Los iSGLT2 y el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Hace cuatro años hablamos de la posible relación entre la canagliflocina (CANA), un  cotransportador de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y el riesgo de fracturas óseas, algo que hasta el momento solo se había achacado a las glitazonas (GTZ) y que se explicaba por su mecanismo fisiopatológico a nivel de la reabsorción tubular de los fosfatos, incrementándolos, y con ello, influyendo en la hormona paratiroidea (PTH), en la homeostasis de la vitamina D y en el factor de crecimiento de los fibroblastos, e influyendo de alguna manera en la densidad mineral ósea (DMO).

La sospecha venía del  estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) en el que se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura. Si que es cierto que se trataba de  pacientes mayores, la mitad tenían prescrito insulina (INS), y muchos presentaban  algún evento cardiovascular (EvCV) previo. (Sigue leyendo...)

La prediabetes aumenta el riesgo de fractura en las mujeres

La prediabetes aumenta el riesgo de fractura en las mujeres

A la diabetes (DM) se la ha considerado un factor de riesgo de osteoporosis pero las evidencias nos muestran que el paciente con DM tipo 2 (DM2)  tiene mayor densidad ósea, aunque paradójicamente un mayor riesgo de fractura; una paradoja que se fundamenta en que  es un paciente con  mayor índice de masa corporal (IMC) que puede ser la causa de un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y con ello reduce el riesgo de fractura, aunque la hiperglucemia (alteraciones del colágeno, matriz ósea,…), la adiponectina (que está reducida), las incretinas (reducidas en estos pacientes), las complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía…), y con ello el mayor riesgo de caídas, y ciertos antidiabéticos (glitazonas -GTZ-, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2))  que actuarían sobre la microarquitectura del hueso,.. aumenten este riesgo.

En un estudio que comentamos de Leidig-Bruckner G et al (2014) que  investigó la prevalencia de osteoporosis (según una DMO inferior a −2,5  desviación estándar (SD), T-score en columna lumbar (CL) y cuello femoral (CF)) y las fracturas por fragilidad como determinantes de la DMO en una cohorte de pacientes con DM tipo 1 (DM1) y DM2, no se encontraron diferencias en la DMO entre los pacientes con DM1 o DM2, aunque éste fue mayor en los DM2 que en los individuos del grupo control (p  inferior 0,0001).

 La prevalencia de osteoporosis según DMO (T-score inferior a  −2,5 SD) fue equivalente entre ambos grupos de DM, pero inferior en los DM2 que en los controles. Según éste  hubo mayor osteoporosis que se correlacionó positivamente con el IMC y negativamente con la edad, pero no con parámetros específicos relacionados con la DM (sean la HbA1c, complicaciones micro o macrovasculares o fármacos,.. ) en todos los subgrupos. 

En cuanto a la prevalencia de fracturas por fragilidad fue baja (5,2%), no siendo diferente según los distintos grupos de DM. Los pacientes con fractura tuvieron menor IMC en comparación con aquellos sin fracturas; y sorprendentemente según la DMO la mayoría de ellos tuvieron un T-score superior de −2.5 SD (o sea, sin osteoporosis). Según dicho estudio las fracturas son similares  en DM1 como en DM2, y no estaban relacionadas con presentar una T-score inferior a −2,5 SD.

Hoy hablaremos sin embargo de la prediabetes (PRED) que también estaría asociada con mayor riesgo de fractura pues se asocia con un menor recambio óseo y también, como la DM2, a una peor microarquitectura del hueso trabecular.

Como diferencia a los pacientes con DM  los con PRED tendrían una mayor resistencia a la insulina (INS)  lo que se asociaría con una DMO más reducida y una pérdida ósea más rápida que podrían aumentar el riesgo de fractura. Y este es el objetivo de este estudio, evaluar si la PRED aumenta el riesgo de fractura, en este caso en mujeres de mediana edad sin DM2. Y como objetivo secundario si este riesgo de fractura es independiente de la DMO.

Se trata de una cohorte multicéntrica de EEUU de 1.690 mujeres entre 42 y 52 años pre o perimenopausicas de la comunidad seguidas entre enero del 1996 (primera visita) y febrero del 2018 (12 años de seguimiento) del Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) entre las que se realizaron 16 visitas de seguimiento con 1,1 años de media entre ellas.

En total se analizaron a 1.690 mujeres de 49,7 (±3,1) años, 25,9% de raza negra 11,7% chinas, 12,7%  japonesas y un 49,8% blancas con un IMC al inicio de 27,6 (±6,6). De éstas 225 (13,3%) tenían PRED y 1.465 no tenían PRED antes de su inclusión en el estudio. En cuanto a las fracturas 25 (11,1%) se produjeron en el grupo de PRED mientras que 111 (7,6%) en el grupo sin PRED.

Tras ajustar por edad, IMC, tabaquismo, raza, y utilización de medicamentos relacionados con la osteoporosis, la PRED antes del inicio de estudio se asoció con más fracturas hazard ratio (HR) por fractura en PRED frente a no PRED  de 2,20 (IC 95% 1,11-4,37; p  0,02),  o   un riesgo absoluto aleatorio de fractura de 6,3 por 1000 persona-años en personas sin PRED  antes del inicio del estudio que se  incrementa  entre 3-7 fracturas por 1000 persona-años en personas con PRED;  una asociación que se mantuvo aún el IMC al inicio del seguimiento.
Un incremento de fractura que se dio en la PRED pero no en la DM2.

En los 3 estudios anteriores publicados (varones, ancianos..) esta asociación no fue tan evidente. Concluyen que las mujeres en edad media de la vida (pre o perimenopáusicas) con PRED e independientemente de su IMC tiene mayor riesgo de fractura que las que no tienen esta alteración metabólica o presentan DM2. Algo que sorprende.

Albert Shieh; Gail A. Greendale; Jane A. Cauley; Carrie A. Karvonen-Gutierrez; Arun S. Karlamangla.  Prediabetes and Fracture Risk Among Midlife Women in the Study of Women’s Health Across the Nation. JAMA Netw Open . 2023 May 1;6(5):e2314835. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.14835.

Park HY, Han K, Kim Y, Kim YH, Sur YJ. The risk of hip fractures in individuals over 50 years old with prediabetes and type 2 diabetes—a longitudinal nation wide population-based study. Bone. 2021;142:115691. doi:10.1016/j.bone.2020.115691

Leidig-Bruckner G, Grobholz S, Bruckner T, Scheidt-Nave C, Nawroth P, Schneider JG. Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. BMC Endocr Disord. 2014 Apr 11;14:33. doi: 10.1186/1472-6823-14-33.

Looker AC, Eberhardt MS, Saydah SH. Diabetes and fracture risk in older U.S. adults. Bone. 2016;82:9-15. doi:10.1016/j.bone.2014.12.008

 Napoli N, Strotmeyer ES, Ensrud KE, et al. Fracture risk in diabetic elderly men: the MrOS study. Diabetologia. 2014;57(10):2057-2065. doi:10.1007/s00125-014-3289-6

¿El uso de iSGLT2 aumenta el riesgo fracturas en pacientes ancianos?

¿El uso de iSGLT2 aumenta el riesgo fracturas en pacientes ancianos?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Además de promover un aumento de la excreción de glucosa en orina, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) aumentan la reabsorción de fosfatos, activando la hormona paratiroidea (PTH) y el factor de crecimiento de fibroblastos, pudiendo llegar a generar alteraciones en el metabolismo óseo y, por tanto, un aumento en el riesgo de fracturas. 

Este aumento teórico de fracturas fue objetivado en el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) donde el riesgo de fractura ósea en pacientes que tomaban canagliflozina (CANA) fue estadísticamente mayor que los del grupo placebo Hazard ratio (HR) 1,26 (IC 95%, 1,04-1,52). Esto llevó, en 2015, a la US Food Drug Administration (FDA) a lanzar un warningsobre el uso de CANA. 

Este hallazgo, sin embargo, no fue observado en resto de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con CANA ni del resto de iSGLT2. Dado que este dato pudiera derivarse de las comorbilidades asociadas a la diabetes tipo 2 (DM2), de la edad, la prevalencia de osteoporosis o de las acciones sobre los fosfatos y la PTH, siempre es interesante ampliar su estudio.

Hoy les traemos al blog un análisis sobre un estudio de cohortes en pacientes con DM2 y más de 65 años de edad, en el que se compara la incidencia de fracturas de acuerdo a los fármacos empleados para el tratamiento de la DM2. Los autores han comparado sobre 137.667 pacientes el riesgo de fractura de acuerdo al inicio en la toma de iSGLT2, de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP4) o de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1). Cada cohorte contó con 45.889 pacientes incluidos en el sistema estadounidense Medicare y fueron seguidos durante algo menos de un año (263 días de media).

El objetivo principal del estudio fue analizar la incidencia del objetivo compuesto por fractura de pelvis, fractura de cadera que requiera cirugía, o fracturas de húmero, radio o tobillo que requirieran intervención de los primeros 30 días. Para completar el análisis midieron la incidencia de caídas, hipoglucemia o síncopes, así cómo el riesgo de cetoacidosis diabética (CAD) o de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC). 

El paciente tipo fue una mujer de 72 años en tratamiento previo con metformina (MET), en riesgo de fragilidad, con hipertensión (HTA) y sin osteoporosis. Más del 34% tenía antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM) y el 28% presentaba neuropatía diabética (NPD). 

Los resultados encontrados indicaron que no existe un aumento de riesgo en el objetivo primario en la cohorte de los iSGLT2 frente a los iDPP4, HR 0,90 (IC 95% 0,73-1,11); ni frente a los aGLP1, HR 1,00(IC 95% 0,80- 1,25). Este resultado fue similar en el subanálisis de pacientes con CANA frente al resto de iSGLT2, descartando así, las posibles diferencias entre los fármacos del mismo grupo. 

En cuanto a los objetivos secundarios, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el riesgo de caída, síncope o hipoglucemia entre los iSGLT2 y los aGLP1. Sin embargo, se observó un menor riesgo de caídas y de hipoglucemia en los pacientes con iSGLT2 frente a los que iniciaron un iDPP4, con un HR 0,82 (IC 95% 0,77- 0,87) y HR 0,75 (IC 95% 0,67- 0,84) respectivamente.
Como era de esperar, se obtuvo una mejoría en el riesgo de HIC en la cohorte de iSGLT2 frente a los iDPP4 y los aGLP1.
Por último, no se observaron diferencias en cuanto a la incidencia de CAD para ninguno de los grupos. Todos estos resultados fueron similares en los subgrupos estudiados por sexo, fragilidad, edad o uso de insulina (INS). 

Entre las limitaciones del estudio, destaca la falta de datos en cuanto al tiempo de evolución de la DM2, el índice de masa corporal (IMC), los valores de la vitamina D y de la PTH. Aunque el tiempo de seguimiento es escaso, los autores defienden este punto indicando que en el estudio CANVAS los eventos de fractura ocurrieron durante el primer año de tratamiento.
Aunque siempre hacemos hincapié en la necesidad de estudios superiores a los observacionales para asegurar un resultado, los resultados de este estudio, acompañados de la ausencia de aumento de fractura en el resto de ECA con CANA y con iSGLT2, nos puede dar pie a pensar, con una probabilidad muy alta, que los iSGLT2 son fármacos seguros en lo relativo a las fracturas óseas. Sea como fuere, necesitaremos de estudios de mayor potencia para asegurarlo.

Zhuo M, Hawley CE, Paik JM, Bessette LG, Wexler DJ, et al. Association of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors With Fracture Risk in Older Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2130762. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.30762

Neal B, Perkovic V, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2099. DOI: 10.1056/NEJMc1712572

 

Consenso/actualización del “Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes”

Consenso/actualización del  “Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes”

Hace algún tiempo que no hablamos del manejo y  tratamiento del paciente anciano. Y mucho menos de aquel con criterios de fragilidad.

Ya hace tiempo de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del la International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), y del  International Task Force of Experts in Diabetes (2012), que comentamos en este blog, y más recientemente hace dos años de la GPC de la Endocrine Society Americana (2019) en este sentido. Sin embargo, no hablaban específicamente del anciano frágil.

Hoy traemos aquí un consenso/actualización sobre el tema de autores que nos son conocidos. Una actualización del “Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes”, un consenso de expertos que tiene la utilidad de enfocar las evidencias (escasas) justamente en este grupo de pacientes. Se trata de una puesta a punto de una GPC del 2018  de la “UK national collaborative stakeholder initiative” que hemos tenido conocimiento tras leer este consenso-actualización.

La realidad es que las evidencias, aunque pocas, se acumulan  y es interesante relacionarlas con los distintos grados de fragilidad de los pacientes ancianos. Y es que éstos no pueden sustraerse de los objetivos metabólicos y de los tratamientos que vamos utilizando, en donde la desprescripción, más que la intensificación terapéutica, sería el común denominador con el objetivo puesto en la seguridad de estos pacientes.

Lo primero que se recalca es la falta de evaluación sistemática y reglada por los médicos de Atención Primaria (AP) de nuestros pacientes ancianos según los criterios de fragilidad, entendiendo erróneamente (y es algo que en opinión de este bloguero no queda claro en nuestro algoritmo terapéutico) que ancianidad es sinónimo de fragilidad, cuando no es cierto.

Lo segundo, es evitar la inercia terapéutica e ir adaptando nuestras decisiones al contexto cambiante de estos pacientes bajo una visión multifactorial  y/o holística de los mismos. 

Aspectos como la sarcopenia, la insuficiencia cardíaca (IC), la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la incontinencia urinaria, el declinar cognitivo, la depresión, la alimentación, la actividad física, las caídas y fracturas, la disfagia,  las dificultades sensoriales (vista, oído, ...añadido de este bloguero), la inestabilidad (idem)  y la necesidad de una tercera persona que le administre la medicación, deben ser considerados.

Los grados de fragilidad se pueden evaluar según diversos métodos, sean el Frailty Index (eFI), Rockwood scale, o el conocido como “Timed up and Go”,  y los objetivos de tratamiento se adaptarán a éstos.  Y es que  la fragilidad no sería más que una condición del anciano relacionada con una pérdida de las reservas biológicas, de los sistemas orgánicos, que aumenta  la vulnerabilidad fisiológica a la descompensación física y psicológica tras un  evento estresante. La fragilidad no se correlaciona con edad ni es un proceso irreversible, hay que tenerlo siempre en cuenta; al tiempo que debemos tener presente que es el principal factor relacionado con la mortalidad del paciente anciano.

De todas la escalas la  eFI sería la más interesante habida cuenta que nos muestra el “déficit acumulado” según la valoración de  36 déficits, sean síntomas, signos, morbilidades, sentidos...

Otros instrumentos más rápidos y de fácil evaluación es la  FRAIL scale, que con solo con un cuestinario de 5 puntos nos una información validada según diversas poblaciones.
La reevaluación de la fragilidad debe hacerse anualmente y más pronto si existen cambios en la condición del paciente. También recomiendan a los 3 meses de alguna intervención. 

Con ello deben hacerse los cambios en los objetivos y ajuste en el tratamiento prescrito.
Dentro de los objetivos glucémicos, a grandes rasgos, niveles de HbA1c inferiores a 6%  (42 mmol/mol) o superiores a 9% (75 mmol/mol) se asocian siempre con más riesgos que beneficios en las personas mayores. Por el contrario, niveles de HbA1c entre 7,5-8% son seguros y con resultados preventivos demostrados. Sin embargo, siempre se deben tener en cuenta en estos pacientes aquellas situaciones de  “turnover” sanguíneo que puedan alterar esta parámetro, sean sangrado, hemólisis,..relativamente frecuentes en estos individuos. Sin embargo, la idea es alcanzar la normoglucemia con el menor riesgo de hipoglucemia.

En cuanto al repaso del tratamiento, recordad que se debería administrar dietas ricas en proteínas y energía con lo que prevenir la malnutrición y la pérdida de peso.
En cuanto al tratamiento farmacológico existe una tabla (n 3º) explicativa que resume los pros y contras de cada una de las familias de antidiabéticos.

Se mantiene a la metformina (MET) como primer fármaco hipoglucémico a añadir a la modificación de los estilos de vida (MEV), si bien es cierto que no se debe prescribir en insuficiencia renal grave y/o si el filtrado glomerular estimado (FGe) es inferior a 30 ml/min/1.73 m2, pues aumenta el riesgo de acidosis láctica.  Evaluar la FGe  antes del tratamiento y cada 3-6 meses ajustando la dosis si fuera necesario. Con precaución en la insuficiencia hepática, en la IC descompensada o en la  intolerancia gastrointestinal.

En cuanto a las sulfonilureas (SU) aunque los resultados del CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes)  pudieran ser favorables no existió una subpoblación de ancianos frágiles. Existe variabilidad en la duración de las SU, de vida media corta con bajo riesgo de hipoglucemias como la gliclazida o de larga vida como el gliburide (glibenclamida).

Las glitazonas (GTZ), en concreto al pioglitazona (PIO) tendría un buen perfil cardiovascular (CV) en el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculocerebral (AVC) pero persiste el riesgo de incrementar la hospitalización por IC.  El riesgo de cáncer de vejiga deberá tenerse en cuenta en aquellos con antecedentes y el riesgo de fracturas osteoporóticas limita su prescripción en personas ancianas. A su vez incrementa  el peso corporal.

Los  inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana  (IDPP4) tendrían menos efectos secundarios que los anteriores con un riesgo mínimo de hipoglucemia, teniendo la ventaja de existir evidencias en pacientes frágiles que han mostrado que tienen un perfil de seguridad semejante a los individuos jóvenes.  Sus efectos CV son neutros y no afectan al peso corporal. El principal defecto, señalan, con respecto a los anteriores es su precio (inconveniente según los países).

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), los otros derivados incretínicos, tienen el inconveniente en este tipo de pacientes que precisa inyeccion subcutanea con lo que es necesario tener las aptitudes visuales, motoras y cognitivas intactas.  Existe una presentación oral en EEUU (semaglutide) no disponible en nuestro país. Tienen la ventaja de reducir los eventos CV (EvCV) en un 15,2%, básicamente importante en estos pacientes es el AVC, y el hecho tener propiedades renoprotectoras.
Reducen el peso pero tiene efectos gastrointestinales (GI), con vómitos, nauseas, diarreas... no desdeñables así como un precio importante que los hacen poco atractivos para estos pacientes, y  dejar claro que faltan evidencias en este tipo de pacientes.  

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) tienen diversas ventajas, dentro de las cuales su administración oral y sus efectos a nivel CV (16,9% de reducción de EvCV en ancianos) y sobre todo en la hospitalización por IC (reducción de un 28%), algo frecuente en estos pacientes.
Sin embargo, su dependencia de la función renal (aunque protegen la progresión de ésta) reduce su potencia hipoglucémica a medida que el FGe se reduce.
Su mecanismos sin embargo puede ser causa de incontinencia urinaria y de candidiasis genital. Su efecto deplectivo reduce la presión arterial (PA) y pueden ser causa de hipotensiones y caídas.
Al igual que los aGLP1 no existen evidencias sobre su uso en pacientes ancianos frágiles.

En cuanto a la insulina (INS) hay que decir que sería el último recurso en estos pacientes en donde la utilización de los análogos de INS (aINS), como la aINS Degludec y la glargina U300, están más indicados como ha demostrado un macro estudio observacional en Medicare (EEUU)  recientemente publicado por Marie C Bradley et al y que comentaremos próximamente (nota del bloguero).

La utilización de pautas con múltiples inyecciones es demasiado complejo para estos pacientes dificulta el control glucémico y aumenta el riesgo de hipoglucemia.

En fin un documento muy interesante con gráficas y tablas que ayudan a hacerlo más ameno.

W David Strain, Su Down, Pam Brown, Amar Puttanna, Alan Sinclair.  Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes. Diabetes Ther . 2021 Apr 8. doi: 10.1007/s13300-021-01035-9. Online ahead of print. DMID: 33830409 DOI: 10.1007/s13300-021-01035-9

Strain WD, Hope SV, Green A, Kar P, Valabhji J, Sinclair AJ. Type 2 diabetes mellitus in older people: a brief statement of key principles of modern day management including the  ssessment of frailty. A national collaborative stakeholder initiative. Diabet Med. 2018;35:838–45. 

LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, Casanueva FF, Draznin B, Halter JB, Hirsch IB, McDonnell ME, Molitch ME, Murad MH, Sinclair AJ.  Treatment of Diabetes in Older Adults: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 23. pii: jc.2019-00198. doi: 10.1210/jc.2019-00198. [Epub ahead of print]

Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Mañas L, Paolisso G, Bayer T, Zeyfang A, et al. Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. J Am Med Dir Assoc. 2012 Jul;13(6):497-502. doi: 10.1016/j.jamda.2012.04.012. 

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med . 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

La canagliflocina no aumentaría el riesgo de fractura en el mundo real en pacientes de mediana edad

La canagliflocina no aumentaría el riesgo de fractura en el mundo real en pacientes de mediana edad

El riesgo de fractura está incrementado en los pacientes con diabetes mellitus (DM). Este incremento puede deberse a un incremento de la enfermedad osteoporótica, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), habida cuenta que la insulina (INS) actua sobre el metabolismo óseo influyendo en la densidad mineral ósea (DMO), o por complicaciones inherentes a la misma DM, neuropatía autonómica, periférica, hipoglucemias…De ahí que se recomiende determinar a los pacientes con DM los niveles de vitamina D y suplementar con esta vitamina en caso de deficiencia. También se recomienda determinar la DMO.
Los mismos fármacos utilizados en su tratamiento pueden ser causantes de esta complicación, sean las glitazonas o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2).
Existen evidencias sobre algunos iSGLT2 en las fracturas óseas y explicaciones fisiopatológicas (reabsorción tubular de los fosfatos, aumentado éstos e influyendo en la PTH)  al respecto que justificarían dichas sospechas. 
La realidad es que los iSGLT-2 están obligados por la US Food and Drug Administration (FDA) a llevar en su etiquetado una advertencia a cerca de este riesgo potencial de fracturas óseas. 
En este sentido se ha sugerido que la canagliflocina al incrementar levemente los niveles de PTH podría influir la homeostasis de la vitamina D  e influir en el riesgo de fracturas. A su vez se la ha asociado con una reducción del la DMO. La realidad es que en uno de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de la molécula, el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), aunque no en el otro,  se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura; sin embargo, los pacientes era mayores, la mitad tenían prescrito INS, y gran cantidad de ellos tenían algún evento cardiovascular (EvCV) previo.  En éste, las fracturas se observaron pasadas las 12 semanas de tratamiento y mayoritariamente afectaron a los miembros tanto superiores como inferiores.
El objetivo de este estudio es evaluar el riesgo de fractura no vertebral entre los individuos que utilizaban canagliflozina en comparación con aquellos que utilizaban análogos del péptido1 similar al glucagón (aGLP-1),
Se trata por tanto de un estudio poblacional en una cohorte de pacientes que recientemente habían empezado a utilizar dichos fármacos, utilizando para ello dos importantes bases de datos médicas de EEUU que incluye a más de 70 millones de personas entre marzo 2013 a octubre del 2015.
De éstas se introdujeron en el análisis a personas con DM2 que iniciaron el tratamiento con canagliflocina que fueron emparejadas 1/1 con otras de iguales características que iniciaron tratamiento con aGLP-1.
El objetivo primario estuvo compuesto por fracturas que requirieran intervención de húmero, antebrazo, pelvis, o cadera. En el objetivo secundario se incluyeron fracturas de otros lugares. Con los datos provenientes de ambas bases de datos se realizó un metaanálisis de efectos fijos y se calculó la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR).
 Así, 79.964 pacientes iniciaron el tratamiento con canagliflocina que fueron emparejados con 79.964 que iniciaron con aGLP-1 al mismo tiempo. La edad media fue de 55 años (48% era mujeres) y la HbA1c media al inicio fue de 8,7%, y el 27% utilizaban INS al mismo tiempo.
La frecuencia del objetivo primario fue similar entre ambos grupos, canagliflozina (2,2 eventos por1000 personas y año) y los  aGLP-1 (2,3 eventos por 1000 personas y año), siendo el HR de 0,98 (IC 95% 0,75 a 1,26). En concreto el riesgo de fractura de pelvis, cadera, húmero, radio, peroné, carpo, metacarpo o fractura de tobillo fue similar entre la canagliflozina (14,5 eventos por 1000 personas y año) y los a GLP-1(16,1 eventos por 1000 personas y año), siendo el HR global de  0,92 (IC 95%  0,83 a 1,02).
Como todo estudio observacional tienes sus limitaciones, debidos a sesgos (dependiente de la selección de la población) y en este caso debido a la baja tasa de fracturas, y en opinión de este bloguero, a la distinta tolerabilidad de los fármacos que influyó a buen seguro en el cumplimiento terapéutico.
Concluyen, que en el mundo real en pacientes con DM2 de mediana edad y por tanto con escaso riesgo de fractura, la población que utilizaba canagliflocina no se asoció con un mayor riego de fractura que aquella que utilizaba aGLP-1. Los resultados en este sentido proveniente de uno de los estudios del  CANVAS podrían ser achacados al mayor riesgo de fractura de los pacientes introducidos en el estudio, señalan.

Fralick M, Kim SC, Schneeweiss S, Kim D, Redelmeier DA, Patorno E. Fracture Risk After Initiation of Use of Canagliflozin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2019 Jan 1. doi: 10.7326/M18-0567. [Epub ahead of print]

Vavanikunnel J, Charlier S, Becker C, Schneider C, Jick SS, Meier CR, Meier C. Association between glycemic control and risk of fracture in diabetic patients: A nested case-control study.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 16. doi: 10.1210/jc.2018-01879. [Epub ahead of print]