ADA virtual 2020. Los antidiabéticos orales en la mujer gestante

ADA 2020 virtual. Los antidiabéticos orales en la mujer gestante

Unos de los post que ha tenido más consultas hace tiempo fue el del tratamiento de la diabetes (DM) en el embarazo y en la diabetes gestacional (DG). En mi  opinión la aceptación hasta hace algunos años se debía a que sonaba raro que a una mujer embarazada con DM o DG se le pudiera tratar con metformina (MET) y más raro aún, con la glibenclamida, una sulfonilurea (SU) con mala fama de hipoglucemias. Pero la realidad es que es así.
La mesa que comentamos de la reunión on line del ADA  tenía este título y captó mi atención. La idea que buscaba es si había algo más, algún tratamiento más, nuevo que añadir a este pequeño arsenal; pero no fue así.
Las Dras Denice Feig (exposición general de problema) del Mount Sinai Hospital y Linda Barbour (repaso de la evidencia hasta nuestros días) University of Colorado Anschutz Medical Campus le dieron una actualización del tema. 
El tratamiento de la hiperglucemia en el embarazo está fundamentada en la prevención de las anomalías congénitas, la macrosomía, el riesgo perinatal, distocias, y muerte fetal en general. También en la madre para el control de la obesidad y de la hipertensión arterial (HTA). Como hemos visto en otros post el tratamiento no siempre es farmacológico y de serlo el fármaco más recomendable es la insulina (INS),  tal como recomiendan la American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA).  
La modificación de los estilos de vida (MEV) incluiría la intervención sobre la dieta, el ejercicio físico y el control ponderal. Los fármacos serán necesarios cuando la DM sea pregestacional (previa al embarazo) y en menor medida cuando es DG.  Hay que tener en cuenta que en las mujeres con DG hasta un 50% pueden controlar su glucemia con MEV.
Dentro de los fármacos como hemos dicho, al margen de la INS (fármaco de elección) es posible la administración de fármacos orales, tal como explican las ponentes, si bien es cierto solo dos moléculas se han estudiado hasta el momento la glibenclamida (gliburide) o por la MET. 
La terapia oral tiene la ventaja de su comodidad, evita los pinchazos y autocontroles, y no tienen diferencias destacables con la INS en general.
La MET aunque sus evidencias no son excesivas, tiene poco riesgo de hipoglucemia neonatal pero se ha descrito mayor riesgo de nacimientos pretérmino. El peso alcanzado por el recién nacido  (RN) es menor que con la INS. Su indicación se encontraría cuando existe riesgo de hipoglucemias y/o existe sobrepeso.
Existen estudios en marcha aún no concluídos, recuerdan.
La glibenclamida (única estudiada), en comparación con la INS, da resultados en el RN semejantes, aunque metaanálisis (Balsells et al) han encontrado algunas diferencia a nivel ponderal en el nacimiento, la macrosomía y el riesgo de hipoglucemia.  Algún estudio (Sénat et al) señaló más hipoglucemias con la glibenclamida pero mejor control glucémico. Su indicación, apuntan sería cuando existen hiperglucemias posprandiales.
Nada nuevo pero conviene recordarlo.

Debate- Diabetes and Pregnancy and the Use of Oral Agents. June 12, 2020
Camille Powe,  Denice Feig, Linda Barbour

Feghali MN, Scifres CM. Novel therapies for diabetes mellitus in pregnancy. BMJ. 2018 Jul 16;362:k2034. doi: 10.1136/bmj.k2034.

Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015; 350:h102.

Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO. 
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias. 
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836 

Tratamientos de la diabetes en el embarazo

Tratamientos de la diabetes en el embarazo

Cualquier tipo de diabetes (DM) en el embarazo está asociada con un aumento del riesgo de hipertensión arterial (HTA), crecimiento fetal excesivo, macrosomía, morbilidad neonatal, muerte fetal y aquellos derivados de la obesidad en la madre y la descendencia.  De ahí que el objetivo del control glucémico sea reducir los efectos adversos de la hiperglucemia en la madre y el feto.
La revisión que comentamos se ha hecho recurriendo a los estudios identificados a partir de PubMed, Clinicaltrials.gov, la Cochrane Database of Systematic Reviews (entre 1990 y abril del 2018) según términos de búsqueda y priorizando ensayos clinicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis sobre los estudios longitudinales y de cohortes.
Primero valoraron los cuidados preconcepcionales en mujeres con DM entendiendo que debería existir una optimización glucémica con HbA1c de 6,5% (48 mmol/mol) con los que minimizar el riesgo de anomalías congénitas. La necesidad de hacer modificación de los estilos de vida (MEV) incluyendo consejos en la dieta, el ejercicio y el manejo del peso  junto con la necesidad de utilizar fármacos cuando existe una DM pregestacional.
En cuanto a la diabetes gestacional (DG) hay que tener en cuenta que entre un tercio a la mitad de las mujeres pueden alcanzar objetivos glucémicos solo con control de la dieta. En este aspecto, existe una cierta controversia entre las sociedades dada la falta de estudios adecuados sobre cuál es la dieta más idónea; así,  mientras la de los endocrinos preconizan dietas bajas en hidratos de carbono (HC) el  American Diabetes Association  (ADA) y el Fifth International Workshop on Gestational Diabetes no dan unas recomendaciones específicas. Con todo las dietas bajas en HC (33-44% de las calorías) reduciría los niveles postprandiales asociadas al riesgo de un crecimiento fetal excesivo, apuntan. En sentido inverso, dietas bajas en HC pero altas en grasas podrían aumentar el acúmulo de grasas en el feto empeorando los resultados. Todo ello lleva a recomendar la ingesta de HC complejos y pocas grasas, aunque faltan estudios específicos para hacer recomendaciones.
Un artículo comentado en mayo del año pasado que tuvo una cierta repercusión, pues rompió con el mito de que los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) no deberían administrarse a la mujer embarazada; se apostaba por la glibenclamida (gliburide) o por la metformina (MET) como alternativas a la insulina (INS), ya que es, y ha sido, el tratamiento clásico de la DG  y de la mujer con DM en el embarazo.
Como comentamos, aunque tanto la glibenclamida como la MET llevan años prescribiéndose en EEUU, la recomendación de la American Diabetes Association (ADA) y de la  US Food and Drug Administration (FDA) sigue siendo prescribir a la INS como primera alternativa más segura.
Las alternativas orales tienen la ventaja de su comodidad, evitando la vía subcutánea, menor precio, y menos controles. Las diferencias entre los tres fármacos no son muy  evidentes pero son fuente continua de discusión, habida cuenta de que el objetivo del tratamiento tienen que ver con las consecuencias en el recién nacido y en las hipoglucemias.
En la utilización de la  INS los preparados análogos de acción prolongada como la INS Glargina y el detemir han demostrado su seguridad y eficacia en la gestación, aunque los estudios específicos en mujeres embarazadas son limitados. Faltan datos de INS prolongadas más modernas.
En la MET, por su parte, ciertos estudios han mostrado que se asocia con escaso riesgo de hipoglucemia neonatal grave en general aunque tendría  más nacimientos pretérmino y recién nacidos con menos peso, frente a la INS. La MET a su vez tiene mayor aceptabilidad que la INS (76,6 frente a 27,2%). Aún así y a pesar de su uso, las evidencias con la MET son limitadas en la DM gestante.
En cuanto a la glibenclamida,  existen estudios que comparandola con INS han encontrado resultados neonatales parecidos.
Un metaanálisis al respecto del   Balsells M et al hace 4 años analizando las evidencias entre  la glibenclamida, la MET y la INS de 15 estudios y 2509 mujeres, mostró como existían pequeñas diferencias (aunque significativas) entre la glibenclamida y la INS  en el peso del niño al nacer , en la existencia de macrosomía, y en el riesgo de hipoglucemia neonatal. Según este metaanálisis la glibenclamida sería inferior a la INS y a la MET.
El estudio de Sénat MV et al publicado el año pasado y que comentamos, un ECA multicéntrico de no inferioridad y sobre 914 mujeres con DG aleatorizadas a recibir o glibenclamida o INS y con un  objetivo primario compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia, mostró como el control glucémico de la madre durante  la gestación fue mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubo más episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p inferior a 0,001).
El objetivo compuesto primario fue del 27,6% en el grupo de la glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2% (IC 97%  en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). Lo que no demostró la no inferioridad en dicho objetivo entre la glibenclamida y la INS.
Un documento interesante que resume fielmente el estado de la cuestión del tratamiento de la DM en la mujer gestante, sea de DM y gestación como DG.
Recomendable.

Feghali MN, Scifres CM. Novel therapies for diabetes mellitus in pregnancy. BMJ. 2018 Jul 16;362:k2034. doi: 10.1136/bmj.k2034.

Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;
350:h102.

Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

En la diabetes gestacional (DG) clásicamente se ha recomendado a la insulina (INS) como tratamiento, sin embargo, desde hace algunos años otros fármacos antidiabéticos como la metformina o la glibenclamida (glyburide) se están utilizando, sobre todo en Estados Unidos (EEUU). Con todo, la  American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA) siguen apostando por la INS como primera posibilidad. La glibenclamida, aún utilizada en esta indicación, no está recomendada como primera elección por la  American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Y es que la INS al margen de su precio (en un país como EEUU tiene su importancia) precisa de su  inyección subcutánea, exige controles y molestias a la paciente; por el contrario, la glibenclamida es cómoda y barata, y por ello a priori tendría más aceptación.
Un estudio anterior de Langer et al sobre 404 mujeres con DG aleatorizadas a recibir glibenclamida o INS no mostró diferencias entre un grupo u otro en tamaño del feto para su edad gestacional ni en  las hipoglucemias, concluyendo que la glibenclamida en la DG era clínicamente efectiva y una alternativa a la INS.
Algunos metaanálisis recientes como el de Balsells M et al comparando la glibenclamida, la metformina o la INS y analizando 15 estudios y 2509 mujeres encontraron diferencias significativas entre  la glibenclamida frente a la INS en peso del niño al nacer (diferencia media de 109 gr), macrosomía, y riesgo de hipoglucemia neonatal (Riesgo Relativo -RR- 2,04). Concluyeron que la glibenclamida es inferior a la INS y a la metformina, y según estos autores, este fármaco no debería usarse en el tratamiento de la DG si la INS o la metformina están disponibles.
El objetivo de este estudio es comparar a la glibenclamida con la INS en la prevención de las complicaciones perinatales, según las recomendaciones de la  ACOG de realizar ensayos clínicos de no inferioridad entre los antidiabéticos orales y la INS en la paciente con DG.
El Insulin Daonil trial (INDAO) es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado (ECA) de no inferioridad realizado en 13 hospitales de tercer nivel de Francia. La incorporación de las mujeres se hizo en mayo del 2012 y su finalización en septiembre del 2016. Las mujeres con una gestación simple fueron diagnosticadas de DG entre las semanas 24 y 34. La DG fue diagnosticada mediante una prueba de sobrecarga oral a la glucoca (SOG) de 75 gr tras uno o más valores de glucosa anormales, o mayores de 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en el ayuno, de 180 mg/dL (10 mmol/L) a la hora tras la ingesta (postprandial), o mayor de 153 mg/dL (8,5 mmol/L) tras dos horas postprandial.
Se excluyeron aquellas mujeres con criterios de DM, o con concentraciones de glucosa basal en ayunas (GBA) mayor de 126 mg/dL (7 mmol/l), aquellas con el test de cribado glucémico antes de las 24 semanas de gestación, gestación múltiple, hipertensión crónica, preeclamsia…
Se incluyeron a 914 mujeres con una gestación simple diagnosticadas de DG que tras 10 días de intervención dietética fueron aleatorizadas a recibir o glibenclamida (460) o INS (454). La dosis inicial de glibenclamida fue de 2,5 mg una vez al día, que se pudo incrementar cada 4 días en 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg/d (en dos dosis). La dosis de INS de inicio fue de 4 a 20 UI subcutáneas de 1-4 veces al día con incrementos según los autoanálisis de la paciente.
El objetivo primario estuvo compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia. 
Se planteó un margen de no inferioridad en un lado de un 7% en un intervalo de confianza del 97,5%.
De las 914 mujeres aleatorizadas (edad media 32,8 ±5,2 años) el 98% completaron el ECA, lo que significó que 367 mujeres y sus recién nacidos fueron analizados en el grupo de la glibenclamida y 442 en el de la INS. El control glucémico de la madre durante  la gestación fue mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubo más episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p inferior a 0,001).
La frecuencia del objetivo primario fue del 27,6% en el grupo de la glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2% (IC 97,%  en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). O sea, el limite mayor de confianza de la diferencia fue de 10,5% que su superó el margen prefijado de no inferioridad del 7%. Las tasas más altas en el objetivo primario de la glibenclamida se debieron principalmente al incremento de las tasas de hipoglucemia neonatal, unos resultados en consonancia con metaanálisis previos al respeto previos.
Según esto el ECA fracasó en demostrar la no inferioridad en el objetivo primario de la glibenclamida frente a la INS en el tratamiento de mujeres gestantes con DG, lo que significó mayores complicaciones perinatales con la glibenclamida que con la INS. No se justificaría, por tanto, la utilización de esta molécula en primera intención del tratamiento de la DG. Todo ello no quiere decir que no pudiera ser una alternativa (si la INS no se admitiera), eso sí, inferior. Aún así aunque  no demostró la no inferioridad frente a la INS en las complicaciones perinatales el incremento de complicaciones no fue mayor del 10,5% en comparación con la INS.
Con todo, este estudio el 78,7% de las mujeres del grupo de la glibenclamida elegirían este tratamiento en una gestación posterior frente a solo el 19,9% del grupo de la INS (p inferior 0,001)


Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134-1138.


Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;
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Las sulfonilureas siguen siendo la medicación más costeefectiva en el paciente con DM2

Las sulfonilureas siguen siendo la medicación más costeefectiva en el paciente con DM2

No hace mucho hablamos de la glibenclamida y de las arritmias ventriculares, mostrando ésta un mecanismo fisiopatológico por el que se restauraba algo la mala fama de esta molécula. Hoy traemos aquí una revisión reciente sobre esta familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), para poner los puntos sobre las “ies” en esta cuestión.
Las sulfonilureas (SU) han sido las primeras moléculas orales utilizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Junto con la MET son los fármacos más prescritos para esta condición, hasta el momento. Aún hoy las utilizan el 31% de los pacientes en Estados Unidos  (EEUU) y entre el 41-45% en Reino Unido (UK).
Aunque la acción hipoglucemiante de las sulfonamidas (de las que derivan las SU) era conocida desde los años cuarenta, a raíz de su utilización en el tratamiento de la fiebre tifoidea, la aparición de la tolbutamida en el 1956, en Alemania dio pie a la aparición de otras SU cómo las clorpropramida, acetohexamida,...siendo ampliamente prescritas desde su aparición.
Es conocido que al actuar sobre la célula beta pancreática independientemente de la ingesta y dar pie a efectos secundarios tipo hipoglucemias, aumento de peso, y dudas sobre su seguridad cardiovascular (SCV)  ha limitado su uso. La introducción de nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida...), y la retirada de antiguas (tolbutamida, clorpropramida) mejoró el panorama de los efectos secundarios y ha permitido que este grupo terapéutico siga siendo recomendado en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) en el segundo escalón en asociación con la MET dada su efectividad y bajo coste.
Sin embargo, la aparición de nuevas familias de fármacos antidiabéticos con menos efectos secundarios, sobre todo en el riesgo de hipoglucemias y de efectos CV, han puesto a las SU en la cuerda floja. Así, los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel cardiovascular (CV) han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
La mala fama de las SU viene arrastrada de los estudios observacionales realizados en su momento con un pool de SU entre las que se encontraban la tolbutamida y la clorpromamida (ambas retiradas). Ya en los 70 el University Group Diabetes Project (UGDP) apuntó sobre un aumento en el riesgo CV (RCV) de este grupo. El diseño del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) al comparar las familias de ADNI,  en el que las SU incluían a la glibenclamida, la clorpropamida y menos la tolbutamida en tratamiento estricto, logró demostrar sus efectos beneficiosos a nivel microvascular, pero no sobre el RCV.
Se ha comentado sobre el efecto de las SU sobre la inhibición del preacondicionamiento isquémico en pacientes con coronariopatía y ello con su relación con los efectos adversos CV. Este efecto es distinto según el tipo de SU, lo inhibe la glibenclamida, pero lo mantiene la gliclacida y la glimepirida.
Las SU son unos ADNI eficaces en el control de la glucemia en corto espacio de tiempo cuando se utilizan  en  monoterapia (lo que los diferencia de otros ADNI), como en combinación o con insulina. Las reducciones en la HbA1c en monoterapia algún estudio lo posiciona en un 1,5% frente a placebo, del 1,62 frente a otros ADNI y del 0,46% frente a insulina. Por otro lado, algo no conocido, es que altas dosis de SU no aumentan la eficacia (por ejemplo la glimepirida a 1 mg frente a 4 mg, 8 mg o 16 mg diarios). Sin embargo, las reducciones en la HbA1c fueron similares cuando se comparan las  SU en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con diferentes ADNI.
En cuanto a la duración de acción de la SU (antes de tener que añadir otro fármaco), se comparó con la MET y la rosiglitazona en el clásico estudio A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) siendo el comportamiento de éstas parecido al resto de fármacos hasta los 3 años, a partir del cual la rosiglitazona mostró una mayor durabilidad. En estudios recientes la durabilidad de las SU frente a otros ADNI fue superior a los 2 años. Por ejemplo la glimepirida frente a la linagliptina, la glipizida frente a iSGLT2 (dapagliflocina).Comparando con el liraglutide (estudio LEAD) la glimepirida ambos en asociación con MET no fueron inferiores a los 2 años de seguimiento.
En cuanto al riesgo de hipoglucemia, el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan esta complicación y  es distinto según las diferentes SU debido a la diferente estructura farmacogenética (según el genotipo del paciente) y farmacodinámica, algo que comentamos en un post. En este aspecto, ciertos estudios muestran como la hipoglucemia fue inferior en la gliclacida que con otras SU, por ejemplo la glimepirida.
A su vez en estudios prospectivos la incidencia de hipoglucemia grave fue inferior en aquellos que tomaban glimepirida que aquellos que utilizaban glibenclamida. En comparación con los iDPP-4, sin embargo, las SU han presentado más episodios de hipoglucemia (ejemplo 36% con glimepirida frente a 7% con linagliptina, p inferior 0,0001)
El aumento de peso es real y llegó a los 4 kg en el UKPDS con glibenclamida a los 3 años de su inicio, tras lo que se estabilizó. En el ADOPT la glibenclamida aumento el peso en 1,6 kg a los 12 meses, tras lo que se estabilizó. 
La principal preocupación de las SU, sin embargo, es su asociación con los eventos CV (EvCV), la mortalidad CV (MCV) o por cualquier causa (MCC). Aún la existencia de metaanálisis de ECA en los que aun admitiendo que las SU aumentan el riesgo de hipoglucemias no encuentran diferencias entre éstas en cuanto a la  MCC y MCV e incluso en EvCV frente a otros grupos terapéuticos, sean en solitario o en asociación; si bien existen ECA actuales que muestran diferencias en resultados CV evidentes entre los nuevos fármacos (sea iSGLT2, aGLP-1…) y el placebo que se destacan frente a las SU.  Los metaanálisis destacan diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos), la glimepirida y la glibenclamida (la que más) o glipicida (parecido a esta última) entre las SU de nueva generación.
Sea como fuere, este documento mantiene que los metaanálisis de los estudios limitados a las SU de nueva generación y los metaanálisis de calidad no muestran una asociación consistente entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Otra cosa es cuando estos metaanálisis se refieren a estudios en donde a las SU se les compara con los iDPP-4.
Por último, el estudio TOSCA.IT, que comentamos, un ECA que comparaba a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, MCV, y accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses. Ni tampoco entre la gliclacida y la glimepirida. El aumento de peso fue de 2 kg, y aunque tuvieron más hipoglucemias que la pioglitazona, no se tradujo en mayores EvCV.
Por otro lado, los efectos beneficiosos de la empagliflocina en el estudio EMPA-REG OUTCOME no difirieron entre los grupos que tomaban SU o no, no aumentando éstas el RCV de dicho grupo.
Faltan conocer los datos del CAROLINA  entre la glimepirida y la linaglitina y el estudio 
GRADE entre las SU, y varios tipos de terapias excepto los  iSGLT-2.
En resumen, las SU hoy por hoy son los ADNI que representan la alternativa en el segundo escalón más coste-efectiva, como indican muchas GPC, con una efectividad semejante a los aGLP-1, un riesgo bajo de hipoglucemias (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes), un incremento de peso moderado (variable entre 0,8-4 Kg) que se estabiliza con el tiempo y con una durabilidad semejantes a otros ADNI. Teniendo en cuenta a quién se prescriben (factores de riesgo de hipoglucemia) siguen siendo una buena alternativa terapéutica.
Un artículo muy completo con todo tipo de detalles que aborda todos los aspectos relacionados con las SU. Imprescindible.

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Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

A veces cuesta hacerse una opinión, pues las evidencias cambian súbitamente, sobre las sulfonilureas (SU); parecía que el panorama quedaba despejado tras los últimos resultados en mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros andiabéticos no insulínicos (ADNI), cuando aparecen evidencias radicalmente en contra.
La MCV está relacionada íntimamente con el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y éste con la enfermedad coronaria. La SCA es causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponden a pacientes con diabetes (DM). La causa subyacente tiene que ver con una inestabilidad eléctrica del miocardio que puede generar una arritmia ventricular (VA) fatal (sea taquicardia o fibrilación ventricular). 
Es importante señalar la conexión entre el SCA y las arritmias ventriculares. Las tasas de incidencia del SCA en el paciente con DM es de entre 3,2 a 13,8 por 1000 personas y año, o sea que la DM duplica o cuadriplica el riesgo de SCA. Las causas son múltiples, yendo desde la enfermedad coronaria, la disfunción miocárdica, las alteraciones eléctricas intrínsecas a los efectos de la disfunción autonómica (neuropatía diabética).
Estos autores señalan que existen diferencias entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio. Tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquean los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada.  Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del ECG.
Por otro lado, sabemos que las distintas SU tienen un distinto riesgo de producir hipoglucemia, lo que influye en el riesgo de VA y SCA.
Los estudios realizados  hasta el momento y los metaanálisis al respecto muestran conclusiones contradictorias.
Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el  Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes no encontró diferencias entre las SU en cuanto a la supervivencia; el estudio TOSCA (Thiazolidinediones or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention), un ECA, que comentamos recientemente, determinó los SCA pero como parte de un objetivo secundario y no encontró diferencias entre las distintas SU, tras su análisis.
Por ello, este estudio se planteó responder a la pregunta sobre el diferente comportamiento de las distintas SU de segunda generación como productoras de SCA y del riesgo de arritmias ventriculares (SCA/VA).
Se trata de un estudio sobre una cohorte retrospectiva utilizando los datos del U.S.Medicaid de 5 estados de EEUU. Se determinó la exposición a las glibenclamida (gliburide), glimepirida o la glipicida. La glipicida se utilizó como SU de referencia, habida cuenta que se cree que es la SU con efectos más pancreático específicos. Los objetivos fueron validados según el algoritmo diagnóstico del  International Classification of Diseases 9 (ICD-9). Se utilizó un modelo estadístico proporcional aleatorio Cox.
Se introdujeron a 519.272 personas con DM2 que utilizan SU (edad media de 58 años, 60,3% mujeres y 34,9% no hispanos caucásicos). En un seguimiento de  176.889 personas/año de exposición a las SU se identificaron 632  SCA/VA, de los que el 50,5% se saldó en fallecimiento, siendo la tasas de incidencia bruta de 3,6 por 1000 personas y año.
En comparación con la glipicida la tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio, HR) ajustada según puntuación para el  SCA/VA fue de  0,82 (IC 95% 0,69–0,98) para glibenclamida y de 1,10 (IC 95% 0,89–1,36) para glimepirida. Según éste la glibenclamida estaría asociada con un menor riesgo de  SCA/VA que la glipicida, lo que sugeriría que mejoraría el riesgo de arritmias ventriculares (taquiarritmia y de complejos ventriculares prematuros).
Aunque según este estudio (retrospectivo y con todas la limitaciones metodológicas del mismo) muestra un 18% de reducción en el riesgo de SCA/VA frente a la glipicida (neutra para el miocardio),  estos resultados deben enmarcarse en un concepto más amplio de MCV y cerebrovascular, MCC y consecuencias debidas a la hipoglucemia.
Un estudio retrospectivo (Davis TM et al) australiano en 745 pacientes con infarto de miocardio previo no encontró diferencias en las taquicardias ventriculares y en la fibrilación ventricular entre la glibenclamida y la gliclacida.
El tema es complicado pues la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y éstas a su vez se asocia con una prolongación del espacio QT, al tiempo que al inhibir el  hERG prolongan a su vez el espacio QT aumentado su dispersión. De la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumenta el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquean las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).
Hay que decir que es el primer estudio de base poblacional que apunta hacia esta dirección, lo que precisa más estudios prospectivos para consolidar esta evidencia.
Con respecto a la MCV el  metaanálsis de Simpson SH et al (que comentamos en otro post) sobre las distintas clases de las SU mostró como que riesgo relativo (RR) en comparación con la glibenclamida fue de 0,60 para la gliclazida; de 0,79 para la glimepirida, de 1,01 para la glipicida, de 1,11 para la tolbutamida, y de  1,45 para la clorpropamida. Quien se destacó entre las SU fue la gliclacida (no estudiada en el presente estudio), frente a la glibenclamida, y no la glipicida o la glimepirida que tuvieron un riesgo parecido a ésta.
El hecho de ser un estudio poblacional retrospectivo da pie a múltiples sesgos y factores confusores, en diagnósticos (SCA/VA), adherencia al tratamiento, y asociaciones de fármacos. Por otro lado, este estudio no considera otras causas cardiovasculares no arrítmicas, como el infarto de miocardio...o las cerebrovasculares.


Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.


Frye RL, August P, BrooksMM, et al.; BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for
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Davis TM, Parsons RW, Broadhurst RJ, Hobbs MS, Jamrozik K. Arrhythmias and mortality after
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Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51..

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación no aumentarían la mortalidad cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación no aumentarían la mortalidad cardiovascular

En ciertas ocasiones hemos hablado de la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas (SU). Dos artículos publicados al principios del año pasado en Diabetes Care, y que comentamos, señalaban los pros y contras de su utilización. Según los datos aportados por éstos las hipoglucemias graves se darían en  1 de cada 100 pacientes tratados con SU, frente a 1 de cada 10 de los tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. Si bien es cierto que hay que tener en cuenta que el riesgo de presentar hipoglucemias está relacionado con la edad del paciente y con la coexistencia de insuficiencia renal crónica (IRC).
Los estudios retrospectivos que intentan relacionar las SU con mortalidad cardiovascular (MCV) según ingresos hospitalarios o el aumento de  insuficiencia cardíaca (ICC) no son concluyentes.
Por otro lado, hemos visto que no todas las SU son iguales. Existirían diferencias importantes entre las SU.  La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). La gliclacida, como vimos, sería la que tendría el menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el resto de SU según un trabajo de Andersen SE et al. De la misma forma, el metaanálisis de  Simpson SH et al que comentamos, ya mostró a la gliclacida como la SU con menor riesgo de MCV, seguido por la glimepirida, glipicida y la glibenclamida.
En general las SU son fármacos bien tolerados y seguros, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia .
El problema de los estudios observacionales en este tema es que tienen limitaciones debido a sesgos de selección y de desgaste que muestran asociaciones que son confundidas como efectos causales, lo que lleva a conclusiones contradictorias. Además de los estudios observacionales la introducción de las SU de primera generación en éstos y la falta de evaluación estadística del riesgo del error tipo II explicarían estos resultados. La introducción de las SU de segunda o tercera generación al parecer no avala un mayor riesgo en la MCV y en los ECV. En este sentido, la metodología estadística  mediante el análisis secuencial  (“Trial sequential analysis” –TSA-) de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) es especialmente útil para evaluar si el tamaño de los mismos es correcto y los resultados son clínicamente significativos para la  muestra analizada. Su utilización aumentaría la fiabilidad del análisis.
El objetivo de este metaanálisis fue la de evaluar la seguridad de las SU de segunda y tercera generación en pacientes con DM2 según la MCV, y los ECV (infarto agudo de miocardio –IAM- y accidente vásculo cerebral –AVC) y cuantificar la fiabilidad estadística de los datos disponibles.
El estudio se hizo siguiendo el protocolo de la “Cochrane Collaboration Recommendations” al tiempo que se siguieron las declaraciones de la Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los ECA se identificaron a partir de las bases de datos de MEDLINE (a través PubMed), Embase, y la Cochrane Library,...Los ECA evaluaron a pacientes con DM2 aleatorizados a recibir una SU de 2ª o 3ª generación durante al menos 52 semanas y en los que se destacaban los resultados de MCV, MCC, IAM y AVC.
Se identificaron 5.572 ECA, que tras excluir los duplicados se seleccionaron 192 a texto completo, de los que solo 47 cumplieron criterios de inclusión y se aceptaron en el análisis. Los 47 ECA correspondieron a 37.650 pacientes (16.037 SU y 21.613 comparadores). En el período estudiado hubo 890 MCC, 354 MCV, 589 IAM y 275 AVC.
Según este análisis, las SU de 2ª y 3ª generación no se asociaron a mayor MCC, odds ratio (OR) 1,12 (IC 95% 0,96 a 1,30) o MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 a 1,42). Tampoco se asociaron con un incremento del riesgo a padecer IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 a 1,12) o AVC OR 1,16
(IC 95% 0,81 a 1,66). La aplicación del TSA pudo descartar una diferencia absoluta mínima del 0,5% entre los tratamientos que se consideró una diferencia clínicamente significativa.
La limitación más importante de esta revisión sistemática es que la mayoría de ECA incluidos no fueron diseñados para evaluar objetivos de seguridad.
Concluyen que las SU de 2ª y 3ª generación no están asociadas con un incremento en la MCC, MCV, IAM o AVC. Las evidencias actuales apoyan en estas SU que puedan descartarse dichos riesgos al no superar un riesgo absoluto del 0,5% (o sea, un NND de 1 de cada 200 pacientes tratados). Este riesgo, por su parte,  es menor que el propuesto por la US Food and Drug Administration (FDA) para los fármacos antidiabéticos de nueva comercialización en EEUU, o sea no superar el límite de un IC del OR de ECV del 1,3.
Hay que señalar que la disparidad de los resultados entre los distintos metaanálisis podrían ser debidos a la inclusión o no de las SU de primera generación, a incluir estudios de corta duración, y estudios observacionales.
(si bien el estudi de Varvaki et al ya  fue ya comentado en mayo de este año, dado que esta es una nueva redacción sin tener en cuenta el anterior, se ha mantenido el mismo).

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.

Andersen SE1, Christensen M2. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul 18. doi: 10.1111/bcp.13059. [Epub ahead of print]

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Sobre las sulfonilureas (SU) y la mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) hemos hablado ampliamente (se puede pulsar el término sulfonilurea en el margen del blog para conocer los post dedicados a este tema), en general, con sus ventajas (coste y eficacia) y riesgos (hipoglucemias/ aumento de peso) son fármacos que van siendo arrinconados por las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO). Sin embargo, son fármacos útiles en general e imprescindibles en entidades como las diabetes monogénicas. 
Por otro lado, si bien es cierto que algunos trabajos y revisiones apuntan que  existe relación entre las SU y los eventos cardiovasculares (ECV), las diferencias entre estas moléculas hace que las conclusiones de los estudios puedan ser variopintas, según el peso de las SU de primera generación en estos. En el clásico Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida (glyburide) no mostró diferencias frente a la rosiglitazona en los ECV, por ejemplo. La rosiglitazona fue retirada del mercado en Europa por justamente aumentar el riesgo de ECV. Las explicaciones que se dan para justificar estos datos son que las SU actuarían sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio en los pacientes con alto riesgo cardiovascular empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia (alteran el preacondicionamiento isquémico). Y otro, que su mayor riesgo de  hipoglucemia podría relacionarse con más cantidad de arritmias cardíacas. De todo ello hicimos un post comentando los pros y contras de su utilización.
Sin embargo, en la actualidad las SU prescritas suelen ser de segunda o tercera generación, y los estudios hechos en estas últimas no incrementarían el riesgo de MCV. Por otro lado se apunta que gran cantidad de los estudios son observacionales en los que se acusan sesgos de selección que pudieran hacer dudar de las conclusiones (asociación frente a causalidad).
En un metaanálisis anterior (Monami M et al), 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas, que comentamos, calculando la incidencia de ECV mayores que incluía, muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca mostró que las SU se asociarían a mayor mortalidad (OR 1,22) y mayor riesgo de AVC pero globalmente no a mayor incidencia de ECV mayores. Por su lado, Phung OJ et al con otro metanálisis señaló que la utilización de las SU se asociaría a un incremento significativo de la MCV (RR) 1,27 y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).
Algo que no era conocido era el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU. Sin embargo una revisión sistemática (Simpson SH et al) que comentamos sobre 18 ECA y en comparación con la glibenclamida (comparador) el RR de  MCV fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según este la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y de MCV.
Hoy traemos aquí otro metaanálisis sobre el particular que intenta dar otra visión sobre la seguridad de las SU en relación con la MCV y los ECV.  El análisis en este caso se hace con una metodología estadística en forma de análisis secuencial (TSA) de los ensayos clínicos (ECA) con la que demostrar si las muestras utilizadas tendrían la suficiente fuerza estadística para avalar los resultados (si existirían diferencias clínicamente significativas). Se recabó información desde 1946 en Embase y entre 1966 hasta final del 2014 en MEDLINE sobre ECA de al menos 52 semanas de duración y evaluando las SU de segunda y tercera generación en el tratamiento de pacientes adultos con DM2. El objetivo primario fue la MCV y MCC, así como el IAM y el AVC.  Los datos se analizaron utilizando las tasas de probabilidad de Peto (odds ratios) y la fiabilidad de los resultados el sistema TSA. 
De 5.572 estudios identificados, se seleccionaron 192 referencias que tras criterios de exclusión quedaron 47 ECA analizados con 37.650 pacientes y 890 fallecimientos en el tiempo estudiado. 
La edad media de los pacientes fue de 57,3 años con una HbA1c al inicio de 7,2 (6,8-12,2%). La mayoría de ECA compararon las SU con grupo control con tratamiento activo. 
Según este análisis la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de AVC OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66]). 
La limitación más importante que señalan es la inclusión de estudios que no estuvieron diseñados para evaluar los resultados de seguridad.
Según este análisis las sulfonilureas (de segunda y tercera generación) no incrementarían el riesgo de MCC, MCV, IAM o AVC, o sea que serían seguras.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L1, Reck Remonti L1, Bauermann Leitão C1, Gross JL1. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

La glibenclamida (gliburide) sería la sulfonilurea con mayor riesgo de producir cáncer

La glibenclamida (gliburide) sería la sulfonilurea con mayor riesgo de producir cáncer

Las sulfonilureas (SU) son de los antidiabéticos orales (ADO) más antiguos, constituyendo hace 20 años prácticamente la única familia de ADO que se prescribían. La irrupción de nuevos ADO ha aumentado el interés sobre los efectos cardiovasculares y el riesgo cancerígeno de los ADO, mostrándose como las SU tendrían efectos adversos cardiovasculares y mayor riesgo de padecer cáncer. Sin embargo, es un tema que no está cerrado, pues, existen diferencias sustanciales entre las SU, según su potencia, duración, vía de excreción etc...y con ello  diferente repercusión cardiovascular. En cuanto a su riesgo de producir cáncer algunos estudios sugieren que este riesgo no es equivalente en todas las SU, de tal modo que estaría incrementado en la glibenclamida (gliburide), pues entienden que existiría una explicación biológica por la producción de factores pro-oncogénicos que no compartirían otro tipo de SU, al tiempo esta posibilidad se sugeriría en algunos estudios observacionales publicados. 
Esta preocupación hizo que se diseñara un estudio de cohortes de base poblacional que comparara si la glibenclamida, en comparación con otras SU de segunda generación, se asocia a un riesgo incrementado de cáncer en pacientes con diabetes tipo 2 (DM 2).
El estudio se hizo en base a la base de datos del UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD), que incluye los registros de Atención Primaria de 13 millones de personas de United Kingdom (UK) pertenecientes a 680 consultas médicas. Se introdujeron a los pacientes mayores de 40 años a los que primariamente se les había prescrito ADO entre enero del 1988 y julio del 2013.
Se identificaron a todos los pacientes  (52.600) a los que se les prescribió SU de segunda generación durante dicho período: glibenclamida, gliclazida, gliquidona, glimepiride, glipizida. Se utilizó un modelo aleatorio tiempo dependiente COX-2 para estimar los hazard ratios (HR) ajustados asociado al cáncer utilizando la glibenclamida comparada con el resto de SU de segunda generación. Un  segundo análisis determinó si la asociación variaba con la duración acumulativa de la utilización del fármaco y la dosis acumulada del fármaco, expresada por dosis diaria utilizada (DDD).
Durante un seguimiento de  280.288 personas/año, 4105 pacientes tuvieron algún nuevo diagnóstico de cáncer (tasa de incidencia de 14,6 por 1,000 personas /año). A nivel global en comparación con otras SU de segunda generación la glibenclamida estuvo asociada con un incremento no significativo de algún tipo de cáncer HR 1,09 (IC 95% 0,98–1,22). En un análisis secundario según duración y dosis-respuesta se encontró que cuanto mayor fue el tiempo acumulado, y las dosis de glibenclamida acumuladas, se incrementó el riesgo de algún tipo de cáncer, así en más de 36 meses el  HR fue de 1,21 (IC 95%  1,03–1,42); al tiempo que cuando se superó las  1,096 DDD el  HR fue de 1,27 (IC 95% 1,06–1,51).
Concluyen, que según el análisis de una cohorte retrospectiva de base poblacional cuanto mayor es la duración acumulada y las dosis acumuladas de glibenclamida mayor es el riesgo de cáncer.
En fin, más argumentos para no utilizar la glibenclamida.


Tuccori M1, Wu JW2, Yin H1, Majdan A3, Azoulay L4. The Use of Glyburide Compared With Other Sulfonylureas and the Risk of Cancer in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015 Sep 4. pii: dc151358. [Epub ahead of print]

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Pueden utilizarse las sulfonilureas (SU) como primera opción en el tratamiento oral (ADO) del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) en asociación con la metformina (MET)?. Es la cuestión que desarrolla los dos artículos que publicados en Diabetes Care comentamos, y al hilo de la irrupción de  nuevos ADO, que aun no siendo más potentes, tienen menos efectos secundarios a priori.
Las SU son fármacos clásicos que se encuentran entre nosotros desde 1950 y que han sido durante décadas los primeros fármacos de elección en los pacientes con DM2  hasta que la  MET los desplazó como ADO de primera intención. Las SU y los nuevos fármacos, sin embargo, se encuentran como opción cuando la MET no se tolera o está contraindicada, y fundamentalmente en el segundo escalón cuando la MET no alcanza el control metabólico. 
Los nuevos fármacos han irrumpido fundamentalmente por presentar un comportamiento cardiovascular mejor que las SU, sin embargo en adicción a la MET aún hoy no se sabe a ciencia cierta cuál es la mejor opción. Con todo se predica no utilizar las SU solas o asociadas a la MET por razones de seguridad a corto y largo plazo (hipoglucemias).
Pero, ¿realmente la utilización de SU se asocia a eventos cardiovasculares (ECV) graves?. Señalan que la hipoglucemia grave se da en 1 de cada 100 pacientes tratados con SU, bastante menos que el 1 de cada 10 tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. En el clásico UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) la frecuencia de hipoglucemias graves con SU fue de 0,5%. En concreto, los datos que manejan dan un 11% de hipoglucemias en la ya retirada clorpropamida, y de un 17,7% en la no aconsejable glibenclamida (glyburide en América) por año. En el Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) el 30% de los individuos del brazo de glibenclamida tuvieron síntomas de hipoglucemia leve durante los 5 años del estudio, aunque solo el 0,6% tuvieron alguna experiencia de hipoglucemia grave. Sin embargo, no todas las SU se asocian a hipoglucemias. La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). A su vez, la glibenclamida, en un metaanálisis, se asoció a un 1,44 mayor riesgo de hipoglucemias en general y 4,69 veces de incremento de hipoglucemias graves que el resto de SU. El riesgo de hipoglucemias está relacionado por lo general con la coexistencia de insuficiencia renal crónica o una edad avanzada del paciente, y como causas suelen señalarse a la mala nutrición o a la pérdida de alguna comida a lo largo del día. 
La relación entre las SU y los ECV data de los años 1970 con la tolbutamida. Sin embargo, la acción directa de precondicionamiento cardíaco de las SU como causa de ECV se ha mostrado in vitro en la glibenclamida, pero no suficientemente en la glimepirida o la glipizida. La afinidad de estas dos SU por los canales ATP de potasio de los miocitos cardíacos sería menor que la que tendría la glibenclamida.
Con todo, el UKPDS mostró una reducción no significativa del 16% en los infartos de miocardio (IAM) en el brazo intensivo con SU (glibenclamida). El ADOPT, por su parte, fracasó también en mostrar que el brazo de glibenclamida se asociaba a mayores ECV. El Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes (BARI 2D) no encontró tampoco diferencias en mortalidad cardiovascular (MCV) entre el grupo con ISN y SU.
Estudios retrospectivos basados en ingresos hospitalarios por IAM tampoco muestran mayor mortalidad en aquellos que toman SU en el momento del ingreso. Así como tampoco existen evidencias de que aumenten las tasas de insuficiencia cardíaca (ICC). Otro efecto secundario indeseable de las SU a tener en cuenta sería la ganancia ponderal que producen. Según algún estudio se cuantificaría en 3,5 kg, frente a 1,9-2,6 kg de las GTZ en comparación con la MET y de 2,4 kg cuando se añade a la MET.
En cuanto a la potencia de las SU, según un metaanálisis tendrían una potencia en la reducción de la HbA1c del 1,5% frente a placebo, y según 4 estudios sería del 1,6% cuando se añade a MET o glitazonas (GTZ). En el ADOPT al compararla con MET o GTZ (rosiglitazona) tuvo mayor potencia que estas a los 6 meses.
En el ensayo con liraglutide, el  Liraglutide Effect and Action in Diabetes 2 (LEAD 2) la glimepirida fue tan efectiva como ésta en la reducción de la HbA1c. Siendo además tan efectivas como los inhibidores DPP-4 cuando se añaden a la MET a un precio netamente inferior.
 La ventaja de las SU (la glibenclamida, en concreto), además, es que permiten reducciones rápidas de la HbA1c y tratamientos más agresivos, especialmente útiles en DM2 jóvenes recién diagnosticados.
En conclusión, según estos documentos, las SU son fármacos bien tolerados, seguros pues llevamos 60 años utilizándolos, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia . La realidad es que ningún ADO está libre de efectos secundarios y las SU, aun presentándolos, son leves. Se recomienda evitar la glibenclamida y utilizar preponderantemente a la glipizida o a la glimepirida, pues son más seguras. Se deberían evitar las SU  en pacientes ancianos por las posibles secuelas derivadas de las hipoglucemias clínicas o subclínicas:
Conviene leerse ambos artículos pues son muchos datos a favor y en contra, y que cada uno se haga su propia opinión.


Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.