Todo lo que quieres saber sobre los arGLP-1

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Ya llevamos varios años utilizando los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) en el tratamiento de la DM2 como para tener cierta perspectiva sobre este grupo terapéutico. Son muy apreciados por su papel en el control glucémico, sus beneficios cardiovasculares, renales, y en el abordaje de la obesidad. 

Hoy comentamos una revisión sistemática y metaanálisis de gran envergadura, cuyo objetivo fue comparar de manera exhaustiva la eficacia y seguridad de los arGLP-1 en pacientes con DM2. La investigación integró datos procedentes de 64 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), abarcando un total de 25.572 participantes. Estos ensayos se realizaron en múltiples países, incluyendo estudios llevados a cabo en Asia, Europa y América del Norte, lo que indica una amplia representación geográfica internacional. La revisión que en esta ocasión comentamos no solo examina los arGLP-1 individualmente, sino que también los compara con fármacos tradicionales, ofreciendo una panorámica integral de sus beneficios y riesgos. (Sigue leyendo...)

Tirzepatida en comparación con semaglutida para el tratamiento de la obesidad (sin diabetes)

Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)

La tirzepatida (TIRZE) y la semaglutida (SEMA) son medicamentos altamente eficaces para el tratamiento de la obesidad, con reducciones de peso medias reportadas de hasta un 22,9% tras 3-5 años de tratamiento con TIRZE y del 16,7% después de 2 años de tratamiento con SEMA.  Ambos tratamientos disminuyen el apetito y regulan las conductas alimentarias, presumiblemente mediante la expresión de sus respectivos receptores diana en las regiones subcorticales del cerebro que regulan la ingesta de alimentos.

Los patrones de expresión central de los receptores GIP no se superponen completamente con los de los receptores GLP-1, y se plantea la hipótesis de que esta variación contribuye a la mayor pérdida de peso observada con el agonismo dual de los receptores GIP y GLP-1. Los adipocitos carecen de receptores GLP-1 funcionales, pero sí cuentan con receptores GIP funcionales. Se postula que los mecanismos de acción adicionales proporcionados por el agonismo dual de TIRZE contrarrestan, con mayor eficacia que el monoagonismo, las complejas vías para reducir el peso corporal y mantener esta reducción. (Sigue leyendo...)

ADA 2025- Simposio sobre la eficacia y seguridad de CagriSema 2,4 mg/2,4 mg en adultos con sobrepeso/obesidad: los ensayos clínicos REDEFINE 1 y REDEFINE 2

Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)

Simposio que se ha realizado durante el 85º Congreso de la Asociación Americana de la Diabetes (ADA) que se está celebrando actualmente en Chicago el 22 de junio de 2025.

La semaglutida (SEMA) a una dosis de 2,4 mg ha establecido beneficios para la pérdida de peso y cardiovasculares, y la cagrilintida a una dosis de 2,4 mg ha mostrado resultados prometedores en ensayos de fase temprana; se desconoce la eficacia de la combinación en la pérdida de peso en personas con sobrepeso y otros factores de riesgo u obesidad. (Seguir leyendo)

ADA 2025. Lo pequeño puede ser grande Symposium. Emerging Non-Peptide, Small Molecule GLP-1 Receptor Agonists—Can They Become Players? 21 junio

Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)

En este simposio realizado el 21 de junio se expusieron las novedades de una nueva familia de fármacos, la de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 no peptídicos (arGLP-1np) basados en moléculas pequeñas. Se revisaron las consideraciones de diseño para moléculas pequeñas en el contexto de la estructura y función del receptor GLP-1, así como la rápida expansión del desarrollo clínico de agonistas no peptídicos y la evidencia clínica disponible. (Seguir leyendo)

¿Son consistentes los resultados del SOUL si el paciente ya toma un iSGLT2?

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Hace escasas semanas, se publicaba el estudio SOUL (Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL) sobre los beneficios cardiovasculares de semaglutida (SEMA) oral en personas con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) o renal, el cual comentábamos escasos 4 días más tarde aquí en el Blog de Mateu. El estudio SOUL se diseñó para responder a una pregunta muy relevante en la práctica clínica: ¿puede la SEMA oral reducir los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en personas con DM2 y ECV o renal? Para ello, se incluyeron más de 9.600 pacientes en un ensayo aleatorizado, doble ciego, que comparó SEMA oral frente a placebo, con un seguimiento medio de casi 4 años. En el análisis global, los resultados fueron positivos: los pacientes tratados con SEMA tuvieron un 14% menos de riesgo de MACE [(HR 0,86; IC 95% 0,77–0,96)]. 

Sin embargo, es lógico pensar que este beneficio podría verse modificado si el paciente ya está tomando un iSGLT2, que sabemos por otros estudios que mejoran el MACE (principalmente en prevención secundaria). Por tanto, ¿La SEMA oral funciona igual si el paciente ya está tomando un iSGLT2? Pues ya tenemos datos del subanálisis preespecificado que lo valora. (Sigue leyendo…)

Semaglutida mejora los síntomas de la arteriopatía periférica en diabetes

 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

El deterioro funcional progresivo es la morbilidad predominante en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP). Este declive funcional conlleva una reducción significativa de la calidad de vida y puede derivar en la necesidad de intervenciones terapéuticas de rescate. La causa principal del deterioro es la isquemia periférica, además existen mecanismos que la empeoran: la vasoconstricción, la disfunción muscular y procesos inflamatorios sistémicos.

Los arGLP-1 han mostrado beneficios clínicos mejorando la capacidad de marcha en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el estudio LEADER, realizado con liraglutida, se observó una reducción de infartos de miocardio, ictus y amputaciones relacionadas con úlceras del pie diabético. Sin embargo, hasta la fecha no se ha determinado con claridad si la terapia con arGLP-1 ofrece beneficios funcionales directos en pacientes con EAP. (Sigue leyendo...)

Impacto de la edad y el sexo en la eficacia de los tratamientos para la Diabetes Tipo 2

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

En las últimas dos décadas, la introducción de nuevos hipoglucemiantes ha revolucionado el abordaje terapéutico de la DM2. En particular, los iSGLT2 y los arGLP-1 han demostrado beneficios significativos en la reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y en la protección renal, lo que ha motivado su inclusión prioritaria en las guías clínicas. Sin embargo, persiste incertidumbre sobre la aplicabilidad de estos resultados en poblaciones subrepresentadas en los ensayos clínicos, como los adultos mayores y las mujeres.

Se estima que uno de cada cinco adultos mayores de 65 años tiene DM2, y cerca de la mitad de los pacientes superan esta edad. Esta población presenta mayor riesgo de fragilidad y deterioro funcional, factores que aumentan la susceptibilidad a complicaciones, pero también podrían incrementar el beneficio clínico del tratamiento. En cuanto a las mujeres, aunque presentan menor riesgo absoluto de DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV), su riesgo relativo se incrementa de forma más notable en presencia de DM2. A pesar de ello, reciben un tratamiento menos intensivo. Este trabajo se propuso analizar si la eficacia de los iSGLT2, arGLP-1 e iDPP4 difiere según edad y sexo mediante una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos, incluyendo datos individuales y agregados. (Sigue leyendo...)

Nuevos beneficios cardiovasculares para semaglutida oral. Estudio SOUL

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

La llegada de un arGLP1 oral como semaglutida (SEMA) a nuestras consultas supuso un gran avance en el mundo de la diabetes (DM). El beneficio potencial de los arGLP1 se ve en algunos casos limitados por la forma de administración, y muchos pacientes rechazan o mantienen una baja adherencia a los fármacos inyectables. El fármaco que no se toma, no hace efecto.

Sin embargo, hasta ahora, sólo contábamos con los resultados de los estudios PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment) para poder otorgar seguridad (que no superioridad) cardiovascular -CV- a SEMA oral. En ellos (concretamente el PIONEER 6) se demostraba la no inferioridad frente a placebo en cuanto al MACE de tres puntos (MACE-3) (infarto -IAM- no fatal, ictus -ACV- no fatal y mortalidad CV -MCV-). Se trató de un estudio corto, con pocos eventos, que lo único que buscaba era demostrar seguridad, no superioridad. Hace escasos 4 días, se han presentado los resultados del estudio SOUL (Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL) en el Congreso de la American College of Cardiology de Chicago, aportando datos tras buscar la superioridad CV. Y como no podía ser de otra forma, El Blog de Mateu se los trae en primera mano para su estudio y análisis. (Sigue leyendo…)

¿Cómo limitar la reganancia de peso tras el uso de fármacos que hacen perderlo?

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Nunca hemos tenido tasas de obesidad y sobrepeso más altas en la sociedad occidental como en el siglo XXI. La prevalencia global de obesidad ronda ya el 18% en hombres y el 21% en mujeres y se ha convertido en un problema de salud individual y de salud pública. Con la llegada de los fármacos incretínicos (arGLP1, duales y triagonistas) y los porcentajes de pérdida de peso que conllevan parece que podamos estar asistiendo a un impasse en este aumento de prevalencia. 

De manera aproximada, y dependiendo de la dosis, liraglutida (LIRA) consigue pérdidas en torno al 8%, semaglutida (SEMA) 15%, tirzepatida (TIRZE) consigue un 20% y retatrutide (triagonista del que hablamos hace unos meses en este blog) consigue un 24% de pérdida de peso. Sin embargo, los ensayos revelan que una vez que se detiene la administración de estos fármacos, la mayor parte del peso corporal perdido se recupera. El estudio que comentamos hoy en el Blog de Mateu, repasa formas de mantener esa pérdida de peso de forma prolongada. (Sigue leyendo…)

Mientras el hambre no disminuye, la obesidad sigue creciendo

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

En el mundo actual vivimos una paradoja: mientras en los países subdesarrollados se está luchando para poder suministrar suficientes alimentos a una parte de la población hambrienta, al mismo tiempo, en los países desarrollados afrontamos problemas relacionados con la sobreingesta o el consumo desmedido de una alimentación inapropiada.

El hambre es un mecanismo fisiológico esencial para la supervivencia, regulado por circuitos neuroendocrinos complejos que equilibran la ingesta y el gasto energético. A lo largo de la evolución humana, la regulación del hambre ha cambiado, influenciada por la disponibilidad de alimentos y factores ambientales. El artículo que hoy comentamos revisa los principales mecanismos de control del hambre, incluyendo la interacción entre el eje intestino-cerebro, el hambre hedónico y la influencia de la microbiota intestinal. (Sigue leyendo...)

Agonistas, duales y triagonistas. Propuesta de algoritmo para el manejo de la obesidad.

 

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Desde hace años venimos viendo cómo la investigación en el manejo de la obesidad ha dado un vuelco y consigue pérdidas de peso clínicamente relevantes. Actualmente en nuestro medio contamos con dos grupos farmacológicos para el tratamiento de la DM2 y la obesidad, los arGLP1 y el dual GLP1/GIP, sin embargo, como ya hemos comentando en el blog, llegarán en un futuro no muy lejano, los triagonistas (retatrutide) o la combinación de arGLP1 con análogos de la amilina (cagrisema).

El artículo que hoy comentamos ("GLP-1 single, dual, and triple receptor agonists for treating type 2 diabetes and obesity: a narrative review") proporciona una revisión exhaustiva de los arGLP1 y sus variantes duales y triples, centrándose en su aplicación terapéutica para la DM2 y la obesidad. Es un magnífico artículo de revisión para cualquiera que tenemos especial gusto por la DM2 y la obesidad. Lo interesante además del artículo radica en el algoritmo de manejo de la obesidad que los autores proponen y que nosotros le resumiremos. (Sigue leyendo…)

EASD 2024.- Amilina para el tratamiento de las enfermedades metabólicas.

Comentario de Fátima Villafañe Sanz (@FatimaVillaf)

Durante la reunión de la EASD se habló de la amilina. Se hizo referencia a rasgos generales relacionados con la molécula y a su aplicación clínica en enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad. Introdujo la fisiopatología el Dr Thomas Lutz. La amilina es una hormona cuyas investigaciones se están centrado en el manejo de la obesidad. Se libera, de manera similar a la insulina, por las células beta pancreáticas y, aunque en estudios con animales se ha observado que se deposita en los islotes pancreáticos forma de amiloide induciendo resistencia a la insulina, en humanos se libera a la sangre y regula el metabolismo energético por interferir en el proceso de la ingesta. 

El Dr Luz hace referencia a sus cuatro fases. La primera, el hambre, la segunda el mantenimiento de la ingesta, la tercera la saciedad y la cuarta la inhibición de la ingesta postprandial. La amilina, como otras hormonas que ya son más conocidas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y la colecistoquinina (CCK), interviene en el tercer paso, en la inducción de saciedad, pero este efecto es aún mayor posiblemente con amilina al aumentar la sensibilidad a la leptina. Estos beneficios han demostrado que además de condicionar una pérdida de peso significativa mejoran la enfermedad cardiometabólica (DM2, hipertensión arterial, hiperlipemia) y tendrían un efecto antinflamatorio (mejora de las cifras de proteína C reactiva). Es de suponer que los científicos y la industria farmacéutica estén buscando como utilizar esta molécula en personas que padecen ciertas enfermedades. (Sigue leyendo...)

EASD 2024.- ¿Harán los medicamentos para la obesidad que la cirugía metabólica quede obsoleta?

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Hace unos pocos años, entendíamos que el único tratamiento efectivo, además de la dieta y ejercicio, para pacientes con obesidad de alto grado era la cirugía metabólica (CM) -hace años la llamábamos bariátrica-. Sin embargo, la investigación en medicamentos para la obesidad, así como sus buenos resultados, han hecho que el manejo farmacológico tenga un papel importantísimo previo a la CM. Fármacos como tirzepatida (TZP) o semaglutida (SEMA) consiguen porcentajes de pérdida de peso nada desdeñables, y en ocasiones, evitan la intervención.
 
Seguimos con la retransmisión del 60º Congreso EASD que se ha celebrado en Madrid este mes, y nos centraremos en una mesa-debate bajo el título: “Pro & Contra: Will next generation obesity drugs make bariatric surgery obsolete?”. En ella, los Drs. Aronne (propuesta farmacológica) y Rubino (propuesta quirúrgica) discutirán si la CM quedará obsoleta en unos años con la venida de nuevos fármacos con mayor potencia a la hora de perder peso. (Sigue leyendo…)

¿Mejora la incidencia de eventos cardiovasculares y renales la combinación de iSGLT2 con arGLP1?

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

En muchas ocasiones, los ensayos clínicos (ECA) son conducidos por empresas farmacéuticas, quienes, dueñas de un fármaco concreto, se proponen analizar y valorar cómo se comporta dicho fármaco en situaciones concretas. Pese a ser de enorme utilidad, en muchas ocasiones, estos no incluyen combinaciones farmacológicas concretas, contextos amplios, o familias farmacológicas completas. Las razones creo que son entendidas por todos. 

Sin embargo, existe un tipo diseño de estudio que conocemos como in-silico (en contraposición a in-vivo) donde se llevan a cabo simulaciones en ordenadores para valorar hipótesis. El estudio que hoy comentamos, sin ser estrictamente un estudio in-silico, es un estudio que emula un ECA utilizando datos de cohortes previas para valorar si la combinación de iSGLT2 y arGLP1 mejora la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE) y renales en personas con DM2. (Sigue leyendo…)

Estudio FLOW. Efectos de Semaglutida en la ERC en pacientes con DM2

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Sobre el fármaco antidiabético más famoso contra la obesidad, un análogo péptido similar al glucagón 1 (arGLP-1), la semaglutida (SEMA), hemos hablado en diferentes ocasiones, tanto en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) como sin esta alteración metabólica. Sabemos que la SEMA es capaz de producir unas pérdidas ponderales sensibles pero en condiciones controladas, tal como nos indican los ensayos clínicos (ECA) hasta el momento (Semaglutide treatment effect in people with obesity -STEP-3-), aunque al interrumpir el tratamiento se recupera (STEP 1).

Y si bien es cierto que tenemos muchos estudios que nos muestran las bondades de esta molécula en las esteatosis y esteatohepatitis no alcohólicas en el paciente con DM2, o a nivel cardiovascular (CV), poco sabíamos de sus efectos a nivel renal; algo interesante, pues la enfermedad renal crónica (ERC) afecta al 40% de dichos pacientes, de tal modo que para la utilización de esta molécula tendríamos que conocer con precisión  su comportamiento  en esta comorbilidad, pues quizás la mejore o la empeore. (Sigue leyendo...)

Impacto del cambio a Tirzepatida en el control glucémico y la pérdida de peso en DM2: Estudio SURPASS-SWITCH-2

 

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La tirzepatida (TZP) es un agonista dual de incretinas que actúa sobre los receptores del péptido similar al glucagón-1 (arGLP-1) y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Actualmente, está aprobada como complemento de la dieta y el ejercicio para el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en varios países, así como para el tratamiento de la obesidad en Estados Unidos y el Reino Unido. En estudios clínicos, la TZP ha demostrado superioridad en comparación con otros arGLP-1 y tratamientos con insulina en términos de control glucémico y pérdida de peso.

El estudio prospectivo SURPASS-SWITCH-2 (Study of Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes- SWITCH-2) evaluó el cambio directo de un tratamiento estable con arGLP-1 durante 3 meses (Liraglutida -LIRA- continuaron hasta el día anterior a la segunda visita y dulaglutida -DULA- o semaglutida -SEMA- tomaron su última dosis entre 3 y 10 días antes de la segunda visita) a 5 mg de TZP en personas con DM2, omitiendo la dosis inicial de 2,5 mg. Los tratamientos previos permitidos fueron Metformina -MET- (al menos 1000 mg/día), inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa -iSGLT2-, tiazolidinedionas -PIO- o inhibidores de la alfa-glucosidasa. (Sigue leyendo...)

ADA 2024- ¿Cuál es la realidad sobre los efectos adversos de los arGLP-1?

 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Un principio fundamental de la medicina es la célebre frase de Hipócrates primun non nocere. Es decir, en la medicina debe prevalecer la seguridad del paciente a la hora de administrar tratamientos.

A lo largo de los últimos años se está ampliando el arsenal de terapias dirigidas a los receptores del péptido similar al glucagón-1 (arGLP-1) y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Llevamos más de 19 años con este grupo terapéutico (arGLP-1), lo manejamos y lo conocemos muy bien. Obviamente, los fármacos han mejorado, pero las náuseas, los vómitos, la diarrea, el estreñimiento y la patología biliar son algunos de los efectos adversos (EA) mejor descritos y más frecuentes. Es imperativo que los profesionales sanitarios conozcamos los posibles EA potencialmente graves y, así, podamos sopesar el equilibrio riego/beneficio de estos fármacos. (Sigue leyendo...)

Revisión sistemática de los nuevos antidiabéticos del Colegio Estadounidense de Médicos.

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí) 

Hoy volvemos a comentar lo conocido de los fármacos introducidos recientemente  en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) más allá de la metformina (MET), las sulfonilureas (SU) y las glitazonas (GLZ), que con el propósito de alcanzar un objetivo de HbA1c al reducir la glucosa en sangre, eran capaces de reducir, además, el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y renales (ERC). En estos  se sitúan los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y agonistas del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1) e incluso los recientes agonistas duales del GLP1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4).

Por ello traemos aquí una vez más una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorios controlados (ECA) de adultos con DM2 con el que  evaluar la efectividad comparativa y de los  iSGLT2, arGLP1, iDPP4 e insulinas (INS) de acción prolongada en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos (ADNI) a instancias de una revisión de las  Guías Clínicas del Colegio Americano de Médicos.  (Sigue leyendo...)

Efecto de la combinación de pioglitazona con iSGLT2 o arGLP-1 sobre resultados cardiovasculares en DM2

 

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

La diabetes tipo 2 (DM2) se caracteriza por diversos factores fisiopatológicos como la resistencia a la insulina (RI), la disminución de la respuesta de las incretinas, el aumento de la secreción de glucagón, la producción hepática de glucosa, la disfunción de las células β pancreática, la lipólisis y la reabsorción de glucosa, entre otras. Las tiazolidinedionas (TZD) son sensibilizadores de la insulina (INS) en el hígado y el músculo esquelético, mantienen la función de las células β pancreáticas y reducen la grasa visceral (Lebovitz HE et al.). La pioglitazona (PIO) ha demostrado reducir los infartos de miocardio (IAM) y los accidentes cerebrovasculares (ACV) isquémicos, mortales y no mortales. Sin embargo, ciertos riesgos asociados, como edemas e insuficiencia cardíaca (IC), podrían atenuarse con otros agentes como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1) e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2).

El artículo que hoy comentamos analiza la eficacia del tratamiento combinado de PIO, arGLP-1 e iSGLT2 y los resultados cardiovasculares (CV) en comparación con un enfoque de atención más tradicional en personas con DM2 de 18 años o más, utilizando una revisión sistemática, un metaanálisis y un análisis de una gran base de datos del mundo real. (Sigue leyendo...)

Los iSGLT2 y el riesgo de nefrolitiasis

Comentario de Mateu Seguí (#MateuSeguí)

Hoy hablaremos nuevamente de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y de su acción específica en el riñón, en este caso protegiendo de la nefrolitiasis. Y es que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia con un mayor riesgo de cálculos renales.

Sabemos que estos antidiabéticos actúan inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal del riñón y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y de electrolitos; un mecanismo que permite reducir la glucemia cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) es suficiente y proteger al riñón de la enfermedad renal crónica (ERC). Algo útil en la prevención secundaria cardiovascular (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, y en la insuficiencia cardíaca (IC).  Y todo ello independientemente de existir una DM2 previa. (Sigue leyendo...)