Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

En ocasiones hemos hablado del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), sobre los efectos de uno de los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) la dapagliflozina (DAPA). El tercer ensayo clínico aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de este grupo que se publicó tras los conocidos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) (empagliflozina- EMPA) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina-CANA) sobre los resultados CV y renales. La diferencia de aquellos con este es que los individuos estudiados en buena proporción ya  tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada, es decir eran propiamente estudios de prevención secundaria.

El  DECLARE-TIMI 58, sin embargo, introdujo a un 40% pacientes (17.160, edad media 55 años) de prevención primaria ( función renal preservada, y factores de riesgo CV -FRCV-) y un 60% de secundaria con  eventos CV arterioscleróticos (EvCVa) previos.
Tras ellos se concluyó que como efecto de clase los iSGLT2 reducían las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) y la progresión de la  ERC en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DM2), pero sus resultados CV, sobre los EvCVa (Major Adverse Cardiovascular Events-MACE) fueron variables y modestos o un hazard ratio (HR) de 0,93 (IC 95% 0,84-1,03).  La reducción de los  MACE se produjo básicamente en aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) previo o con una DM de larga evolución.

En este posthoc del  DECLARE-TIMI 58 se estudia la asociación entre los biomarcadores cardíacos y el riesgo de muerte cardiovascular (MCV)  y de HIC. Los biomarcadores estudiados son el  NT-proBNP (N-terminal pro–Btype natriuretic peptide ) y la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTnT).

Se evaluó a la asociación entre ambos y la identificación de pacientes con DM2 que pudieran beneficiarse de la utilización de un iSGLT2 (DAPA, en este caso) en relación a los MACE.
En total, en este análisis secundario se evaluaron 14.562 individuos (62,8% varones y edad media de 63,8 años) con NT-proBNP  y con  hsTnT a partir de todas las pruebas analíticas que aleatoriamente se recabaron en el estudio (entre mayo 2013 y septiembre del 2018) y se relacionaron con los objetivos primarios en forma de MACE, fuera IAM, accidente vásculocerebral isquémico (AVC), MCV; siendo el HR para una desviación estándar (DE) de biomarcador transformado logarítmicamente para el NT-proBNP del  1,62 (IC 95% 1,49-1,76) y para el  hscTnT del 1,59 (IC 95% 1,46-1,74). 

Una magnitud en la asociación fuera con el antecedente de ECV (prevención secundaria) de HR en la  NT-proBNP 1,60 (IC 95% 1,45-1,77)  y en el hscTnT 1,62 (IC 95% 1,45-1,81);  o con múltiples FRCV (prevención primaria) de un HR para el NT-proBNP de 1,62 (IC 95% 1,40-1,88) y para el hscTnT de 1,51 (IC 95% 1,29-1,77).
A su vez no varió su riesgo en su asociación con los MACE cuando se analizaron en un modelo multivariable; así en el  NT-proBNP el HR fue de  1,46 (IC 95% 1,34-1,60) y en el hscTnT 1,39 (IC 95% 1,26-1,53). 

Según un modelo de variable continua el crecimiento de los niveles de éstos no modificó el efecto relativo del tratamiento con DAPA frente al placebo con los MACE. Y la reducción del riesgo relativo (RR) creció  con los niveles más altos de biomarcadores.
Según éste las tasas de MACE fueron nominalmente inferiores en el grupo de la DAPA frente al placebo en pacientes con concentraciones de biomarcadores en el cuartil mayor (NT-proBNP superior a 165 pg/ml y el  hsTnT superior a 15,5 ng/l), así el HR de NT-proBNP  fue de 0,83 (IC 95% 0,71-0,97) con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 2,4%;  y en la hsTnT de 0,85 (IC 95% 0,72-0,99) y un RAR de 2,7%. 
Sin embargo, no se apreció esta diferencia en pacientes con biomarcadores en los cuartiles del  1º al 3º,  NT-proBNP HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18); o un RAR  0% y un HR en el  hscTnT  0,97(IC  95%  0,84-1,13; y una RAR del 0,2%.

Viéndolo de otra manera unas altas concentraciones de NT-proBNP incrementan el riesgo de MACE un 62% y de hscTnT en un 59%, lo que no es "moco de pavo".

Con esto se demuestra, se concluye que los niveles de biomarcadores, sean el  NT-proBNP  o la hsTnT  estarían asociados con el riesgo de EvCV futuros en pacientes con DM2 en prevención primaria o secundaria. Algo que va en consonancia con un reciente subanálisis de Vaduganathan M et al en 3.503 pacientes  del CANVAS con CANA. 

Estos sirvieron para identificar a los pacientes de riesgo muy alto de presentar EvCV y que podrían beneficiarse con la DAPA en la reducción de este riesgo.

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Ofri Mosenzon, Erica L Goodrich, Petr Jarolim, Avivit Cahn, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Patients With Diabetes: A Secondary Analysis of the DECLARE-TIMI 58 Trial. JAMA Cardiol . 2023 Mar 1;e230019. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0019.  PMID: 36857035 PMCID: PMC9979005 (available on 2024-03-01) DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0019

Vaduganathan M, Sattar N, Xu J, et al. Stress cardiac biomarkers, cardiovascular and renal outcomes, and response to canagliflozin.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi:10.1016/j.jacc. 2021.11.027

Eficacia y seguridad de la dapagliflozina utilizada con otros medicamentos cardiovasculares

Eficacia y seguridad de la dapagliflozina utilizada con otros medicamentos cardiovasculares 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los pacientes con diabetes de tipo 2 (DM2) suelen presentar otras comorbilidades que precisan del uso de terapias farmacológicas. Por ello, es habitual que se combinen los tratamientos para la DM2 con medicamentos con objetivos no específicamente antidiabéticos. 

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA2), y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (AMC), se encuentran entre las clases de medicamentos antihipertensivos más utilizados, con efectos sobre los eventos cardiovasculares (EvCV) mayores, la progresión de la enfermedad renal (ERC) y la mortalidad. Pero también se ha demostrado que los IECA/ARA2 combinados con diuréticos pueden aumentar el riesgo de lesión renal aguda. Estos fármacos antihipertensivos son ampliamente utilizados en los pacientes con DM2 y suelen coincidir con los tratamientos específicos para la DM2, como la dapagliflozina (DAPA).

 La DAPA ha demostrado que reduce los resultados CV y renales en pacientes con DM2. Sin embargo, los datos son limitados en cuanto a la eficacia y la seguridad cardiorenal de DAPA usada junto con otros medicamentos CV para la insuficiencia cardíaca (IC) y la ERC en pacientes con DM2.

Para estudiar la sinergia de DAPA con estos fármacos se ha realizado un análisis secundario post hoc del ensayo clínico aleatorio (ECA) DECLARE-TIMI 58. En este estudio los pacientes fueron estratificados según el uso inicial de los siguientes medicamentos CV: IECA o ARA2, β-bloqueantes, diuréticos y AMC. El estudio se llevó a cabo desde mayo de 2013 a septiembre de 2018, y los datos se evaluaron para este análisis desde febrero de 2021 a mayo de 2022.

Los resultados fueron el compuesto de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC (HIC), IC sola, y un resultado renal compuesto (disminución persistente del 40% de la tasa de filtración glomerular estimada [FGe], enfermedad renal terminal (ERT) o muerte relacionada con el riñón).

De los 17 160 pacientes incluidos en el estudio, 13 950 (81%) utilizaron IECA/ARA2, 9030 (53%) utilizaron β-bloqueantes, 6205 (36%) utilizaban diuréticos y 762 (4%) utilizaban AMC al inicio del estudio. 

Respecto a la IC: 671 (3,9%) tenían IC con fracción de eyección reducida (ICFER), 1.316 (7,7%) tenían IC con fracción de eyección preservada (ICFEP), y 15 173 (88,4%) no tenían antecedentes de IC al inicio del estudio.

Los resultados fuero elocuentes: los cambios en la presión arterial (PA) y el FGe a los 48 meses con dapagliflozina en comparación con el placebo no difirieronde la terapia concurrente (cambio corregido por placebo, -1,6 mmHg [Intervalo de confianza (IC) 95%-4,2 a 1,0] a -2,6 mmHg [IC 95% -3,3 a -2,9]; p superior a  0,05 para cada interacción). 

La DAPA redujo sistemáticamente el riesgo de MCV/HIC, la IC sola y el resultado renal compuesto, independientemente deluso de medicamentos seleccionados, rango de Hazard Ratio (HR): 0,50; IC 95%,0,39-0,63; a HR, 0,82; IC 95%, 0,72-0,95; p superior a 0,05 para cada interacción. En los pacientes que recibieron IECA/ARA2 + β-bloqueantes + diuréticos (n = 4243), DAPA redujo el riesgo de MCV/HIC y de resultados renales en un 24% (HR, 0,76; IC 95%, 0,62-0,93) y 38%(HR, 0,62; IC 95%, 0,44-0,87) respectivamente.  No hubo interacciones significativas del tratamiento con los medicamentos CV concomitantes para los eventos adversos de depleción de volumen, lesión renal aguda o hiperpotasemia (Rango de HR, 0,12; IC 95%, 0,02-0,99; a HR, 1,04; IC 95%,0,83-1,32; p superior a  0,05 para cada interacción).

Es decir, la DAPA reduce el riesgo de MCV/HIC independientemente del uso de medicamentos CV, incluyendo IECA/ARA2, β-bloqueantes, diuréticos y AMC (p superior a  0,05 para cada interacción). La DAPA también redujo sistemáticamente el riesgo del resultado renal compuesto independientemente del uso concomitante de medicamentos CV, excepto los diuréticos (p superior a 0,05 para cada interacción).  Se detectó una interacción cuantitativa entre grupos de tratamiento y el uso de diuréticos para el resultado renal (p = 0,003 para la interacción), con un mayor beneficio entre los pacientes que no tomaban diuréticos.

Los análisis de sensibilidad en los pacientes con ICFER, los pacientes con ICFEP, y los que no tenían antecedentes de IC mostraron que la reducción de la MCV/HIC con DAPA fue también consistente, independientemente del uso de medicamentos CV (p superior a 0,05 para cada interacción).

Estos análisis tienen sus limitaciones. En primer lugar, el diseño del ECA no contemplaba detectar reducciones de eventos en subgrupos de fármacos CV. En segundo lugar no se registró la dosis de cada medicación, por lo que no pudo examinar el papel de la dosis de cada fármaco. En tercer lugar, dado que no es un ECA que estudie específicamente la IC, sólo un pequeño número de pacientes tomaban AMC, y ninguno tomaba sacubitrilo/valsartán, lo que impide realizar análisis significativos de estos subgrupos. Además, no se pudo explorar una relación causal entre los cambios mediados por DAPA en la medicación CV y los resultados clínicos.

Siendo conscientes de las limitaciones que presenta este análisis secundario de un ECA sin el diseño adecuado para elaborar estas conclusiones. 

El estudio concluye que la DAPA reduce consistentemente el riesgo de resultados CV y renales, independientemente del uso conjunto con otros medicamentos CV, sin ninguna interacción del tratamiento para los principales eventos de seguridad.

 Estos datos muestran el beneficio clínico y la seguridad dedapagliflozina en una amplia gama de pacientes con DM2, independientemente deltratamiento de fondo.

Oyama K, Raz I, Cahn A, Goodrich EL, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Gause-Nilsson IAM, Mosenzon O, Sabatine MS, Wiviott SD. Efficacy and Safety of Dapagliflozin According to Background Use of Cardiovascular Medications in Patients With Type 2 Diabetes: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2022 Jul 20:e222006. doi: 10.1001/jamacardio.2022.2006. Epub ahead of print. PMID: 35857296; PMCID: PMC9301591.

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Si en algo se ha caracterizado el 2020 dentro del campo de la diabetología ha sido en la consolidación en el plano terapéutico de los familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como alternativas con un valor añadido al paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que además presenta eventos cardiovasculares (EvCV), renales o un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Y sobre todo en su influencia sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC), en pacientes con DM2 o sin ella, habida cuenta que el paciente con DM2 presenta con frecuencia ambas patologías.

En este sentido,  un escrito de Kamlesh Khunti en Nat Rev Endocrinol (@kamleshkhunti) nos ha inspirado a volver sobre este tema y escribir este post,  pues hace hincapié en estas dos causas de morbimortalidad en el paciente con DM2 y en concreto sobre los resultados de los iSGLT2 en los eventos cardiovasculares (EvCV), muerte cardiovascular (MCV), y hospitalización por IC y resultados renales;  y es que como hemos visto, son diversos los estudios que han aportado resultados sorprendentes al respecto. No es la primera ni será la última vez que hablaremos de esta importante familia y su relación con la IC y el riñón; a este respecto les conminamos a la lectura del comentario que sobre la revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al hicimos recientemente.

El Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) fue el primer ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la MCV, los EvCV, la IC y sobre el riñón de pacientes con DM2 y alto RCV. Algo más tarde del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos  poblaciones distintas en los que se incluía prevención primaria, mostraron sus beneficios sobre las hospitalización por IC y en la evolución de la ERC. Metaanálisis al respecto sobre ECA respaldaron estos resultados sobre los EvCV hazard ratio (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94), MCV y hospitalización por IC (HR 0,76, IC 95% 0,70–0,82) y progresión de la ERC en pacientes con DM2 (HR 0,59, IC 95% 0,52–0,66) sin enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) previa (Qiu M et al). 

Estas conclusiones alentaron sobre la posibilidad de utilizar los iSGLT2 en población sin DM2, habida cuenta que los resultados no se debían a sus efectos sobre la glucemia, o a la pérdida de peso, o sobre la presión arterial (PA), si no sobre otros mecanismos, de los que hemos hablado en otros post, pero aún hoy, no del todo conocidos.

El  Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  como vimos, evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en 4.744 individuos con IC (clase II, III o IV de la New York Heart Association) y una fracción de eyección (FE) reducida (ICFER) del 40% o ECVa y múltiples FRCV e independientemente de que tuvieran o no DM2. En este se mostró como la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). La dapagliflozina presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, al tiempo que una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM.

A nivel renal el primer estudio publicado, también comentado en diversas ocasiones, fue el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); que en 4.401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con filtrado glomerular (FGe) inferior a 60ml/min/1,73m2, la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, HR 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Del mismo modo tuvo efectos beneficiosos en el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV o una HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; p inferior a 0,001).

El VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) con ertugliflocina recientemente, ya mostramos como, siendo un ECANICV al igual que los anteriormente comentados, manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo (HR 0,97, IC 95% 0,85–1,11) en la reducción de EvCV y en la IC,  mantuvo los beneficios de clase en  la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,70, IC 95% 0,54–0,90), aunque no mejoró el IAM, el AVC y la MCV ni un objetivo renal compuesto (HR 0,81, IC 95% 0,63–1,04). 

No hace mucho hablamos del el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y como éste con el DAPA-HF, evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Mostrando como la empagliflozina fue capaz de reducir significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes al DAPA-HF. No encontrando como en aquel diferencias entre pacientes con DM o sin DM (HR 0,72 frente a 0,78). El metaanálisis ad hoc entre ambos reafirmó estos resultados.

En este sentido, al igual que el estudio el CREDENCE con canagliflozina, el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, pero en pacientes con o sin DM, demostró como esta molécula fue capaz de reducir un objetivo compuesto renal en pacientes sin DM HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) o con DM  0,50 (IC 95% 0,35–0,72).  

La idea del comentario, al modo del escrito de Kamlesh Khunti, es la de recalcar como los iSGLT2 tienen un futuro prometedor tanto en individuos con DM como sin esta alteración metabolica, como en paciente con ECVa o sin ella, pero con enfermedad renal o IC.

Kamlesh Khunti. SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM. Nat Rev Endocrinol . 2020 Dec 8. doi: 10.1038/s41574-020-00453-2. Online ahead of print. PMID: 33293703 DOI: 10.1038/s41574-020-00453-2

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Qiu M, Ding LL, Zhang M, Lin JH, Gu JS, Zhou X, Tang YX, Wei XB, Liu SY. . SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol. Res. 161, 105175 (2020).

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al, American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria


*No hace mucho hablamos del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation  (CREDENCE), un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En este se demostró que se prevendría un objetivo primario compuesto de enfermedad renal crónica (ERC) terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular (CV) en 47 pacientes por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años utilizando la canagliflozina, o sea según éste la canagliflozina en población con DM2 del alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).
Estos resultados han hecho que recientemente la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara a la canagliflozina en estas indicaciones, en espera de la finalización de otros ECA con otros inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) con diseño parecido,  el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (Dapa-CKD) con la dapagliflozina y el Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) con la empagliflozina. 

*De igual modo, hoy traemos aquí, a la  dapagliflozina, el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), un estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) sobre  17.060 pacientes mayores de 40 años con DM2 y portadores la mayoría de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (10.186) o con eventos cardiovasculares (EvCV)  previos y durante un seguimiento de 4,2 años de media, se demostrara  una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88). Además de su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC se encontró un efecto beneficioso en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Este hecho ha instado a  FDA, del mismo modo que con el CREDENCE, aprobara estas indicaciones diferenciadoras con el resto de moléculas del grupo. Así a partir de ahora se anuncia a la dapagliflozina como al único iSGLT2 que hasta el momento reduce la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros FRCV.
Todos lo iSGLT2 con ENICV están aprobados hasta el momento en pacientes con EvCV previos, o sea en prevención secundaria.
Este  ECA se diferenció del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) y del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANAS)  en el que se siguieron a más número de pacientes (17.000) durante más tiempo (4,2 años)  y que el 60% de estos no tenían EvCV previos,  es decir  eran de prevención primaria.

Lisa Nainggolan. FDA OKs Dapagliflozin to Reduce HF Hospitalization in Diabetes. Medscape  October 21, 2019

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REGOUT COME) (empagliflozina) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina) demostraron que los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) ralentizaban la progresión de nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, la mayor parte de los pacientes analizados tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada. Es decir, fueron analizados en prevención secundaria. Con la llegada del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) se objetivó,  igualmente, una mejora de los objetivos cardiovasculares (CV) y renales, pero esta vez en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Es interesante recordar que un paciente con DM2 tiene el doble de posibilidades de padecer una ERC y entre 6 y 12 veces más de sufrir una enfermedad renal terminal.  Por ello, la seguridad renal en los pacientes con DM2 es uno de los factores a tener en cuenta a la hora de tratar y debería estar presente siempre en la elección de antidiabéticos.
El estudio que hoy trabajamos, es una comunicación oral presentada estos días en el congreso de la  American Diabetes Association (ADA) de 2019 en San Francisco. Se trata de un análisis en profundidad de la progresión y desarrollo de enfermedad renal en los pacientes incluidos en el estudio DECLARE-TIMI 58. Este ECA, ya comentado previamente en el blog, comparó dapagliflozina con placebo en pacientes con DM2 en prevención primaria y secundaria. En esta ocasión analiza los objetivos secundarios de seguridad renal y cardiorrenal, y la posible reducción en la disminución sostenida del filtrado glomerular.
De los 17.160 pacientes analizados, 8.162 (47,6%) presentaba un filtrado glomerular estimado (eFG) superior a  90 mL/min/1.73 m2, 7.732 (45,1%) un eFG entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2, y 1265 pacientes (7,4%) un eFG menor de 60 mL/min/1.73 m2. Los pacientes del grupo de dapagliflozina presentaron una reducción del 46% en el objetivo secundario renal (reducción de más del 40% del eFG y menos de 60 ml/min/1,73 m2) frente a placebo [HR 0,54 (IC 95%; 0,43-0,67)]. Del mismo modo, la enfermedad renal terminal (ERT) fue menos frecuente en los pacientes tratados con dapagliflozina [HR 0,41 (IC 95%; 0,20-0,82)].
Con respecto al objetivo cardiorrenal, conformado por una disminución del 40% del eFG, ERT  o muerte CV (MCV) o renal; el grupo de dapagliflozina presentó una disminución estadísticamente significativa frente a placebo. [HR 0,76 (IC 95%; 0,67-0,87)]. Si analizamos el objetivo renal específico, excluyendo las causas de MCV  del objetivo anterior, los resultados arrojan igualmente una mejora significativa [HR 0,53 (IC 95%; 0,43-0,66)].
Tal y como ha sido comentado en anteriores ocasiones en este blog, el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el primer ECA diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2. Esto, junto con los resultados encontrados en EMPA-REG OUTCOME, CANVAS y DECLARE-TIMI 58, nos demuestran que este grupo farmacológico, no solo aporta seguridad CV y renal, sino que mejora este tipo de eventos en los pacientes con DM2. 
Es interesante investigar los efectos de los iSGLT2 en pacientes con un eFG muy bajo y en pacientes con alto riesgo de enfermedad renal aguda para garantizar su seguridad. Para ello, actualmente están en marcha los estudio Dapa-CKD y EMPA-KIDNEY que evaluarán los efectos de dapagliflozina y empagliflozina en pacientes con afectación renal respectivamente. Los primeros resultados se esperan para noviembre de 2020 (Dapa-CKD) y junio 2022 (EMPA-KIDNEY). Estaremos ahí para comentarlos.
En conclusión, queda patente que los iSGLT2 ofrecen a los pacientes con DM2 una seguridad y progresión a nivel renal, mejorando la mortalidad por causas cardiorrenales, causas específicamente renales y enlenteciendo la progresión de la ERC ya establecida. 


Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I Goodrich EL, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes- an analysis from the DECLARE–TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Jun 9; DOI: 10.1016/ S2213-8587(19)30180-9


Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) cuya acción se basa en bloquear la recaptación de sodio (Na) y glucosa en el túbulo proximal generando una glucosuria y natriuresis. Todo ello reduce el volumen intravascular y altera la hemodinámica renal generando efectos positivos a nivel de la presión arterial (PA), el peso corporal y la secreción de albuminuria. También los iSGLT2 tendrían efectos pleiotrópicos que reducirían los eventos cardiovasculares (EvCV), y la función renal de ahí que estén contemplados en los Standards of medical Care (SMC) de la  American Diabetes Association  (ADA)  y en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) más actuales en asociación con la metformina (MET) en segundo escalón sobre todo si existen EvCV o renales previos. De todo ello hemos hablado en post anteriores.
Sin embargo, su mecanismo dependiente del filtrado glomerular hacen que pierdan eficacia en la reducción de la HbA1c cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), de ahí que no se les recomiende cuando la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) es inferior a 45 ml/min/1,73m2 en la empagliflozina y la  canagliflozina, e inferior a 60 ml/min/1,73m2 en la  dapagliflozina y la ertugliflozina. En sentido contrario, en estas situaciones los efectos al margen de la glucemia, tales como la reducción de  la PA, de la albuminuria …se sugiere que podrían ser fármacos seguros y útiles en pacientes con FGe reducido. Los resultados del  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME), del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y en menor medida (menos sensibilidad) el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)  sugirieron que en reducción del FGe y de la albuminuria estos fármacos podrían mejorar la evolución de la ERC.
Y no es un asunto baladí, pues el 27,9 % de los pacientes con DM2 con una media de 66,8 años según el estudio "Prevalencia de la Enfermedad Renal  Crónica En pacientes con DIabetes MEllitus  tipo 2 en las consultas de atención primaria" (PERCEDIME), que realizó nuestro grupo en España, estarían en esta situación.
Esta revisión sistemática y  metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) intenta estudiar el papel de los iSGLT2 frente a placebo o controles activos sobre la protección cardio-renal en individuos con DM2 y ERC con un FGe inferior a 60mL/min/1,73m2
Se realizó según la sistemática de  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library hasta agosto del 2018 en ECA de iSGLT2 que incluyeron los efectos sobre biomarcadores, a nivel cardiovascular (CV), renal y de seguridad. Se aplico un sistema estadístico de efectos aleatorios con ponderación mediante varianza inversa con lo que calcular los riesgos relativos (RR).
Se identificaron y analizaron 27 estudios y 7363 individuos.
Los pacientes con DM2 y ERC en tratamiento con iSGLT2 redujeron su HbA1c muy moderadamente, un – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19), al tiempo que lo hacía la PA, el peso y los niveles de albuminuria.
Los iSGLT2 redujeron el riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94) y la insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78), pero sin claros efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01). 
Lo más importante es que los iSGLT2 redujeron la pendiente de la FGe, así la diferencia frente a placebo fue de  1,35 ml/1,73m2  por año (IC 95% 0,78-1,93) al tiempo que redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95). 
No se observaron otros riesgos adicionales en los pacientes tratados con iSGLT2 y ERC más allá de los conocidos de esta clase de fármacos. Si bien es cierto que hubo una cierta heterogeneidad entre los mismos.
Si que es cierto que ninguno de los ECA introducidos fue diseñado de manera explícita para mostrar los efectos renoprotectores de los iSGLT2 en la ERC.
Diversos mecanismos que van desde su efecto natriurético, cetogénico (efectos renoprotectores al reducir la hiperfiltración y con ello la albuminuria) y su efecto al producir una vasoconstricción arteriolar aferente reduciendo la presión intraglomerular, actuarían sobre la alteración de la hemodinámica glomerular en el desarrollo de las complicaciones renales de este tipo de pacientes.
La principal limitación de este metaanálisis es que los datos provinieron de subgrupos de pacientes de los últimos ECA de no inferioridad CV y que ninguno había sido diseñado para este propósito, por lo que este análisis pudiera adolecer de potencia a la hora de detectar efectos secundarios en este tipo de pacientes.
Esperamos los datos del único ECA que ha estudiado de manera directa este problema el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); así los efectos de los iSGLT2 en 4401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con FGe inferior a 60ml/min/1,73m2, aún no ha sido publicado aunque sí ha finalizado precozmente. A su vez se están desarrollando estudios al respecto con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
Concluyen que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC, aunque su potencia sobre la HbA1c fue más bien modesta, lo que demuestra que la mejoría renal no fue dependiente de la mejoría glucémica si no de las características de dicha familia de fármacos. Y todo ello sin mayor riesgo de otros efectos secundarios.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717

Buena expectativas en el REWIND con la dulaglutida

Buena expectativas en el  REWIND con la dulaglutida

En este blog somos conscientes de los nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (ENICV) que se van concluyendo. Sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) hemos estado repasando todos los que se van publicando, pero también nos hemos hecho eco de cuando existe alguna noticia que se adelanta a su publicación, si esta es relevante y tiene que ver con fármacos que estamos utilizando en la actualidad.
En post pasados hemos hablado de los ECA como el LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) que fueron capaces de reducir la muerte por infarto de miocardio (IAM)  y el accidente vásculo-cerebral (ACV) no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV). Y de los ENICV como el  ELIXA (lixisenatida) y del EXSCEL(exenatida) que tuvieron efectos neutros sobre el RCV. Sabemos que ninguno de los publicados mejoró los resultados sobre la insuficiencia cardíaca (IC) como sí los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2). Del HARMONY (albiglutida) vimos como  redujo un 22% el riesgo del objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Faltaba saber algo de la dulaglutida con el Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) del que se espera que sus resultados sean conocidos en la reunión del American Diabetes Association (ADA) de San Francisco en el 2019, pero de los que, sin embargo, hemos tenido conocimiento a partir de algunos datos publicados por el laboratorio.
La dulaglutide es un aGLP-1 de una sola inyección semanal que ya lleva un tiempo entre nosotros. Por su cómoda posología, aunque no por su precio, ha hecho que se esté prescribiendo cada vez más. Sin embargo, faltaban datos sobre su seguridad CV, que es lo que aporta el  REWIND.
Los primeros datos conocidos es que en el REWIND, el dulaglutide (1,5 mg semanal) frente a placebo añadidos al tratamiento habitual en una población con DM2 en la que el 70% no tenía enfermedad cardiovascular (ECV) establecida al inicio del estudio (un hecho diferencial importante), reduciría significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV) mayores.
El objetivo primario estuvo compuesto por MCV, IAM, y AVC no fatal.
El objetivo secundario incluyó cada componente del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares, fueran retinopatía o enfermedad renal (ERC), además de hospitalización por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o asistencia por fallo cardíaco agudo y MCC.
Para ellos se aletorizaron a 9.901 pacientes (alta proporción de mujeres) de 24 países con una duración media de su DM2 de 10 años y una HbA1c media al inicio de 7,3%, a recibir o dulaglutide o placebo. Se les hará, al parecer, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en este tipo de estudios con aGLP-1), señalan.
Que solo el 30% de los pacientes estudiados tuvieran ECV lo diferencia del estudio LEADER en el que el liraglutide (diario) fue administrado en pacientes con DM2 con ECV ya instaurada o insuficiencia renal (IRC), o tenían más de 60 años con factores de riesgo CV (FRCV).
La población de los estudios realizados con los iSGLT2 tanto el EMPA-REG OUTCOMES con empagliflocina, como con el CANVAS con  canagliflocina  incluían a pacientes con DM2, o con ECV previa o con alto RCV.
El  DECLARE-TIMI 58, con dapagliflocina, sin embargo, vimos, como aun incluyendo mayor proporción de pacientes con FRCV mostró unos resultados positivos básicamente en la IC.
En éste, un poco en la línea del  DECLARE-TIMI 58, por lo adelantado, parece que los resultados serán más amplios. Esperamos su finalización para ver el documento y hacernos una idea .

Lisa Nainggolan. REWIND: Once-Weekly GLP-1 Agonist Cuts CVD in Type 2 Diabetes. Medscape November 05, 2018

Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

AHA Chicago 2018. El DECLARE-TIMI, con la dapagliflocina, confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

Hace unos días hicimos un post sobre los resultados del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), el último estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Como adelantamos el  DECLARE-TIMI-58, se tenía que presentar en el Congreso de la American Heart Association (AHA) que se ha celebrado en Chicago. El DECLARE-TIMI-58, como adelantamos, se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico realizado en 882 lugares de 33 países que estudió a la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.060 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos durante un período de 4,2 años de media.
El objetivo primario de seguridad estuvo compuesto por  mortalidad cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC). Y el objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por   MCV u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
El segundo objetivo de eficacia estuvo compuesto por un objetivo renal que incluía  una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40%  y  menos del  60 ml/min/1,73m2, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte por causa renal o por causa CV y por cualquier causa (MCC).
De los  17.160 pacientes que se evaluaron 10.186 no tenían antecedentes de EvCV, aunque si de FRCV. En los 4,2 años, 1500 pacientes tuvieron un EvCV y 900 fallecieron de causa cardiovascular (CV) o fueron hospitalizados por IC.
El objetivo primario de no inferioridad seguridad CV frente a placebo en relación con los EvCV se cumplió no superando el límite superior del 95% del intervalo de confianza (IC 95%)  inferior al 1,3, p inferior a 0,001 para no inferioridad.
En los objetivos de eficacia la dapagliflocina no mostró una menor tasa de EvCV frente a placebo   (8,8% en la dapagliflocina frente a  9,4% en el grupo placebo; tasa de riesgo en forma de  hazard ratio (HR) 0,93 (IC 95% 0,84 a 1,03; p = 0,17), aunque si mostró una menor tasa de MCV o de hospitalización por IC  (4,9% frente a  5,8%; HR 0,83 IC 95% 0,73 a 0,95; p = 0,005), lo que se reflejó en una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88), pues no hubo diferencias en la MCV HR 0,98 (IC 95% 0,82 a 1,17).
En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y en MCC ocurrió en  6.2% el grupo de dapagliflocina frente al 6.6% del grupo placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04).
Sí que se demostró que la cetoacidosis fue ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02), así como las tasas de infecciones genitales u otros efectos secundarios que obligaron a retirar el tratamiento (0,9% frente a  0,1%, p inferior a 0,001).
Concluyen que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV el tratamiento con dapagliflocina no aumenta ni reduce las tasas de EvCV en relación al placebo, si bien redujo las tasas de hospitalización por IC. 
Como comentamos en el post anterior, es que este ECA con respecto a los dos anteriores publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria, o sin EvCV previos, lo que se tradujo en pocos EvCV, lo que influyó en los resultados. A su vez es el ECA de mayor duración (4,2 años).
Como adelantamos la principal conclusión fue su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC y en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Si bien, dado el tipo de población (sin EvCv previos) se diferenció de estudios previos, como el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME)  en que no influyó en la MCC y en la MCV.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Los primeros datos sobre del DECLARE-TIMI confirman sus beneficios en la insuficiencia cardíaca

Los primeros datos sobre del  DECLARE-TIMI confirman sus beneficios en  la insuficiencia cardíaca


Hace escasos días (24 de septiembre) el laboratorio fabricante de la dapagliflocina (AstraZeneca) anunció algunos de los resultados del estudio DECLARE-TIMI. El tercer estudio finalizado de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Los dos anteriores, el Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con empagliflocina y 7000 pacientes y el  Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con canagliflocina y 10.000 pacientes, ya mostraron  un buen comportamiento a nivel de mortalidad por cualquier causa (MCC), cardiovascular (MCV) y en eventos cardiovasculares (EvCV). Ambos en un objetivo compuesto CV
mostraron hazard ratio (HR) semejantes 0,86.
El DECLARE-TIM, ha estudiado la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.000 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con EvCV previos durante un período superior a 5 años, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (882 lugares de 33 países).
Los dos objetivos primarios de eficacia fueron determinar el tiempo hasta el primer evento compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) y el tiempo hasta el primer evento compuesto por MCV u hospitalización por IC.
Y el segundo objetivo, el tiempo hasta el primer evento renal compuesto por una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40%  y  menos del  60 ml/min/1,73m2 y la enfermedad renal terminal o muerte por causa renal, MCV y al tiempo MCC.
Los resultados del mismo se expondrán el próximo 10 de noviembre en el congreso de la American Heart Association (AHA) en Chicago.
La diferencia de este ECA con los dos anteriores es que se trata del ENICV  más grande realizado en número de participantes (17.000) y durante mayor tiempo (5 años) y en éste el 60% de los pacientes fueron considerados de prevención primaria, es decir no presentaban EvCV previos solo FRCV. Los resultados  más destacables anunciados tienen que ver con la reducción estadísticamente significativa de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) u de la MCV cuando se comparaba con el placebo. Sin embargo, aunque hubo una reducción de los EvCV en el grupo de la dapagliflocina no se llegó a la significación estadística, lo que muy probablemente tenga que ver el tipo de población estudiada, habida cuenta que en el EMPA-REG OUTCOME todos los participantes eran de prevención secundaria (solo un 1% solo FRCV) y en el DECLARE-TIMI solo el 40% de los pacientes se encontraban en esta situación.
Con todo, se confirma que una de las principales causas de muerte del paciente con DM2, la IC se mostró como un efecto de clase, influyendo en la mejora de la MCV.

Reuters : AstraZeneca diabetes drug cuts heart risks in major study

https://www.businesswire.com/news/home/20180924005298/en/FARXIGA-Achieved-Positive-Result-Phase-III-DECLARE-TIMI

Multicenter Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI58) .

Lisa Nainggolan. DECLARE-TIMI 58: HF Benefit for Dapagliflozin in Diabetes?. Medscape.
September 25, 2018

-Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925