jueves, 1 de agosto de 2019

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

Sobre la influencia del tratamiento con la metformina (MET) en la demencia en el paciente con diabetes (DM) y anciano hemos hablado en alguna ocasión.  Ya comentamos como la MET puede llegar a producir alrededor de un 20% de déficit de vitamina B12 en de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) que lo consumen y que éste pudiera estar relacionado con alteraciones cognitivas y neuropáticas.
Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos. En este sentido,  Moore EM et al en Australia mostró como consumo de MET tenía un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. Si  bien es cierto que aquellos con peores puntuaciones en el Mini-Mental State Examination (MMSE) se manifestaban en aquellos pacientes con niveles séricos de vitamina B12 por debajo de 250 pmol/l, de ahí que el efecto cognitivo no dependería de la MET en sí, si no de su efecto secundario sobre la vitamina B12.
En sentido contrario, el análisis de estudios de prevención de la DM2 sobre el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPP Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes una edad media de 63,1± 10,7 años según las tres ramas: estilos de vida (MEV), MET o placebo,  no encontró diferencias entre las ramas de MEV o de MET. Resultados parecidos mostró otro estudio de prevención el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS).
En general se admite que la MET tiene efectos beneficiosos a nivel neurodegenerativo cerebral al actuar sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, la insulinorresistenia…pero en modelos animales ha mostrado aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides sustratos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) causantes de la EA. Con lo que es un tema que sigue dando que hablar.
Hoy comparamos la relación de la MET en esta patología (la demencia) según sean los pacientes con DM2 de raza blanca o negra, y es si bien la DM es un factor de riesgo de demencia, los pacientes afroamericanos tienen hasta dos veces más incidencia de demencia que los blancos.
Se trata de un estudio que evalúa las diferencias de la asociación entre el consumo de MET y la demencia según el paciente sea blanco o negro americano. Se diseñó para determinar si la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo son sulfonilureas (SU) se asociaría con menor riesgo de sufrir demencia entre individuos mayores de 50 años de ambas razas, y todo ello teniendo en cuenta los eventos hipoglucémicos y control metabólico de ambos grupos.
Los datos fueron recabados de la base de datos de los Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015, en 73.761 afroamericanos y adultos blancos mayores de 50 años, y que iniciaron el tratamiento con MET o SU y estaban libres de demencia y durante un seguimiento medio de 6,5 años.
Se analizó la población según edad y raza aplicando un sistema estadístico proporcional de modelos aleatorios tipo Cox utilizando el sistema “propensity scores” y de “probabilidad inversa” con la que analizar la asociación de dichas variables.
Tras controlar los factores confusores (enfermedad cerebro-vascular –AVC-, hipertensión arterial –HTA-, alteraciones psiquiátricas, alcohol, tabaquismo…) la MET frente a las SU estuvo asociada con un menor riesgo de demencia entre los pacientes afroamericanos hazard ratio [HR] 0,73 (IC 95% 0,6-0,89)  pero no en los pacientes blancos HR 0,96 (IC 95% 0,9-1,03).  La asociación más potente se demostró entre la MET y la demencia de aquellos pacientes afroamericanos entre 50-64 años HR 0,6 (IC 95% 0,45-0,81). Entre los 65-74 años la MET estuvo asociada con un menor riesgo de demencia en ambas razas, pero no hubo asociación en pacientes mayores de 75 años.
Concluyen que la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo con SU está asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. El efecto de la MET fue independiente del control glucémico.

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]


2 comentarios:

Jaime Amor dijo...

Felicidades por el comentario. Sin duda, sumamos un efecto beneficioso mas a los aportados por Metformina y que años después, la siguen posicionando al frente de la prescripción oral frente a otros fármacos.
Respecto al comentado articulo de Scherrer et al, me gustaría hacer algunas reflexiones:
1. Metformina ¿Protege realmente frente a progresión de deterioro cognitivo?
A pesar de las evidencias encontradas acerca del papel que pueda jugar Metformina en la modulación de la progresión del deterioro cognitivo, parece lógico que el control glucémico asociado a su tratamiento aporte beneficios sobre la progresión de la demencia y la explicación de que no se comporte así en algunos estudios podamos justificarla a través de los niveles descendidos de Vitamina B12. Llegados a este punto, ¿cabría la opción de plantearse una suplementación de B12, a los pacientes tratados con Metformina como medida preventiva? Sabemos que hay que monitorizar los niveles y cuando estén descendidos hacer tratamiento, pero… ¿es esto suficiente? ¿es posible que la enfermedad progrese en pacientes con niveles normales de B12?
2. Afroamericanos con DM y jóvenes.
Otro aspecto que llama la atencion es la notable reducción de riesgo relativo en un segmento de pacientes (50-64 años) que por edad, no les correspondería presentar una enfermedad degenerativa típica edades superiores a 65 años y específicamente de raza afroamericana sin que haya correspondencia en los sujetos similares de otras razas. Este resultado sugiere la existencia de algún factor no descrito para la mejoría de este efecto especifico en esta etnia. Seria muy interesante conocer que favorece este fenómeno.
3. Comparación frente a Sulfonilureas… ¿doble intención?
Probablemente el diseño del estudio buscase identificar resultados diferentes entre la distintas razas y la manera más sencilla de homogeneizar la comparación es incluyendo un único comparador.
Quisiera aportar en este momento un metaanálisis (Comparative efficacy and acceptability of antidiabetic agents for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: A systematic review and network meta-analysis.Cao B1,2, Rosenblat JD2, Brietzke E2,3, Park C2, Lee Y2, Musial N2, Pan Z2, Mansur RB2, McIntyre RS2,4,5,6. Diabetes Obes Metab. 2018 Oct;20(10):2467-2471. doi: 10.1111/dom.13373. Epub 2018 Jun 19), que puede añadir algunos datos a la reflexión sobre el articulo comentado.
En él, se concluye en la mejoría de la situación cognitiva de pacientes con DM y la progresión del deterioro cognitivo en relaicon con tratamientos antidiabéticos demostrando que Pioglitazona a dosis de 15-30 mg presenta la mayor evidencia en mejoría de la progresión de deterioro cognitivo frente a otros comparadores como Insulina, iDPP4 (Sitagliptina), arGLP1 (Liraglutida), Rosiglitazona (comparador de familia similar al comentado) y Metformina.
Parece indudable el efecto de algunos antidiabéticos en la progresión en el deterioro cognitivo. Diversos estudios avalan esta evidencia (efectos de neuroplasticidad secundarios a tratamiento insulínico con mejoría en la progresión de deterioro cognitivo en pacientes con DM, reducción del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial con Metformina o mejoría de la insulinorresistencia e inflamación con pioglitazona). Saber identificar cuáles son más atribuibles a cada fármaco ayudaría en su utilización sobre pacientes de una forma más específica (otra manera mas de individualizar tratamiento). Por otro lado la evidencia de estos estudios, nos orienta utilizar estos fármacos con un objetivo añadido al propiamente

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Jaime, por tus atinados comentarios y por introducir nuevos elementos a la discusión.
Como muestro al inicio del comentario del estudio de Scherrer JF et al las evidencias en este aspecto no siempre van en la misma dirección, son discordantes según el tipo de estudio, básicamente en cuanto a la prevención, que no tratamiento (que es donde en mi opinión se enmarcaría el metanálisis de Cao B et al que aportas) cuando ya existe una alteración cognitiva mínima o enfermedad de Alzheimer (EA). Los datos son contradictorios incluso frente a placebo, pues es un tema complicado, ya que la cognición en el paciente con DM intervienen muchos aspectos.
A primera vista y teniendo en cuenta los mecanismos fisiopatológicos la MET debería mejorar la cognición en todos los casos, sin embargo, no es así.
Estudios bien diseñados como el DPP Outcomes Study (DPPOS) como el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) en nuestro nivel no encontraron diferencias entre las ramas de MEV o de MET. En cuanto al registros poblacionales, con todos sus sesgos, Imfeld P et al sugirió que la MET podría aumentar el riesgo de enfermedad de EA, odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos.
Cuando la variable es la Vitamina B12 son pocos los estudios, tal como comentamos en una revisión sistemática publicada recientemente en Diabetes Práctica, y nos remitimos al mismo trabajo de Imfeld P et al en el que las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas en DM2 con vitamina B12 por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente).
Las diferencias entre razas en cuanto a la prevención con la MET en mi opinión tendría que ver con la mayor propensión a la insulinoresistencia de los afroamericanos (HR 0.73) frente a los caucásicos (HR 0.96). En este caso hubiera sido interesante comparar la MET con la PIO. La comparación con las SU tiene que ver con el poder económico de los afroamericanos y el consumo de este fármaco más económico en dicho país (se recomienda por el ADA, como motivación económica)
En cuanto cuando el paciente con DM2 ya presenta un TCM o un EA todos ellos mejoran la cognición frente a placebo, algo que creo no podía ser de otra manera
Lógicamente la suplementación con vitamina B12 si está baja es obligatorio, pero no si esta está normal, pues puede generar efectos adversos como aumento del riesgo de fractura de cadera…por ejemplo.
En cuanto a los fármacos, hemos visto como los aGLP1 actuan mejor a nivel cerebral que los iSGLT2, que son más efectivos en el corazón…habrá que esperar y ver.



Marimon Munar PLl, Capó-Juan MA, Seguí Díaz M. Complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2 por déficit de vitamina B12 en pacientes en tratamiento con metformina. Una revisión sistemática
Diabetes Práctica 2019;10(02):37-72. doi: 10.26322/2013.7923.1505400486.03.
http://www.diabetespractica.com/public/numeros/articulo/486

Meyer HE, Willett WC, Fung TT, Holvik K, Feskanich D. Association of High Intakes of Vitamins B6 and B12 From Food and Supplements With Risk of Hip Fracture Among Postmenopausal Women in the Nurses' Health Study. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e193591. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.3591.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31074816