EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c  en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción;  tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral  y  en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de  acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y  CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura  del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%. 
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características  en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó  la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad). 
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y  9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró  una HR de  0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide  con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con  6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que  en el  EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años  el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años.  Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.


EASD Annual Meeting 2018. 

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de  los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..)  y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina  es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular  (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular  no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%).  Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos  mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)  con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI)  como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73). 
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año. 
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así  mismo algo más de riesgo con la empagliflocina  frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction. 
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.

Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) y no superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

La mortalidad cardiovascular (MCV) supone el 60% de la mortalidad  para el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) lo que hace que sea un tema que preocupe. Se trata de una complicación final en la evolución de la DM2 que puede o no estar agravada por los fármacos antidiabéticos.  Por ello y tras el affaire de la rosiglitazona en el 2008, la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) obligaron a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Ya era conocido desde incluso antes del  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1977) las diferencias entre los RCV según las moléculas en tratamiento intensivo (metformina -MET-, sulfonilureas -SU- o la insulina). O metaanálisis posteriores mostraban de como la combinación de la MET+SU empeoraba el RCV en vez de mejorarlo, o de que la rosiglitazona incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o de insuficiencia cardíaca (IC). En este aspecto el estudio  RECORD no avaló los resultados en el IAM de la rosiglitazona, pero metanálisis incluyendo dicho ECA instaron a retirar este fármaco en Europa.
Los requisitos que la FDA marcó desde entonces y que deben cumplir los  ESCV incluyen entre otros: 
1.-Descartar un RCV inaceptable en  ECA de la molécula con dos grupos (intervención y control) en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Cuando se hace metaanálisis de los ECA se necesita cumplir con los requisitos anteriores
3.- Los pacientes incluidos en los  ESCV deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
4.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
5.- Se deben realizar estudios prospectivos sobre ECV en fase 2 y 3.
Estos estudios incluyen la MCV, el IAM, el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y otros objetivos. Para evitar resultados equívocos todos ellos han de fijar como objetivo glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requisitos que deben cumplir los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ESCV fueron iniciados, de los que de 7 de ellos ya se tienen resultados, concluyendo el último en el 2020. Se trata de estudios multicéntricos con gran cantidad de población introducida que minimice la variabilidad, así como con la inclusión de diversos grupos raciales. El seguimiento de los mismos es de alrededor de 2,5 años.
En este documento se analizan los resultados de los estudios publicados hasta la fecha, sean el SAVOR-TIMI, TECOS, ELIXA, EXAMINE, EMPAREG OUTCOME, LEADER y el SUSTAIN-6.
Se establecen las diferencias en el diseño (rango de edad), en la población introducida, sea según gravedad CV, por ejemplo en el EXAMINE y el  ELIXA son pacientes que han padecido un síndrome coronario agudo; y otras variables estudiadas (pancreatitis, hipoglucemias, efectos renales o microvasculares...).
En general, los estudios con saxagliptina (SAVOR-TIMI), sitagliptina (TECOS), lixisenatide (ELIXA) y con la alogliptin (EXAMINE) el objetivo compuesto primario no difiere del grupo placebo, confirmando la no inferioridad CV de estos tratamientos y su  seguridad CV.
Sin embargo, el  EMPA-REG OUTCOME (empagliflocina) mostro su superioridad (HR 0.86) y el LEADER (liraglutide) también (HR 0,87), básicamente a expensas de los resultados en MCV. 
El SUSTAIN-6 con semaglutide, el último publicado, mostró también la superioridad frente al placebo (HR 0,74), pero diferenciándose de los dos anteriores en que sus resultados no se debieron fundamentalmente a la MCV si no a los AVC (HR 0,61). Una variable que aumentó (empeoró) sorprendentemente en el  EMPA-REG OUTCOME
En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) existen diferencias, pues los estudios  EXAMINE (según este documento), TECOS, ELIXA, SUSTAIN-6 y el LEADER no muestran diferencias frente a placebo, ni tampoco disminuyen la hospitalización por esta causa, el estudio  SAVOR-TIMI (saxagliptina), sin embargo aumentó las tasas de hospitalización por ICC (HR 1,27), al tiempo que el  EMPA-REG OUTCOME las reducía (HR 0,61).
Un estudio interesante que hace un repaso riguroso de esta cuestión

Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

Dentro de  las novedades  del último encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentó el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), un estudio de no inferioridad cardiovascular de la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre seguridad cardiovascular de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos sin ser algo inesperado han afianzado la seguridad de ambos fármacos.  Y ambos se encuadran en las directrices de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos antidiabéticos. Estos obligan a realizar estudios que evalúen los efectos cardiovasculares de estos fármacos (eventos cardiovasculares) en pacientes de alto riesgo durante una exposición de al menos 18-24 meses, y con un número mínimo de eventos que permita excluir un incremento del riesgo del 30%.
El estudio ELIXA, iniciado a instancias de  la FDA en el 2008 estudia la eficacia y seguridad del lixisenatide, un analg GLP-1 que con una inyección diaria actúa sobre la glucosa basal y preferentemente sobre la glucosa postprandial. Se trata de un fármaco con una potencia en la reducción de la HbA1c del 0,9% en monoterapia, que reduce el peso corporal y tiene poco riesgo de hipoglucemias.
El ELIXA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (49 países) realizado en 6068 pacientes con DM2 con un evento coronario reciente (dentro de 70 días) entre el 2010 y el 2013. El objetivo primario fue evaluar los efectos sobre la morbimortalidad en este tipo de pacientes, con un objetivo compuesto con muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebro-vascular (AVC) no fatal, y hospitalización por angina inestable. A su vez se evaluaron las variables de seguridad (hipoglucemias, pancreatitis y cáncer).
La población incluida fueron en un  69% varones , 75% de raza blanca, con una edad de 60,3 ± 9,7 años, una duración de la enfermedad de 9,3 ± 8,2 años  y un índice de masa corporal de 30,2 ± 5,7 kg/m2. 
De estos, 3034 recibieron lixisenatide una inyección diaria (10-20  μg) antes del desayuno y 3034 una inyección de placebo. El objetivo primario se dio en 406 de los 3034 pacientes con lixisenatide y 399 en los 3034 de los del grupo de placebo, o sea  un 13,4% frente a  13,2% lo que supuso un, hazard ratio (HR) de 1,02. No hubo, tampoco, diferencia en los objetivos secundarios, sean hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte por cualquier causa…No huvo hipoglucemias entre los grupos y la diferencia de peso fue pequeña (0,7 kg de media)
Según éste, el lixisenatide no genera beneficios cardiovasculares  frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, todo ello sin aumentar el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Sí que aumentó la frecuencia de náuseas y problemas gastrointestinales.
Al no existir diferencias  en el objetivo primario compuesto (muerte cardiovascular, IAM, AVC, ni angina inestable) entre el grupo de intervención y el grupo placebo se cumple con los propósitos del FDA. Y todo ello sin que se pueda aportar mayor beneficio adicional  pero con la tranquilidad de que no incrementó en dicho espacio de tiempo (dos años) el número de pancreatitis ni cáncer pancreático, algo que preocupa en este tipo de sustancias.
Otros estudios sobre el particular en esta misma familia, pendientes de finalizar son el  LEADER con  liraglutide (final de este año), el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Con todo, son buenas noticias para el lixisenatide.


Bentley-Lewis R,, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. ELIXA Investigators.  Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015 May;169(5):631-638.e7. doi: 10.1016/j.ahj.2015.02.002. Epub 2015 Feb 12.

Lisa Nainggolan.  No CV Benefit With Lixisenatide in ELIXA, but Results Reassure

American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions; June 8, 2015; Boston, Massachusetts. Session 3-CT-SY28