domingo, 28 de enero de 2018

Protección renal con inhibidores SGLT-2, muchas promesas y todavía muchas incógnitas.

Protección renal con inhibidores SGLT-2,
muchas promesas y todavía muchas incógnitas. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Llevamos tiempo hablando de los beneficios de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Además del control glucémico también reducen peso y tensión arterial, y lo que es más relevante, en los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV), sobre todo en el  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) y también el CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS)  han demostrado que los inh SGLT-2 son seguros e incluso que pueden reducir las tasas de los eventos cardiovasculares (ECV) de los pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV).
En este artículo los autores debaten desde la óptica renal sobre los hallazgos ya demostrados  en los últimos estudios la falta de evidencias en algunos aspectos y las perspectivas de futuro de los inh SGLT-2 en nefropatía diabética.

Los datos de EMPA-REG OUTCOME y CANVAS son realmente prometedores: la reducción de filtración glomerular estimado (FGe) de aproximadamente 5 ml/min/ 1,73 m2 y también la reducción de albuminuria de 30%–40%, promuevan probablemente una reducción en el empeoramiento de la enfermedad renal crónica (ERC) y retrasen la necesidad de terapia sustitutiva renal.
Curiosamente estos fármacos en el paciente con ERC pierden efectividad en el control glucémico pero mantienen sus efectos beneficiosos renales.
Aunque los resultados renales han sido francamente prometedores, sin embargo, necesitamos más evidencias que sustenten el beneficio de estos fármacos en los pacientes DM2 con ERC. Vamos a enumerar los puntos que aún generan dudas:

-EMPA-REG OUTCOME y CANVAS son estudios de seguridad CV, los resultados renales son objetivos secundarios y consecuentemente no son explorados específicamente.

-Los beneficios renales de ambos estudios se sustentan en la reducción de albuminuria, un marcador de riesgo en nefropatía diabética, pero necesitan ser confirmados a través de estudios específicos en los que la seguridad renal sea el objetivo fundamental.
-El número de pacientes que acaban alcanzando el estadio terminal de la enfermedad renal es mucho más pequeño de lo necesario para dibujar conclusiones definitivas (27 eventos en EMPA-REG OUTCOME y 21 en CANVAS).
-Otra duda relevante es si los inh SGLT-2 serán capaces de reducir el riesgo CV y el riesgo renal en pacientes DM2 con ERC establecida.
Afortunadamente ya están en marcha varios estudios que trabajan en esta línea:

-CREDENCE (Canagliflozinon Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy) Canagliflozina en pacientes DM2, estadio 2 y 3 de ERC y macroalbuminuria.

-DAPA CKD (A Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With CKD) Dapagliflozina en población DM2 y también con población NO DM2.

-Con Empagliflozina también hay perspectivas de estudios similares.

Los autores se plantean si en un futuro se demuestran los beneficios renales en el paciente DM2, quizás incluso también puedan ser utilizados para mejorar el perfil renal de pacientes NO DM2.
De igual forma que tenemos estudios que aportan datos certeros sobre el beneficio CV de los inh SGLT-2 deberíamos tener estudios de seguridad renal sobre los que apoyarnos para intentar mejorar el pronóstico renal de los pacientes DM2. Es la asignatura pendiente.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925


Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717

jueves, 25 de enero de 2018

¿Tienen los hidratos de carbono mayor influencia en la mortalidad que las grasas?

¿Tienen los hidratos de carbono mayor influencia en la mortalidad que las grasas?

De un tiempo a esta parte la teoría lipídica (desde el 1961) como causa de la arteriosclerosis y por ende de la enfermedad cardiovascular (ECV), va poniéndose en duda, lo que ha llevado a más de algún organismo a posicionarse al respecto. Comentamos como la American Heart Association (AHA) se pronunció señalando que existen suficientes evidencias de que  la ingesta de grasas saturadas en la dieta se relaciona con los niveles de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-c), y de éste con la arteriosclerosis con ello con la ECV. Que la reducción de las grasas saturadas y su sustitución con grasas poliinsaturadas lleva a la disminución de la ECV hasta en un 30%, que es lo se muestra en las sociedades que tienen como base de su alimentación la dieta mediterránea o la este-asiática.
El problema es que al poner énfasis en la sustitución de las grasas saturadas, se haga  por hidratos de carbono (HC)  refinados y no por otras grasas no saturadas, lo que no reduciría el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) si no incluso lo aumentaría.  En este caso se distinguen los HC de absorción rápida, fueran blancos o refinados, de los integrales (que no tendrían el mismo riesgo).
Las Guía de Práctica Clínica (GPC) recomiendan hacer dietas bajas en grasas (menos del 30% de energía) y limitar la ingesta de ácidos grasos saturados a menos de un 10% de la energía consumida, que deberían ser sustituidos por ácidos grasos insaturados.
Los autores de este estudio afirman que estas recomendaciones están hechas a partir de estudios ecológicos y observacionales de sociedades occidentales (EEUU y Norte de Europa) en las cuales la ingesta de grasas saturadas es el 20% del total de energía y la mortalidad cardiovascula (MCV) es muy alta. Se entiende, a partir de estos estudios que existe una asociación lineal entre los niveles de LDL-c y los EvCV. Sin embargo, estudios actuales no apoyan esta idea, no encuentran una asociación entre el consumo de ácidos grasos saturados y la MCV  y mortalidad total.
El estudio que comentamos, el Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) intenta evaluar el impacto de la dieta sobre la mortalidad total, o por cualquier causa (MCC) y ECV en diferentes escenarios, sean de sobrealimentación o de desnutrición. Se intenta como primer objetivo evaluar la asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los HC con la mortalidad y los EvCV. Como objetivo secundario examinar la asociación entre dichos nutrientes y el infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), la MCV, y la mortalidad no CV.
El PURE es un gran estudio prospectivo realizado sobre una cohorte de individuos de entre 35-70 años (captados entre enero del 2003 y marzo del 2013) en 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3). Se recabó la información mediante cuestionario alimentario validado a 135.335 personas al inicio del estudio.
Los participante fueron clasificados según quintiles de ingesta alimentaria (HC, grasas y proteínas) basado en % de energía según principios inmediatos. Se evaluó la asociación entre el consumo de HC, grasa total ingerida, y cada tipo de grasa con la ECV y la MCC. Para ello se calcularon los hazard ratios (HR) según un modelo multivariable Cox.
Durante el seguimiento se documentaron 5.796 muertes y 4.784 EvCV mayores. Según éste la mayor ingesta de HC estuvo asociada con un incremento del riesgo de MCC, así del más alto quintil frente al menor quintil el HR fue de HR 1,28 (IC 95% 1,12–1,46], p por tendencia 0,0001), pero no de ECV o de MCV. 
Por el contrario la ingesta de grasa según cada clase de grasa se asoció con menor riesgo de MCC, así el 5º quintil frente al 1º quintil de grasa total tuvo un HR de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); de grasa saturada un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  en grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001).
Así, sorprendentemente, según este análisis a mayor ingesta de grasa saturada menor riesgo de AVC, del quintil 5º frente al quintil 1º mostró un HR de 0,79 (IC 95% 0,64–0,98, p por tendencia 0,0498). A su vez la grasa total, la grasa saturada y la insaturada no estuvieron asociadas significativamente con el riesgo de IAM, y de MCV.
Según este estudio una ingesta elevada de HC estaría asociada con mayor riesgo de MCC, mientras que la ingesta de grasa total, y las diversas clases de ácidos grasos con una menor MCC. A su vez tampoco estuvieron asociados con la ECV, el IAM, o la MCV, al tiempo que los ácidos grasos saturados tenían una relación inversa con el AVC.
Según este estudio el principal responsable de los EvCV y de la MCC y MCV se encontrarían en los HC refinados ( a partir de más del 60% de la energía). Hay que tener en cuenta que en este estudio el rango de % de energía debida a los HC fue del 46 al 77% lo que da cuenta de la asociación de éstos con los resultados. En estudios previos el % de HC fue netamente inferior, de ahí las diferencias (35-56% de energía). La linealidad en el riesgo de MCV solo se manifiesta a partir del 60% de energía consumida por HC, señalan. En estos niveles el exceso de HC influye en la dislipemia aumentando los triglicéridos y reduciendo los niveles de HDL-c, y el ratio ApoB-to-ApoA, así como el incremento de  las LDL pequeñas y densas (más aterogénicas) y aumenta la presión arterial.
Sí que encontraron una relación inversa entre la ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (aceite de oliva y frutos secos) y la MCC, que van a la par con los estudios sobre la dieta mediterránea. Así mismo, la mayor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados se relacionó con menor MCC y un ligero menor riesgo de AVC.
Como factores limitantes hay que tener en cuenta que la encuesta dietética solo se  hizo al inicio del estudio pudiendo haber cambios durante el seguimiento que influyeran en los resultados, no se distinguió entre HC refinados e integrales, no se computaron las grasas trans, y además pudieran haber sesgos debidos a la situación socioeconómica de las poblaciones: mayor consumo de HC y/o menor consumo de productos animales según el nivel ingresos anuales.
Siguiendo las recomendaciones generales el cambio de los HC  por ácidos grasos poliinsaturados estuvo fuertemente asociada con reducción de la MCC. Pero de la misma manera hubo menor riesgo de AVC cuando los HC se cambiaron por ácidos grasos saturados.
Un estudio con unas conclusiones sorprendentes que habrá que valorar con otros de parecidas características. Unas conclusiones que afirman que el aumento de las grasas en la dieta no se asocia con mayor riesgo de ECV o de MCV, incluso las protegen, algo que va totalmente en contra de lo actualmente aceptado que recomienda una limitación de la ingesta de grasas totales (menos del 30%) y saturadas (menos del 10%).

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.


lunes, 22 de enero de 2018

Actualización del Consenso Terapeútico de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) del 2018

Actualización del Consenso Terapeútico de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) del 2018

Como casi cada año la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) publican en la revista Endocrine Practice la actualización/ consenso del algoritmo terapéutico para el manejo y tratamiento del paciente con diabetes (DM), junto a ésta se difunde una presentación power point ad hoc. Cada año intentamos hacer una reseña del mismo.
En éste además de poner el énfasis en el control glucémico como medio para prevenir las complicaciones microvasculares fundamentalmente, se abordan aspectos de la prediabetes (prevención con los estilos de vida y fármacos), los factores subyacentes para el desarrollo de la DM2 y aquellos asociados con las complicaciones macrovasculares, de tal modo que provee recomendaciones para el manejo de la presión arterial (PA) y del control lipídico, como los dos mayores factores de riesgo cardiovascular (RCV) implicados en éstas. Ambos temas contienen objetivos más estrictos que otras Guías de Práctica Clínica (GPC) al respecto y todos estos temas tienen su correspondiente expresión gráfica en la presentación. 
Esta actualización complementa las anteriores y se organiza en diversas secciones que van desde los abordaje de los principios fundamentales del algoritmo, terapia de los estilos de vida, control de peso, la obesidad, la prediabetes, el control glucémico con fármacos no insulínicos (ADNI) y con insulina, el manejo de la hipertensión arterial y de la dislipemia, todas ellas con su representación en la presentación cuyo enlace se adjunta.
En cuanto a la modificación de los estilos de vida y al contrario de lo que muchas veces aconsejamos, no deben retrasar el inicio del tratamiento farmacológico, que debe hacerse a la vez. Se debe establecer un plan de modificación de la ingesta de calorías, de actividad física y de intervenciones sobre el comportamiento con los que fundamentar la pérdida de peso. En la obesidad puede considerarse la prescripción de fármacos para este fin (autorizados en USA). Se debe individualizar el objetivo de HbA1c según factores como edad, esperanza de vida, comorbilidad, duración de la diabetes, riesgo de hipoglucemia...Si bien es cierto que para este organismo un objetivo de ≤6.5% sería el óptimo si se pudiera alcanzar con seguridad. Consideran que los objetivos glucémicos de glucosa basal (GB) y postprandial (GP) deben ser determinados por autocontrol glucémico por el propio paciente. Que la medicación debe prescribirse según las características del paciente y de los fármacos a utilizar (eficacia, riesgo de hipoglucemia, peso...).
Se establece como una prioridad el minimizar el riesgo de hipoglucemias graves y de la ganancia ponderal.
A su vez recalcan que hay que tener en cuenta que el coste de la medicación es solo una parte del coste total de la atención sanitaria, de ahí que la seguridad y eficacia deben estar por encima del precio de la medicación, algo que muchas veces se olvida. 
El algoritmo sigue estratificando la elección de los fármacos por el nivel inicial de la HbA1c y a partir de aquí según las circunstancias de las diferentes elecciones (paciente y fármaco).
La combinación de fármacos es lo habitual en el tratamiento por lo que se deben elegir antidiabéticos con mecanismos fisiopatológicos complementarios al tiempo que se debe simplificar a los efectos de aumentar la adherencia al mismo. 
Los controles metabólicos, de PA y de los lípidos deben plantearse cada tres meses si no se llega a los objetivos. En el control metabólico debe evaluarse el autoanalisis pre y post prandial y la sintomatología sugerente de hipoglucemia. A si mismo, deben considerarse los cambios de peso, el control renal, las comorbilidades, la medicación concomitante, y los recursos y situación psicológica...
Un documento indispensable.

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 24 No. 1 January 2018
https://www.aace.com/sites/all/files/diabetes-algorithm-executive-summary.pdf

https://www.aace.com/files/aace_algorithm_slides.pptx

Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, DeFronzo RA, Einhorn D, Fonseca VA, Garber JR, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez GE. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2017 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract. 2017 Feb;23(2):207-238. doi: 10.4158/EP161682.CS. Epub 2017 Jan 17.


miércoles, 17 de enero de 2018

La metformina moderaría los efectos cardiovasculares de los inhibidores de los DPP-4

La metformina moderaría los efectos cardiovasculares de los inhibidores de los DPP-4

La efectividad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) va parejo con el de la metformina (MET) con la  que habitualmente se asocia en el 2º escalón terapéutico. Sin embargo, no es fácil distinguir cuanto de su acción es  propia y cuanta proviene de la MET. En general los DPP-4 parecen tener un efecto neutral a nivel cardiovascular (CV) frente al placebo, ¿Modifica su acción cuando se asocia con la MET?.
Se apunta que los subgrupos en esta situación recogidos de los principales estudios de seguridad CV, sean el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR-TIMI 53), el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), y el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) podría moderar la eficacia de los iDPP-4. Es decir que la asociación de iDPP-4+MET mejoraría los resultados de utilizar los  iDPP-4 en solitario.
En este sentido, para evaluar a la MET a nivel CV a partir de los efectos de los iDPP-4 traemos aquí este metaanálisis realizado a partir de los tres más importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad CV antes nombrados. Para ello se utilizó una metodología estadística de metaregresión con el que comparar si  los efectos CV diferían entre aquellos que utilizaban la MET frente a los que no al inicio de los estudios. 
Según este análisis la tendencia de los pacientes que utilizaban además de los iDPP-4 a la MET al inicio del estudio fue hacia la mejoría de los resultados a nivel cardiovascular (CV) hazard ratio (HR) 0,92 (IC 95% 0,84, -1,01), frente a los que no, que empeoraron HR 1,10 (IC 95% 0,97-1,26). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p  0,036).
Concluyen, que la utilización de la MET conjuntamente con los iDPP-4 podría comportarse como un moderador de los efectos CV de los iDPP-4. A partir de estos resultados podemos sospechar que los efectos CV de los iDPP-4 podrían afectarse según el tipo de fármaco antidiabético con el que se asocien. Un tema abierto para todos los nuevos fármacos antidiabéticos.
Apuntan que el mecanismo fisiopatológico de este comportamiento se encontraría en que los iDPP-4 actúan sobre los niveles de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) inhibiendo su degradación y la MET actuaría elevando estos niveles; de manera que podría considerarse de alguna manera un mecanismo sinérgico. 
Sin embargo, existen factores limitantes de estas conclusiones por el hecho de que justamente la MET serían el factor que diferenciaría o no la utilización de esta asociación en patologías como la insuficiencia renal o la insuficiencia cardíaca, algo que este análisis no distingue, por lo que se necesitarían más estudios para afirmar esta suposición.

Crowley MJ1,, Williams JW Jr, Kosinski AS, D'Alessio DA, Buse JB.  Metformin Use May Moderate the Effect of DPP-4 Inhibitors on Cardiovascular Outcomes. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1787-1789. doi: 10.2337/dc17-1528. Epub 2017 Oct 19.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232–242

White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–1335

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–1326


domingo, 14 de enero de 2018

A vueltas con el riesgo cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2 y la medición de la arteriosclerosis subclínica.

A vueltas con el riesgo cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2 y la medición de la arteriosclerosis subclínica.

La diabetes tipo 2 (DM2) y el síndrome metabólico (Smet) confieren un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado habida cuenta que existe una arteriosclerosis precoz y acelerada que se inició años antes del diagnóstico. Todo ello predispone a una arteriosclerosis subclínica (ASub) y mayor  riesgo de enfermedad coronaria (ECC) y de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECV).
Por todo ello y desde los trabajos de Haffner et al se ha considerado a la DM2 como un “equivalente coronario” y así está recogido en muchas Guías de Práctica Clínica (GPC), que consideran al paciente con DM2 como tributario de prevención secundaria y de ahí que pudiera ser innecesario aplicar tablas de RCV.
Sin embargo, el paciente con DM2 es un paciente poco homogéneo, existe una gran heterogeneidad en cuanto al riesgo de ECV y de ECC.
Hoy traemos aquí un estudio que plantea utilizar la evaluación del calcio arterial coronario (CAC) como método de identificar a los individuos que presentando DM2 o Smet tienen mayor riesgo de  ECV y de ECC.
En este estudio el CAC se midió mediante una tomografía computarizada (TC) sin contraste y es un método admitido para evaluar la arteriosclerosis subclínica. Estudios previos han mostrado que este marcador podría ser mejor que otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) utilizados en las ecuaciones de riesgo a la hora  de determinar el  RCV en individuos asintomáticos y que ayudaría de alguna manera a apurar más éste, a hacerlo más sensible. La puntuación del CAC se dividió en 4 grupos según la puntuación fuera de más baja  a más alta,  0, de 1–99, de 100–399, y  ≥400.
Este estudio trata de valorar las diferencias en el pronóstico de los casos incidentes de  ECV y de ECC de la cohorte Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) utilizando la puntuación aportada por la CAC en pacientes con DM2 y/o Smet . 
La MESA es una cohorte prospectiva de 6.814 varones y mujeres de entre 45-84 años sin antecedentes de ECV que incluye 4 tipos de razas y que han sido captados de 6 comunidades de EEUU entre julio del 2000 y agosto del 2002.
El seguimiento se hizo en cada participante desde el inicio hasta que se le diagnóstico el primer caso incidente de  ECV, de ECC, de muerte  o fue causa de pérdida en el seguimiento. La finalización del seguimiento se hizo en diciembre del 2013.
Se aplicó una metodología estadística basada en modelos de regresión aleatorios proporcionales Cox y se estimaron los hazard ratios (HR). Se compararon las características de la curva con la mejoría en la reclasificación del riesgo según la puntuación del  CAC añadida a la ecuación de RCV de  Framingham, según raza y estatus socioeconómico. Se introdujeron en el análisis los episodios de  ECV, infarto agudo de miocardio (IAM), paro cardíaco resucitado, y muerte cardiovascular (MCV).
De los 6.814 individuos del MESA, 6.751 completaron el seguimiento de los FRCV y se incluyeron en el análisis (edad media 62,2±10,2 años, y 47,2% varones). De éstos 881 (13%) tenían DM2, 1.738 (25,7%) cumplían criterios de Smet  y 4.132 (61,2%) ninguna condición.
Tras 11,1 años de seguimiento 84 individuos con DM2 tuvieron  ECC (135 con ECV) y 115 ECC en los Smet (175 con ECV),  y 157 en el grupo sin condición (250 con ECV). Según esta evaluación la puntuación mediante el CAC en un modelo multivariable estuvo asociada de manera independiente con el ECC, tanto en los pacientes con DM2 HR 1,30 (IC 95% 1,19-1,43), en los Smet HR, 1,30 (IC 95% 1,20-1,41), como en aquellos sin ninguna condición HR 1,37 (IC 95% 1,27-1,47). 
En el pronóstico de la ECC al añadir la puntuación del CAC mejoró la clasificación del riesgo en un
0,23 (IC 95% 0,10-0,37) en aquellos con DM2, de 0,22 (IC 95% 0,09-0,35) en aquellos con Smet y de 0,25 (IC 95% 0,15-0,35) en aquellos sin ninguna condición. En este sentido, presentar una puntuación de CAC de 0 significó tener un bajo RCV independiente de la duración de la DM2, utilización de insulina o del control glucémico; lo que es muy importante, pues ayuda a reclasificar el RCV del paciente con DM2 durante los 10 años siguientes.
Con todo siendo un buen método, siendo la prevención primaria un aspecto básicamente de eficiencia (coste-eficacia) la aplicación de este método costoso, en opinión de este bloguero, haría cambiar los criterios.

Malik S, Zhao Y, Budoff M, Nasir K, Blumenthal RS, Bertoni AG, Wong ND. Coronary Artery Calcium Score for Long-term Risk Classification in Individuals With Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome From the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. JAMA Cardiol. 2017 Dec 1;2(12):1332-1340. doi: 10.1001/jamacardio.2017.4191.



viernes, 12 de enero de 2018

La utilización de estatinas en las personas mayores

La utilización de estatinas en las personas mayores

El tema de las estatinas en las personas mayores es aun controvertido, aunque existan recomendaciones con niveles de evidencia en las principales Guías de Práctica Clínica, pues las evidencias no son abundantes más allá de los 75 años de edad. Por ello, es un tema que vamos tratando a medida que salen más evidencias.
El estudio más importante y específicamente diseñado a este efecto en prevención primaria fue el estudio PROSPER que incluía personas mayores de 82 años al inicio del mismo. En éste el 44% ya tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) y el analisis del subgrupo en prevención primaria no mostró unas reducciones significativas en eventos cardiovasculares (EsCV) en el grupo de la pravastatina frente al placebo hazard ratio (HR) 0,94 (IC 95% 0,77–1,15). Tampoco se encontró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,97 (IC 95% 0,83–1,14, p  0,74).
A su vez en un subgrupo (5.695 pacientes) del estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating rosuvastatin) en mayores de 70 años se encontraron beneficios en los accidentes vásculocerebrales (AVC) pero no en la MCC en los que utilizaban estatinas.
En un metaanálisis al respecto de Savarese G, et al sobre 8 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de prevención primaria y 24.674 individuos mayores de 65 años (media de 73 años) no se encontró beneficios en la mortalidad a los 3,5 años de seguimiento, el riesgo relativo (RR) fue de 0,94 (IC 95% 0,86–1,04, p  0,21)) pero sí una significativa reducción en el riesgo de infarto de miocardio (IAM) RR 0,61 (IC 95% 0,43–0,85, p 0,003) y de AVC RR 0,76 (IC 95% 0,63–0,93, p  0,006).
El estudio de Alperovitch A et al sobre una cohorte prospectiva de 7484 individuos con una edad media de 74 años y durante 9 años mostró como aquellos que tomaban una medicación hipolipemiante (estatinas y fibratos) tenían un menor riesgo de AVC, HR 0,66 (IC 95% 0,49–0,90) pero no en EsCA.
Por ello, no está demás comentar un estudio reciente que evalúa la relación entre la utilización de las estatinas en prevención primaria en individuos mayores de 70 años, en especial en aquellos mayores de 75 años (análisis del subgrupo) en el riesgo de EsCV y de muerte. 
Se trata de un estudio prospectivo sobre 7.213 individuos de ≥70 años sin historia de ECV del Physicians’ Health Study. Para ello se utilizó una metodología estadística mediante puntuación multivariable en la utilización de estatinas en un emparejamiento 1/1 con el fin de minimizar los sesgos por indicación.
La edad media de los integrantes fue de 77 (70-102) años con un seguimiento de 7 años. Los individuos sin estatinas se aparejaron en un 1,130 con los que si utilizaron estos fármacos.
Los que estaban tratados con estatinas mostraron un 18% menor riesgo de MCC  HR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98) y un menor riesgo pero no significativo de ECVS HR 0,86 (IC 95% 0,70–1,06) y de AVC HR 0,70 (IC 95% 0,45–1,09). Estos resultados no cambiaron según subgrupos etarios, fueran entre 70-76 años o mayores de esta edad, o por el estatus funcional.
Se sugirió que los mayores de 76 años no se beneficiaron de las estatinas en la mortalidad HR 1,14 (IC 95% 0,89–1,47), en comparación con el estrato de  70–76 años, que su  HR era de 0,83 (IC 95% 0,61–1,11), sin embargo, hacen notar que los intervalos de confianza de los dos grupos se superponen lo que sugiere que no existen diferencias.
Los tratados con estatinas con un colesterol total más elevado tuvieron paradójicamente menos ESCV que los que no las utilizaban HR 0,68 (IC 95% 0,50–0,94) y HR 1,43 (IC 95% 0,99–2,07), respectivamente. Este aparente efecto paradójico podría deberse, señalan, con la coexistencia de enfermedades oncológicas o situaciones de fragilidad avanzada que reducen el colesterol al tiempo que aumentan la mortalidad. Estudios en ancianos han mostrado (Dumurgier J et al) como la funcionalidad (velocidad de la marcha) está asociada al incremento de muerte y de ECV, HR 2,92 (IC 95% 1,46- 5,84).
Concluyen que la utilización de estatinas se asocia con un menor y significativo riesgo de mortalidad en las personas mayores de ≥70 años y un  no significativo menor riesgo de EsCV. Estos resultados al parecer no cambian en mayores de 76 años o según su situación funcional. Por contra en aquellos tratados con estatinas tener el colesterol más elevado pudiera ser beneficioso.
La ventaja de este estudio frente al PROSPER o el  JUPITER es que en aquellos aun siendo de prevención primaria tuvieron al menos un FRCV (PROSPER) o un factor de inflamación sistémica como la proteína C reactiva (JUPITER).

Orkaby AR, Gaziano JM, Djousse L, Driver JA.  Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality in Older Men. J Am Geriatr Soc. 2017 Nov;65(11):2362-2368. doi: 10.1111/jgs.14993. Epub 2017 Sep 11.

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346): 1623–30.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008;359:2195–2207.

Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–2099.

Alperovitch A, Kurth T, Bertrand M et al. Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: Population based cohort study. BMJ 2015;350:h2335.

Dumurgier J, Elbaz A, Ducimetiere P et al. Slow walking speed and cardiovascular
death in well functioning older adults: Prospective cohort study. BMJ 2009;339:b4460.









domingo, 7 de enero de 2018

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Desde hace algún tiempo hemos comentado de pasada a los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). Unos anticuerpos monoclonales que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados.
Nos hicimos eco de ellos cuando la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el alirocumab y tras ello el comité para el control de productos médicos para uso humano (CHMP) de la European Medicines Agency's (EMA), lo recomendó en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta. Previamente había sido aprobado el evolocumab por esta misma agencia.
El estudio dedicado al bococizumab fue detenido precozmente debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes, escaso número de eventos cardiovasculares (EcCV) y otras consideraciones..
No hace mucho la nueva entrega de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia introdujo los resultados del 
 Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) con el que avalar  la utilización del evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV.
Además en los Standards of Medical Care del American Diabetes Association de este año plantea (S93) la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con diabetes mellitus (DM) de alto riesgo de EcCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c. Esta asociación tiene un rango de  reducciones del LDL-c entre el 36-59%. Y todo ello basado en buena medida en el estudio FOURIER (59% a las 48 semanas)..
Hoy hablamos de este estudio.
El tratamiento intensivo de la dislipemia diabética es un objetivo para disminuir la  morbimortalidad por esta patología, para ello se utilizan estatinas de alta intensidad tanto en pacientes con DM2 como no, con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa. El FOURIER intenta evaluar la eficacia del evolocumab en pacientes con o sin DM2 así como el perfil de seguridad con respecto a la glucemia y la posibilidad del desarrollo de nuevos casos de DM2. 
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 27.564 pacientes con ECV en tratamiento con estatinas en el que plantean dos brazos (evolocumab 140 mg cada dos semanas, o 420 mg una vez al mes) frente a placebo, durante un seguimiento de 2,2 años. En este análisis se investigó el efecto del evolocumab sobre los EcCV según la situación de DM al inicio del ECA, un HbA1c superior a 6,5% (48 mmol/mo) o glucemia basal en ayunas (GBA) superior a 7,0 mmol/l.
El objetivo primario estuvo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), ingreso por angina inestable o revascularización cardíaca. El objetivo secundario se compuso de MCV, IAM o AVC.
También se evaluó el efecto del evolocumab sobre la glucemia y el riesgo de aparición de DM en pacientes sin DM al inicio. En un posterior análisis se evaluó la glucemia y el riesgo de DM en pacientes con rango de prediabetes.
Al inicio del ECA 11.031 (40%) presentaban DM y 16.553 (60%) no, de los cuales 10.344 estaban en rango de prediabetes y 6.196 en normoglucemia). En el tiempo estudiado, el evolocumab redujo significativamente los objetivos CV en pacientes con o sin DM al inicio. En el objetivo compuesto primario los hazard ratios (HR) fueron de 0,83 (IC 95% 0,75–0,93; p=0,0008)  en pacientes con DM y de HR 0,87 (IC 95% 0,79–0,96; p=0,0052) en aquellos sin DM  (p interación = 0,60).
En el objetivo secundario el HR fue de HR 0,82 (IC 95% 0,72–0,93; p=0,0021) en pacientes con DM y de HR 0,78 (IC 95% 0,69–0,89; p=0,0002) en aquellos sin DM (p interación =0,65).
En cuanto a la DM el evolocumab no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM en aquellos sin DM al inicio, HR 1,05 (IC 95% 0,94–1,17), incluyendo a aquellos con rango de prediabetes HR 1,00 (IC 95% 0,89–1,13). Los niveles de HbA1c y de GBA fueron similares entre ambos grupos.
En cuanto a los efectos adversos en los pacientes con DM la proporción fue de 78,5% (4327 de 5513 pacientes) en el gurpo del evolocumab y de 78,3% (4307 de 5502 pacientes) del placebo.
Las conclusiones del FOURIER es que la inhibición del PCSK9 por el evolocumab reduce de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2. Al tiempo que el evolocumab no incrementa el riesgo de nuevos casos de DM ni empeora la glucemia.
Hoy por hoy es el más importante estudio sobre los fármacos inhibidores de los PCSK9 que demuestra objetivos finales a nivel CV, y en la aparición de nuevos casos de DM, unos resultados en términos de reducción del riesgo relativo y absoluto especialmente interesantes. 
En el paciente con DM dado su mayor RCV (hubo un 50% más EcCV en los pacientes con DM2) tuvo una mayor reducción del riesgo absoluto (50%) con este tipo de tratamientos. El número necesario a tratar (NNT) con evolocumab durante 3 años para prevenir un objetivo primario fue de 62 pacientes sin DM2, pero solo de 37 en aquellos con DM2.
En el tiempo analizado (2,2 años, corto) el evolocumab en pacientes con o sin DM es eficaz y seguro (no afecta a la glucemia ni al peso) en la reducción de los EcCV.
Por otro lado, este estudio muestra como no existe una relación entre la reducción de las LDL-c y la glucemia o el riesgo de DM, como así se ha había sugerido.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

jueves, 4 de enero de 2018

Efectos de sotagliflozina añadida a insulina en pacientes con diabetes tipo 1.

Efectos de sotagliflozina añadida a insulina en pacientes con diabetes tipo 1.
Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

En este artículo recientemente publicado en New England Journal of Medicine se evalúa la seguridad y la eficacia de un inhibidor de los cotransportadores de sodio-glucosa 1 y 2 (SGLT-1-2), en concreto sotagliflozina, añadido a insulina en el manejo de la diabetes tipo 1 (DM1)
Se trata de un ensayo doble ciego, realizado en 133 centros en todo el mundo, donde se asignaron al azar 1.402 pacientes con DM1 en  tratamiento con cualquier terapia de insulina (bomba o inyecciones) a recibir sotagliflozina (400 mg al día) o placebo durante 24 semanas. El objetivo primario fue  evaluar nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) menor al 7,0% en la semana 24, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis diabética. Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en el nivel de HbA1c, el peso, la presión arterial sistólica (PAS) y la dosis media diaria de insulina.
Los resultados muestran que una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de sotagliflozina que en el grupo placebo alcanzó el objetivo primario (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). Respecto a los objetivos secundarios, también muestran beneficio de forma significativa a favor del grupo que recibió sotagliflozina respecto del grupo placebo: el cambio medio de la HbA1c (diferencia, -0,46 %), peso (-2,98 kg), PAS (-3,5 mm Hg), y la dosis diaria media en bolo de insulina (-2,8 unidades al día) (p ≤0,002 para todas las comparaciones). La tasa de hipoglucemia grave fue similar en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo (3,0% [21 pacientes] y 2,4% [17], respectivamente). La tasa de hipoglucemia documentada con un nivel de glucosa en sangre de ≤ 55 mg por decilitro fue significativamente menor en el grupo de sotagliflozina que en el grupo placebo. La tasa de cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo (3,0% [21 pacientes] y 0,6% [4], respectivamente).
Concluyen en este trabajo que en pacientes con DM1 en tratamiento con insulina, la proporción pacientes que alcanzaron un nivel de  inferior a 7,0% sin hipoglucemia grave o cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo. Sin embargo, la tasa de cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo de sotagliflozina.
La pregunta que cabe hacernos es si realmente tendremos en breve una alternativa de tratamiento más que ofrecer  a los pacientes con DM1 además de insulina.


Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337


*El estudio de Garg SK et al, al ser presentado en la última reunión del EASD en Lisboa, fue comentado brevemente en:
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/09/easd-lisboa-2007-los-inhibidores-sglt-2.html