domingo, 28 de julio de 2019

Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad

Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad


Hoy comentamos un artículo de hace un año y que hemos pensado que podía ser de interés, dado lo novedoso del objetivo y que entronca con las conclusiones de otro más actual publicado el mes pasado.
Hablaremos de la dieta, en concreto del contenido en hidratos de carbono (HC) en la dieta y la mortalidad. Un concepto éste clásicamente relacionado con el contenido en grasas, en concreto en grasa saturada y más recientemente en grasa trans. Tanto es así que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan no superar el 30% de la energía consumida en forma de grasa total a expensas de aumentar el porcentaje de HC en la dieta. A su vez recomiendan limitar la ingesta de ácidos grasos saturados a menos de un 10% de la energía consumida, que deberían ser sustituidos por ácidos grasos insaturados.
Sin embargo, de un tiempo a esta parte se han popularizado las dietas  bajas en HC con mayor aporte de proteínas (hiperproteicas) o de grasas dada su capacidad de reducir el peso en corto espacio de tiempo, aún a costa de no conocer a ciencia cierta su repercusión sobre la salud. 
Los datos al respecto en las dietas bajas en HC  ponen énfasis en la procedencia de las proteínas, sean estudios de cohorte de EEUU o europeas, y sus resultados sobre la mortalidad.
Ya comentamos un estudio hace algún tiempo el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total e intentó evaluar la asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los HC con la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). 
Se trató de un estudio prospectivo sobre una cohorte de 135.335 individuos de entre 35-70 años en 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3). En este período se
documentaron 5.796 muertes y 4.784 EvCV mayores. Según éste estudio la mayor ingesta de HC estuvo asociada con un incremento del riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), así del más alto quintil frente al menor quintil del hazard ratio (HR) fue de 1,28 (IC 95% 1,12–1,46], p por tendencia 0,0001. Por el contrario la ingesta de grasa según cada clase de grasa se asoció con menor riesgo de MCC, así el 5º quintil frente al 1º quintil de grasa total tuvo un HR de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); de grasa saturada un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  en grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001).
En este sentido, el estudio que comentamos investigó la asociación de la ingesta de HC con la mortalidad y la vida útil residual de una gran cohorte de personas adultas de cuatro comunidades de EEUU y se combinó con los datos de mortalidad previos formando un metaanálisis con el que contextualizar los hallazgos. Se estudió si el cambio de los HC por diferentes grasas o proteínas de origen animal o vegetal mantenía dichas asociaciones.
Este análisis se hizo sobre la cohorte americana de 15.428 adultos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) un estudio prospectivo que evalúa los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de cuatro comunidades de EEUU. Los individuos seguidos tenían entre 25-64 años y fueron captados entre los años 1987 y 1989. En total 6 visitas de control hasta los años 2016-17 en las que se aplicó un cuestionario semicuantitativo de frecuencia alimentaria con 66 items. El objetivo primario fue la MCC.
Durante un seguimiento de 25 años se detectaron 6.283 defunciones en la cohorte del ARIC y 40.181 defunciones en el total de las cohortes.
Según este y tras un análisis multivariante se detectó una asociación en forma de “U” entre el porcentaje de energía consumida en forma de HC (media del 18,9%, desviación estándar –DE- 9,4) y la mortalidad, porcentajes entre el 50-55% de energía en forma de HC estuvieron asociados con el menor riesgo de mortalidad.
En el metaanálisis de todas las cohortes introducidas (432.179 individuos) mostró como tanto el bajo consumo de HC (inferior al 40%) como alto consumo (superior a 70%) aumentaban el riesgo de mortalidad frente a una ingesta moderada, confirmando la asociación en forma de “U”, la HR fue de 1,20 (IC 95% 1,09–1,32) en bajo consumo de HC y de 1,23, (IC 95% 1,11–1,36) en alto consumo de HC.
Sin embargo, según la fuente de los macronutrientes la mortalidad aumentó cuando los HC se cambiaban por grasas o proteínas de origen animal, HR 1,18 (IC 95% 1,08–1,29) y disminuyó cuando el cambio se hacía de origen vegetal HR 0,82 (IC 95% 0,78–0,87).

Concluyen que tanto un defecto como un exceso de HC en la dieta se asociaría con un incremento en la mortalidad, siendo el riesgo mínimo con una ingesta entre 50-55% de HC.
Por otro lado, las grasas y proteínas de origen animal en sustitución de los HC como oveja, ternera, cerdo o pollo aumentarían la mortalidad, mientras las derivadas de los vegetales como frutos secos, verduras, cereales integrales, mantequilla de cacahuete…se asociarían con menor mortalidad.

Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, Henglin M, Shah A, Steffen LM, Folsom AR, Rimm EB, Willett WC, Solomon SD. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018 Sep;3(9):e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X. Epub 2018 Aug 17.

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.



jueves, 25 de julio de 2019

Datos discordantes en la gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). 
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo. 
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación... 
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print] 

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019


domingo, 21 de julio de 2019

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) es recurrente en la diabetes mellitus (DM) tras demostrar las nuevas familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) diferentes acciones al respecto. Este hecho ha generado un estudio intenso sobre los mecanismos fisiopatológicos de esta condición en el paciente con DM que lo distinguen de aquellos sin DM pero con IC de otras causas.
La realidad es que la IC en el paciente con DM es muy común y más frecuente que en aquel sin esta alteración metabólica, la prevalencia puede llegar al 30%, siendo dos veces más prevalente en los varones y seis veces más prevalente en las mujeres con DM que en la población sin esta condición. Siendo a su vez la IC una causa frecuente de hospitalización y de gran mortalidad en estos pacientes.
Los pacientes con DM presentan una miopatía específica denominada cardiomiopatía diabética (CMD) que según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  European Society of Cardiology (ESC) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se definiría como una disfunción ventricular que ocurre en ausencia de arteriosclerosis coronaria y de hipertensión arterial (HTA) en pacientes con DM. Una entidad que puede presentarse en alrededor del 1,1% de la población general y en un 16,7% en la población con DM.
Clínicamente la CMD presenta como una IC con fracción de eyección preservada (ICFEP). De modo que la hipertrofia miocárdica y la disfunción diastólica son consideradas como características de la CMD, al tiempo que la afectación de la función sistólica se presentaría en estadios avanzados de la enfermedad. Estructuralmente existe una ligera hipertrofia miocárdica acompañada de fibrosis perivascular e intersticial así como depósitos de colágeno.
Para el estudio de esta afección se utiliza la ecocardiografía, prueba accesible y de bajo coste y con la que es posible evaluar la morfología cardíaca así como la función sistólica y diastólica.  O más específicamente la resonancia magnética cardíaca (RMN) y la tomografía de emisión de positrones (PET) con las que afinar el diagnóstico.
Esta revisión intenta explicar el mecanismo de formación y de evolución de la CMD. Los mecanismos responsables del desarrollo de la disfunción diastólica.
Hace algunos meses hablamos de esta patología a los efectos de un documento del grupo de trabajo de la Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) sobre la IC en el paciente con DM y sobre los mecanismos específicos que hacen que la IC sea más prevalente en el paciente con DM. En aquel se comentaba como el 50% de estos pacientes tiene una ICFEP en los que el tratamiento médico no es tan eficaz y en los que se incrementa el riesgo de muerte y hospitalización.
Al margen de la CMD, la DM en si misma puede afectar al miocardio a partir de la arteriosclerosis precoz, la macroangiopatía diabética como causa de coronariopatía, la isquemia miocárdica y por la cardiomiopatía hipertensiva.
La disfunción diastólica característica de la CMD está relacionada con la glucosa basal en ayunas, la HbA1c, el índice de masa corporal (IMC) y los marcadores de la resistencia a la insulina. El mecanismo exacto por el que se produce este proceso por el que los cardiomiocitos se hipertrofian (aumenta la rigidez y tono de éstos) y reducen su número (efectos apoptóticos…) generando una disfunción contráctil  no está claro del todo. La implicación de la alteración del metabolismo del óxido nítrico (ON), la disfunción microvascular coronaria, el incremento de la inflamación y del estrés oxidativo y de los efectos relacionados con los transportadores de la bomba sodio-glucosa del miocardio, están todos ellos implicados. 
Existen otros mecanismos relacionados con la hiperglucemia al inducir un fenotipo más fibrogénico (al margen de otros mecanismos intrínsecos) con el incremento de la síntesis citoquinas, proliferación y activación de los fibroblastos.
Comentamos al hablar del mecanismo por el que los iSGLT2 actúan sobre el miocardio de que el consumo energético este es en un 70% a partir de ácidos grasos libres (AGL) y un 30%  a partir de la glucosa. Existiendo una cierta flexibilidad metabólica que haría que el miocardio pudiera variar sus fuentes de energía según la disponibilidad que exista en el organismo, de modo que altos niveles de glucosa redujeran la oxidación de los AGL y viceversa. Niveles elevados de AGL se asociarían con la disfunción diastólica del VI, mientras que su reducción la mejoría. De ahí que fármacos que interfieran con la utilización de los AGL harían que este ciclo se dirigiera hacía la glucosa mejorando la función cardíaca en pacientes con enfermedad isquémica.
Por otro lado, la insulinorresistencia empeoraría la captación de glucosa en respuesta a la insulina y se asociaría con un incremento de la lipolisis, la lipogénesis hepática, y la gluconeogénesis hepática, mecanismos que serían causa de disfunción miocárdica debida a la lipoglucotoxicidad.
Ambos aspectos se incarnan con la acción de dos tipos de fármacos: la pioglitazona, que aún aumentando la hospitalización por IC (retención hídrica) no aumenta su mortalidad (mejoría de la sensibilidad insulínica del miocardio) y los iSGLT2 que actuarían en receptores propios del miocardio (inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaca, reducción del edema intersticial, acción antifibrótica…), a nivel vascular y renal (natriuresis..), metabólico (oxidación de la glucosa),  que serían capaces de una remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo)

Nikolajević Starčević J, Janić M, Šabovič M. Molecular Mechanisms Responsible for Diastolic Dysfunction in Diabetes Mellitus Patients. Int J Mol Sci. 2019 Mar 9;20(5). pii: E1197. doi: 10.3390/ijms20051197.

Maack C, Lehrke M, Backs J, Heinzel FR, Hulot JS, Marx N, Paulus WJ, et al Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018


miércoles, 17 de julio de 2019

La desintensificación en las personas mayores con Diabetes mellitus tipo 2. Una oportunidad.

La desintensificación en las personas mayores con Diabetes mellitus tipo 2. Una oportunidad.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Las directrices de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Americana de Geriatría para el tratamiento de la diabetes (DM) recomiendan un enfoque individualizado basado en la preferencia del paciente, las comorbilidades, la gravedad de las complicaciones relacionadas con la diabetes y la esperanza de vida. Recomiendan mantener objetivos de HbA1 inferiores al 7,5% en ancianos sanos e inferiores al 8,5% en ancianos frágiles.

El tratamiento intensivo en adultos mayores con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es común en la práctica clínica de atención primaria (AP). El control glucémico intensivo confiere un mayor riesgo de hipoglucemia y poco beneficio entre las personas mayores con DM. De hecho, los beneficios asociados con el control glucémico requieren de 5 a 10 años para reducir la incidencia de complicaciones microvasculares.
El estudio ESCADIANE (Estudio sobre las características de los pacientes ancianos con diabetes en España) dirigido por nuestro compañero FJ. Sangrós (recientemente fallecido) determinó que el 75% de los pacientes (con una edad media de 76,4 ± 6,7 años y una HbA1c media de 7 ± 1,2% ) presentan una HbA1c inferior al 7,5%. El estudio de Rodriguez et al realizado en Cataluña a partir de una base de datos sanitaria, 4,421 personas con DM2 de 75 años o más atendidos en centros de AP; el 58,1% de los individuos, el nivel de HbA1c estuvo por debajo del 7%, mientras que en el 36,8% estuvo por debajo del 6,5%. Entre los pacientes con HbA1c por debajo del 7%, los fármacos hipoglucemiantes se tomaron en un 70,2%, mientras que el 15,2% recibió tratamiento con insulina (INS), sulfonilureas (SU) o repaglinida.
Debemos priorizar e individualizar los objetivos con el paciente. Al mismo tiempo, debe haber un equilibrio entre los riesgos relativos de inercia clínica versus la inercia de intensificación o inercia inversa en el manejo de la glucemia en pacientes con DM. La “desintensificación” o la “desprescripción” especialmente en el manejo de pacientes mayores con comorbilidades múltiples, tal como se define en una declaración de posición de Primary Care Diabetes Europe (PCDE), es la reducción de la escalada terapéutica mediante la reducción/ajuste de la dosis, la interrupción de la prescripción o la sustitución de un hipoglucemiante menos potente con el objetivo final de mejorar los resultados y gestionar la polifarmacia. Existe evidencia sobre la eficacia de la desintensificación realizados en otras poblaciones de pacientes. En individuos mayores con DM2 con o sin comorbilidades se desconoce si los beneficios de la desintensificación superan el daño en estos pacientes. En este contexto, se realiza una revisión sistemática de todas las evidencias observadas publicadas hasta el 30 de octubre del 2018.
El artículo que comentamos se analizan diez estudios (de cohortes y de intervención, sin ningún ensayo clínico aleatorizado -ECA) con datos de 26.558 pacientes con DM2 y sus comorbilidades como la enfermedad coronaria (ECC), hipertensión (HTA) y enfermedad renal (ERC). La edad media de los participantes osciló entre 65,8 y 86,5 años. El tamaño de la muestra varió de 5 a 11.140 participantes. La duración del seguimiento de los estudios varió de 3 meses a 4,3 años; sin embargo, para la mayoría de los estudios, osciló entre 3 y 6 meses. Los métodos de desintensificación incluyeron la retirada completa, la interrupción, la reducción de la dosis, el cambio o la sustitución de al menos un medicamento, pero la mayoría de los estudios se basaron en la retirada completa o la interrupción de la medicación hipoglucemiante. Las tasas de desintensificación oscilaron entre el 13,4 y el 75%. La mayoría de los estudios no informaron del deterioro en los niveles de HbA1c, episodios de hipoglucemia, caídas u hospitalizaciones por desintensificación. En los eventos adversos y la mortalidad, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de comparación en la mayoría de los estudios.
Siete estudios reflejaron resultados del control glucémico después de la  desintensificación sin presentar diferencias significativas en los niveles de HbA1c ni en las tasas de hipoglucemia entre los grupos después de la intervención.  Dos estudios que evaluaron el cambio de un agente hipoglucemiante a otro y no se registraron eventos adversos en ambos estudios.
Se trata de una revisión detallada que se centra en la desintensificación en pacientes mayores DM2 con o sin comorbilidades. Black et al. revisan la desprescripción en DM2. Presenta varias limitaciones; los datos fueron escasos y heterogéneos, que en general no fueron de alta calidad metodológica. La mayoría de los estudios tuvieron una duración de seguimiento corta. Dadas estas limitaciones, los resultados deben interpretarse con cautela.
En conclusión, la evidencia disponible, pero limitada, sugiere que los beneficios de la desintensificación superan el daño en las personas mayores con DM2 con o sin comorbilidades. Dada la heterogeneidad de pacientes ancianos con DM, se requiere investigación adicional sobre qué métodos de desintensificación son apropiados y beneficiosos para cada población específica de pacientes.

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]

Rodriguez-Poncelas A, Barrot-de la-Puente J, Coll de Tuero G, López-Arpí C, Vlacho B, Lopéz-Simarro F, Mundet Tudurí X, Franch-Nadal J. Glycaemic control and treatment of type 2 diabetes in adults aged 75 years or older. Int J Clin Pract. 2018 Mar;72(3):e13075. doi: 10.1111/ijcp.13075. Epub 2018 Mar 7.


Farrell B, Black C,Thompson W, McCarthy L, Rojas-Fernandez C, Lochnan H, et al. Deprescribing antihyperglycemic agents in older persons Evidence-based clinical practice guideline Canadian Family Physician November 2017, 63 (11) 832-843;

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Hambling CE, Cos FX, Khunti K. Deintensification in older patients with type 2 diabetes: A systematic review of 
approaches, ratesand outcomes. Diabetes Obes Metab. 2019 Jul;21(7):1668-1679. doi: 10.1111/dom.13724. Epub 2019 Apr 29.

domingo, 14 de julio de 2019

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Sobre la influencia de los estilos de vida (EV) y de la dieta en particular en la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado muchas veces. El mismo estudio Da Qing Diabetes Prevention Study del que hablamos hace escasos días, el  Diabetes Prevention Program (DPP), todos ellos en pacientes de riesgo de padecer DM2, el PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) o el estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS) de la redGDPS dan cuenta de esta relación. El aumento de la incidencia de la DM2 en los países occidentales está asociado con este cambio del comportamiento de sus ciudadanos.
Sin embargo, todos los estudios adolecen de defectos en su potencia estadística y de  sesgos potenciales, de ahí que revisiones mediante herramientas tipo paraguas -“umbrella reviews”-  puede darnos una visión más clara de las evidencias publicadas en forma de revisiones sistemáticas y de metaanálisis sobre este tema específico, habida cuenta que valoran la fuerza de las evidencias, la precisión de las estimaciones y la evaluación del riesgo de sesgos en los estudios publicados.
En general las evidencias nos dicen que la incidencia de DM2 se reduce con la ingesta de cereales integrales y se incrementa con el consumo de carne roja, carnes procesadas y refrescos azucarados.
Este estudio conducido con esta metodología analiza la evidencia sobre la asociación, en estudios observacionales prospectivos, de los factores dietéticos  y la incidencia de DM2 en adultos según su potencia estadística y validez.
Se hizo un revisión de la literatura en bases de datos médicas como  PubMed, Web of Science, y Embase hasta agosto del 2018  sobre metaanálisis de estudios observacionales que investigaran dicha asociación. Se analizaron 153 análisis (tasas de riesgo ajustadas) de  53 metaanálisis publicados de las cuales 75% (n=115) de los análisis fueron de alta calidad, 23% (n 35) de moderada calidad y solo un 2% (n 3) de baja calidad. 
En este sentido, la calidad de la evidencia fue alta sobre la asociación inversa entre la incidencia de la DM2 y la ingesta de cereales integrales, así para un incremento de 30 gr/día el hazard ratio (HR) ajustado fue 0,87 (IC 95% 0,82 a 0,93) y para la fibra (salvado) un incremento de 10 gr/día un HR de  0,75 (IC 95% 0,65 a 0,86). Pero no la fibra proveniente de frutas y verduras, que la evidencia fue de baja calidad. Para la  ingesta moderada de alcohol, también de alta calidad, una ingesta entre 12-24 gr/día frente a no consumir mostró un HR de 0,75 (IC 95% 0,67a 0,83). 
De moderada calidad fue la evidencia del yogurt, café, té y grasa vegetal en la reducción de la incidencia de DM2.
En sentido contrario hubo una alta evidencia entre la asociación de la incidencia de DM2 y una alta ingesta de carne roja, así para un incremento de 100 gr/día el HR fue de 1,17 (IC 95% 1,08 a 1,26), para carne procesada (embutidos, hamburguesas..), un incremento de 50 gr/día el HR fue de 
1,37 (IC 95% 1,22 a 1,54), que en concreto para el  “bacon”, un incremento de 2 lonchas diarias el HR fue de 2,07 (IC 95% 1,40 a 3,05). Por último la ingesta de bebidas azucaradas, un incremento de una consumición diaria tuvo un HR de 1,26 (IC 95% 1,11 a 1,43).
Sorprendentemente no encontraron beneficios con la asociación en la incidencia de DM2 con la alta ingesta de productos lácteos descremados, frutas, vegetales, y ácidos grasos insaturados tipo omega-3; o en sentido contrario una relación adversa con los ácidos grasos saturados o trans.
Concluyen que existe una asociación entre diversos factores dietéticos y la incidencia de la DM2, muchos de los cuales son de alta calidad. Con todo este documento no es una revisión sistemática si no una revisión narrativa con la que evaluar la calidad de la evidencia de los metaanálisis incluidos.

Neuenschwander M, Ballon A, Weber KS, Norat T, Aune D5, Schwingshackl L, Schlesinger S.  Role of diet in type 2 diabetes incidence: umbrella review of meta-analyses of prospective observational studies. BMJ. 2019 Jul 3;366:l2368. doi: 10.1136/bmj.l2368.

miércoles, 10 de julio de 2019

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento glucémico.

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento  glucémico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que hemos dejado atrás el paradigma por el que todos los pacientes con una hemoglobina A1c (HbA1c) menor de 7% estaban controlados y los que tenían más de 7% necesitaban un mejor control. Esta dicotomía arbitraria dista en gran medida de la visión integral que nos han aportado los diferentes estudios de seguridad cardiovascular (CV), arrinconando las ideas clásicas y glucocéntricas del manejo de la diabetes tipo 2 (DM2).
El artículo que hoy comentamos, trata de analizar el sobretratamiento provocado en gran medida por los profesionales sanitarios en pos de un control glucémico intensivo. Para ello, los autores han realizado un análisis siguiendo un enfoque de Medicina Basada en la Evidencia (MBE). Como nota para entender ciertas de las recomendaciones propuestas, deben ustedes conocer como lectores del blog, que este artículo fue escrito con escasos datos de los estudios de seguridad CV recientes, sin embargo, la idea general que promueve es totalmente válida y extrapolable a las evidencias actuales.
La MBE es un proceso para la elección de las mejores decisiones clínicas mediante el análisis crítico de la evidencia expuesta; que se asienta en su mayoría en 4 pilares fundamentales:
1. La estimación absoluta de los beneficios para el paciente.
2. El tiempo que será necesario aplicar una terapia para conseguir un beneficio y su relación con la esperanza de vida del paciente en ese momento.
3. Balance de los beneficios frente a los daños potenciales.
4. Elaborar decisiones compartidas con el paciente sobre su patología.

Definimos el control glucémico intensivo como la búsqueda de un objetivo de HbA1c entre 6,4 y 7%, frente al control glucémico convencional donde se busca un objetivo más modesto, entre 7,9 y 8,4%. Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), conocemos que los beneficios relativos a 10 años del control glucémico intensivo son solo demostrables en objetivos intermedios como la progresión de retinopatía, la microalbuminuria o la afectación de reflejos, pero no lo eran en los objetivos finales complejos como la pérdida de visión, las amputaciones o la enfermedad renal terminal. Del mismo modo, los resultados obtenidos en los estudios de seguridad CV de empagliflozina y liraglutide -los conocidos hasta ese momento- se relacionan con otros procesos hasta ahora desconocidos en profundidad y no con la disminución de HbA1c. Estos mismos resultados han sido los obtenidos por diversos estudios de simulación matemática de pacientes adscritos al National Health and Nutrition Examination Study (NHANES).
Otro concepto importante que trabaja este artículo es el horizonte temporal hasta el beneficio, es decir, el tiempo que debe usarse una terapia hasta poder beneficiarse de la misma. El análisis de las curvas de Kaplan-Meyer del UKPDS, demuestra que se necesitaron al menos 9 años de tratamiento para beneficiarse de una reducción de los eventos microvasculares intermedios, y que se alarga a casi dos décadas si buscamos el beneficio microvascular significativo. A pesar de ello, muchos pacientes con una esperanza de vida menor de 20 años o significativamente menor de 9 años presentan una terapia glucémica intensiva, mostrando de nuevo un sobretratamiento por parte de los profesionales sanitarios. En consecuencia, un enfoque pragmático para evitar los daños del tratamiento excesivo podría ser diferir el control glucémico intensivo en individuos con una esperanza de vida claramente inferior a 9 años.
 En cuanto al balance de los beneficios frente a daños potenciales de una terapia,  el análisis es complejo. Si nos acotamos al estudio del valor estadístico del NNT (número necesario a tratar para reducir un evento) y lo comparamos con el valor de NNH (número necesario a tratar para producir un evento adverso), dejamos de tener en cuenta varios factores. El NNT no contempla la importancia clínica del evento, el coste, la conveniencia de la terapia o la invasividad de la misma. Por ello, es mejor basarnos en estudios de años de vida ajustados por calidad neta (QALYs) y el valor de la calidad de vida aportada por una terapia concreta. Los pacientes con DM2, valoran la terapia glucémica intensiva con un valor de 0,85, siendo 1 el valor de salud perfecta y 0 el valor de la muerte. Este valor se podría explicar cómo que prefieren vivir 8,5 años sin terapia intensiva a vivir 10 años más con dicha terapia. Este valor es similar al obtenido en pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) leve. Es por ello importante que la percepción de los pacientes sea no tener una terapia intensiva, por lo que aunar diferentes principios activos en un mismo fármaco, podría ser beneficioso desde este punto de vista.
Por otro lado, como redactor, debo ser un poco crítico con las premisas en las que los autores se apoyan, por ser derivadas de estudios que valoran los beneficios en el "paciente tipo" dentro de cada grupo de edad, dejando de lado y sin tener en cuenta que hay pacientes que aúnan en gran medida un solo factor de riesgo (por ejemplo, grandes fumadores). Este análisis segmentado, a mi parecer, podría infravalorar los beneficios en ciertos casos de la terapia intensiva.
Si tomamos juntos estos datos y analizamos los tratamientos prescritos en los pacientes con DM2, podemos llegar a la conclusión que el sobretratamiento glucocéntrico es, en ocasiones,  una realidad y muchas veces dejan de lado el balance riesgo-beneficio, el horizonte temporal y la calidad de vida ajustada. Debemos recordar el leitmotiv clásico de "tratamos enfermos y no enfermedades", haciendo de éste, una máxima en nuestra práctica clínica diaria.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622


domingo, 7 de julio de 2019

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

La polineuropatía diabética (PND) es una complicación frecuente en el paciente con una diabetes (DM) evolucionada; el control de la glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) se han postulado como preventivos de esta complicación. Sin embargo, la utilización de estatinas aún hoy genera alguna controversia al ser fármacos prescritos de manera general a todos los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) por su posibles efectos secundarios y su acción hipocolesteremiante. Otros factores se han postulado en la génesis de esta complicación, sea la vitamina B12 etc…no son del todo conocidos. De todos ellos, la hiperglucemia sería el principal factor involucrado en la génesis y evolución de la PND.
Con todo, los estudios de laboratorio in vitro han mostrado como la composición de los lípidos de las células de Schwann están alterados en los individuos con PND frente a aquellos sin esta complicación. Aspectos como la microestructura de los nervios en el paciente con PND no es posible su estudio en el paciente vivo. Métodos indirectos como la neurografia por resonáncia magnética nuclear (RMN) a 3,0 T es un método no invasivo que permite de manera cuantitativa y cualitativa analizar el daño nervioso según las diversas neuropatías. Algunos estudios con esta técnica en pacientes con PND han mostrado como descensos en las lipoproteinas de alta densidad colesterol (HDL-c) se asocian con un aumento de las lesiones en el nervio ciático y a incrementos en la  gravedad de los síntomas clínicos. Unas lesiones observadas con más frecuencia en los pacientes con DM2 que en los pacientes con DM tipo 1 (DM1). 
Con todo, el papel de los lípidos y en concreto del colesterol en el desarrollo de la PND es desconocido, de ahí que es interesante conocer la repercusión del colesterol en esta complicación, pues existen estudios que dicen que la reducción de su concentración tendría efectos positivos sobre la PND habida cuenta los efectos antiinflamatorios y antioxidativos de las estatinas, si bien es cierto que los niveles bajos de colesterol se   empeorarían la regeneración nerviosa tras un daño neuronal.
Por tanto, traemos aquí este estudio que tiene como objetivo investigar la asociación del metabolismo del colesterol y otros factores de riesgo con las alteraciones macro y microestructurales del nervio ciático en el paciente con DM2. Para ello se utilizó una RMN a 3,0 T sobre una sección (“cross-sectional area”) del nervio ciático con lo que calcular la extensión de la lesión nerviosa.
Se analizaron a 256 pacientes de los que 156 fueron excluidos. A los 100 restantes con DM2 fueron estudiados prospectivamente entre junio del 2015 y marzo del 2018, si existía asociación entre los niveles de colesterol total y las lesiones de los nervios periféricos en pacientes con DM2 con y sin PND. La RMN a 3,0 T, la serología y la evaluación electrofisiológica fue realizada en el departamento de Endocrinología del hospital de la Universidad de  Heidelberg (Alemania).
Se cuantificó el diámetro del nervio y la lesión como equivalente lipídico (LEL).
La edad media de los 100 participantes fue de 64 años, el 68% fueron varones.
La carga de LEL se correlacionó positivamente con el área se sección transversal del nervio dañado y  (r = 0,44; p inferior a 0,001) y la longitud máxima de la lesión (r = 0,71; p inferior a 0,001).
Con ello se llegó al resultado de la LEL estaba negativamente asociada con los niveles de colesterol sérico (r = −0,41; p inferior a 0,001), con las HDL-c (r = −0,30; p= 0,006), con las LDL-c (r = −0,33; p= 0,003), la conducción nerviosa del nervio tibial (r = −0,33; p=0,01) y del nervio peroneal (r = −0,51; p inferior a 0,001).
Concluyen que los niveles séricos bajos de colesterol en pacientes con DM2 y PND estarían asociados con una mayor cantidad de lesiones nerviosas y con la reducción en la conducción y amplitud nerviosa. En este estudio las LEL serían independientes de otros factores de riesgo de PND como los niveles de HbA1c, función renal, edad del paciente, índice de masa corporal o duración de la enfermedad.
La importancia de este estudio es que es el primero que relaciona los bajos niveles de colesterol, básicamente el LDL-c con el daño en los nervios periféricos en el paciente con DM2 y PND, y contradice a otros estudios observacionales previos en sentido contrario.

Jende JME, Groener JB, Rother C, Kender Z, Hahn A, Hilgenfeld T, et al. Association of Serum Cholesterol Levels With Peripheral Nerve Damage in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e194798. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4798

jueves, 4 de julio de 2019

Inercia terapéutica en la diabetes tipo 2: prevalencia, causas, consecuencias y métodos para superar la inercia.

¿Puede ser la inercia terapéutica el gran enemigo de la diabetes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


El control glucémico precoz de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aporta numerosos beneficios al paciente y reduce las complicaciones macrovasculares y microvasculares. A pesar de la evidencia mostrada sobre el beneficio del control glucémico precoz en numerosos estudios  cardiovasculares (CV) y de las recomendaciones  promulgadas por las sociedades internacionales se ha demostrado que la realidad a nivel mundial es que el control glucémico es inadecuado, peor aún, datos recientes sugieren que el problema se está agravando.
Una de las razones que retrasan el adecuado control glucémico es la inercia terapéutica (IT) que es el hecho de no avanzar o intensificar el tratamiento prescrito por un profesional de la salud cuando se dan las circunstancias que lo requieren.
La DM2 es una enfermedad crónica y progresiva, la IT continuada supone un factor relevante que contribuye a disminuir la probabilidad de alcanzar los objetivos de control a largo plazo.
Mejorar el control glucémico al principio de la enfermedad ayuda a mejorar el efecto legado. Esta carga hiperglucémica prolongada se ha asociado con complicaciones microvasculares y macrovasculares (puede ser responsable del 80% de las enfermedades cardiovasculares -ECV), reduciendo la calidad y expectativa de vida y aumentando los riesgos de morbilidad y mortalidad.
La IT se ha mostrado presente en todas las etapas de la intensificación del tratamiento desde el primer medicamento hasta el inicio de la insulinización, independientemente del estadio en el que se encuentre el paciente, por lo tanto, es fundamental que los sanitarios faciliten la intensificación.
Un ejemplo del pernicioso efecto de la  IT en el control de la DM2 es el estudio realizado por Mata-Cases, donde demostraron que la intensificación no se realizaba en uno de cada cinco pacientes. Además tanto los objetivos de control como el tiempo hasta la intensificación del tratamiento excedieron las recomendaciones actuales.
Estos resultados muestran que la IT es una carga importante y afecta no sólo al control glucémico y calidad de vida de los pacientes, sino también el coste para los sistemas sanitario al conllevar mayor número de complicaciones.
Las causas y las posibles soluciones al problema de la IT son complejas, y pueden atribuirse a diversos factores: los sanitarios constituyen el 50% de las causas de inercia, aproximadamente el 30% puede atribuirse al paciente y el sistema sanitario constituyen el último 20% de las causas de la IT.
Seidu y sus colegas sugirieren cambiar a modelos sanitarios más cercanos como la Atención Primaria (AP) que permite una relación más estrecha y continua con los pacientes en lugar de unidades especializadas, que deberían reservarse para los ingresos por complicaciones.
Los “profesionales referentes en DM” son cruciales en el funcionamiento de este tipo de  programas. Estos “nuevos modelos" constituirían una alternativa rentable que ayudaría a optimizar los recursos sanitarios.
La DM2 es un problema cada vez mayor para los pacientes, los sanitarios y los sistemas de salud, por lo tanto hay una necesidad imperiosa de superar la IT . Actualmente hay suficiente evidencia de que nuevas terapias y enfoques presentan resultados satisfactorios, sin embargo, persisten obstáculos a distintos niveles que dificultan la adecuada intensificación terapéutica.
El control estricto en determinados pacientes al principio de la enfermedad ayudará a mejorar su bienestar, sin embargo, tratar a algunos pacientes de forma demasiado agresiva puede conducir a serias complicaciones iatrogénicas. La IT  no es sólo la falta de intensificación de la terapia cuando no hay buen control, sino también la falta de desintensificación de la terapia inapropiadamente prescrita.
Al final el mensaje es la individualización en el tratamiento y en los objetivos de control adecuándose a las circunstancias intrínsecas de cada paciente.


Khunti S, Khunti K, Seidu S. Therapeutic inertia in type 2 diabetes: prevalence, causes, consequences and methods to overcome inertia. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019 May 3;10:2042018819844694. doi: 10.1177/2042018819844694. eCollection 2019.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, et al. Therapeutic inertia in patients treated with two
or more antidiabetics in primary care: factors predicting intensification of treatment. Diabetes
Obes Metab 2018; 20: 103–112.

Seidu S, Davies M, Farooqi A, et al. Integrated primary care: is this the solution to the diabetes epidemic? Diabetic Med 2017; 34: 748–750.