¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ríos de tinta han corrido, corren y seguirán corriendo sobre el uso de las sulfonilureas (SU). Tras estudios, ya comentados en este blog, como el CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de moléculas como glimepirida. Sin embargo, dado el concepto de Continuum CV asociado a la diabetes (DM), el uso de SU ha cedido terrero en pos de otros grupos con beneficio CV y renal demostrado. Pese a ello, las tan denostadas SU siguen resistiéndose a desaparecer de los algoritmos de tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) a causa de una combinación de efectividad, coste y practicidad.

Puesto que la comercialización de las SU es anterior a los estudios de seguridad CV (CVOT) de fármacos como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), o los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), los datos de que disponemos sobre objetivos “duros” son escasos y en su mayoría poco concluyentes. 

El artículo que hoy comentamos, es un estudio de cohortes prospectivo sobre el uso de glimepirida en personas con DM2 e insuficiencia cardiaca (IC) y su efecto sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la mortalidad cardiovascular (MCV). 

Se trata de una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida.
De ellos, 509 fueron pareados y analizados, y se valoró datos sobre la MCC, la MCV, el riesgo de hospitalización o entrada en los servicios de urgencias por IC; y la hospitalización por infartos de miocardio (IAM) o por ictus (ACV). Además, se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario). 

El periodo de seguimiento de la cohorte fue de 10 años, pero la mediana de seguimiento en el caso de glimepirida fue de 34 meses. El 66,8% de la subcohorte eran hombres y su edad media fue 67 años.
Los datos encontrados objetivaron una mejora de la MCC con un Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63). Igualmente se arrojaron datos de mejora de MCV [HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48)].

Entre los objetivos secundarios analizados, destaca la mejora del riesgo de hospitalización o entrada en urgencias por IC (HIC) con un HR 0,42 (IC 95% 0,36- 0,50), y la mejora del riesgo de hospitalización por IAM o ACV con un HR 0,53 (IC 95% 0,38- 0,73). En este caso hay que destacar que, aunque no valorado por los autores, la mejora de hospitalización por IAM y AVC, acompañado de la mejora de MCV, pudiera teorizar una posible mejora común de eventos mayores adversos (MACE).
Estos resultados son bastante consistentes (sin perder de vista que se trata de un estudio de cohortes y no de un ensayo clínico aleatorizado -ECA), al mantenerse similares dentro de los subgrupos estratificados. Así, los resultados son similares sin importar el sexo, si son fumadores, la edad, la clasificación NYHA (New York Heart Association) previa, la existencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, la HbA1c, o la función renal. Por último, el análisis muestra mayores beneficios CV en los pacientes que tomaban 2-4 mg de glimepirida diariamente frente a los que tomaban 1mg. 

Pese a la efusividad de los autores en el artículo, es imperante en medicina ser cauto siempre que encontramos datos dispares a la bibliografía existente hasta el momento. Y es que lo que conocíamos hasta la fecha de glimepirida era que presentaba seguridad CV, sin mostrar un empeoramiento en cuanto a MACE [HR 1,004 (IC 95% 0,85- 1,27)], en cuanto a MCC [HR 1,08 (IC 95%0,88- 1,31)], y en cuanto a MCV [HR 0,96 (IC 95% 0,73- 1,25)]. 

Es necesario remarcar, de nuevo, que los datos de un estudio prospectivo son datos con una evidencia científica limitada y que han podido ser modificados por condicionantes externos no valorados. Serían necesarios (aunque seguramente no lleguen a producirse) estudios ulteriores a modo de ECA sobre la relación entre glimepirida y la MCV en personas con IC. 

En resumen, los resultados del estudio muestran una posible asociación entre el uso de glimepirida en personas con DM2 e IC, y mejoras en cuanto a la MCC, la MCV, la  HIC fuera  hospitalización y entrada en urgencias por IC, y la hospitalización por IAM y ACV. Sin duda, un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar las SU.

Cuídense. 

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Ghosh S, Mukhopadhyay P, Pandey P, Chatterjee P, Pandit K. Cardiovascular safety of glimepiride: an indirect comparison from CAROLINA and CARMELINA. Diab Vasc Dis Res 2020; 17:1479164120973653. DOI: 10.1177/1479164120973653

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO. 
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias. 
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836 

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

No por esperado es menos sorprendente los nuevos  datos del estudio  CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes (CAROLINA)  que se han presentado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Este estudio ya comentado en este blog , es un estudio aleatorizado, doble ciego   en el que se enfrenta la rama de linagliptian (LINA) 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida (SU) 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%.
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos cardiovasculares (CV) (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de "Major Adverse Cardiovascular Events" -MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de LINA comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para LINA versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), mortalidad CV (MCV) ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 

Bernard Zinman presentó el análisis exhaustivo de las hipoglucemias. La incidencia de eventos de hipoglucemia fue menor en el grupo de LINA que en el grupo de SU en todas las categorías de severidad de hipoglucemia predefinidas. Las tasas de hipoglucemia fueron de 2,3 eventos por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 11,1 por 100 pacientes-año en el SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]; p inferior a 0,001); tasas de hipoglucemia moderada ( glucemia inferior o igual a 70 mg ) o grave los eventos fueron 1,4 por 100 pacientes-año en el grupo LINA y 8,4 por 100 pacientes-año en el de la SU (HR, 0,18 [IC 95%, 0,15-0,21]; p inferior a 0,001).
Las tasas de eventos hipoglucémicos severos ( requiere de asistencia por otra persona) fueron de 0,07 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 0,45 por 100 pacientes-año en de la SU (HR, 0,15 [IC 95%, 0,08-0,29]; p inferior a 0,001), y la hospitalización por hipoglucemia fue 0,01 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA frente a 0,18 por 100 pacientes-año en el grupo SU (HR, 0,07 [IC del 95%, 0,02- 0,31]; p inferior a 0,001).
Al menos 1 episodio de eventos adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 (10.6%) participantes en el grupo de LINA y 1.132 (37.7%) en el grupo de SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]).

En resumen, a pesar de todos los efectos adversos; el estudio CAROLINA proporciona una señal tranquilizadora de la seguridad y eficacia tanto de la Linagliptina, como no han encontrado un mayor riesgo de ECV (similar en el estudio TOSCA- Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) cuando se usan SU como terapia de segunda línea agregada a la MET. 

Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, WoerleHJ,et al ; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772. [Epubahead of print]

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

A veces cuesta hacerse una opinión, pues las evidencias cambian súbitamente, sobre las sulfonilureas (SU); parecía que el panorama quedaba despejado tras los últimos resultados en mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros andiabéticos no insulínicos (ADNI), cuando aparecen evidencias radicalmente en contra.
La MCV está relacionada íntimamente con el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y éste con la enfermedad coronaria. La SCA es causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponden a pacientes con diabetes (DM). La causa subyacente tiene que ver con una inestabilidad eléctrica del miocardio que puede generar una arritmia ventricular (VA) fatal (sea taquicardia o fibrilación ventricular). 
Es importante señalar la conexión entre el SCA y las arritmias ventriculares. Las tasas de incidencia del SCA en el paciente con DM es de entre 3,2 a 13,8 por 1000 personas y año, o sea que la DM duplica o cuadriplica el riesgo de SCA. Las causas son múltiples, yendo desde la enfermedad coronaria, la disfunción miocárdica, las alteraciones eléctricas intrínsecas a los efectos de la disfunción autonómica (neuropatía diabética).
Estos autores señalan que existen diferencias entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio. Tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquean los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada.  Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del ECG.
Por otro lado, sabemos que las distintas SU tienen un distinto riesgo de producir hipoglucemia, lo que influye en el riesgo de VA y SCA.
Los estudios realizados  hasta el momento y los metaanálisis al respecto muestran conclusiones contradictorias.
Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el  Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes no encontró diferencias entre las SU en cuanto a la supervivencia; el estudio TOSCA (Thiazolidinediones or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention), un ECA, que comentamos recientemente, determinó los SCA pero como parte de un objetivo secundario y no encontró diferencias entre las distintas SU, tras su análisis.
Por ello, este estudio se planteó responder a la pregunta sobre el diferente comportamiento de las distintas SU de segunda generación como productoras de SCA y del riesgo de arritmias ventriculares (SCA/VA).
Se trata de un estudio sobre una cohorte retrospectiva utilizando los datos del U.S.Medicaid de 5 estados de EEUU. Se determinó la exposición a las glibenclamida (gliburide), glimepirida o la glipicida. La glipicida se utilizó como SU de referencia, habida cuenta que se cree que es la SU con efectos más pancreático específicos. Los objetivos fueron validados según el algoritmo diagnóstico del  International Classification of Diseases 9 (ICD-9). Se utilizó un modelo estadístico proporcional aleatorio Cox.
Se introdujeron a 519.272 personas con DM2 que utilizan SU (edad media de 58 años, 60,3% mujeres y 34,9% no hispanos caucásicos). En un seguimiento de  176.889 personas/año de exposición a las SU se identificaron 632  SCA/VA, de los que el 50,5% se saldó en fallecimiento, siendo la tasas de incidencia bruta de 3,6 por 1000 personas y año.
En comparación con la glipicida la tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio, HR) ajustada según puntuación para el  SCA/VA fue de  0,82 (IC 95% 0,69–0,98) para glibenclamida y de 1,10 (IC 95% 0,89–1,36) para glimepirida. Según éste la glibenclamida estaría asociada con un menor riesgo de  SCA/VA que la glipicida, lo que sugeriría que mejoraría el riesgo de arritmias ventriculares (taquiarritmia y de complejos ventriculares prematuros).
Aunque según este estudio (retrospectivo y con todas la limitaciones metodológicas del mismo) muestra un 18% de reducción en el riesgo de SCA/VA frente a la glipicida (neutra para el miocardio),  estos resultados deben enmarcarse en un concepto más amplio de MCV y cerebrovascular, MCC y consecuencias debidas a la hipoglucemia.
Un estudio retrospectivo (Davis TM et al) australiano en 745 pacientes con infarto de miocardio previo no encontró diferencias en las taquicardias ventriculares y en la fibrilación ventricular entre la glibenclamida y la gliclacida.
El tema es complicado pues la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y éstas a su vez se asocia con una prolongación del espacio QT, al tiempo que al inhibir el  hERG prolongan a su vez el espacio QT aumentado su dispersión. De la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumenta el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquean las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).
Hay que decir que es el primer estudio de base poblacional que apunta hacia esta dirección, lo que precisa más estudios prospectivos para consolidar esta evidencia.
Con respecto a la MCV el  metaanálsis de Simpson SH et al (que comentamos en otro post) sobre las distintas clases de las SU mostró como que riesgo relativo (RR) en comparación con la glibenclamida fue de 0,60 para la gliclazida; de 0,79 para la glimepirida, de 1,01 para la glipicida, de 1,11 para la tolbutamida, y de  1,45 para la clorpropamida. Quien se destacó entre las SU fue la gliclacida (no estudiada en el presente estudio), frente a la glibenclamida, y no la glipicida o la glimepirida que tuvieron un riesgo parecido a ésta.
El hecho de ser un estudio poblacional retrospectivo da pie a múltiples sesgos y factores confusores, en diagnósticos (SCA/VA), adherencia al tratamiento, y asociaciones de fármacos. Por otro lado, este estudio no considera otras causas cardiovasculares no arrítmicas, como el infarto de miocardio...o las cerebrovasculares.


Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.


Frye RL, August P, BrooksMM, et al.; BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for
type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503–2515



Davis TM, Parsons RW, Broadhurst RJ, Hobbs MS, Jamrozik K. Arrhythmias and mortality after
myocardial infarction in diabetic patients. Relationship to diabetes treatment. Diabetes Care
1998;21:637–640

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51..

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU)  y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16%  Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2  (DM2),  y con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que  reducía  en un 24% el AVC y IAM  (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque  no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO  asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535  PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según  “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO  (1,5 por 100 personas /año)  y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU,  (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación no aumentarían la mortalidad cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación no aumentarían la mortalidad cardiovascular

En ciertas ocasiones hemos hablado de la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas (SU). Dos artículos publicados al principios del año pasado en Diabetes Care, y que comentamos, señalaban los pros y contras de su utilización. Según los datos aportados por éstos las hipoglucemias graves se darían en  1 de cada 100 pacientes tratados con SU, frente a 1 de cada 10 de los tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. Si bien es cierto que hay que tener en cuenta que el riesgo de presentar hipoglucemias está relacionado con la edad del paciente y con la coexistencia de insuficiencia renal crónica (IRC).
Los estudios retrospectivos que intentan relacionar las SU con mortalidad cardiovascular (MCV) según ingresos hospitalarios o el aumento de  insuficiencia cardíaca (ICC) no son concluyentes.
Por otro lado, hemos visto que no todas las SU son iguales. Existirían diferencias importantes entre las SU.  La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). La gliclacida, como vimos, sería la que tendría el menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el resto de SU según un trabajo de Andersen SE et al. De la misma forma, el metaanálisis de  Simpson SH et al que comentamos, ya mostró a la gliclacida como la SU con menor riesgo de MCV, seguido por la glimepirida, glipicida y la glibenclamida.
En general las SU son fármacos bien tolerados y seguros, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia .
El problema de los estudios observacionales en este tema es que tienen limitaciones debido a sesgos de selección y de desgaste que muestran asociaciones que son confundidas como efectos causales, lo que lleva a conclusiones contradictorias. Además de los estudios observacionales la introducción de las SU de primera generación en éstos y la falta de evaluación estadística del riesgo del error tipo II explicarían estos resultados. La introducción de las SU de segunda o tercera generación al parecer no avala un mayor riesgo en la MCV y en los ECV. En este sentido, la metodología estadística  mediante el análisis secuencial  (“Trial sequential analysis” –TSA-) de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) es especialmente útil para evaluar si el tamaño de los mismos es correcto y los resultados son clínicamente significativos para la  muestra analizada. Su utilización aumentaría la fiabilidad del análisis.
El objetivo de este metaanálisis fue la de evaluar la seguridad de las SU de segunda y tercera generación en pacientes con DM2 según la MCV, y los ECV (infarto agudo de miocardio –IAM- y accidente vásculo cerebral –AVC) y cuantificar la fiabilidad estadística de los datos disponibles.
El estudio se hizo siguiendo el protocolo de la “Cochrane Collaboration Recommendations” al tiempo que se siguieron las declaraciones de la Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los ECA se identificaron a partir de las bases de datos de MEDLINE (a través PubMed), Embase, y la Cochrane Library,...Los ECA evaluaron a pacientes con DM2 aleatorizados a recibir una SU de 2ª o 3ª generación durante al menos 52 semanas y en los que se destacaban los resultados de MCV, MCC, IAM y AVC.
Se identificaron 5.572 ECA, que tras excluir los duplicados se seleccionaron 192 a texto completo, de los que solo 47 cumplieron criterios de inclusión y se aceptaron en el análisis. Los 47 ECA correspondieron a 37.650 pacientes (16.037 SU y 21.613 comparadores). En el período estudiado hubo 890 MCC, 354 MCV, 589 IAM y 275 AVC.
Según este análisis, las SU de 2ª y 3ª generación no se asociaron a mayor MCC, odds ratio (OR) 1,12 (IC 95% 0,96 a 1,30) o MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 a 1,42). Tampoco se asociaron con un incremento del riesgo a padecer IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 a 1,12) o AVC OR 1,16
(IC 95% 0,81 a 1,66). La aplicación del TSA pudo descartar una diferencia absoluta mínima del 0,5% entre los tratamientos que se consideró una diferencia clínicamente significativa.
La limitación más importante de esta revisión sistemática es que la mayoría de ECA incluidos no fueron diseñados para evaluar objetivos de seguridad.
Concluyen que las SU de 2ª y 3ª generación no están asociadas con un incremento en la MCC, MCV, IAM o AVC. Las evidencias actuales apoyan en estas SU que puedan descartarse dichos riesgos al no superar un riesgo absoluto del 0,5% (o sea, un NND de 1 de cada 200 pacientes tratados). Este riesgo, por su parte,  es menor que el propuesto por la US Food and Drug Administration (FDA) para los fármacos antidiabéticos de nueva comercialización en EEUU, o sea no superar el límite de un IC del OR de ECV del 1,3.
Hay que señalar que la disparidad de los resultados entre los distintos metaanálisis podrían ser debidos a la inclusión o no de las SU de primera generación, a incluir estudios de corta duración, y estudios observacionales.
(si bien el estudi de Varvaki et al ya  fue ya comentado en mayo de este año, dado que esta es una nueva redacción sin tener en cuenta el anterior, se ha mantenido el mismo).

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.

Andersen SE1, Christensen M2. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul 18. doi: 10.1111/bcp.13059. [Epub ahead of print]

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Sobre las sulfonilureas (SU) y la mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) hemos hablado ampliamente (se puede pulsar el término sulfonilurea en el margen del blog para conocer los post dedicados a este tema), en general, con sus ventajas (coste y eficacia) y riesgos (hipoglucemias/ aumento de peso) son fármacos que van siendo arrinconados por las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO). Sin embargo, son fármacos útiles en general e imprescindibles en entidades como las diabetes monogénicas. 
Por otro lado, si bien es cierto que algunos trabajos y revisiones apuntan que  existe relación entre las SU y los eventos cardiovasculares (ECV), las diferencias entre estas moléculas hace que las conclusiones de los estudios puedan ser variopintas, según el peso de las SU de primera generación en estos. En el clásico Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida (glyburide) no mostró diferencias frente a la rosiglitazona en los ECV, por ejemplo. La rosiglitazona fue retirada del mercado en Europa por justamente aumentar el riesgo de ECV. Las explicaciones que se dan para justificar estos datos son que las SU actuarían sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio en los pacientes con alto riesgo cardiovascular empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia (alteran el preacondicionamiento isquémico). Y otro, que su mayor riesgo de  hipoglucemia podría relacionarse con más cantidad de arritmias cardíacas. De todo ello hicimos un post comentando los pros y contras de su utilización.
Sin embargo, en la actualidad las SU prescritas suelen ser de segunda o tercera generación, y los estudios hechos en estas últimas no incrementarían el riesgo de MCV. Por otro lado se apunta que gran cantidad de los estudios son observacionales en los que se acusan sesgos de selección que pudieran hacer dudar de las conclusiones (asociación frente a causalidad).
En un metaanálisis anterior (Monami M et al), 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas, que comentamos, calculando la incidencia de ECV mayores que incluía, muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca mostró que las SU se asociarían a mayor mortalidad (OR 1,22) y mayor riesgo de AVC pero globalmente no a mayor incidencia de ECV mayores. Por su lado, Phung OJ et al con otro metanálisis señaló que la utilización de las SU se asociaría a un incremento significativo de la MCV (RR) 1,27 y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).
Algo que no era conocido era el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU. Sin embargo una revisión sistemática (Simpson SH et al) que comentamos sobre 18 ECA y en comparación con la glibenclamida (comparador) el RR de  MCV fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según este la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y de MCV.
Hoy traemos aquí otro metaanálisis sobre el particular que intenta dar otra visión sobre la seguridad de las SU en relación con la MCV y los ECV.  El análisis en este caso se hace con una metodología estadística en forma de análisis secuencial (TSA) de los ensayos clínicos (ECA) con la que demostrar si las muestras utilizadas tendrían la suficiente fuerza estadística para avalar los resultados (si existirían diferencias clínicamente significativas). Se recabó información desde 1946 en Embase y entre 1966 hasta final del 2014 en MEDLINE sobre ECA de al menos 52 semanas de duración y evaluando las SU de segunda y tercera generación en el tratamiento de pacientes adultos con DM2. El objetivo primario fue la MCV y MCC, así como el IAM y el AVC.  Los datos se analizaron utilizando las tasas de probabilidad de Peto (odds ratios) y la fiabilidad de los resultados el sistema TSA. 
De 5.572 estudios identificados, se seleccionaron 192 referencias que tras criterios de exclusión quedaron 47 ECA analizados con 37.650 pacientes y 890 fallecimientos en el tiempo estudiado. 
La edad media de los pacientes fue de 57,3 años con una HbA1c al inicio de 7,2 (6,8-12,2%). La mayoría de ECA compararon las SU con grupo control con tratamiento activo. 
Según este análisis la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de AVC OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66]). 
La limitación más importante que señalan es la inclusión de estudios que no estuvieron diseñados para evaluar los resultados de seguridad.
Según este análisis las sulfonilureas (de segunda y tercera generación) no incrementarían el riesgo de MCC, MCV, IAM o AVC, o sea que serían seguras.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L1, Reck Remonti L1, Bauermann Leitão C1, Gross JL1. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

La glimepirida en el segundo escalón sería más coste-efectiva que los inhibidores de los DPP-4

La glimepirida en el segundo escalón sería más coste-efectiva que los inhibidores de los DPP-4

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) para el manejo de la diabetes tipo 2 (DM2) postulan añadir a la metformina (MET) en el segundo escalón cuando los objetivos no se alcanzan o una sulfonilurea (SU) o un inhibidor de la dipeptilpeptidasa 4 (inh DPP4). En asociación ambos fármacos son equivalentes en potencia, tal como han mostrado diversos estudios pero difieren en los efectos adversos, fundamentalmente hipoglucemias. Dentro de las SU, se postulan como más seguras las de segunda generación Estos fármacos han sido los más prescritos hasta hace una década pero en la actualidad van siendo sustituidos por los inh DPP4,  sobre todo en personas mayores habida cuenta el riesgo que para estos puede tener la posible hipoglucemia.
La glimepirida, por su parte, es quizás la  más reciente de nuestras SU de segunda generación, lo que la distingue de las más antiguas por su seguridad, y de los fármacos más nuevos por su precio.
El objetivo de este estudio que comentamos es hacer una revisión sistemática de la literatura sobre la efectividad y seguridad de la glimepirida en comparación con los  inh DPP4 cuando ambos se utilizan en asociación con la MET.
La elección de los estudios se hizo sobre ensayos clínicos aleatorizados o “quasi” aleatorizados (ECA) con un seguimiento de al menos 12 semanas y que incluyeran variables preestablecidas que midieran la efectividad y la seguridad de las sustancias en grupos desagregados.  Los pacientes incluidos deberían ser mayores de 18 años con DM2 en tratamiento con dosis estables de MET de al menos 3 meses previos a la inclusión en los estudios, con mal control metabólico (HbA1c superior a 6,5%), que se consideró como criterio de segundo escalón de tratamiento con la adición de  inh DPP4 (cualquiera de ellos) o glimepirida. La búsqueda se hizo en Medline (a través de PubMed) hasta el  31 Diciembre del 2013 y la base de datos de la Cochrane Library, y utilizando el sistema terminológico de búsqueda MeSH
De la búsqueda se seleccionaran a 53 referencias potenciales, que tras sus lectura 14 fueron seleccionados y 5 fueron rechazados al no cumplir con los criterios de inclusión, quedando al final 9 ECA . Sin embargo, entre ECA primarios, poshoc de ECA, y el alto nivel de sesgos de los estudios, solo 4 ECA (5.637 pacientes) se utilizaron en el análisis. Los pacientes tenía una edad de 58 ±9,4 años y un IMC de 31,2 ±  4,9, con una progresión de la enfermedad de 5,8±4,5 años y una HbA1c basal del 7,5% ±  0,7%. 
Según este análisis la glimepirida tendría mejores resultados en efectividad. Así la combinación de las variaciones de la HbA1c tras el tratamiento (4 ECA) mostró que tras el período de seguimiento la glimepirida+MET tuvo un 12% mayor de reducción de la HbA1c que la combinación inh DPP4+MET; la diferencia media ponderada (DMP) fue de –0,12 (IC 95%  0,16- 0,07). Y la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de un HbA1c inferior al 7% (3 ECA) fue favorable a la glimepirida OR 1,14 (IC 95% 1,01-1,28; I 2 = 13,5%).
Si bien, es cierto que las diferencias entre ambas asociaciones se encontrarían básicamente en los casos de hipoglucemia del grupo de la glimepirida, las interrupciones de tratamiento y los efectos adversos graves que se dieron en alrededor del 2% del grupo de glimepirida en comparación con el de los inh DPP4. Ahora bien, el resto de efectos adversos, incluida la mortalidad, no mostraron diferencias. Sorprendentemente, tampoco  las diferencias en  el peso corporal entre los grupos no fue significativo.
Concluyen, que existe una mayor efectividad de la asociación de glimepirida/MET a pesar de las diferencias de efectos secundarios con la asociacion de  inh DPP4/MET, teniendo en cuenta que el 98% de los tratados estarían libres de hipoglucemias graves. Esta asociación sería una buena alternativa en efectividad y coste-eficacia para una gran cantidad de pacientes.

Amate JM, Lopez-Cuadrado T, Almendro N, Bouza C, Saz-Parkinson Z, Rivas-Ruiz R, Gonzalez-Canudas J.  Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.
Int J Clin Pract. 2015 Mar;69(3):292-304. doi: 10.1111/ijcp.12605. Epub 2015 Feb 16.

La glimepirida en asociación con metformina, una buena alternativa en el segundo nivel terapéutico

La glimepirida en asociación con metformina, una buena alternativa en el segundo nivel terapéutico

Una vez conocidos la efectividad y los efectos secundarios de un fármaco el siguiente paso es hacer estudios de no inferioridad comparándolo con otros fármacos que hasta el momento se han estado utilizando. En el caso de los nuevos antidiabéticos orales (ADO) la mayoría, por no decir todos, han sido comparados con la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) más habituales en el primer nivel. También existen aquellos que comparan los nuevos ADO en combinación con la MET y las SU.
En este nivel la disyuntiva en la actualidad se encuentran entre distintas familias de SU, en este post traemos a colación un metaanálisis que relaciona los inhibidores de la dipeptilpeptidasa 4 (iDPP4) con una sulfonilurea de segunda generación (glimepirida). Se estudia esta comparación, pues los efectos secundarios de todas las  SU no son iguales, de modo que la glimepirida sería una de las SU  más recientes y seguras, y que podría hacer variar la opinión que se tienen de éstas cuando se las compara con los iDPP4, fármacos de escasos efectos secundarios.
El objetivo de esta revisión sistemática es, por tanto, comparar la efectividad y la seguridad de la glimepirida frente a los iDPP4 cuando se utilizan conjuntamente con la MET en el segundo nivel de tratamiento. 
Para ello, se identificaron ensayos clínicos aleatorizados o quasi aleatorizados en Medline
 hasta diciembre del 2013 y en la Cochrane Library database. Estudios con un seguimiento de al menos 12 semanas que evaluaran las variables de efectividad y seguridad en individuos mayores de 18 años con el diagnostico de diabetes tipo 2 (DM2) y un tratamiento con una dosis de  MET estable de al menos 3 meses previos y una HbA1C superior a  6,5%. Dentro los iDPP4 se incluyeron a la alogliptina, la linagliptina, la saxagliptina, la sitagliptina o la vildagliptina asociadas a la MET. Inicialmente se identificaron 53 referencias, tras lo que 14 articulos fueron los seleccionados, y solo nueve en un inicio y cuatro al final, cumplieron los criterios de selección.
Según éste el grupo de la glimepirida tuvo mejores resultados en las variables de efectividad (proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c inferiores al 7%, reducción de la glucemia basal, tratamiento de rescate…) que  los iDPP4. En cuanto a la seguridad las diferencias fueron pequeñas (no ≥ 5%) y  se encontraron –como no podría ser de otra manera- con las hipoglucemias, que supusieron un 1,2% más casos graves en la glimepirida, con o sin interrupción del tratamiento, que los iDPP4. La mortalidad por su parte no mostró diferencias entre los grupos al tiempo que las diferencias ponderales entre los grupos (2,1 kg) no fueron clínicamente relevantes, algo que contrasta con estudios anteriores. El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento por los efectos adversos fue del 7,3% en la glimepirida y de 5,2% con los iDPP4.
Concluyen, que la glimepirida en asociación con la MET tiene más efectividad que esta última con iDPP4, al tiempo que existirían pequeñas diferencias en los efectos adversos debidos a las hipoglucemias. El 98% de los pacientes con glimepirida estuvieron libres de hipoglucemias graves.
Por su precio y efectividad la glimepirida junto con la MET sería una asociación más coste-efectiva que la asociación con iDPP4  a utilizar en el segundo nivel de tratamiento. La pequeña diferencia en hipoglucemias graves solo obligaría a un control más estricto en ciertos pacientes.

Amate J1, Lopez-Cuadrado T, Almendro N, Bouza C, Saz-Parkinson Z, Rivas-Ruiz R, Gonzalez-Canudas J. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2015 Mar;69(3):292-304. doi: 10.1111/ijcp.

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Pueden utilizarse las sulfonilureas (SU) como primera opción en el tratamiento oral (ADO) del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) en asociación con la metformina (MET)?. Es la cuestión que desarrolla los dos artículos que publicados en Diabetes Care comentamos, y al hilo de la irrupción de  nuevos ADO, que aun no siendo más potentes, tienen menos efectos secundarios a priori.
Las SU son fármacos clásicos que se encuentran entre nosotros desde 1950 y que han sido durante décadas los primeros fármacos de elección en los pacientes con DM2  hasta que la  MET los desplazó como ADO de primera intención. Las SU y los nuevos fármacos, sin embargo, se encuentran como opción cuando la MET no se tolera o está contraindicada, y fundamentalmente en el segundo escalón cuando la MET no alcanza el control metabólico. 
Los nuevos fármacos han irrumpido fundamentalmente por presentar un comportamiento cardiovascular mejor que las SU, sin embargo en adicción a la MET aún hoy no se sabe a ciencia cierta cuál es la mejor opción. Con todo se predica no utilizar las SU solas o asociadas a la MET por razones de seguridad a corto y largo plazo (hipoglucemias).
Pero, ¿realmente la utilización de SU se asocia a eventos cardiovasculares (ECV) graves?. Señalan que la hipoglucemia grave se da en 1 de cada 100 pacientes tratados con SU, bastante menos que el 1 de cada 10 tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. En el clásico UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) la frecuencia de hipoglucemias graves con SU fue de 0,5%. En concreto, los datos que manejan dan un 11% de hipoglucemias en la ya retirada clorpropamida, y de un 17,7% en la no aconsejable glibenclamida (glyburide en América) por año. En el Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) el 30% de los individuos del brazo de glibenclamida tuvieron síntomas de hipoglucemia leve durante los 5 años del estudio, aunque solo el 0,6% tuvieron alguna experiencia de hipoglucemia grave. Sin embargo, no todas las SU se asocian a hipoglucemias. La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). A su vez, la glibenclamida, en un metaanálisis, se asoció a un 1,44 mayor riesgo de hipoglucemias en general y 4,69 veces de incremento de hipoglucemias graves que el resto de SU. El riesgo de hipoglucemias está relacionado por lo general con la coexistencia de insuficiencia renal crónica o una edad avanzada del paciente, y como causas suelen señalarse a la mala nutrición o a la pérdida de alguna comida a lo largo del día. 
La relación entre las SU y los ECV data de los años 1970 con la tolbutamida. Sin embargo, la acción directa de precondicionamiento cardíaco de las SU como causa de ECV se ha mostrado in vitro en la glibenclamida, pero no suficientemente en la glimepirida o la glipizida. La afinidad de estas dos SU por los canales ATP de potasio de los miocitos cardíacos sería menor que la que tendría la glibenclamida.
Con todo, el UKPDS mostró una reducción no significativa del 16% en los infartos de miocardio (IAM) en el brazo intensivo con SU (glibenclamida). El ADOPT, por su parte, fracasó también en mostrar que el brazo de glibenclamida se asociaba a mayores ECV. El Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes (BARI 2D) no encontró tampoco diferencias en mortalidad cardiovascular (MCV) entre el grupo con ISN y SU.
Estudios retrospectivos basados en ingresos hospitalarios por IAM tampoco muestran mayor mortalidad en aquellos que toman SU en el momento del ingreso. Así como tampoco existen evidencias de que aumenten las tasas de insuficiencia cardíaca (ICC). Otro efecto secundario indeseable de las SU a tener en cuenta sería la ganancia ponderal que producen. Según algún estudio se cuantificaría en 3,5 kg, frente a 1,9-2,6 kg de las GTZ en comparación con la MET y de 2,4 kg cuando se añade a la MET.
En cuanto a la potencia de las SU, según un metaanálisis tendrían una potencia en la reducción de la HbA1c del 1,5% frente a placebo, y según 4 estudios sería del 1,6% cuando se añade a MET o glitazonas (GTZ). En el ADOPT al compararla con MET o GTZ (rosiglitazona) tuvo mayor potencia que estas a los 6 meses.
En el ensayo con liraglutide, el  Liraglutide Effect and Action in Diabetes 2 (LEAD 2) la glimepirida fue tan efectiva como ésta en la reducción de la HbA1c. Siendo además tan efectivas como los inhibidores DPP-4 cuando se añaden a la MET a un precio netamente inferior.
 La ventaja de las SU (la glibenclamida, en concreto), además, es que permiten reducciones rápidas de la HbA1c y tratamientos más agresivos, especialmente útiles en DM2 jóvenes recién diagnosticados.
En conclusión, según estos documentos, las SU son fármacos bien tolerados, seguros pues llevamos 60 años utilizándolos, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia . La realidad es que ningún ADO está libre de efectos secundarios y las SU, aun presentándolos, son leves. Se recomienda evitar la glibenclamida y utilizar preponderantemente a la glipizida o a la glimepirida, pues son más seguras. Se deberían evitar las SU  en pacientes ancianos por las posibles secuelas derivadas de las hipoglucemias clínicas o subclínicas:
Conviene leerse ambos artículos pues son muchos datos a favor y en contra, y que cada uno se haga su propia opinión.


Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.

¿Puede la glimepirida prevenir la diabetes en prediabéticos?

¿Puede la glimepirida prevenir la diabetes en prediabéticos?

Es conocida la implicación de los estilos de vida y de ciertos fármacos antidiabéticos en el retraso o prevención de la diabetes tipo 2 (DM2). Así, la metformina y la rosiglitazona lo han demostrado, pero otros como la nagletinida como hemos visto recientemente, no. En relación a los secretagotos, las metiglinidas con el estudio NAVIGATOR no demostraron que pudieran retrasar el debut de la DM2 en intolerantes a la glucosa (ITG) pero faltaba saber cómo se comportaban las sulfonilureas (SU), pues las evidencias hasta el momento no eran concluyentes.
El estudio que comentamos, Nepi ANtidiabetes StudY (NANSY) es un ensayo clínico aleatorizado a doble cieto (ECA) que evaluó si añadir una dosis baja de SU (1 mg glimepiride; Amaryl®) a los cambios de los estilos de vida en 288 pacientes con síndrome metabólico o un familiar de primer grado de DM2 con glucosa basal alterada -impaired fasting glucose (IFG)-, definida por dos resultados positivos -5.6–6.0 mmol l - permitía retrasar el inicio de la DM2, en 23 centros de atención primaria. Se excluyeron aquellos con algún evento cardiovascular previo durante los últimos 12 meses. Los pacientes fueron tratados con glimepirida -138- o placebo -136- durante 5 años o hasta que debutaron como diabéticos . Se definió la DM2 como dos valores consecutivos superiores o iguales a 6.1 mmol l.
Los resultados fueron bastante similares en ambos grupos . De los participantes, 71 interrumpieron el tratamiento prematuramente y 96 pacientes debutaron como DM2, 41 (30.1%) en el grupo de glimepiride y 55 (39.9%) en el de placebo. La tasas de conversión durante los 5 años fueron del 9.8% (1.96% por año) con una menor conversión en el grupo de la glimepirida pero sin significación estadística (0.072). La tasa de conversión en el grupo de la glimepirida se redujo un 36% tras los 5 años , sin embargo todo ello sin significación estadística (odds ratio (OR) 0.739, p = 0.151). Cabe destacar que los niveles de proinsulina, HbA1c y PCR fueron más altos en el grupo de la glimepirida que en el del placebo.
Se concluye que aun existiendo una diferencia de un 10% en las tasas de conversión entre los grupos estos resultados no avalan la recomendación de utilizar bajas dosis de SU, o concretamente de glimepirida, a los estilos de vida como estrategia para prevenir o retrasar el debut de la DM2 en individuos genéticamente predispuestos. La importancia, en mi opinión, se encuentra en realizar un estudio en pacientes prediabéticos con GBA – IFG- y no como es habitual en ITG, y que la molécula consiguiera retrasar, aunque no significativamente la DM2. Lo que inquieta es la alta tasas de abandonos.

Can sulphonylurea addition to lifestyle changes help to delay diabetes development in subjects with impaired fasting glucose? The Nepi ANtidiabetes StudY (NANSY)
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 185–188, 2011.