El efecto antiinflamatorio de los iSGLT1/2

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Los conocidos como inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) son mis fármacos estrella; son buenos, bonitos y baratos, ya que tienen acciones específicas capaces de tratar, o compensar, todas y cada una de las complicaciones derivadas de la hiperglucemia (target organ damage - TOD-). Actúan bloqueando la reabsorción de glucosa en los túbulos renales proximales y/o en el intestino, aumentando la excreción renal y/o intestinal de glucosa y estimulando con ello la secreción de insulina (INS).

Con estas acciones, reducen la glucemia, el peso y la presión arterial (PA), y con ello sabemos que ayudan a la protección cardiorrenal, al mismo tiempo que retardan la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) al reducir la hiperfiltración renal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Esto se demostró a partir del 2015 con el ensayo Empaglifozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME), el primer estudio en abordar los resultados cardiovasculares de los iSGLT-2 en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular (RCV). (Sigue leyendo...)

¿Qué factores sociopersonales afectan a la adherencia en pacientes con DM2?

 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

La adherencia al tratamiento en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es uno de los grandes retos a los que nos enfrentamos los clínicos. No hay tratamiento más ineficaz que el que no se toma. La falta de adherencia al tratamiento puede explicarse por multitud de causas; una de las más relevantes parece rondar alrededor del tema social de los pacientes. El propósito del estudio que hoy tratamos fue identificar los factores sociales y personales que afectan la adherencia al tratamiento en pacientes con DM2. 

Para ello se extrajeron artículos transversales de bases de datos como Web of Science, PubMed y Elsevier. Con los artículos seleccionados se realizó un metaanálisis, en el que las variables de interés fueron la edad, el hábito tabáquico, el índice de masa corporal (IMC), la depresión, el nivel educativo, el sexo, la situación laboral y el estado civil, evaluándose la calidad de los estudios incluidos mediante la lista de comprobación STROBE (Strengthening of Reportinf of Observational Studies in Epidemiology). (Sigue leyendo...)

Los iSGLT2 y el riesgo de nefrolitiasis

Comentario de Mateu Seguí (#MateuSeguí)

Hoy hablaremos nuevamente de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y de su acción específica en el riñón, en este caso protegiendo de la nefrolitiasis. Y es que la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia con un mayor riesgo de cálculos renales.

Sabemos que estos antidiabéticos actúan inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal del riñón y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y de electrolitos; un mecanismo que permite reducir la glucemia cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) es suficiente y proteger al riñón de la enfermedad renal crónica (ERC). Algo útil en la prevención secundaria cardiovascular (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, y en la insuficiencia cardíaca (IC).  Y todo ello independientemente de existir una DM2 previa. (Sigue leyendo...)

EASD 2023: DPSG Symposium: cierta decepción en la diabetes gestacional

Comentario de Mateu Seguí Díaz

Si hay un tema que me atrae por estar siempre inconcluso es el de la diabetes gestacional (DG). Pues ni el diagnóstico ni el tratamiento a estas alturas queda del todo dilucidado, de que exista un consenso en base a unas evidencias que no admitan discusión.

Sabemos que el tratamiento de la hiperglucemia en el embarazo se recomienda para la prevención de las anomalías congénitas, la macrosomía, el riesgo perinatal, distocias, y muerte fetal en general, en el neonato;  y de la obesidad y la hipertensión arterial (HTA) en la madre. Dentro de las intervenciones recomendadas existe la modificación de los estilos de vida (MEV) actuando sobre la dieta, el ejercicio físico y el control ponderal;  y con fármacos antidiabéticos, obligatoria si la diabetes (DM) es pregestacional (previa al embarazo) y alrededor del 50% si es por DG. Dentro de los fármacos existe la insulina (INS) (fármaco clásico) y fármacos orales, la metformina (MET) y la glibenclamida (gliburide). Tanto uno como otro sus evidencias son limitadas.

De ahí que me atrayera asistir virtualmente al DPSG (Diabetes and Pregnancy Study Groups) Symposium que moderado por la Dra Katrien Benhalima del departamento de Endocrinologia, University Hospital de Gasthuisberg, Leuven, Belgica, se celebró ayer en el Chicago Hall (09:00-10:30) y en la que intervino en primer lugar, la Dra Helen.R. Murphy del Bob Champion Research and Education, University of East Anglia, Norwich, UK. (Sigue leyendo...)

Patrón glucémico en el tratamiento hipoglucemiante de segunda línea: el estudio DISCOVER

Patrón glucémico en el tratamiento hipoglucemiante de segunda línea: el estudio DISCOVER

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La variedad de tratamientos disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), permite enfoques individualizados basados en evidencias para el manejo de la enfermedad. Necesitamos información sobre patrones favorables de cambios glucémicos con ciertas terapias. Sin embargo, existen una heterogeneidad en las trayectorias de hemoglobina glicada (HbA1c) en diferentes poblaciones. 

DISCOVER es un estudio observacional prospectivo de 3 años de duración en 15.983 personas con DM2 en 38 países. El objetivo del estudio fue identificar las trayectorias de la  HbA1c en personas con DM2 que comienzan la terapia de segunda línea a nivel mundial (siempre que su tratamiento de primera línea no fuera un agente inyectable), incluidos los países de ingresos bajos y medios que rara vez o nunca han sido estudiados previamente.

De los participantes elegibles del DISCOVER, se evaluaron 9.295 (63%) participantes que tenían tres o más mediciones de HbA1c, incluida una medición inicial. Los datos se recopilaron al inicio y durante el seguimiento a los 6, 12, 24 y 36 meses e incluyeron datos demográficos, como sexo, edad, índice de masa corporal (IMC) y duración de la diabetes -DM-, variables clínicas (como niveles de HbA1c) y tratamientos hipoglucemiantes de primera y segunda línea. 

Se identificaron cuatro trayectorias distintas de HbA1c: Un 72,4% de los participantes muestran un control glucémico "bueno y estable", con una HbA1c basal media de 7,6% seguidos de 6,8% a los 6 meses y niveles estables inferior a 7% durante el resto del seguimiento. Una edad media al inicio de 59,3 años. Mayor uso de la monoterapia y las terapias orales duales (69,7%). Al inicio del estudio y a los 36 meses, respectivamente, los fármacos más utilizados fueron metformina (MET) (75,7% y 76,1%), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4) (57,3% y 58,5%) y sulfonilureas (SU) (34,1% y 35,6%).

El 18% mostró un control glucémico "moderado estable". Una HbA1c 8,9% al inicio, seguida de 8,3% a los 6 meses, con una HbA1c muy por encima de 7% al resto. La duración media de la DM fue de 4,8 años. La terapia oral dual fue el régimen de segunda línea más común al inicio (53,9 %), pero su uso disminuyó al 28,9 % a los 36 meses de seguimiento. La MET fue el fármaco más utilizado desde el inicio hasta los 36 meses, 81,2 % y el 80,4%, respectivamente.

Un 6,7% con un control glucémico "muy mejorado" a los 6 meses. Un nivel inicial alto de HbA1c 11,7%, que disminuyó a 7,8% a los 6 meses y luego disminuyó a 7,3 % a los 12 meses, permaneciendo estable a partir de entonces. Mujeres un 41,3%. Duración de la DM de 3,2 años. Hubo una disminución constante en el uso de la terapia oral dual desde el inicio (55,5 %) hasta los 36 meses de seguimiento (37,9 %). Una vez más, el fármaco hipoglucemiante más utilizado fue la MET (84,6 % al inicio y 83,2 % a los 36 meses). 

Un 2,9% con control glucémico "deficiente estable”. Presentan un nivel inicial de HbA1c 11,6%, que disminuyó al 10,9% después de 6 meses, seguido de una pequeña disminución gradual al 10,4% a los 36 meses. Edad media al inicio de 52,3 años.  Mujeres un 51,9%. Presentan una gran disminución en el uso de terapia oral dual del 46,7 % al inicio al 12,8 % a los 36 meses. Un aumento en el uso de agentes inyectables (insulina del 18,5% al inicio al 58,7% a los 36 meses).

El IMC inicial promedio fue similar en los cuatro grupos de trayectoria. La tasa de comorbilidades microvasculares al inicio del estudio fue del 21,4% en el grupo bueno y estable, del 22,3 % en el moderado estable, del 25,4 % en el de gran mejoría y del 25,6 % en el grupo deficiente estable.

Los modelos de regresión logística mostraron que los participantes de mayor edad (de 65 a 74 años e igual y mayor a 75 años) y los tratados en un país de ingresos altos tenían más probabilidades de estar en el grupo bueno y estable que en los otros grupos de trayectoria. Los participantes que recibieron tres o más terapias orales o un agente inyectable tenían más probabilidades de estar en los grupos moderado estable, muy mejorado o deficiente estable que en el grupo bueno y estable.

Las fortalezas del estudio son: el tamaño de muestra, la variedad de tratamientos y países.  La proporción de pacientes en cada grupo de trayectoria de HbA1c varió entre las regiones, lo que sugiere que diferentes fenotipos de DM pueden ser más frecuente en algunas regiones que en otras, aunque el IMC y la duración de la DM2 fueron similares en las trayectorias de HbA1c.

La mayoría de las personas que recibieron tratamiento hipoglucemiante de segunda línea en esta cohorte global lograron un control glucémico a largo plazo bueno y estable o muy mejorado. Se requieren más estudios a gran escala para caracterizar los posibles factores asociados con los patrones de control glucémico para informar el tratamiento personalizado de la DM. Los hallazgos respaldan las pautas actuales para el cuidado de la DM al recomendar una estrategia de tratamiento personalizado.

Bongaerts B, Kuss O, Bonnet F, Chen H, Cooper A, Fenici P, et al.  HbA1c trajectories over 3 years in people with type 2 diabetes starting second-line glucose-lowering therapy: The prospective global DISCOVER study. Diabetes ObesMetab. 2023 jul;25(7):1890-1899. doi: 10.1111/dom.15050. 

ADA 2023- San Diego- terapia secuencial frente a combinada. Eficacia y costes

ADA 2023- San Diego- terapia secuencial frente a combinada. Eficacia y costes

La eterna discusión que no cesa al inicio del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2)  es la de optar por un fármaco o por dos o más fármacos. ¿Qué es más efectivo?  ¿Qué es más coste-efectivo? ¿más eficaz?.

Teniendo la base asumida desde el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)  de que la  metformina (MET) es la primera opción de tratamiento, empezar con otro antidiabético no insulínico (ADNI) junto con esta es una alternativa que permite dilatar el estado de buen control en el tiempo según nos han confirmado estudios más recientes. 

En este sentido dentro del último American Diabetes Association (ADA) 83rd Scientific Sessions, concretamente el 1º día (23 de junio) los Drs Ralph A. DeFronzo, Jefe de la división de diabetes de la University of Texas Health de San Antonio y el Dr David M. Nathan, director del Clinical Research Center y del Diabetes Center y Massachusetts General Hospital, Boston, dos grandes figuras de la diabetología mundial,  debatieron este tema, el primero defendiendo el tratamiento combinado, el segundo el secuencial.

La argumentación (DeFronzo)  fue desde utilizar varios fármacos cuanto antes mejor con la que prevenir la claudicación precoz de la célula beta-pancreática, por un lado; y prevenir todas aquellas complicaciones cardiovasculares y renales que se van produciendo en el devenir de esta enfermedad  al tiempo que se hace un buen control metabólico.

Se recordó que con el UKPDS, en los 4.209 pacientes (edad media 53 años) recién diagnosticados aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional, el primer tratamiento fue la glibenclamida (glyburide) y tras ésta la MET;  la HbA1c se redujo inicialmente pero se elevó a los 3 años, alcanzándose a los 15 años la situación de que un 65% de los pacientes ya tenían prescrita la insulina (INS).

Algo que en el estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE) ya más recientemente, y que comentamos, en pacientes con DM2 de corta duración tratados con MET y que no habían alcanzado el control metabólico a los que se les añadió o sulfonilureas (SU) (glimepirida), o inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina), o agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida) o  insulina basal glargina (INSG), asignados al azar en combinación con la metformina (MET), los niveles de HbA1c a los 4 años fueron del 7,1 % en los grupos de INSG y el liraglutide, de  7,2 % con la sitagliptina y de 7,3 % con la glimepirida. Y con ello se constató que existía un fallo del 2º fármaco con el tiempo por lo que se demostró que la terapia progresiva, escalonada, no acababa de funcionar.

Se comentaron estudios que han demostrado la eficacia de la terapia combinada como el  DURATION-8, donde el aGLP-1 (Exenatide, una vez por semana) junto a un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (Dapagliflozina), fue superior a cada uno de los fármacos  por separado en la reducción de la HbA1c, y no aumentó el riesgo de hipoglucemia y la mortalidad en los dos años que duró el estudio.

El estudio VERIFY  (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes), marcó un antes y un después en esta cuestión, y con 2.012 pacientes asignados aleatoriamente a terapia combinada (MET + vildagliptina) precoz o un grupo de monoterapia con MET inicial y la vildagliptina más tarde, la media del tiempo hasta el fracaso en la reducción de la HbA1c del tratamiento en el grupo de monoterapia inicial fue de 36,1 meses, frente 61,9 meses en el combinado.  Sin embargo, apuntan (Nathan) la diferencia (HbA1c inferior a 7%) fue a los 6 meses, no más de un 20%  pero al año se había reducido al 5-6%. ¿?

Algo parecido con el EDICT (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) en el que la pauta de MET+Pioglitazona+Exenatida (triple terapia de inicio) en pacientes con DM2 recién diagnosticados frente a una estrategia secuencial clásica de MET, SU (glipizida), y INSG fue superior a los 6 años. 

O el estudio QATAR con la asociación del la pioglitazona + exenatide en pacientes con DM2 con más de 10 años de enfermedad y mal control (HbA1c mayor de 7,5%) con dosis máximas de MET y SU después de tres años de tratamiento, frente a la pauta de  INSG +INS prandial (aspart) (pauta basal/bolus) con el objetivo de mantener una HbA1c inferior al 7%; observó a los tres años como ambos tratamientos reducen de manera importante la HbA1c, sin embargo, la combinación de ADNI generó un mayor descenso de la HbA1c (6,2 frente a 7,1%), al tiempo que el grupo de INS se documentó mayor peso corporal y episodios de hipoglucemia.

Con todas estas evidencias estuvieron de acuerdo en que la terapia combinada inicial sería superior (básicamente por el EDICT  y el VERIFY) a la clásica secuencial o progresiva. Sin embargo ésta en este momento tendría más evidencias y saldría más barata.

Apuntan (Nathan) que en el algoritmo del ADA 2023 se sigue recomendando la MET sola (más barata) o en combinación (más cara) cuando el objetivo es principalmente el control glucémico, no cuando (diferencia con nuestro algoritmo de la redGDPS  2023) el objetivo es la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV) (eventos CV –EvCV- previos o alto riesgo CV –RCV) o renal dado su eficacia y coste. 

Con todo recuerda que las diferencias se reducen con el tiempo como se vio con el VERIFY. Y que el EDICT fue un  estudio demasiado pequeño (249 pacientes) y con muchos abandonos (solo el 58%  de la rama de triple terapia permaneció en el estudio) siendo las diferencias  a los dos años mínimas pero el coste no, mucho mayor en el combinado (85 frente a 1310$ al mes). Lo que da que pensar y permite seguir la discusión.

ADA Scientific Sessions. Presented June 23, 2023.

Miriam E. Tucker. Debate: Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes?. News -Medscape Medical News -Conference News -ADA 2023. July 13, 2023

GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

David R Matthews, Päivi M Paldánius, Pieter Proot, YannTong Chiang, Michael Stumvoll, Stefano Del Prato, for the VERIFY study group.  Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial.  Lancet 2019-Published:September 18, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Muhammad Abdul-Ghani, Osama Migahid, Ayman Megahed, Ralph A DeFronzo , Ebaa Al-Ozairi , Amin Jayyousi  Combination Therapy with Pioglitazone/Exenatide Improves Beta Cell Function and Produces Superior Glycemic Control Compared to Basal/Bolus Insulin in Poorly Controlled T2DM: 3-Year Follow-up of the Qatar Study. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul 30. doi: 10.1111/dom.14153. Online ahead of print.

Los efectos de los iSGLT2 según el control metabólico

Los efectos de los  iSGLT2 según el control metabólico

Sobre los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) hemos hablado con profusión pues son quizás el más importante y costeefectivo avance en el campo de la diabetología que se ha producido en más de 20 años. Avance en prevención de las complicaciones de esta enfermedad, en la seguridad de los fármacos antidiabéticos y algo menos en potencia metabólica. Su acción específica en el riñón reduciendo o inhibiendo la SGLT2 en el túbulo contorneado proximal y con ello aumentando la excreción urinaria de glucosa y electrolitos supuso un mecanismo novedoso que ha cosechado gran cantidad de propiedades terapéuticas en diversos lugares de nuestra economía. Una reducción de la glucemia que es independiente de los niveles de insulina (INS) siempre y cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) fuera suficiente. Un FGe necesario  para el control glucémico pero no para su acción cardio-renal lo que hizo que se los recomendaran para la prevención secundaria cardiovascular  (CV) en pacientes con eventos CV (EvCV- MACE) previos, en  la enfermedad renal crónica (ERC)  y en la insuficiencia cardíaca (IC) e independientemente de existir  diabetes mellitus tipo 2 (DM2) previa.
En general los iSGLT2 no tiene efectos secundarios graves (ocasionalmente cetoacidosis –CAD, 0,1-0,2% - y amputaciones de extremidades inferiores –EEII- pero solo en la canagliflozina -CANA), y la depleción de volumen; siendo el efecto secundario más corriente  las infecciones micóticas genitales (alrededor del 11%).

Queda sin embargo por dilucidar si las acciones beneficiosas de esta familia en el eje cardiorenal pudieran estar influidas o no por los niveles de glucemia, pues los estudios pivótales de no inferioridad cardio-vascular (CVOT) no llegan a despejarlo al perder la potencia en el análisis de los subgrupos (el mal control metabólico está frecuentemente infrarrepresentado).

En este sentido traemos aquí un estudio comparativo sobre la efectividad de los iSGLT2 a nivel CV y seguridad de los mismos desde el inicio del tratamiento en comparación con un grupo control conocido, los inhibidores de dipeptidyl peptidasa 4 (iDPP4) que no tienen acción glucosúrica ni natriurética; realizado en la población general y en diversos subgrupos con diversos grados de control glucémico al inicio del estudio.

Se extrajeron los datos de la base médica americana de la US health insurance data set (deidentified Optum Clinformatics Data Mart Database) que incluye los planes de la  Medicare Advantage.
En total se analizaron a 144.614 adultos con DM2 que iniciaron tratamiento con una u otra familia y una determinación de HbA1c previa al inicio del tratamiento.

Los objetivos primarios fueron el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculocerebral (AVC), MACE, muerte por cualquier causa (MCC) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Y sobre seguridad la hipovolemia, las fracturas, caídas, infecciones genitales, CAD, insuficiencia renal aguda (IRA) y amputación de EEII.
Se introdujeron a 144.614 adultos (edad media de 62 ±12,4 años, 54% mujeres) entre los que 60.523 iniciaron un tratamiento con iSGLT2 y 84.091 con iDPP4.  En éstos 44.099 su HbA1c fue menor de 7,5%, 52.986 entre 7,5-9% y 47.529 mayor de 9%.

Al final los 87.274 fueron aparejados por propensión 1:1 en 24.052 con HbA1c menos de 7,5%, 32.290 entre 7,5 y 9%  y 30.032 con una HbA1c mayor de 9%.
Al final el inicio del tratamiento con iSGLT2 se asoció con una reducción del riesgo de MACE 17,13 frente a 20/1000 personas años respectivamente, o un hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,75-0,95); en la HIC de 3,68 frente a 8,08/1000 personas años respectivamente HR 0,46 (IC 95% 0,35 a 0,57) sobre un seguimiento de 8 meses si existir evidencias de heterogeneidad de los efectos según los niveles de HbA1c.

Si se demostró un aumento del riesgo de infecciones genitales y de CAD y en la reducción de la IRC en comparación con los iDPP4.
Los resultados fueron consistentes con los niveles de HbA1c con la excepción de las infecciones genitales en aquellos con iSGLT2  con niveles de HbA1c  entre 7,5 y 9%.

Según este análisis en el mundo real los iSGLT2 frente a un antidiabético neutro en acciones extraglucémicas como son los iDPP4 son capaces de reducir los MACE (un 15% menos de IAM, AVC o MCV), la MCC (3 menos casos por 1000 personas año),  la HIC (54% menor riesgo) y el riesgo de IRA independientemente de los niveles de HbA1c iniciales. Como efecto conocido aumentaron el riesgo de infecciones genitales y DAC. Las fracturas, caídas, amputaciones y casos de hipovolemia fueron similares en ambos grupos.

Estos resultados respaldan los aportados por los CVOT y los estudios de cohortes comparando las dos clases de antidiabéticos hasta el momento y avala la utilización de estos fármacos en paciente con mal control metabólico y en un amplio espectro de RCV pues sus efectos beneficiosos se mantienen; o sea que pueden prescribirse urbi et orbi en la población con DM2.

Elvira D'Andrea, Deborah J Wexler, Seoyoung C Kim, Julie M Paik, Ethan Alt, Elisabetta Patorno. Comparing Effectiveness and Safety of SGLT2 Inhibitors vs DPP-4 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes and Varying Baseline HbA1c Levels. JAMA Intern Med . 2023 Mar 1;183(3):242-254. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.6664. PMID: 36745425

Marc Evans . Angharad R. Morgan . Stephen C. Bain .Sarah Davies . Umesh Dashora . Smeeta Sinha . Samuel Seidu . Dipesh C. Patel . Hannah Beba . W. David Strain. Defining the Role of SGLT2 Inhibitors in Primary Care: Time to Think Differently. Diabetes Ther. 2022 May;13(5):889-911. https://doi.org/10.1007/s13300-022-01242-y

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Khunti K. Benefits and harms of sodium–glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2-I) and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAAS-I) versus SGLT2-Is alone in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrinol Diabetes Metab. 2021;5(1): e00303.

Sulfonilureas y arritmias ventriculares

Sulfonilureas y arritmias ventriculares

Sobre las sulfonilureas (SU) hablamos ocasionalmente dado que son moléculas que están quedando relegadas al segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) o en el primero cuando la metformina (MET) se intolera, algo por otra parte frecuente (apuntan entre un 21,4% a un 73%). Su prescripción a pesar de ser baratas, efectivas y con gran experiencia se ha reducido con la aparición de nuevos fármacos como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP4) de potencia semejante y con una mejor seguridad.

En el Reino Unido (UK) comenta el artículo que solo el 15% de las nuevas prescripciones en pacientes con DM2 lo hicieron con SU.

Una de las principales preocupaciones de las SU son su mayor riesgo cardiovascular (RCV) en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) sean los iDPP4, inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) o análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) Vimos como los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y en la que los ADNI mostrarían sus diferencias.

Una diferencia de este grupo de moléculas es que tendrían mayor riesgo de hipoglucemias (Varvaki Rados D et al, 2016) lo que explica la diferencia en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas SU, y entre estas y otros ADNI, en el conocido como “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) a consecuencia de arritmias ventriculares (AV); sin embargo, en otros post (Meng-Ting Wang et al, 2022) hemos comentado como existen otras causas como el el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) en las membranas celulares diferente según las SU que podrían generar diferencias en los MACE y  la mortalidad, aunque es un tema no del todo resuelto.

Así, este aumento se destacó en las SU de primera generación como la  tolbutamina, y posteriormente otras. Este hecho diferenció entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio, las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride).
Se postuló que la causa subyacente estaría relacionada con una inestabilidad eléctrica del miocardio que le haría proclive a AV fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  

Así en un post anterior sobre un trabajo de He W et al sobre una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida en los que se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario) frente a controles durante de 10 años, se objetivó una mejora de la MCC siendo el Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63) y de la MCV HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48).

El objetivo de este estudio que comentamos fue el determinar el efecto de las SU en las AV y sobre un comparador conocido la MET, ambos en monoterapia, pues ambos se utilizan en la primera línea del tratamiento de esta patología.

Se trata de un estudio sobre una cohorte poblacional retrospectiva extraída de la base de datos medica del UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) una base de datos que posee información demográfica, de estilos de vida (alcohol, tabaco), de diagnósticos, prescripciones, valores de laboratorio (HbA1c)  de más de 40 millones de individuos de 1.491 consultas de atención primaria (AP) de UK. Unos datos que se relacionaron con información de ingresos hospitalarios, diagnósticos de AP, hospital.. en el registro de Hospital Episodes Statistics (HES). Se identificaron pacientes mayores de 18 años que utilizaban SU o  MET en monoterapia entre abril del 1998 y diciembre del 2019 y se compararon siguiendo una metodología de emparejamiento por peso de características propensity score.
En total se incluyeron a 92.638 pacientes que utilizaban SU y a 506.882 con MET de inicio. En dicho tiempo se computaron  279 AV entre los que utilizaban SU o 25,5 por 10.000 persona años (IC 95% 22,7 a 28,7); y 1.537 AV entre aquellos que utilizaban MET, o 18,5 por 10.000 persona años (IC 95% 17,6 a 19,5). 

Así se comprobó que las SU frente a la MET se asociaba con un incremento del riesgo de presentar AV, siendo el hazard ratio (HR) de 1.42 (IC 95% 1,18 a 1,69).

Concluyen que las SU se asociarían con un incremento de las AV (hasta en un 42%) cuando se utilizan de primera intención (primer escalón) frente a la MET en el tratamiento de la DM2 y mayor en los primeros 6 meses de su prescripción. Mayor riesgo en menores de 65 años, mujeres o con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV).

Algo que apuntan se debería tener en cuenta a la hora de prescribir las SU de primera intención.

Nehal Islam, Pauline Reynier, Antonios Douros , Oriana H Y Yu , Kristian B Filion. Sulphonylureas versus metformin and the risk of ventricular arrhythmias among people with type 2 diabetes: A population-based cohort study. Diabetes Obes Metab . 2023 Feb 1. doi: 10.1111/dom.15000. Online ahead of print. PMID: 36722703 DOI: 10.1111/dom.15000

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

En ocasiones hemos hablado del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), sobre los efectos de uno de los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) la dapagliflozina (DAPA). El tercer ensayo clínico aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de este grupo que se publicó tras los conocidos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) (empagliflozina- EMPA) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina-CANA) sobre los resultados CV y renales. La diferencia de aquellos con este es que los individuos estudiados en buena proporción ya  tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada, es decir eran propiamente estudios de prevención secundaria.

El  DECLARE-TIMI 58, sin embargo, introdujo a un 40% pacientes (17.160, edad media 55 años) de prevención primaria ( función renal preservada, y factores de riesgo CV -FRCV-) y un 60% de secundaria con  eventos CV arterioscleróticos (EvCVa) previos.
Tras ellos se concluyó que como efecto de clase los iSGLT2 reducían las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) y la progresión de la  ERC en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DM2), pero sus resultados CV, sobre los EvCVa (Major Adverse Cardiovascular Events-MACE) fueron variables y modestos o un hazard ratio (HR) de 0,93 (IC 95% 0,84-1,03).  La reducción de los  MACE se produjo básicamente en aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) previo o con una DM de larga evolución.

En este posthoc del  DECLARE-TIMI 58 se estudia la asociación entre los biomarcadores cardíacos y el riesgo de muerte cardiovascular (MCV)  y de HIC. Los biomarcadores estudiados son el  NT-proBNP (N-terminal pro–Btype natriuretic peptide ) y la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTnT).

Se evaluó a la asociación entre ambos y la identificación de pacientes con DM2 que pudieran beneficiarse de la utilización de un iSGLT2 (DAPA, en este caso) en relación a los MACE.
En total, en este análisis secundario se evaluaron 14.562 individuos (62,8% varones y edad media de 63,8 años) con NT-proBNP  y con  hsTnT a partir de todas las pruebas analíticas que aleatoriamente se recabaron en el estudio (entre mayo 2013 y septiembre del 2018) y se relacionaron con los objetivos primarios en forma de MACE, fuera IAM, accidente vásculocerebral isquémico (AVC), MCV; siendo el HR para una desviación estándar (DE) de biomarcador transformado logarítmicamente para el NT-proBNP del  1,62 (IC 95% 1,49-1,76) y para el  hscTnT del 1,59 (IC 95% 1,46-1,74). 

Una magnitud en la asociación fuera con el antecedente de ECV (prevención secundaria) de HR en la  NT-proBNP 1,60 (IC 95% 1,45-1,77)  y en el hscTnT 1,62 (IC 95% 1,45-1,81);  o con múltiples FRCV (prevención primaria) de un HR para el NT-proBNP de 1,62 (IC 95% 1,40-1,88) y para el hscTnT de 1,51 (IC 95% 1,29-1,77).
A su vez no varió su riesgo en su asociación con los MACE cuando se analizaron en un modelo multivariable; así en el  NT-proBNP el HR fue de  1,46 (IC 95% 1,34-1,60) y en el hscTnT 1,39 (IC 95% 1,26-1,53). 

Según un modelo de variable continua el crecimiento de los niveles de éstos no modificó el efecto relativo del tratamiento con DAPA frente al placebo con los MACE. Y la reducción del riesgo relativo (RR) creció  con los niveles más altos de biomarcadores.
Según éste las tasas de MACE fueron nominalmente inferiores en el grupo de la DAPA frente al placebo en pacientes con concentraciones de biomarcadores en el cuartil mayor (NT-proBNP superior a 165 pg/ml y el  hsTnT superior a 15,5 ng/l), así el HR de NT-proBNP  fue de 0,83 (IC 95% 0,71-0,97) con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 2,4%;  y en la hsTnT de 0,85 (IC 95% 0,72-0,99) y un RAR de 2,7%. 
Sin embargo, no se apreció esta diferencia en pacientes con biomarcadores en los cuartiles del  1º al 3º,  NT-proBNP HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18); o un RAR  0% y un HR en el  hscTnT  0,97(IC  95%  0,84-1,13; y una RAR del 0,2%.

Viéndolo de otra manera unas altas concentraciones de NT-proBNP incrementan el riesgo de MACE un 62% y de hscTnT en un 59%, lo que no es "moco de pavo".

Con esto se demuestra, se concluye que los niveles de biomarcadores, sean el  NT-proBNP  o la hsTnT  estarían asociados con el riesgo de EvCV futuros en pacientes con DM2 en prevención primaria o secundaria. Algo que va en consonancia con un reciente subanálisis de Vaduganathan M et al en 3.503 pacientes  del CANVAS con CANA. 

Estos sirvieron para identificar a los pacientes de riesgo muy alto de presentar EvCV y que podrían beneficiarse con la DAPA en la reducción de este riesgo.

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Ofri Mosenzon, Erica L Goodrich, Petr Jarolim, Avivit Cahn, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Patients With Diabetes: A Secondary Analysis of the DECLARE-TIMI 58 Trial. JAMA Cardiol . 2023 Mar 1;e230019. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0019.  PMID: 36857035 PMCID: PMC9979005 (available on 2024-03-01) DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0019

Vaduganathan M, Sattar N, Xu J, et al. Stress cardiac biomarkers, cardiovascular and renal outcomes, and response to canagliflozin.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi:10.1016/j.jacc. 2021.11.027

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Volvemos a las sulfonilureas (SU), un tema que parecía cerrado, pero a pesar de los nuevos antidiabéticos siguen siendo los fármacos más prescritos tras la metformina (MET) en el  tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en ciertos países como EEUU, pues son baratos, efectivos y se tienen con ellos una gran experiencia.

La glimepirida en EEUU supone no más de 20 $ cada 6 meses para un ciudadano medio americano que significa menos del 1% del coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), los inhibidores de los trasportadores sodio-glucosa2 (iSGLT2) o análogos de  glucagon-like peptide-1 (GLP-1), lo que ayuda al tratamiento de esta enfermedad para los pacientes con menos ingresos.

Sabemos que los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y que 1/3 de todas las defunciones  en pacientes con DM se debieron  a estas causas entre el 2010 y el 2015 en EEUU, de ahí que desde hace algún tiempo se busquen terapias antidiabéticas que minimicen en lo posible estos riesgos.

A las SU se les ha relacionado con las hipoglucemias y a partir de ahí con la diferencia de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros ADNI, sin embargo, como hemos visto en post anteriores hay algo más y de esto va este comentario. Se ha postulado, además, que el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) de ciertas SU podría estar detrás de estas diferencias de MACE y de la mortalidad.

Y es que a la  MCV se la relaciona con el el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y a éste con la enfermedad coronaria; siendo esta la causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponderían a pacientes con diabetes (DM). Una causa de muerte que  se postula podría deberse a una inestabilidad eléctrica del miocardio sustrato de  arritmias ventriculares (VA) fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  Este hecho llevó a autores (como vimos en blogs anteriores) a diferenciar entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio.
Así tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquearian los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada. Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado, sin embargo, más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG).

Como vimos el tema es complicado pues si bien la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y ésta es causa de una prolongación del espacio QT, la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumentaría el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquearían las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).

El preacondicionamiento isquémico sería por tanto un mecanismo de protección del miocardio al abrir los canales ATP K que pueden bloquear ciertas SU como el gliburide (glibenclamida)  y la glipizida. Algo demostrado in vitro e in vivo con diferentes SU pero no, o no con la suficiente rotundidad en su repercusión a nivel de los MACE (salvo un estudio de Wang MT y solo en monoterapia).

En este caso, el comentario de este estudio se plantea en asociación con la MET aquellas   SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) y su asociación con el riesgo de MACE en población con DM2.
Se hizo un estudio apareado según procedimiento de “propensity score (PS)” utilizando a 670.000 individuos con DM2 de la base de datos del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database (DMHD) entre enero del 2006 a diciembre del 2017. 

El DMHD incluye los datos de los individuos con esta enfermedad metabólica del programa de “Taiwanese universal national health insurance (TNHI) que cubre al 99% de los pacientes de Taiwan. Este se relacionó con los datos del Tri-Service General Hospital (TSGH) con el que asociar las causas de defunción y los niveles de HbA1c. A su vez todo este estudio siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC)  del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Así el objetivo del mismo fue evaluar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebro váscular (AVC) isquémico, o MCV en pacientes con DM2 en tratamiento con SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride)  pero en este caso en su asociación con la MET. Como objetivos secundarios se determinaron los diversos componentes de los MACE como insuficiencia cardíaca (IC), arritmias, MCC e hipoglucemia grave.

Así cada grupo de SU incluyó a 53 714 pacientes con edad media de  54,7 (±12,1) años de los cuales 31 962 eran varones (59,5%). 
Las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) en combinación con la MET se asociaron con un mayor riesgo de MACE hazard ratio (HR) de  1,18 (IC 95% 1,03-1,34), IAM HR de  1,34 (IC 95%  1,04-1,73), MCC HR 1,27 (IC 95% 1,03-1,57),  e hipoglucemia grave HR 1,82 (IC 95% 1,58-2,10), aunque no incrementaron el riesgo de AVC isquémico, MCV, o IC. 

Según la duración del análisis el mayor riesgo de MACE    se dio durante los 90 días tras iniciar el tratamiento con las SU de más alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) HR 6,06 (IC  95% 4,86-7,55).

Concluyen que las  SU de más alta afinidad por los canales ATP en comparación con aquellas de baja afinidad en asociación con la MET incrementarían en un 18%  el riesgo  de MACE, un 27% mayor MCC  y un 34% mayor riesgo relativo de IAM (dentro de los primeros 90 días)  en pacientes con DM2 lo que ayudaría a explicar el mayor riesgo de MACE asociado a esta familia de antidiabéticos y a diferenciar de este riesgo unas SU  de otras.

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

Wang MT, Huang YL, Lai JH, et al. Association between specificity of sulfonylureas to cardiac mitocondrial KATP channels and the risk of major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2022;45(5): 1276-1287. doi:10.2337/dc21-177

Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Variaciones en la utilización de antidiabéticos con probados efectos cardiovasculares en EEUU

Variaciones en la utilización de antidiabéticos con probados efectos cardiovasculares en EEUU

La principal complicación de la diabetes tipo 2 (DM2) es cardiovascular (CV), pues es causa de insuficiencia cardíaca (IC), eventos cerebrovasculares (AVC), renales .. y con ello de la reducción de la esperanza de vida del paciente que la padece.

Desde el affaire con la rosiglitazona en el 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) ha obligado a las compañías farmacéuticas realizar ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaran la repercusión CV de los fármacos que se iban a comercializar, con el fin de evitar que éstos pudieran aumentar el riesgo cardiovascular (RCV) de estos pacientes.

Sin embargo, en el 2015 surgió un efecto inesperado, pues se publicó el primer ECA (EMPA-REG OUTCOME ) en el que un antidiabético oral (ADNI) era capaz de reducir los eventos CV (EvCV), la empagliflozina (EMPA). 

El primer ADNI utilizado aun actualmente es la metformina (MET), conocida por sus leves efectos beneficiosos a nivel CV; sin embargo en el segundo escalón o como sustitución de ésta, existe la opción de diversas familias farmacológicas con distinto comportamiento CV. Así se puede optar por las sulfonilureas (SU), las glitazonas (GTZ), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (iDPP4)  las metiglinidas, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (iSGLT2), agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), los inhibidores de las α-glucosidasas y en EEUU los agonistas de la amilina.

De éstos solo los iSGLT2 y los aGLP1 han demostrado reducciones de la mortalidad CV (MCV), de ahí que desde el 2017 las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomienden prescribir o aGLP1 o iSGLT2 en pacientes con DM2 mal controlados que además presentaran alguna enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. A partir del 2019 esta recomendación se hizo extensiva a aquellos con alto RCV, con enfermedad renal crónica (ERC) o IC en los que la MET no consiguiera mantener la HbA1c en rango de control metabólico.

El objetivo del estudio que comentamos es una evaluación de las prescripciones de los ADNI desde el 2015 comparando aquellos ADNI sin beneficio CV y las nuevas familias que sí; valorar los factores asociados a la mayor o menor prescripción de los mismos en pacientes de Medicaid de EEUU, ya que es conocido que los pacientes con más bajos ingresos tienen mayor riesgo de presentar DM2 y de peores resultados CV. 

Se trata de un estudio transversal siguiendo las directrices de la GPC STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology). En la evaluación no se tuvo en cuenta la MET ni la insulina (INS), salvo que la primera se encontrara asociada a otros ADNI en la misma presentación.

Se dividieron los pacientes según las prescripciones en Medicaid de 50 estados de EEUU (además del distrito de Columbia) en tres cohortes: 1.- iSGLT2; 2.- aGLP1 y 3.- otras clases de ADNI en los que los efectos CV no han sido demostrados (SU, iDPP4, metiglinidas, GTZ, inhibidores de las α-glucosidas y análogos de las amilinas), entre los años 2014 y 2019. 
Se compararon la cantidad de días con dichos fármacos en cada cohorte y los ratios entre los días agregados a dichos fármacos según la distribución de las cohortes con los cambios medios en su uso según trimestres.

Así según las prescripciones en Medicaid de 50 estados de EEUU (además del distrito de Columbia) de ADNI con conocidos beneficios CV la proporción de uso varió de 0,14 al 1,58 ( Desviación estándar media –DE- de 0,48 [0,27]) en 2019.

En este sentido la tasa de uso en los diferentes estados fue menor cuanto mayor fue la prevalencia de DM (β = −0,049; IC 95% −0,086 a −0,012; p  0,01), cuando tenían una mayor población (β = −0,013; IC 95% −0,023 a −0,003; p 0,01), un mayor número de abonados a Medicaid (β = −0,054; IC 95% −0,096 a −0,014; p 0,01), y una mayor proporción de afiliados a Medicaid adscrito a  organizaciones de atención sanitaria administrada (managed care organizations)  (β = −0,0032; IC 95% −0,0051 a −0,0013; p 0,002) dado que éstas tienen tendencia a alentar la utilización de fármacos más baratos, sean genéricos  o aquellos con un reembolso complementario negociado.
Mayores gastos de Medicaid por afiliado se asoció con un mayor tasa de uso de estos fármacos (β = 0,047; IC 95% 0,007 a 0,089; p 0,03).

En realidad el uso relativo de ADNI con conocidas propiedades CV por los abonados a Medicaid se incrementó un 7,4% por año entre el 2014 y el 2019 aunque con grandes variaciones según los diferentes programas estatales de Medicaid.

Concluyen que la utilización de los ADNI con probadas propiedades CV (iSGLT2 y aGLP1) según este estudio transversal en afiliados de Medicaid  se incrementó durante los años evaluados (7,4% por año entre el 2014-19) aunque con amplias variaciones según los estados (Virginia frente a Wyoming, por ejemplo) debidos a diferentes controles en la prescripción según los costes. Con todo, falta conocer las causas específicas de estas variaciones. 

Como se ve en opinión de este bloguero la introducción de los iSGLT2 y aGLP1 es lenta pero sin pausa y más motivado por disposiciones presupuestarias que por motivos médicos. Algo parecido ha ocurrido en nuestro país, pero con una evolución más rápida habida cuenta que al parecer la deuda pública de nuestro país  no es un inconveniente en este propósito.

Mike Z. Zhai; Jerry Avorn; Jun Liu; Aaron S. Kesselheim. Variations in Use of Diabetes Drugs With Cardiovascular Benefits Among Medicaid Patients. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2240117. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.40117

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720

US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. https://www.fda.gov/media/71297/download

 

¿Estamos verdaderamente listos para la medicina de precisión?

¿Estamos verdaderamente listos para la medicina de precisión?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En los últimos años hemos estado viendo cómo la “medicina de precisión” se hacía hueco en los paneles de los grandes congresos mundiales. Este enfoque para optimizar el diagnóstico, la prevención o la terapéutica de cualquier enfermedad mediante la integración de datos multidimensionales ha encontrado en la diabetes (DM) un nicho donde el tratamiento de datos complejos nos aproxima a un posible mejor manejo de esta. 

Son varios los ejemplos que la mayoría conocemos sobre la relación entre la medicina de precisión y algunas enfermedades monogénicas, como el uso de sulfonilureas (SU) en ciertos tipos de DM MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Sin embargo, la mayoría de las enfermedades crónicas son de origen poligénico, lo que limita enormemente el uso de este tipo de estrategias. En el caso de la DM2, su origen es poligénico, heterogéneo y multifactorial. 

El artículo que hoy comentamos, es una revisión no sistemática firmada en solitario por Dr. Griffin, profesor de los departamentos de Epidemiología y de Salud Pública de la Universidad de Cambridge. En él, repasa y opina sobre la medicina de precisión, sus sesgos y su posible implementación a día de hoy. Para repasar la discusión, ha decidido dividir en 4 apartados su intervención: Precisión espuria, Complejidad innecesaria, Medicina personalizada frente a Medicina de precisión, y el Individuo. 

Comienza el primer apartado, recalcando que la medicina de precisión se basa en su mayoría en análisis de subgrupos. Esta forma de trabajar y de entender los resultados se aleja de la forma tradicional, que se basa en los resultados promedios. Se puede caer en el error, de creer que un subconjunto de la muestra, definido por unas características, experimenta mayor beneficio o perjuicio que el resto de la población, sin embargo, este análisis no debe servirnos para obtener conclusiones, sino para obtener hipótesis. Esto se entiende mejor con el famoso estudio ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) sobre el uso de aspirina tras un infarto (IAM). El estudio demostró una mejora significativa de mortalidad por cualquier causa (MCC) del 23% tras el primer mes. Sin embargo, tras el estudio de subgrupos por el signo zodiacal, se observó que esto no ocurría en los subgrupos libra o cáncer, y la mejora aumentaba hasta un 50% en capricornio. Las afirmaciones de los subgrupos del ensayo no suelen estar respaldadas por los datos del mismo, son sensibles a hallazgos falsos o fortuitos y rara vez se corroboran.

En muchos casos, la medicina de precisión basa sus afirmaciones en resultados intermedios, pero fácilmente medibles. Por ejemplo, la medicina de precisión se ha centrado estrechamente en los niveles de glucemia, que tienen una débil carga en el principal problema de la DM2, la enfermedad cardiovascular (ECV). De hecho, algunos medicamentos son hipoglucemiantes, sin obtener resultado alguno en la ECV, y otros mejoran las complicaciones de la DM2 a través de mecanismos diferentes a la reducción de glucosa. Por ello, aconsejar o predecir qué fármaco va a ser mejor para una persona concreta basándose exclusivamente en este resultado intermedio, es (en palabras del autor) una pérdida de tiempo. Siguen faltando pruebas de ensayos clínicos (ECA) que comparen las estrategias de la medicina de precisión con las existentes, midiendo resultados que los médicos y los pacientes consideren importantes. 

El autor describe igualmente la innecesaria complejidad que conlleva la medicina de precisión; más si cabe, sabiendo que en la mayoría de los casos se obvian los tratamientos eficaces y simples que rodean las enfermedades como la DM2. El estudio STENO-2 (del que hemos hablamos en otras ocasiones  proporciona evidencia en la que cambios relativamente pequeños sobre múltiples factores de riesgo CV (FRCV) se asociaron a reducciones de hasta el 50% en la incidencia de eventos CV (EvCV) y MCC. Claramente, no se debe caer en una falsa dicotomía. Debemos continuar desarrollando y evaluando nuevas estrategias, pero no a expensas de desviar el enfoque de la implementación exitosa de enfoques probados, confiables y efectivos.

Al comparar la medicina personalizada con la medicina de precisión, el Prof. Griffin destaca que la información más compleja, no mejora la utilidad predictiva de la evidencia demostrada hasta la fecha para el tratamiento hipoglucemiante. Esto puede deberse en parte, a que es posible que los efectos de gran peso sean raros en su relación con predictores genéticos dado que el tratamiento guiado por el genotipo no ha aumentado efecto alguno ni reducido efectos adversos de manera consistente en otras áreas, y la información genética conlleva un aumento de los costes, de la ansiedad del paciente y de las desigualdades. La mayoría de los pacientes con DM tienen otras condiciones comórbidas y, por lo tanto, toman otros tratamientos. La negociación sobre las opciones de tratamiento de la DM debe tener esto en cuenta. Es difícil encuadrar un subgrupo, sabiendo que dentro de ese subgrupo hay diferencias entre los sub-subgrupos, y así hasta llegar al individuo.

Cuando se combina la información disponible sobre el riesgo poligénico, se mejora la discriminación e identificación de las personas con mayor riesgo de DM. Sin embargo, las intervenciones como la promoción de la dieta saludable, la actividad física y la pérdida de peso no son específicas: son beneficiosas para la mayoría de la población. En consecuencia, una focalización más precisa no aumenta la eficacia, pero puede mejorar la eficiencia, ya que la entrega de recursos escasos refleja más fielmente la distribución del riesgo en la población. Sin embargo, el alto riesgo absoluto asociado con la obesidad en cualquier nivel de riesgo genético subraya la importancia de los enfoques universales en lugar de los dirigidos a la intervención conductual. El autor se plantea al respecto: ¿Aconsejaría a los padres de un bebé con un bajo riesgo de diabetes de por vida que es seguro que su hijo sea sedentario, consuma una dieta poco saludable y tenga sobrepeso?

Finaliza el autor, recomendando que, en lugar de centrarnos en las moléculas y células dentro de los individuos, deberíamos levantar la mirada hacia los determinantes sociales individuales y colectivos. “Necesitamos ser humildes y reconocer nuestra ignorancia al traducir los descubrimientos en recomendaciones para los pacientes”.

En conclusión, la medicina de precisión representa un apasionante campo de investigación con el potencial de revolucionar la práctica clínica, pero desafortunadamente la naturaleza heterogénea y poligénica de la DM2 limita esta práctica. Además, muchos enfoques son imprecisos, complejos y centrados en el individuo y no es su contexto, lo que conlleva una evidencia hasta la fecha insuficiente para justificar su implementación generalizada. Esta pátina de precisión no debe alejarnos de buscar un enfoque que mejore la medicina personalizada, los tratamientos y las políticas útiles y eficientes para las poblaciones en su conjunto. 

Cuídense. 

Griffin S. Diabetes precision medicine: plenty of potential, pitfalls and perils but not yet ready for prime time. Diabetologia. 2022 Nov;65(11):1913-1921. doi: 10.1007/s00125-022-05782-7. Epub 2022 Aug 24. PMID: 35999379; PMCID: PMC9522689.

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Llegamos al final de la Sinfonía No. 8 en si menor, la “incompleta”.Es un “trial”, que se compuso en el 2013, pero solo se estrenaron dos movimientos en algún congreso (American Diabetes Association -ADA- y European Association for the Study of Diabetes -EASD-)  y comentados en nuestro blog. Finalmente, el compositor ha esbozado un final que, en mi opinión, ha perdido su interés por su estructura dramática y su orquestación poco ajustada. 

Por fin se publican los resultados del estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE). 

Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (glimepirida -SU-), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina -SITA-), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida -LIRA-) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la metformina (MET), resultados referentes a complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Se incluyeron hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, incidencias acumuladas del Cociente Albúmina-Creatinina (CAC) superior o igual a 30 mg/g , CAC superior o igual a 300 mg/g, una tasa de filtrado glomerular (FGe) de menos de 60 mL/min/1,73 m2, neuropatía diabética (NPD), eventos cardiovasculares (EvCV) (eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o un resultado agregado de cualquier EvCV), y muerte cardiovascular (MCV). 

La edad media (± desviación estándar -DE-) de la cohorte fue de 57,2 ± 10 años, y el 41,5% de los participantes tenían 60 años o más. El 63,6 % de los participantes eran hombres (centros médicos de Veterans Affairs). La duración media de la diabetes (DM) fue de 4,2 ± 2,7 años y la dosis diaria de MET fue de 1.994 ± 205 mg. El índice de masa corporal medio (IMC) fue de 34,3 ± 6,8 Kg/m2 y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) media  fue de 7,5±0,5% (58,3±5,3 mmol por mol). La prevalencia de HTA y dislipidemia fue del 77 % y el 96 %, respectivamente. La prevalencia de NPD al inicio del estudio fue del 42 % y el 6,4 % han tenido un infarto de miocardio (IAM)  o un accidente cerebrovascular (ACV), ninguno de los participantes había tenido un evento dentro del año anterior a la aleatorización.

En los resultados metabólicos, HTA y dislipidemia : el nivel de HbA1c a los 4 años fue del 7,1 % en los grupos de INSG y LIRA, en comparación con el 7,2 % en el de SITA y el 7,3 % en el de SU. El ensayo clínico (ECA) mostró diferencias significativas entre los cuatro fármacos. 

Los grupos de SU e INSG tuvieron la mayor concentración acumulada de incidencia de HTA y el grupo de LIRA el más bajo. Durante el primer año de seguimiento, se desarrolló HTA en el 25 % de los participantes sin HTA previa, el 60% a los 6 años. No hubo diferencias significativas entre las intervenciones con respecto al desarrollo de HTA o dislipidemia o con respecto a resultados microvasculares.

Los resultados cardiovasculares (CV): la tasa global de cualquier EvCV fue de 1,79 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia que alcanzó del 10 al 15% entre los grupos de tratamiento al final del período. El grupo de LIRA tuvo pocos casos de EvCV durante el primer año y la incidencia acumulada aumentó linealmente a partir de entonces, a diferencia de los otros presentaron un aumento lineal desde el inicio y alcanzando aproximadamente el 14 % al final del ECA, frente al 10 % con LIRA. En análisis del cociente de riesgo para cualquier Enfermedad CardioVacular (ECV), la comparación de LIRA con los otros tres grupos fue de  0,71 (IC 95 %, 0,56 a 0,90). La tasa de MACE fue de aproximadamente 0,98 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia acumulada hasta un 6 a 8 % entre los grupos de tratamiento al final del ECA, sin diferencias entre los grupos. La tasa de HIC (0,4 por 100 pacientes-años). Unas tasas por ECV  y por cualquier causa correspondientes de 0,27 y 0,59 por 100 pacientes-año, respectivamente. Las incidencias de muerte CV (MCV)  y todas las causas de muertes (MCC) fueron similares entre los grupos.

No hubo diferencias entre los análisis por intención de tratar y por protocolo con respecto al aumento grave del CAC, la insuficiencia renal o la NPD; sin embargo, el análisis por protocolo mostró pequeñas diferencias a favor de los grupos de LIRA y SITA sobre los grupos de INSG y SU. 

En conclusión: este ECA involucró a participantes con DM2 de duración generalmente breve, las incidencias de complicaciones microvasculares y muerte no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. También la cohorte presenta un riesgo relativamente bajo de MACE u otros EvCV. Este ECA no fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los EvCV o MCV. A pesar de todo, LIRA muestra un efecto beneficioso con respecto a la ECV. 

En la orquesta, echamos en falta el concertino (iSGLT2) de la sección de violines primeros. La afinación y la ejecución es correcta, pero falto de sentimientos y emociones. La apreciación de un “músico” retirado….  

GRADE Study ResearchGroup, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Researc Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectivenes sstudy (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Estudio DISCOVER. Seguimiento tras 3 años.

Control glucémico en personas que inician su segunda línea de tratamiento. Estudio DISCOVER. Seguimiento tras 3 años. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Si nos atenemos a las últimas mesas y simposios de los prestigiosos congresos en diabetes, podemos observar cómo la “medicina de precisión” copa la mayoría de los grandes paneles. Esta forma de analizar y proponer un tratamiento certero y eficaz a nuestros pacientes, es una realidad muy cercana en nuestro medio y que veremos implementada en un futuro cercano. Sin embargo, como tantas otras veces, nos olvidamos que nuestra realidad no es la realidad en otros muchos países.

Hace dos años comentábamos en este blog el primer análisis del estudio GLOBAL DISCOVER (DISCOVERing Treatment Reality of Type 2 Diabetes in Real World Settings) donde se ponía de manifiesto las desigualdades de los diferentes países a la hora de solicitar analíticas con valores de HbA1c o de iniciar tratamiento con una doble terapia. En él, los autores concluían además que la inercia terapéutica (IT) es un fenómeno global particularmente importante en los países con bajos y medios recursos. 

El artículo que hoy comentamos es el seguimiento a los 3 años del estudio GLOBAL DISCOVER. Recordemos que se trataba de un estudio prospectivo y observacional a lo largo de 37 países que contó en su inicio con 14.687 pacientes.
El objetivo principal era la valoración del manejo, control y tendencias terapéuticas en el momento de iniciar una segunda línea de tratamiento (definida como la adición o cambio de un antidiabético a su terapia inicial, ya fuera farmacológica, de remedios a base de plantas o “remedios naturales”). Casi un 20% de los participantes no tenían acceso de la HbA1c como medida de control glucémico.

Tras 3 años de seguimiento, se sigue manejando una cohorte de 11.592 pacientes (78,9%). Los autores justifican la pérdida de más de un 20% de los pacientes por los problemas con pacientes perdidos en China y la imposibilidad para hacerles seguimiento.
La HbA1c al inicio era 8,3% de media, y tras una segunda línea terapéutica, se objetivó una bajada en el primer medio año hasta 7-7,6% que luego se estabilizó hasta el tercer año. 

Un 43% de los participantes presentó un cambio en el tratamiento durante el seguimiento del estudio, suponiendo en su mayor parte la adición de un fármaco (oral o inyectable) más al tratamiento, y permitiendo que se alcanzaran cifras de HbA1c inferiores a 7% en la mayoría de los casos.
En cuanto a las terapias al tercer año, el 12,1% presentaba monoterapia farmacológica como segunda línea, el 62,5% doble terapia y el 17% triple terapia. Hay que remarcar que en este punto existe grandes diferencias entre países y continentes. 

Las combinaciones más frecuentemente empleadas como segunda línea fueron metformina (MET) + inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV (iDPP4) en un 18,7%, y MET + sulfonilureas (SU) en un 15,6% de los casos. El uso de triple terapia con MET + SU + iDPP4 se reservaba al 8,6%.
Cabe destacar el aumento observado en las terapias inyectables a los 3 años de seguimiento, presentando insulina (INS) un 11,0% de los pacientes y un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) un 2,7%.
Más si cabe, destacar las diferencias esperables en el uso de aGLP1 entre países desarrollados y países de bajos ingresos. 

Los autores remarcan el bajo uso que se hace de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), que son relegados al uso tras MET como segunda línea en el 4,3% de los casos. Estos datos en contraposición con el uso extendido de SU o de iDPP4, sugieren que las razones económicas son un punto muy limitante a la hora de prescribir una segunda línea terapéutica.
Aunque la mayoría de los participantes lograron un control glucémico estable y un nivel de HbA1c menor de 8% con su tratamiento, los autores sugieren que las pautas de intensificación podrían no ser siempre las pautas más adecuadas de acuerdo a la práctica clínica actualizada.

Finalizan reflejando la necesidad de utilizar fármacos eficaces y en etapas tempranas de la enfermedad para minimizar la intensificación innecesaria, la IT y mejorar el control glucémico

En conclusión, pese a conseguir un control glucémico aceptable tras la introducción de una segunda línea de tratamiento, las combinaciones farmacológicas empleadas no son las más adecuadas de acuerdo a la práctica clínica, especialmente en los países con menos recursos económicos. Como decíamos al principio del post, nuestra realidad, no es la realidad de muchos otros países.

Cuídense. 

Charbonnel BH, Chen H, Cid-Ruzafa J, Cooper A, Fenici P, Gomes MB; DISCOVER Investigators. Treatment patterns and glycated haemoglobin levels over 36 months in individuals with type 2 diabetes initiating second-line glucose-lowering therapy: The global DISCOVER study. Diabetes ObesMetab. 2022 Aug 19. DOI: 10.1111/dom.14842.

Khunti K, Chen H, Cid-Ruzafa J, Fenici P, Gomes MB, Hammar N, Ji L, Kosiborod M, Pocock S; DISCOVER investigators. Glycaemic control in patients with type 2 diabetes initiating second-line therapy: Results from the global DISCOVER study programme. Diabetes ObesMetab. 2020 Jan;22(1):66-78. DOI: 10.1111/dom.13866. 

# EASD2022.- Consenso para el manejo de la hiperglucemia en personas con DM2 (ADA/EASD)

# EASD2022.- Consenso para el manejo de la hiperglucemia en personas con DM2 (ADA/EASD)

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La presentación de un nuevo documento para el manejo integral de la diabetes tipo 2 (DM2) siempre es causa de revuelo y más si ha sido publicado en conjunto por la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the study of Diabetes (EASD). Y es que ayer se presentaba en Estocolmo, en la 58º Edición del Congreso de EASD el nuevo Consenso para el manejo de la hiperglucemia en DM2 (ADA/EASD) en una sesión de casi 2h, acompañada de la publicación correspondiente en Diabetes Care. La sesión no ha sido grabada a petición de los autores. Doce ponentes de renombre capitaneados por el Dr. Buse (ADA) o la Dra. Davies (EASD) y moderados por el Dr. Del Prato (EASD) y el Dr. Gabbay (ADA). Un verdadero lujo de sesión, que a ojos del Dr. Gabbay ha presentado “el mejor consenso hasta la fecha”.

Este consenso, preanunciado y comentado en este blog en el anterior congreso de ADA, se ha centrado en los determinantes sociales de salud, la atención holística y el control del peso como factor esencial. La revisión incluye trabajos publicados hasta junio de 2022.

El documento alude en un primer momento al “Language Matter” y a la importancia de una comunicación adecuada con las personas con DM2. Recordemos que en ningún caso deben ser llamados diabéticos*, sino personas con DM2. 

El punto central del consenso y del manejo de la enfermedad es el Autocuidado, Apoyo y Educación que se le da al paciente. (DSMES- Diabetes Self-Management, Education and Support). Todo ello, permitiendo un control holístico centrado en los 5 determinantes sociales principales: estatus económicos, condicionantes de vida y trabajo, dominios intersectoriales (vivienda, educación…), contexto sociocultural y contexto socioeconómico. Todo esto, debería ser implementado en el momento del diagnóstico, dado que de ser así, ha demostrado mejorar el empoderamiento del paciente, el control glucémico, los eventos clínicos y fisiológicos, reduce la hospitalización, reduce la mortalidad por cualquier causa (MCC); y además es coste-efectivo. 

El mensaje sobre la importancia del tratamiento integral ha sido transmitido a través del todo el documento y queda reflejado en la Fig. 4 del mismo. En ella, encontramos un “círculo virtuoso” donde el sanitario y el paciente deben centrarse en el manejo de la glucemia, en el manejo del peso, en el control del riesgo cardiovascular (RCV) y en la elección de fármacos con protección cardio-renal demostrada. Todo ello con el objetivo final de prevenir complicaciones y optimizar la calidad de vida. 

Los autores mantienen que se debe seguir poniendo a la persona como el centro de intervención y un tratamiento combinado entre la modificación de los estilos de vida (MEV), el tratamiento farmacológico y la cirugía metabólica (CM). Con ello, se deberá buscar un objetivo de pérdida de peso entre el 5 y el 15%, entrando en ese ciclo de mejora glucémica y mejora del RCV.

Abordaron con especial hincapié la necesidad de realizar actividad física a diario y para ello presentaron un nuevo algoritmo. En él, recomiendan evitar la sedestación cada 30 minutos, hacer actividades de intensidad vigorosa o moderada (lo suficiente para hacer sudar al paciente), fomentar ejercicios de resistencia y de flexibilidad, y subir al menos 500 escalones diarios. Esta última recomendación, consigue según los autores disminuciones de la mortalidad cardiovascular (MCV) de entre un 2 y un 9%. Además, han incluido un apartado sobre la necesidad de llevar una buena higiene del sueño, recomendando descansos nocturnos de entre 6 y 9h, y evitando los cambios en los horarios.

En el documento existe un apartado para el control glucémico, donde exponen, fármaco a fármaco, las características de cada uno. Quizá el más interesante sea el de la metformina (MET) -que como veremos luego, queda algo relegada en su nuevo algoritmo farmacológico- donde a pesar de alabar los beneficios sabidos de la molécula, se centran de forma quizá intencionada en las posibles combinaciones con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1). Además, abordan la necesidad de una intensificación temprana con terapias combinadas en personas jóvenes para evitar la inercia. Sorprende este último punto, porque también recomiendan las terapias combinadas en personas de edad avanzada. Parece que intentan expresar que es necesario un inicio con doble fármaco (aunque a ojos de este redactor, no han querido “mojarse mucho”).

Con respecto a esa terapia combinada que se mencionaba, los autores refieren que presenta ventajas en cuanto a la inercia y control glucémico, a la orientación simultánea de la fisiopatología, al impacto en la carga y toma de la medicación y persistencia del tratamiento, y mejoras en los beneficios clínicos complementarios (control de peso, de glucemia y de RCV entre otros). 

Con respecto al algoritmo farmacológico, modifican levemente el presentado en la ADA 2022, simplificando la parte de la enfermedad renal crónica (ERC). Mantienen el uso de iSGLT2 y aGLP1 en personas con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o con condiciones isquémicas y vasculares (amputaciones, angina, enfermedad arterial periférica…); y para personas con indicadores de alto riesgo (edad mayor de 55 años con dos o más factores entre obesidad, tabaquismo, hipertensión –HTA-, dislipemia o albuminuria). Si pese al uso de iSGLT2 o aGLP1 (indistintamente), no se obtiene un control glucémico, se debe intensificar con el otro fármaco (aGLP1 o iSGLT2) o con pioglitazona (PIO). En personas con insuficiencia cardiaca (IC) persiste la recomendación de iSGLT2. Y en personas con ERC (definida como filtrados menores de 60ml/min o albuminuria mayor de 30mg/dl) se priorizará el uso de iSGLT2 (junto a  Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina /Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II -IECAS/ARA_II- en dosis máximas) hasta filtrados de 20 ml/min, o el uso de aGLP1 en caso de no tolerar los primeros. De no obtener un control glucémico adecuado, se añadirá el otro fármaco de la dupla. 

En cuanto a la parte derecha del algoritmo, mantienen un apartado para control glucémico y otro para control de peso. En el primero recomiendan MET y/o fármacos que nos permita llegar a objetivo de forma eficaz (No especifican de forma clara si la MET sigue en el primer escalón farmacológico). Se posicionan haciendo una lista con los fármacos desde el más eficaz (dulaglutide (DULA) en dosis altas, semaglutida (SEMA) y tirzepatide (TIRZE), hasta el menos eficaz (iDPP4).

En el apartado del control de peso, recomiendan la MEV, los programas reglados de pérdida de peso, considerar la CM, y los fármacos para el control de peso. En él, hacen un listado de nuevo desde SEMA y TIRZE hasta los iDPP4 y la MET con un control neutro del peso. 

Finalizaba la sesión del Dr. Buse sobre las debilidades del consenso dado que no existe evidencia sólida al respecto de ciertos temas. Entre ellos, destacan la evidencia en personas con DM2 muy jóvenes o en mayores de 75 años, las posibles diferencias por género, el coste-efectividad de la protección cardiorrenal, la comparación en la efectividad del peso y la necesidad de implantación del objetivo por tiempo en rango (TER) en personas con DM2.

En líneas generales podríamos destacar que el tratamiento de la DM2 debe centrarse en la persona desde el DSMES, pasando por un control glucémico, la pérdida de peso, el control de los FRCV y el uso de fármacos con demostrados beneficio cardiorrenal. 

Sin duda un documento interesantísimo, que tras una lectura reposada deja entrever el presente y el posible futuro del manejo de la DM2. Hubiera estado interesante una mayor aclaración sobre el lugar que debe ocupar a día de hoy la MET. Da la impresión que ha sido relegada en el documento en pos de los iSGLT2, los aGLP1 y Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP)/GLP1. La mayor alusión que hace a este respecto es: “En general, para el tratamiento de la hiperglucemia, la MET sigue siendo el agente de elección en la mayoría de las personas con DM…”. Sin embargo, finalizan el párrafo: “A menudo, la monoterapia con MET no será suficiente para mantener los niveles de glucosa en el objetivo.”

Quizá nos estemos adentrando en un nuevo primer escalón. Quizá los siguientes documentos de consenso nos lo aclaren.

Me gustaría finalizar el comentario con una frase recogida en el documento que resume muy bien la intencionalidad del documento. – Consider each person living with diabetes an individual with specific context, risks, and preference-  

Cuídense. 

MANAGEMENT OF HYPERGLYCAEMIA IN TYPE 2 DIABETES: ADA/EASD CONSENSUS REPORT 2022. EASD Annual Meeting; Stockholm, Sweden: Sept 19–23, 2022

Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022 Sep 23:dci220034. DOI: 10.2337/dci22-0034.