domingo, 18 de agosto de 2019

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

La intensificacion del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con el objetivo de cumplir un objetivo terapéutico preciso y con ello prevenir las complicaciones micro o macrovasculares, llega con el tiempo a la introducción de la insulina (INS). Una terapia que es considerada de manera errónea tanto por médicos como por pacientes, como el último recurso a utilizar para alcanzar dichos objetivos.
Hace poco anunciamos una herramienta de la redGDPS con la que manejar más fácilmente y simplificar el tratamiento con estos fármacos, la aplicación InsuTOOL, Una herramienta digital para manejo del tratamiento insulínico y de las diferentes situaciones clínicas que se pueden encontrar en la consulta diaria. Una aplicación se puede descargar gratuitamente desde la web: https://insutool.com/
 A su vez la redGDPS tiene un Algoritmo y Consenso para la utilización de la INS en la DM2 en formato semejante al de nuestro clásico algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia y que se encuentra en la  www.redgdps.org, y en un número extraordinario de la revista Diabetes Práctica (adjuntamos dirección). Un algoritmo que muestra en la parte superior del mismo como el “inicio e intensificación” con la INS basal (INSB) asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se realiza añadiendo 10 UI, ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl. A su vez se debe reducir en 2 UI si ésta se encuentra por debajo de 80 mg/dl.
A partir de este punto se plantean tres opciones cuando no se controla la HbA1c y la glucemia basal (GLUB) esta en objetivo; la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), la pauta basal con péptido similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2); o en última opción, utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
La entrada inferior del algoritmo representa a las “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos.
Hoy traemos aquí un documento que nos ha parecido interesante para completar las herramientas anteriormente comentadas, pues habla de las barreras que frecuentemente  nos encontramos en el momento que optamos por esta familia farmacológica.
Hay que adelantar que se trata de un documento que aún publicado en J Am Board Fam Med está esponsorizado por un de los laboratorios que comercializan análogos de INSB y el texto se refiere básicamente a los análogos de INS de primera generación (INS glargina –INSgl- 100 U/ml y detemir –INSdet- 100 U/ml)  y a los segunda generación INSgl- 300U/ml e INS degludec (INSdegl) sea de 100 o 200 U/ml. 
El objetivo de esta revisión es revisar las barreras y problemas habituales que nos encontramos a la hora de iniciar y dosificar la INSB básicamente en las INS de 2º generación, sea INSgl -300 o INSdegl.

Barreras con las que iniciar el dosificar la insulina
Se comentan como el inicio de la terapia mediante INS supone un reto para el profesional del primer nivel habida cuenta que precisa un proceso de formación/educación del paciente al respecto y que pone a prueba la adherencia del mismo al tratamiento. En el señalan como el 25% de los pacientes (se refiere a EEUU) a los que se les receta de INS no vuelve para repetir la misma y como el 62% interrumpen la terapia. En este punto no comentan el coste de las INS como causa de falta de adherencia en dicho país, problemática de la que se hacen eco en las distintas reuniones del American Diabetes Association.
Otro dato es que solo el 30% de los pacientes con INSB alcanzan sus objetivos de HbA1c, algo que estaría relacionado con fracasos en la dosificación de la misma.
La falta de tiempo y la desconfianza del médico en sus habilidades en el manejo de la INS, dudas sobre la adherencia a la  misma por parte del paciente, miedos sobre las hipoglucemias y la ganancia ponderal son causas del retraso del inicio de la terapia con INS. Y por parte del paciente, el dolor a la inyección, el estigma social, la progresión de la enfermedad, el miedo a la hipoglucemia, y el aumento de peso ayudarían en su retraso.
Así, se desarrolla en diferentes apartados:

1.- La hipoglucemia
Un miedo que puede minimizarse con controles glucémicos frecuentes las primeras 8-16 semanas y utilizando análogos de INSB de larga duración.
Recalcan los estudios que comparan INSglar 300 frente a INSglar 100 en las que se observa una reducción de las hipoglucemias sintomáticas (46 frente a 53%) en 12 meses de seguimiento. O INSdegl 100 frente a INSglar 100 con menos hipoglucemias nocturnas (0,29 frente a 0,39 episodios por paciente y año)…
La discusión con el paciente sobre el problema de las hipoglucemias, su frecuencia, reconocimiento, prevención y manejo pueden contribuir a reducir los miedos al respecto.

Nota del comentarista: las diferencias en el mundo real –pocas- y los costes de los INB (“stand up affordable insulin” ) han instado  a American Diabetes Association en sus Standards of Medical Care in Diabetes a posicionarse. 

2.- Ganancia ponderal
El efecto anabólico de la INS y el efecto compensador de la hipoglucemia (comentan) serían los responsables del aumento ponderal; este último aspecto sería la principal barrera para iniciar la INSB y su dosificación. Esto de alguna manera haría que en aquellos pacientes en los cuales la pérdida o el mantenimiento del peso sea una prioridad deban utilizarse otros ADNI (sea la MET, los  iSGLT2, los aGLP1 o los iDPP4) antes y durante la terapia con INS.
Por otra parte, los análogos de INS tiene menor propensión al aumento ponderal que la INS NPH (neutral protamine hagedorn). Los análogos de la INS de 2º generación presentan un aumento entre 0,5-2,5 kg de media. La INSglar 300 (pero no la degludec) estuvo asociada con menor ganancia ponderal que la INSglar 100.

3.- Falta de tiempo y mayor complejidad del tratamiento
El 53% de los  médicos del primer nivel en USA, según una encuesta, opinan que entrenar y educar a los pacientes en el manejo de la INS es complicado o muy complicado dado el escaso tiempo que tienen en las consultas.
Con respecto a los pacientes el 50,6% creen que la INS afectará a sus vidas y entre el 40-50% creen que el manejo de la INS es demasiado complejo para llevarlo a cabo.
La utilización de programas on line, vídeos puede ayudar a evitar estos miedos.

4.- Autoculpabilidad y sentimientos de fracaso
Son dos sentimientos que a menudo se plantean como inherentes al inicio de la terapia con INS por parte de los pacientes. En el estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) que comentamos en este blog ya los médicos, enfermeras reconocían como los sentimientos de autoculpabilidad en los pacientes retrasaban la iniciación con INS junto con las creencias de los médicos de que la INS puede retrasarse tanto como sea posible, de modo que se trasmite que la INS sería fracaso o un castigo por el fallo de los ADNI.

5.- Percepciones erróneas
Los pacientes tienen ideas equivocada sobre la INS, desde su efectividad, adicción, toxicidad, causa de infarto agudo de miocardio (IAM)…

6.- Falta de confianza en las capacidades del paciente
La opinión del médico sobre el comportamiento del paciente afecta al grado de fiabilidad del tratamiento con INS. Es habitual infraestimar la capacidad del paciente en el manejo de la DM2.
La adherencia y la correcta dosificación de la INS se basan en una educación diabetológica apropiada que incluye un correcto autocontrol glucémico. En una encuesta en EEUU el 83% de los pacientes con experiencia en la utilización de la INS mostaron tener suficiente confianza en modificar las dosis diarias de la misma.
En este aspecto la tecnología (como hemos señalado de con el https://insutool.com/
pueden ayudar a los médicos, sanitarios y a lospacientes al manejo de las dosis de INS y con ello a aumentar la confianza en le procesos. Existen APP al respecto aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA) como My Dose Coach (https://www.mydosecoach.com), Voluntis' Insulia (http://www.insulia.com), y el Accu-Chek (https://www.accu-chek.com).

7.- Preocupaciones sociales
Unas preocupaciones que suelen pasarse por alto a los sanitarios. Preocupación sobre si tiene que inyectarse en público con delante la familia, si la INSB intererirá en la rutina diaria o si afectará negativamente a su vida social. El DAWN lo cita como un problema en el 55% de los pacientes pero solo en un 7% de los médicos tiene esta impresión.

8.- Dolor en el punto de la inyeccion
La realidad es que existen una verdadera fobia las agujas que en muchas ocasiones es ignorada por los sanitarios a la hora de abordar el tema de la introducción de la INS. Una barrera muy importante en determinados pacientes, tanto para el autoanálisis como para la insulinoterapia, y que es valorada hasta en el 89% de los médicos según una encuesta, si bien es cierto solo el 37% de los pacientes señalan tener dolor a la hora de inyectarse la INS. 
Existen cuestionarios al respecto que pueden ser de ayuda como el Diabetes Fear of Injection and Self-testing Questionnaire (D-FISQ).
Las técnicas de respiración a la hora de inyectarse la INS pueden ser de utilidad.
Las nueva agujas más cortas y finas ayudan a reducir el dolor cuando se las compara con otras más antiguas.

Al final del documento hace un resumen para la iniciación y dosificación de la INSB según los postulados del consenso del 2018 ADA/EASD, de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology y de la International Diabetes Federation.
De todas ellas extrae la recomendación de utilizar análogos de INSB frente a la INS NPH dada su curva más plana que dura 24 horas, reducción de la variabilidad glucémica y menor riesgo de hipoglucemias.

Un documento interesante, si bien es cierto se echa a faltar la motivación económica a la  hora de interpretar la adherencia al tratamiento sobre todo en países en donde el paciente se costea el tratamiento.

Perreault L, Vincent L, Neumiller JJ, Santos-Cavaiola T. Initiation and Titration of Basal Insulin in Primary Care: Barriers and Practical Solutions. J Am Board Fam Med. 2019 May-Jun;32(3):431-447. doi: 10.3122/jabfm.2019.03.180162.

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019
Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cleal B, Willaing I, Stuckey H, Peyrot M . Diabetes and Worklife in the Second Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN2) Study.. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Feb 27;150:90-98. doi: 10.1016/j.diabres.2019.02.025






domingo, 11 de agosto de 2019

El incremento en la ingesta de bebidas azucaradas (refrescos o zumos) aumenta la mortalidad

El incremento en la ingesta  de bebidas azucaradas (refrescos o zumos) aumenta la mortalidad

No hace mucho hablamos de un estudio de Seidelmann SB et al publicando en Lancet el año pasado. El análisis de una cohorte americana de 15.428 adultos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) y durante un seguimiento de 25 años y tras un análisis multivariante detectó una asociación en forma de “U” entre el porcentaje de energía consumida en forma de hidratos de carbono –HC- (media del 18,9%, desviación estándar –DE- 9,4) y la mortalidad, porcentajes entre el 50-55% de energía en forma de HC estuvieron asociados con el menor riesgo de mortalidad. Algo parecido mostró un metaanálisis al respecto de todas las cohortes introducidas (432.179 individuos). Concluían que tanto un defecto como un exceso de HC en la dieta se asociarían con un incremento en la mortalidad, siendo el riesgo mínimo con una ingesta entre 50-55% de HC.
El tema de las bebidas azucaradas -BA- lo llevamos siguiendo en este blog desde su inicio hace más 10 años, pues es un problema de salud pública;  habida cuenta que el consumo per cápita diario a nivel de los países occidentales  se ha ido incrementando y que en EEUU ha aumentado de 64,4 a 141,7 kcal  entre 1970 y 2006, llegando en ciertos países (Méjico) a constituir más del 12% del las calorías ingeridas. Se ha convertido por tanto en  la primera fuente de HC refinados en la dieta del ciudadano americano actual.
Las BA se componen de de sacarosa –“sucrose”- jarabe de fructosa, y zumos de frutas concentrados.
Los azucares añadidos, son básicamente disacáridos en forma de sacarosa (50% de glucosa y 50% de fructosa) o de jarabe de fructosa (45% glucosa, 55% de fructosa) que son convertidos rápidamente en monosacáridos (glucosa y fructosa) y absorbidos de manera inmediata por los intestinos; o sea, tienen un alto índice glucémico, de modo que pueden incrementar la insulinorresistencia, con ello el riesgo de síndrome metabólico (SM) y de la diabetes tipo 2 (DM2). Al alterar la lipogénesis hepática (aumento de triglicéridos y disminución del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad-HDL-c ) es causa de dislipemia, esteatosis no alcohólica y de hipertensión arterial (HTA).
Además el consumo de las BA en la infancia es causa de  sobrepeso, de obesidad y de DM2 en unas edades en las que habitualmente es desconocida, en los países occidentales. 
Un metaanálisis de Malik VS  et al ya señaló como el cuartil de más alta ingesta de BA generó un
exceso de riesgo del 20%  de SM  y del 26% de desarrollo de DM2 frente a aquellos de menor ingesta. Sin embargo, faltaba conocer cuál es la relación este dicho consumo y la mortalidad en general. En este aspecto, existen datos de la encuesta poblacional americana del National Health and Nutrition Examination (NHANES)  en la que Yang et al demostraron un aumento de la mortalidad cardiovascular (MCV) entre los ciudadanos de EEUU que más azúcar añadido a su dieta consumían; sin embargo faltaba saber cuál es la influencia de las BA, de los  refrescos y de los zumos en esta situación, habida cuenta que la composición de ambos es parecida (salvando los vitaminas…de los zumos). 
El objetivo de este estudio que comentamos es el de determinar la asociación entre alto consumo BA, solos o en combinación  con el riesgo de muerte.
Para ello se utilizaron los datos de la importante cohorte poblacional americana la Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) de individuos adultos mayores de 45 años al inicio del estudio y diseñada para identificar aquellos factores que están implicados con el exceso de muerte por accidente vásculocerebral (AVC) de 30.183 ciudadanos que viven en sureste de EEUU y de raza negra,  captados vía telefónica entre febrero del 2003 y octubre del 2007.
Los datos fueron recabados semestralmente hasta el 2013. En este caso lo importante fue que se estudió la relación entre consumo de BA (refrescos y zumos) y el riesgo de enfermedad coronaria (ECC).
Se trató de un análisis secundario del REGARDS excluyendo a los individuos con DM, AVC o de aquellos que se carecía de datos alimentarios, quedando al final 13.440 personas. 
En este tiempo hubo una tasa de abandono del 24,7% (7.381 individuos).
La exposición a estos alimentos se hizo utilizando cuestionarios alimentarios de frecuencia validados (100 items) y utilizando categorías de consumo tomando como referencia los límites recomendados de azúcar añadido a la ingesta según el total de energía (TE), fuera inferior a 5% de TE, entre 5-10% de TE y ≥10% de TE e incrementos en 12 onzas (peso, 28,7 gr/onza).
Se evaluó la mortalidad por cualquier causa (MCC), por ECC , haciendo un ajuste multivariante mediante modelos de regresión en forma de tasas de riesgo aleatorios, hazard ratio (HR).
De los 13.440 individuos finalmente incluidos (edad media de 63,6 años), el 59,3% eran varones, y el 70,8% presentaban obesidad o sobrepeso. En los 6 años de seguimiento medio se detectaron 1000 casos de MCC, y 168 fallecimientos por ECC.
El consumo medio de BA fue de un 8.4% de  TE/d, un 4,4% TE/d de refrescos y un 4,0% TE/d a partir de zumos de frutas.
Comparando un alto consumo (≥10% de TE) frente a un bajo consumo inferior a 5% del TE de BA en forma de refrescos o zumos, el HR ajustado de mortalidad por ECC fue de 1,44 (IC 95% 0,97-2,15) y un HR de  1,14 (IC 95% 0,97-1,33) en MCC. 
De la misma forma, el HR ajustado de MCC fue de un 1,11 (IC 95% 1,03-1,19) por cada 12 onzas adicionales de refrescos y de 1,24 (IC 95% 1,09-1,42) en los zumo de frutas. 
Si se consideraba el consumo de azúcar como una variable continua se encontró que por cada 12 onzas de más consumidas en forma de BA se aumentaba el riesgo de muerte por ECC en forma de HR  un 1,11 (IC 95% 0,97-1,37) y la MCC en HR 1,11 (IC 95% 1,03 – 1,19).
Concluyen que el consumo de bebidas suplementadas con azúcar incluido zumos de frutas estaría asociado con la MCC; por cada 12 onzas de zumo de frutas consumido se asociaría un incremento de un 24% del riesgo de MCC: sin embargo, al estudio le faltó potencia (pocas muertes) y duración para pronunciarse con la mortalidad por ECC. El ser encuestas autoadministradas genera sesgos de información sobre el consumo de BA.
Queda claro que los zumos de frutas no son mejores que los refrescos en el riesgo de MCC, su comportamiento es parecido.

Collin LJ, Judd S, Safford M, Vaccarino V, Welsh JA.  Association of Sugary Beverage Consumption With Mortality Risk in US Adults: A Secondary Analysis of Data From the REGARDS Study. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e193121. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.3121.

Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019 Apr 19. pii: ehz174. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz174

Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, Henglin M, Shah A, Steffen LM, Folsom AR, Rimm EB, Willett WC, Solomon SD. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018 Sep;3(9):e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X. Epub 2018 Aug 17.

Malik VS, Popkin BM, Bray GA, Després JP, Willett WC, Hu FB.  Sugar-sweetened beverages and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Nov;33(11):2477-83. doi: 10.2337/dc10-1079. Epub 2010 Aug 6.




jueves, 1 de agosto de 2019

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

Sobre la influencia del tratamiento con la metformina (MET) en la demencia en el paciente con diabetes (DM) y anciano hemos hablado en alguna ocasión.  Ya comentamos como la MET puede llegar a producir alrededor de un 20% de déficit de vitamina B12 en de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) que lo consumen y que éste pudiera estar relacionado con alteraciones cognitivas y neuropáticas.
Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos. En este sentido,  Moore EM et al en Australia mostró como consumo de MET tenía un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. Si  bien es cierto que aquellos con peores puntuaciones en el Mini-Mental State Examination (MMSE) se manifestaban en aquellos pacientes con niveles séricos de vitamina B12 por debajo de 250 pmol/l, de ahí que el efecto cognitivo no dependería de la MET en sí, si no de su efecto secundario sobre la vitamina B12.
En sentido contrario, el análisis de estudios de prevención de la DM2 sobre el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPP Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes una edad media de 63,1± 10,7 años según las tres ramas: estilos de vida (MEV), MET o placebo,  no encontró diferencias entre las ramas de MEV o de MET. Resultados parecidos mostró otro estudio de prevención el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS).
En general se admite que la MET tiene efectos beneficiosos a nivel neurodegenerativo cerebral al actuar sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, la insulinorresistenia…pero en modelos animales ha mostrado aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides sustratos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) causantes de la EA. Con lo que es un tema que sigue dando que hablar.
Hoy comparamos la relación de la MET en esta patología (la demencia) según sean los pacientes con DM2 de raza blanca o negra, y es si bien la DM es un factor de riesgo de demencia, los pacientes afroamericanos tienen hasta dos veces más incidencia de demencia que los blancos.
Se trata de un estudio que evalúa las diferencias de la asociación entre el consumo de MET y la demencia según el paciente sea blanco o negro americano. Se diseñó para determinar si la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo son sulfonilureas (SU) se asociaría con menor riesgo de sufrir demencia entre individuos mayores de 50 años de ambas razas, y todo ello teniendo en cuenta los eventos hipoglucémicos y control metabólico de ambos grupos.
Los datos fueron recabados de la base de datos de los Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015, en 73.761 afroamericanos y adultos blancos mayores de 50 años, y que iniciaron el tratamiento con MET o SU y estaban libres de demencia y durante un seguimiento medio de 6,5 años.
Se analizó la población según edad y raza aplicando un sistema estadístico proporcional de modelos aleatorios tipo Cox utilizando el sistema “propensity scores” y de “probabilidad inversa” con la que analizar la asociación de dichas variables.
Tras controlar los factores confusores (enfermedad cerebro-vascular –AVC-, hipertensión arterial –HTA-, alteraciones psiquiátricas, alcohol, tabaquismo…) la MET frente a las SU estuvo asociada con un menor riesgo de demencia entre los pacientes afroamericanos hazard ratio [HR] 0,73 (IC 95% 0,6-0,89)  pero no en los pacientes blancos HR 0,96 (IC 95% 0,9-1,03).  La asociación más potente se demostró entre la MET y la demencia de aquellos pacientes afroamericanos entre 50-64 años HR 0,6 (IC 95% 0,45-0,81). Entre los 65-74 años la MET estuvo asociada con un menor riesgo de demencia en ambas razas, pero no hubo asociación en pacientes mayores de 75 años.
Concluyen que la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo con SU está asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. El efecto de la MET fue independiente del control glucémico.

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]