Los iSGLT2 y el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Hace cuatro años hablamos de la posible relación entre la canagliflocina (CANA), un  cotransportador de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y el riesgo de fracturas óseas, algo que hasta el momento solo se había achacado a las glitazonas (GTZ) y que se explicaba por su mecanismo fisiopatológico a nivel de la reabsorción tubular de los fosfatos, incrementándolos, y con ello, influyendo en la hormona paratiroidea (PTH), en la homeostasis de la vitamina D y en el factor de crecimiento de los fibroblastos, e influyendo de alguna manera en la densidad mineral ósea (DMO).

La sospecha venía del  estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) en el que se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura. Si que es cierto que se trataba de  pacientes mayores, la mitad tenían prescrito insulina (INS), y muchos presentaban  algún evento cardiovascular (EvCV) previo. (Sigue leyendo...)

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

En ocasiones hemos hablado del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), sobre los efectos de uno de los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) la dapagliflozina (DAPA). El tercer ensayo clínico aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de este grupo que se publicó tras los conocidos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) (empagliflozina- EMPA) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina-CANA) sobre los resultados CV y renales. La diferencia de aquellos con este es que los individuos estudiados en buena proporción ya  tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada, es decir eran propiamente estudios de prevención secundaria.

El  DECLARE-TIMI 58, sin embargo, introdujo a un 40% pacientes (17.160, edad media 55 años) de prevención primaria ( función renal preservada, y factores de riesgo CV -FRCV-) y un 60% de secundaria con  eventos CV arterioscleróticos (EvCVa) previos.
Tras ellos se concluyó que como efecto de clase los iSGLT2 reducían las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) y la progresión de la  ERC en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DM2), pero sus resultados CV, sobre los EvCVa (Major Adverse Cardiovascular Events-MACE) fueron variables y modestos o un hazard ratio (HR) de 0,93 (IC 95% 0,84-1,03).  La reducción de los  MACE se produjo básicamente en aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) previo o con una DM de larga evolución.

En este posthoc del  DECLARE-TIMI 58 se estudia la asociación entre los biomarcadores cardíacos y el riesgo de muerte cardiovascular (MCV)  y de HIC. Los biomarcadores estudiados son el  NT-proBNP (N-terminal pro–Btype natriuretic peptide ) y la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTnT).

Se evaluó a la asociación entre ambos y la identificación de pacientes con DM2 que pudieran beneficiarse de la utilización de un iSGLT2 (DAPA, en este caso) en relación a los MACE.
En total, en este análisis secundario se evaluaron 14.562 individuos (62,8% varones y edad media de 63,8 años) con NT-proBNP  y con  hsTnT a partir de todas las pruebas analíticas que aleatoriamente se recabaron en el estudio (entre mayo 2013 y septiembre del 2018) y se relacionaron con los objetivos primarios en forma de MACE, fuera IAM, accidente vásculocerebral isquémico (AVC), MCV; siendo el HR para una desviación estándar (DE) de biomarcador transformado logarítmicamente para el NT-proBNP del  1,62 (IC 95% 1,49-1,76) y para el  hscTnT del 1,59 (IC 95% 1,46-1,74). 

Una magnitud en la asociación fuera con el antecedente de ECV (prevención secundaria) de HR en la  NT-proBNP 1,60 (IC 95% 1,45-1,77)  y en el hscTnT 1,62 (IC 95% 1,45-1,81);  o con múltiples FRCV (prevención primaria) de un HR para el NT-proBNP de 1,62 (IC 95% 1,40-1,88) y para el hscTnT de 1,51 (IC 95% 1,29-1,77).
A su vez no varió su riesgo en su asociación con los MACE cuando se analizaron en un modelo multivariable; así en el  NT-proBNP el HR fue de  1,46 (IC 95% 1,34-1,60) y en el hscTnT 1,39 (IC 95% 1,26-1,53). 

Según un modelo de variable continua el crecimiento de los niveles de éstos no modificó el efecto relativo del tratamiento con DAPA frente al placebo con los MACE. Y la reducción del riesgo relativo (RR) creció  con los niveles más altos de biomarcadores.
Según éste las tasas de MACE fueron nominalmente inferiores en el grupo de la DAPA frente al placebo en pacientes con concentraciones de biomarcadores en el cuartil mayor (NT-proBNP superior a 165 pg/ml y el  hsTnT superior a 15,5 ng/l), así el HR de NT-proBNP  fue de 0,83 (IC 95% 0,71-0,97) con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 2,4%;  y en la hsTnT de 0,85 (IC 95% 0,72-0,99) y un RAR de 2,7%. 
Sin embargo, no se apreció esta diferencia en pacientes con biomarcadores en los cuartiles del  1º al 3º,  NT-proBNP HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18); o un RAR  0% y un HR en el  hscTnT  0,97(IC  95%  0,84-1,13; y una RAR del 0,2%.

Viéndolo de otra manera unas altas concentraciones de NT-proBNP incrementan el riesgo de MACE un 62% y de hscTnT en un 59%, lo que no es "moco de pavo".

Con esto se demuestra, se concluye que los niveles de biomarcadores, sean el  NT-proBNP  o la hsTnT  estarían asociados con el riesgo de EvCV futuros en pacientes con DM2 en prevención primaria o secundaria. Algo que va en consonancia con un reciente subanálisis de Vaduganathan M et al en 3.503 pacientes  del CANVAS con CANA. 

Estos sirvieron para identificar a los pacientes de riesgo muy alto de presentar EvCV y que podrían beneficiarse con la DAPA en la reducción de este riesgo.

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Ofri Mosenzon, Erica L Goodrich, Petr Jarolim, Avivit Cahn, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Patients With Diabetes: A Secondary Analysis of the DECLARE-TIMI 58 Trial. JAMA Cardiol . 2023 Mar 1;e230019. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0019.  PMID: 36857035 PMCID: PMC9979005 (available on 2024-03-01) DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0019

Vaduganathan M, Sattar N, Xu J, et al. Stress cardiac biomarkers, cardiovascular and renal outcomes, and response to canagliflozin.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi:10.1016/j.jacc. 2021.11.027

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy aportamos una editorial que intenta resumir la abundante evidencia científica que en los últimos años nos llevan aportando los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT-2). Este grupo de fármacos están liderando un cambio de paradigma en la forma de enfocar el manejo del paciente con diabetes mellitus  tipo 2 (DM2).

Las primeras noticias favorables vinieron con el ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose). Este fue el primer gran ECA en el que no sólo se demostró que la empagliflozina era segura, sino que también es cardioprotectora. Mejoraba el objetivo primario, los eventos adversos cardiovasculares mayores (EvCV), en inglés Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Y también se redujeron significativamente las variables secundarias: la MCV, hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) y muerte cualquier causa (MCC).

Otra de las moléculas de este grupo la canagliflozina fue evaluada en el Programa CANVAS, que comprende el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) and CANVAS-Renal (CANVAS-R). El objetivo principal fueron los MACE que fueron reducidos significativamente. Dentro de los objetivos secundarios la mayor reducción se demostró en la HIC.

En el estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) la dapagliflozina no redujo los MACE, pero sí dio lugar a una menor tasa de MCV o HIC.

Quizás la cruz de este grupo vino con los resultados del ECA eValuation of eRTugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial (VERTIS CV) realizado con ertugliflozina. Donde no se detectó  efecto significativo sobre la MCV. Sin embargo, si hubo una reducción significativa en las primeras HIC.

Tras esos apabullantes datos sobre protección cardiovascular (CV) se publicaron varios ECA que ratificaron el ya sospechado beneficio sobre la insuficiencia cardiaca (IC).

El ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) contempló dos cuestiones relevantes: se limitó a pacientes con IC con fracción de eyección (FE) inferior al 40% y, además, un alto porcentaje de pacientes no tenían DM2. Mostró reducciones significativas de MCV, de las HIC, y también se redujo la MCC. Las mejoras fueron similares en los pacientes con y sin DM2, lo que indica que los beneficios CV del iSGLT2 son independientes de sus propiedades hipoglucemiantes.

El  Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) tenía un diseño similar al del DAPA-HF, pero con pacientes con una disfunción sistólica más grave. De nuevo, el beneficio cardíaco se observó en pacientes con y sin DM2. El beneficio también se observó en todo el espectro de riesgo de IC, a nivel de péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y de la glucemia. 

En el Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) los pacientes presentaban una FE del 40% o mayor. Se redujeron el objetivo compuesto MCV u HIC, al igual que el objetivo secundario, la HIC. Los beneficios de empagliflozina fueron casi idénticos en los pacientes sin DM2. Un análisis conjunto de los efectos de empagliflozina en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved mostró un beneficio en todo el espectro de FE desde inferior a 25% hasta 65%.

Aún pendiente de resultados el estudio Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) está estudiando el efecto de la dapagliflozina en pacientes con FE superior al 40%. 

Y, por último, para estudiar efecto nefroprotector de los iSGLT-2 también se han realizado varios ECA específicos centrados en objetivos renales:

El Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE), fue el primer ECA en el que el objetivo primario fue la función renal. Incluyó a  pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) con enfermedad renal (ERC) asociada. Se redujo el resultado renal compuesto primario, al igual que la albuminuria.

Con dapagliflozina también se ha realizado un ECA con objetivos renales: Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Aquí se detectó una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la MCC. De nuevo, los efectos beneficiosos de dapagliflozina fueron similares en los pacientes con y sin DM2 y fueron independientes de la presencia o ausencia de ECV  y de la reducción de la glucosa.

Con empagliflozina estamos pendientes de los resultados de EMPA-KIDNEY que se ha detenido antes de tiempo debido a una "eficacia claramente positiva". En el ensayo participaron más de 6.000 adultos con o sin DM, que padecían ERC.

En definitiva, los  iSGLT2, además de los beneficios CV, también son responsables de importantes cambios en el cuidado de los pacientes con IC o en alto riesgo de riesgo de IC, y de progresión de la ERC. Los iSGLT-2 mejoran resultados CV en pacientes con IC en una amplia gama de FE, independientemente de que los pacientes tengan o no DM2. Además de tener propiedades glucosúricas y natriuréticas, estos agentes también reducen el riesgo de insuficiencia renal terminal en pacientes con DM2 y ERC.

Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):2024-2034. doi: 10.1056/NEJMra2115011. PMID: 35613023. 

El papel de Canagliflozina en la insuficiencia cardiaca. Estudio CHIEF-HF.

El papel de Canagliflozina en la insuficiencia cardiaca. Estudio CHIEF-HF.

Jaime Amor Valero (Centro de Salud Aldea del Fresno, Madrid).

Durante los últimos años hemos comprobado la creciente utilidad de los fármacos inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2 (iSGLT2), protagonizada por la disminución del riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HIC) o la reducción del deterioro de la función renal, lo que ha llevado a emplearlos más allá de la diabetes (DM), siendo fármacos con indicación en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC) o la enfermedad renal crónica (ERC).

Algunos estudios han demostrado el beneficio asociado al tratamiento con Empagliflozina, el “EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR Preserved), el  “EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction” (EMPEROR-Reduced) y el “EMPagliflozin initiated in patients hospitalized for acUte heart faiLurewho have been StabilisEd” (EMPULSE) y en la  Dapagliflozina el “Dapagliflozin and Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure” (DAPA-HF)  y el  “Dapagliflozin in PRESERVED Ejection Fraction Heart Failure” (PRESERVED – HF), en poblaciones con IC demostrando la reducción en el riesgo de HIC, mortalidad cardiovascular (MCV), visitas a urgencias, mejoría en la percepción de síntomas, así como la reducción de eventos renales, con independencia del grado de filtrado glomerular (FGe ) (incluso en fase aguda de la enfermedad) o la presencia de DM tipo 2 (DM2).

En el caso de Canagliflozina sabemos de su repercusión en la disminución de hospitalizaciones tanto en el estudio CANVAS (CANagliflozin cardiovascular Assessment Study), llegando a una reducción del riesgo relativo del 33%, como en el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), realizado en población con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC).

El estudio CHIEF-HF (A Study on Impact of Canagliflozin on Health Status Quality of Life and Functional Status in Heart Failure) que comentamos en este post, se diseñó para comprobar si el tratamiento con Canagliflozina mejoraba la puntuación total de síntomas del cuestionario KCCQ (Kansas City Cardiomiopathy Questionnaire) y para demostrar si existía diferencia entre la cantidad de pasos recorridos por los pacientes, tras 12 semanas de tratamiento frente a placebo. 

El diseño de CHIEF-HF incluye entre sus objetivos de estudio la variación en la puntuación total del KCCQ y la diferencia de pasos recorridos, variables parecidas a las analizadas en PRESERVED-HF, estudio de Dapagliflozina en pacientes con IC y fracción de eyección (FE) reducida (ICFEr) en el que hubo mejoría significativa en la puntuación de KCCQ de manera consistente (independientemente de la presencia de DM2) así como en el test de la marcha de 6 minutos en los pacientes tratados con Dapagliflozina.

Además, el estudio CHIEF-HF tuvo la particularidad de desarrollarse sin interacciones personales con los pacientes de manera que los datos necesarios se cumplimentaban a través de un sitio web y la actividad de los pacientes se recogió mediante pulseras inteligentes tipo Fitbit. Se aleatorizaron 448 pacientes de los cuales, excluyendo las pérdidas al final de las 12 semanas de seguimiento, 208 recibieron Canagliflozina 100 mg cada 24 horas y 206 placebo. Entre las características de la población estudiada destaca: edad media de 63 años, 84% de raza blanca, 45 % mujeres, 28% tenían DM2 y 60% IC con FE persistente (ICFEp).

El objetivo principal propuesto fue la mejoría en la puntuación total del KCCQ tras 12 semanas de tratamiento. Los resultados observados mostraron una mejoría de 4,3 puntos (IC 95% 0,8-7,8; p=0,016) en el grupo de canagliflozina y los datos fueron consistentes para pacientes con ICFEp (4,5; IC 95% -0,3-9,4; p de interacción= 0,35), ICFEr (4,0; IC 95% -1,0-9,0), DM2 (6,5; IC 95% -0,2 – 13,2) y sin DM2 (3,6; IC 95% - 0,5-7,8; p de interaccion= 0,90). Entre los objetivos secundarios analizados, el recuento de pasos diarios registrados no presentó diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los dos grupos a lo largo del periodo de observación de 12 semanas. 

Respecto a la seguridad del estudio, se notificaron 45 casos de eventos adversos graves (27 en el grupo de Canagliflozina y 18 en el grupo placebo) que consistieron en la visita a urgencias o ingreso. Hubo 6 casos de ingreso por IC (4 en el grupo de Canagliflozina y 2 en el grupo placebo) y no se produjo ningún caso de cetoacidosis diabética (CAD) ni amputaciones.  

Los autores destacan la importancia del desarrollo de un estudio sin la necesidad de mantener el contacto presencial con el paciente, ya que su desarrollo, íntegramente sin visitas personales, permitió obtener los datos de forma remota. Asimismo, también se apuntan a posibles sesgos de selección de paciente capaz de utilizar dispositivos inteligentes (sesgo socioeconómico, educativo, cognitivo o de edad).

Con este estudio se demuestra que el tratamiento con Canagliflozina asocia una mejoría clínicamente significativa en los síntomas de pacientes con IC con diferente grado de afectación de la FE con independencia de la presencia de DM2. 

Estos hallazgos abren el camino de posibles estudios futuros incluyendo variables en estudio como mortalidad, hospitalizaciones o evolución de la función renal. 

Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, Damaraju CV, Abbate A, Butler J, Lanfear DE, Lingvay I, Kosiborod MN, Januzzi JL. The SGLT2 inhibitor canagliflozin in heart failure: the CHIEF-HF remote, patient-centered randomized trial. Nat Med. 2022 Apr;28(4):809-813. doi: 10.1038/s41591-022-01703-8. 

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Si en algo se ha caracterizado el 2020 dentro del campo de la diabetología ha sido en la consolidación en el plano terapéutico de los familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como alternativas con un valor añadido al paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que además presenta eventos cardiovasculares (EvCV), renales o un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Y sobre todo en su influencia sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC), en pacientes con DM2 o sin ella, habida cuenta que el paciente con DM2 presenta con frecuencia ambas patologías.

En este sentido,  un escrito de Kamlesh Khunti en Nat Rev Endocrinol (@kamleshkhunti) nos ha inspirado a volver sobre este tema y escribir este post,  pues hace hincapié en estas dos causas de morbimortalidad en el paciente con DM2 y en concreto sobre los resultados de los iSGLT2 en los eventos cardiovasculares (EvCV), muerte cardiovascular (MCV), y hospitalización por IC y resultados renales;  y es que como hemos visto, son diversos los estudios que han aportado resultados sorprendentes al respecto. No es la primera ni será la última vez que hablaremos de esta importante familia y su relación con la IC y el riñón; a este respecto les conminamos a la lectura del comentario que sobre la revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al hicimos recientemente.

El Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) fue el primer ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la MCV, los EvCV, la IC y sobre el riñón de pacientes con DM2 y alto RCV. Algo más tarde del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos  poblaciones distintas en los que se incluía prevención primaria, mostraron sus beneficios sobre las hospitalización por IC y en la evolución de la ERC. Metaanálisis al respecto sobre ECA respaldaron estos resultados sobre los EvCV hazard ratio (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94), MCV y hospitalización por IC (HR 0,76, IC 95% 0,70–0,82) y progresión de la ERC en pacientes con DM2 (HR 0,59, IC 95% 0,52–0,66) sin enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) previa (Qiu M et al). 

Estas conclusiones alentaron sobre la posibilidad de utilizar los iSGLT2 en población sin DM2, habida cuenta que los resultados no se debían a sus efectos sobre la glucemia, o a la pérdida de peso, o sobre la presión arterial (PA), si no sobre otros mecanismos, de los que hemos hablado en otros post, pero aún hoy, no del todo conocidos.

El  Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  como vimos, evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en 4.744 individuos con IC (clase II, III o IV de la New York Heart Association) y una fracción de eyección (FE) reducida (ICFER) del 40% o ECVa y múltiples FRCV e independientemente de que tuvieran o no DM2. En este se mostró como la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). La dapagliflozina presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, al tiempo que una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM.

A nivel renal el primer estudio publicado, también comentado en diversas ocasiones, fue el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); que en 4.401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con filtrado glomerular (FGe) inferior a 60ml/min/1,73m2, la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, HR 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Del mismo modo tuvo efectos beneficiosos en el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV o una HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; p inferior a 0,001).

El VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) con ertugliflocina recientemente, ya mostramos como, siendo un ECANICV al igual que los anteriormente comentados, manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo (HR 0,97, IC 95% 0,85–1,11) en la reducción de EvCV y en la IC,  mantuvo los beneficios de clase en  la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,70, IC 95% 0,54–0,90), aunque no mejoró el IAM, el AVC y la MCV ni un objetivo renal compuesto (HR 0,81, IC 95% 0,63–1,04). 

No hace mucho hablamos del el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y como éste con el DAPA-HF, evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Mostrando como la empagliflozina fue capaz de reducir significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes al DAPA-HF. No encontrando como en aquel diferencias entre pacientes con DM o sin DM (HR 0,72 frente a 0,78). El metaanálisis ad hoc entre ambos reafirmó estos resultados.

En este sentido, al igual que el estudio el CREDENCE con canagliflozina, el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, pero en pacientes con o sin DM, demostró como esta molécula fue capaz de reducir un objetivo compuesto renal en pacientes sin DM HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) o con DM  0,50 (IC 95% 0,35–0,72).  

La idea del comentario, al modo del escrito de Kamlesh Khunti, es la de recalcar como los iSGLT2 tienen un futuro prometedor tanto en individuos con DM como sin esta alteración metabolica, como en paciente con ECVa o sin ella, pero con enfermedad renal o IC.

Kamlesh Khunti. SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM. Nat Rev Endocrinol . 2020 Dec 8. doi: 10.1038/s41574-020-00453-2. Online ahead of print. PMID: 33293703 DOI: 10.1038/s41574-020-00453-2

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Qiu M, Ding LL, Zhang M, Lin JH, Gu JS, Zhou X, Tang YX, Wei XB, Liu SY. . SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol. Res. 161, 105175 (2020).

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al, American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la edad y el riesgo cardiovascular

El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la  edad y el riesgo cardiovascular  

El tema de las amputaciones como efecto adverso de la utilización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) de la canaglifozina sigue dando que hablar. 

Este efecto surgió a raíz del  estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ), un ensayo clínico (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) que  mostró que canaglifozina generaban efectos beneficiosos a nivel CV y renal en personas con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV). En este estudio se mostró un aumento del riesgo de amputaciones extremidades inferiores (AEI), siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75). Es decir que  la canagliflozina casi duplicó el riesgo de AEI frente a placebo (6,3 frente a 3,4 por mil persona años).

Análisis posthoc del estudio CANVAS y distinguiendo el tipo de AEI mayores como aquella que incluía el tobillo y la AEI menor que no incluía dicha articulación, el porcentaje fue revelador, pues existió una tasa bruta de 71% en la AEI  menor y el 29% en la AEI mayor. 

Estudios en la práctica real, sin embargo, muestran resultados dispares, así el OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) no demostró un incremento en la incidencia de AEI en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) siendo el de  HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Otros, sin embargo, como el EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) si que avalaron los resultados del CANVAS, con un HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51) en el riesgo de AEI. 

Si bien es cierto se ha postulado que si bien este efecto sería consustancial a la clase de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) solo la canagliflozina y la ertugliflozina tienen advertencias en la ficha técnica de los fármacos(*).

Sobre la explicación de este efecto se ha especulado sobre la isquemia de la enfermedad arterial periférica (EAP)  como factor subyacente en muchas úlceras diabéticas, de tal modo que la hipovolemia sería causa de una  reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y con ello aumentar el riesgo de  AEI.  Este hecho, como comentamos, dio pie a que si la acción diurética de los iSGLT2, estaba detrás de las AEI, del mismo modo la utilización de diuréticos en estos enfermos tendría un efecto parecido. El SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) en un seguimiento medio de 7,1 años mostró un aumento de  la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001). O un HR 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001.

Se ha postulado que dado que la edad media de los pacientes incluídos en el CANVAS era superior al de otros estudios pudiera explicar la diferencia entre las moléculas de los iSGLT2, habida cuenta el principal factor predisponente de la AEI es la edad.

Con esta idea se planteó un estudio observacional sobre una cohorte compuesta de pacientes provenientes de tres bases de datos de EEUU hasta el 2017 (a partir de entonces tras conocimiento de los resultado del estudio CANVAS hizo que  las prescripciones en pacientes con DM2 de EEUU predispuestos a AEI cambiaran de iSGLT2), con las que estimar las tasas de AEI entre los pacientes que utilizaban la canagliflozina según la edad y el RCV.

Las bases de datos utilizadas con la Optum Clinformatics Data Mart Database, IBM MarketScan, y el servicio de  Medicare pago por servicio ( “fee-for-service -partsA/B/D). 

Se compararon individuos con DM2 que se les había prescrito nuevamente o canagliflozina o un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) entre el 2013 (fecha que se aprobó la canagliflozina) y la última fecha disponible (aproximadamente 2017) apareados 1/1.

Se calcularon los HR y las diferencias de tasas por 1000 años persona por AEI siguiendo cuatro grupos. Grupo 1 pacientes con menos de 65 años sin ECV al inicio. Grupo 2 pacientes de menos de 65 años con ECV al inicio. Grupo 3 pacientes de 65 o más años sin ECV al inicio y Grupo 4 pacientes de 65 años o más con ECV al inicio.

Dentro de cada grupo se calculó el HR global y las diferencias de tasas por 1000 años persona mediante metaanálisis.

Según los datos proporcionados por las tres bases de datos, el análisis de las 310 840  parejas formadas siguiendo el sistema de puntaje de propensión (“propensity score matched”) entre aquellos que empezaron con canagliflozina o un aGLP-1, mostró un HR y una diferencia de tasas por 1000 años persona de AEI según los grupos de:

Grupo 1.- HR de 1,09 (IC 95% 0,83 a 1,43), diferencia de tasas de 0,12 (−0,31 a 0,55)

Grupo 2.- HR de 1,18 (IC 95% 0,86 a 1,62), diferencia de tasas de 1,06 (−1,77 a 3.89) 

Grupo 3.- HR de 1,30 (IC 95% 0,52 a 3,26), diferencia de tasas de 0,47 (−0,73 a 1,67); 

Grupo 4.- HR de 1,73 (IC 95% 1,30 a 2,29), diferencia de tasas de 3,66 (1,74 a 5,59).

Concluyen que el incremento de las tasas de AEI fue pequeño pero más aparente en adultos mayores de 65 años con ECV, lo que supone un número necesario tratar (NNT) para producir una AEI de 556 pacientes en 6 meses, o 18 AEI suplementarias por 10.000 personas que recibieron el tratamiento con canagliflozina. Estos resultados abonan la idea que el principal factor sería la edad y la ECV previa lo que con probabilidad influyó en los resultados del CANVAS.

(*) Según el Consenso del AHA (ver  post posterior) la canagliflozina ya no tendría warning de amputaciones por la FDA

Michael Fralick, Seoyoung C Kim, Sebastian Schneeweiss, Brendan M Everett, Robert J Glynn, Elisabetta Patorno. Risk of amputation with canagliflozin across categories of age and cardiovascular risk in three US nationwide databases: cohort study. BMJ. . 2020 Aug 25;370:m2812. doi: 10.1136/bmj.m2812.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

Las amputaciones de extremidades inferiores (AEI) son una complicación final de la diabetes (DM) que últimamente se ha vuelto a poner sobre el tapete a raíz de los efectos secundarios de la canagliflocina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y recogidos en el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en el que esta sustancia doblaba el riesgo de AEI en comparación con el placebo.
La AEI es una consecuencia del pie diabético en el que intervienen alteraciones de la sensibilidad protectora, la arteriopatía periférica (EAP) y ciertas alteraciones musculoesqueléticas que son la base de la úlcera diabética (UD). La isquemia debida a la EAP está asociada íntimamente con la AEI en los pacientes con pie diabético, y se postula que la hipovolemia pudiera ser la causa de una reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y precipitar o ser causa de AEI. En el caso de los iSGLT2 su acción diurética osmótica (glucosuria) podría ser el mecanismo potencial que explicara el aumento de las AEI.
Por ello, este estudio se planteó analizar la asociación entre la diuresis y la incidencia de eventos en extremidades inferiores (EEII) fueran AEI o revascularizaciones de dichas extremidades a partir de un estudio observacional en base una cohorte prospectivo de personas con DM2.
El estudio  SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) es un estudio francés realizado sobre personas con DM2 visitadas en el Diabetes Department at Poitiers University Hospital de Poitiers, con una edad superior a 18 años y con una DM2 superior a 2 años de evolución y captados entre los años 2002-12. Los resultados fueron recabados cada dos años de manera prospectiva desde el 2007 al 2015.
El objetivo fue analizar la asociación entre la utilización de diuréticos y el riesgo de eventos isquémicos agudos en EEII en personas con DM2. El objetivo primario fue determinar el primer evento isquémico en EEII (incluido la AEI y la revascularización) en diversas poblaciones que tomaban o no diuréticos al inicio del estudio utilizando un modelo estadístico tipo Cox ajustado.
De los 1.459 individuos al inicio del seguimiento 670 tomaban diuréticos y tenían una edad media de 67,1 (55,8% varones).  Aquellos participantes sin diuréticos al edad media fue de  62,9 años (59,8%  varones).
Durante un seguimiento medio de 7,1 años la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001).
La tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de los que utilizaban diuréticos frente a los que no fue de 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001. Una asociación que permaneció significativa según un modelo ajustado multivariable HR 1,49 (IC 95% 1,01 a 2,19; p = 0,04)  y semejante tras considerar las defunciones como un riesgo competitivo subHR  1,89 (IC 95% 1,35 -2,64 p inferior a 0,001). 
Cuando se separaba las AEI  de las revascularizaciones, el HR de utilización de diuréticos fue de 2,01 (IC 95% 1,14 a 3,54, p = 0,02) en las primeras  y de 1,05 (IC 95% 0,67 a 1,64, p = 0,84) en las segundas, según un modelo multivariable ajustado.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con diuréticos hubo un incremento significativo de eventos isquémicos en EEII básicament de AEI. Se mostró una fuerte asociación entre la utilización de diuréticos y el incremento de AEI, siendo este el primer estudio que demuestra dicha asociación en pacientes con DM2.
Existían hasta el momento datos aportados por el clásico estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) que indicaban que ocurrían menos eventos debidos EAP con el amlodipino que con la clortalidona (HR 0,87, si significación), o en el  estudio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) mayor con el diurético frente al nifedipino, destacando con ello el papel protector de los calcioantagonistas frente a los diuréticos.
Este efecto podría ser el responsable de los resultados en AEI por debajo del tobillo del CANVAS, si bien es cierto que se discute si es un efecto de clase o solo de la canagliflozina, al no observarse inicialmente en el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflozina. Con todo, este comportamiento de los diuréticos  podría explicar en parte el mayor riesgo de AEI observado con la canagliflozina.
La principal limitación de este estudio es que no se conoce la fecha de inicio de los fármacos (diuréticos en este caso) con lo que no se puede evaluar las variaciones en el tiempo del riesgo de  los fármacos con la duración del tratamiento, generando sesgos  de selección y de tiempo inmortal.


Potier L, Roussel R, Velho G, Saulnier PJ, Bumbu A, Matar O, Schneider F7, Ragot S, Marre M, Mohammedi K, Hadjadj S.  Lower limb events in individuals with type 2 diabetes: evidence for an increased risk associated with diuretic use. Diabetologia. 2019 Jun;62(6):939-947. doi: 10.1007/s00125-019-4835-z. Epub 2019 Feb 26.

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REGOUT COME) (empagliflozina) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina) demostraron que los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) ralentizaban la progresión de nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, la mayor parte de los pacientes analizados tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada. Es decir, fueron analizados en prevención secundaria. Con la llegada del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) se objetivó,  igualmente, una mejora de los objetivos cardiovasculares (CV) y renales, pero esta vez en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Es interesante recordar que un paciente con DM2 tiene el doble de posibilidades de padecer una ERC y entre 6 y 12 veces más de sufrir una enfermedad renal terminal.  Por ello, la seguridad renal en los pacientes con DM2 es uno de los factores a tener en cuenta a la hora de tratar y debería estar presente siempre en la elección de antidiabéticos.
El estudio que hoy trabajamos, es una comunicación oral presentada estos días en el congreso de la  American Diabetes Association (ADA) de 2019 en San Francisco. Se trata de un análisis en profundidad de la progresión y desarrollo de enfermedad renal en los pacientes incluidos en el estudio DECLARE-TIMI 58. Este ECA, ya comentado previamente en el blog, comparó dapagliflozina con placebo en pacientes con DM2 en prevención primaria y secundaria. En esta ocasión analiza los objetivos secundarios de seguridad renal y cardiorrenal, y la posible reducción en la disminución sostenida del filtrado glomerular.
De los 17.160 pacientes analizados, 8.162 (47,6%) presentaba un filtrado glomerular estimado (eFG) superior a  90 mL/min/1.73 m2, 7.732 (45,1%) un eFG entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2, y 1265 pacientes (7,4%) un eFG menor de 60 mL/min/1.73 m2. Los pacientes del grupo de dapagliflozina presentaron una reducción del 46% en el objetivo secundario renal (reducción de más del 40% del eFG y menos de 60 ml/min/1,73 m2) frente a placebo [HR 0,54 (IC 95%; 0,43-0,67)]. Del mismo modo, la enfermedad renal terminal (ERT) fue menos frecuente en los pacientes tratados con dapagliflozina [HR 0,41 (IC 95%; 0,20-0,82)].
Con respecto al objetivo cardiorrenal, conformado por una disminución del 40% del eFG, ERT  o muerte CV (MCV) o renal; el grupo de dapagliflozina presentó una disminución estadísticamente significativa frente a placebo. [HR 0,76 (IC 95%; 0,67-0,87)]. Si analizamos el objetivo renal específico, excluyendo las causas de MCV  del objetivo anterior, los resultados arrojan igualmente una mejora significativa [HR 0,53 (IC 95%; 0,43-0,66)].
Tal y como ha sido comentado en anteriores ocasiones en este blog, el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el primer ECA diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2. Esto, junto con los resultados encontrados en EMPA-REG OUTCOME, CANVAS y DECLARE-TIMI 58, nos demuestran que este grupo farmacológico, no solo aporta seguridad CV y renal, sino que mejora este tipo de eventos en los pacientes con DM2. 
Es interesante investigar los efectos de los iSGLT2 en pacientes con un eFG muy bajo y en pacientes con alto riesgo de enfermedad renal aguda para garantizar su seguridad. Para ello, actualmente están en marcha los estudio Dapa-CKD y EMPA-KIDNEY que evaluarán los efectos de dapagliflozina y empagliflozina en pacientes con afectación renal respectivamente. Los primeros resultados se esperan para noviembre de 2020 (Dapa-CKD) y junio 2022 (EMPA-KIDNEY). Estaremos ahí para comentarlos.
En conclusión, queda patente que los iSGLT2 ofrecen a los pacientes con DM2 una seguridad y progresión a nivel renal, mejorando la mortalidad por causas cardiorrenales, causas específicamente renales y enlenteciendo la progresión de la ERC ya establecida. 


Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I Goodrich EL, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes- an analysis from the DECLARE–TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Jun 9; DOI: 10.1016/ S2213-8587(19)30180-9


Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

El estudio Credence. Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica.

El estudio Credence.  Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica. Empieza una nueva era en la protección renal de los pacientes con diabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la última década se ha incrementado el número de personas que mueren por enfermedad renal, se estiman de 5 a 10 millones de muertes anuales a nivel mundial. Esta elevada mortalidad se ha visto impulsada por el aumento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión (HTA) y  enfermedades cardiovasculares (ECV), de todas ellas la DM2 es la principal causa de insuficiencia renal crónica (ERC) en todo el mundo.
Lamentablemente existen pocas alternativas terapéuticas a largo plazo salvo el control estricto de la glucemia y de la presión arterial que ralentizan pero no previenen el inicio de la nefropatía diabética. Actualmente el enfoque estándar para retardar la aparición de la nefropatía diabética y estabilizar la función renal ha sido el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, es clave desarrollar nuevos tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de la ERC. Estudios recientes han insinuado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  pueden ser medicamentos prometedores en la protección renal.  En este blog  hemos comentado un metaanálisis que analizaba 27 estudios (7.363 individuos) donde ya se preconizaba una reducción del riesgo renal, si bien es cierto no estaban específicamente diseñados en base a objetivos renales.
Los iSGLT2 son fármacos que mejoran el control glucémico en pacientes con DM2, por el momento están comercializados: empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina.
 A raíz del ensayo clínico aleatorio (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event TRIAL IN Type 2 Diabetes Mellitus)  se demostró  disminución del riesgo de  MCV  en pacientes tratados con empagliflozina en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, el objetivo compuesto: MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal presentó hazard ratio (HR) de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Se detectó una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo (RR), en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC)  una reducción del RR del 35%  y en la mortalidad por cualquier causa (MCC) una reducción del RR del 32%.
Posteriormente, el ECA CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study) mostró beneficios cardiovasculares muy similares en una población algo distinta, lo que indica un probable efecto de clase de los iSGLT2. Estos datos están respaldados por estudios como el CVD-REAL (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) y el THIN (The Health Improvement Network).
Hasta ahora el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el único ECA  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. En contraste con otros ECA cardiovasculares realizados con iSGLT2, CREDENCE incluyó una población con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y estudia objetivos  primarios renales. La población también era de alto riesgo de cardiovascular (RCV).
En este ensayo aleatorizado doble ciego (ECAdc), multicéntrico y controlado por placebo se reclutó 4401 pacientes con DM2 y ERC. Los pacientes asignados aleatoriamente por emparejamiento recibieron canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día) o placebo con estratificación según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la captación (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
Los criterios de inclusión fueron: adultos mayores de 30 años, estadios 2 o 3 de ERC: FGe de 30- 90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y una relación albúmina/creatinina mayor de 300 , bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona al menos 4 semanas antes de la asignación al azar y DM2 en terapia básica durante dos semanas.
Un 60% de los pacientes tenía un FGe estimado de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2.
El objetivo primario fue un compuesto de ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV.
Los objetivos secundarios incluyeron resultados cardiovasculares: (MCV, ICC, IAM o ACV).
El ensayo se interrumpió antes de lo previsto (una media de seguimiento de 2,62 años) después de que en un análisis intermedio se detectase que se había alcanzado el objetivo primario.
El RR de presentar el objetivo primario fue casi un 30% inferior en el grupo de canagliflozina respecto al grupo del placebo (HR: 0,70 IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001).
El RR del objetivo compuesto ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC del 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001), y el RR de ERC terminal fue inferior en un 32% (HR: 0,68 IC del 95%: 0,54 a 0,86; p = 0,002). Los efectos también fueron consistentes en el resto de  componentes renales: doblar creatinina sérica y el compuesto de diálisis, trasplante de riñón o muerte renal.
La canagliflozina también presentaba menor riesgo del objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) (HR: 0,69 IC del 95%: 0,57 a 0,83; P inferior a 0,001), de MCV, IAM o ACV (HR: 0,80; IC del 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y hospitalización por ICC (HR: 0,61; IC del 95% 0,47 a 0,80; P<0,001).
Las bajas tasas de ECV del CREDENCE son consistentes con los observados en el CANVAS, EMPA-REG OUTCOCOME y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular  Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58). La reducción de la hospitalización por ICC observada también es consistente con los resultados de estos ECA realizados con  iSGLT2.
Respecto a los eventos adversos: Las tasas de fracturas fueron similares en los dos grupos (HR: 0,98; IC del 95%: 0,70 a 1,37), las tasas de amputaciones de miembros inferiores, también fueron similares en ambos grupos (HR: 1,11; IC del 98% 0.79 a 1.56), las tasas de  cetoacidosis fueron bajas pero mayores en la canagliflozina (2,2 vs 0,2 por 1000 pacientes-años). Las tasas de amputación y fractura observadas con canagliflocina y placebo son tranquilizadoras y consistentes con los ensayos de otros iSGLT2 pero diferentes de los de CANVAS, el motivo del aumento de amputaciones en CANVAS sigue sin estar claro. Sobre la base de estos datos, se estima que de cada 1000 pacientes tratados durante 2.5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes el resultado compuesto primario de ERC terminal , duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC del 95%: 15 a 38), la prevención de 36 resultados renales compuestos de ERC terminal, duplicar creatinina sérica, o muerte renal (NNT, 28; IC del 95%: 19 a 54) y prevendría en 24 pacientes la enfermedad renal terminal (NNT, 43; IC del 95%: 26 a 121).
El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC del 95%: 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes el compuesto cardiovascular de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC del 95%: 23 a 165).
En conclusión, en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución de la IRC y de EvCV fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Estos resultados indican que la canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento protector para las enfermedades renales y CV en pacientes con DM2 con ERC.
Así como desde el año 2015 varios ECA demuestran que existen moléculas que nos aportan, no ya seguridad, sino mejoría del pronóstico CV en los pacientes con DM2. Con CREDENCE puede estar empezando una nueva era en la protección renal de los pacientes con DM2.
Cabe reseñar que el ensayo fue patrocinado por el laboratorio dueño de la patente de la molécula.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Toulis KA, Willis BH, Marshall T, et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in The Health Improvement Network database. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 1719-25.

Comentario del editor del blog de la redGDPS

El estudio CREDENCE con respeto a la Canagliflozina viene a apoyar los resultados de metaanálisis que comentamos hace un  mes y medio sobre el particular de Toyama T et al sobre los iSGLT2 en general y en espera de los que se están desarrollando con el resto de moléculas, como con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
En aquel Toyama T et al  concluían que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC. En el  CREDENCE lo confirma con respecto a la canagliflozina, sin embargo, el margen de ERC en los pacientes incluidos es distinto. Así, si bien el  metaanálisis incluía a subgrupos de pacientes con DM2 y ERC de ECA de no inferioridad CV no diseñados para estos objetivos  con un FGe de corte inferior a 60 ml/min/1,73m2, en el CREDENCE el  margen se encontró entre 30-90 ml/min/1,73m2 , con una media de FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 (muy justa a mi entender para mostar diferencias) . 
Sin embargo, así y con todo, se corrobora que la reducción de la HbA1c del metaanálisis de Toyama T et   de – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19) es parejo al grupo del CREDENCE 0,31 (IC 95% 0,26- 0,37) a las 13 semanas de seguimiento, aunque se redujo a partir de entonces con respecto al grupo placebo hasta 0,25 (IC 95% 0,20 -0,31). Lo que confirma que en rango de ERC la influencia de estos fármacos sobre la glucemia es muy modesta y que para el control glucémico con probabilidad precisaremos añadir a otro ADNI, probablemente una iDPP4.
En cuanto a los objetivos CV el Toyama T et al  mostró una reducción del riesgo de MCV, de IAM o AVC en un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94)  idéntico al CREDENCE y de ICC RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78) ligeramente inferior, pero sin claros efectos sobre la MCC,  hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01).  
Y en los objetivos renales Toyama T et al  señalo que los iSGLT2 en general redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal a un HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95) un dato semejante al obtenido en el estudio CREDENCE, comentado.
Que los objetivos CV sean semejantes a otros ECA de no inferioridad CV señalan la poca influencia por un lado de ERC en este aspecto o que un FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 de media en el CREDENCE no fuera suficiente para mostrar las diferencias.

Mateu Seguí Díaz

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2: Programa CANVAS

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2:  Programa CANVAS

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El análisis primario del estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) mostró que canaglifozina presenta un efecto beneficioso en los eventos cardiovasculares (EvCV) y renales en personas con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV), pero  también reveló un inesperado aumento de riesgo de amputaciones atraumáticas mayores y menores en las extremidades inferiores con un hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75).
Desde entonces la sombra de las amputaciones ha sobrevolado a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), en especial a la canagliflozina.  Actualmente, son canagliflozina y ertugliflozina los fármacos que presentan un warning en ficha técnica sobre el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII); pero no se ha alcanzado una explicación sobre el mecanismo por el cual estos fármacos podrían contribuir al aumento de riesgo de amputación. El estudio que hoy comentamos, es un análisis post-hoc del Programa CANVAS para explorar los posibles factores que contribuyeron a este aumento del riesgo y explorar los riesgos y beneficios en los diferentes subgrupos.
De los 10.142 pacientes incluidos en el Programa CANVAS, 187 (140 en el grupo de canaglifozina y 47 en el grupo placebo) presentaron alguna amputación durante el seguimiento del estudio. Definieron " AEEII mayor" como aquella que incluía el tobillo y " AEEII menor" la que respetaba dicha articulación, presentando dentro del estudio una tasa bruta del 71% AEEII  menores y el 29% AEEII mayores. Para conocer la etiología de dicha AEEII, los autores realizaron una búsqueda por palabras (7 items relacionados con AEEII) en el registro de farmacovigilancia asociado a CANVAS. Las causas infecciosas fueron la etiología inmediata más prevalente encontrada, siendo 136/140 (97%) para canaglifozina y 47/47 (100%) para el grupo placebo. Además cerca de dos tercios presentaban isquemia crónica asociada, 82/140 (59%) con canaglifozina y 31/47 (66%) con placebo. El estudio también destaca que las AEEII se produjeron en diferentes momentos del seguimiento y que algunos participantes continuaban con el tratamiento (canaglifozina 100mg, canaglifozina 300mg o placebo), otros lo habían suspendido hace menos de 30 días y otros hace más de 30 días.
Se encontraron más de 20 características basales de los pacientes que se relacionaban con un aumento de riesgo de AEEII. Las más relevantes fueron: AEEII previas HR 21,31 (IC 95%; 15,40-29,49), el sexo masculino HR 2,26 (IC 95%; 1,53-3,35), enfermedad vascular periférica  HR 16,27 (IC 95%; 10,65-24,63), neuropatía HR 1,86 (IC 95%; 1,35-2,56), albuminuria HR 1,63 (IC 95%; 1,20-2,22), y valores altos de HbA1c con HR 1,99 (IC 95%; 1,43-2,76). Por el contrario, los asiáticos presentaron un menor riesgo de AEEII, HR 0,44 (IC 95%; 0,23-0,85). 
Los autores destacan -en repetidas ocasiones- que para todos los subgrupos estudiados, el número de AEEII atraumáticas (mayores o menores) fue menor que el número de EvCV mayores evitados. Me parece importante remarcar que este análisis post-hoc ha sido financiado por la empresa farmacéutica fabricante de la canaglifozina.
La importancia de este aumento de riesgo de AEEII, ya ha sido valorada en múltiples ocasiones, incluyendo estudios en práctica clínica diaria, y siendo dispares los resultados obtenidos. Estudios posteriores a CANVAS como Truven United States Comercial Database concluyen que no se observa ese incremento del riesgo de AEEII entre usuarios de canaglifozina y pacientes con terapias antidiabéticas que no incluyen iSGLT2, HR 0,98 (IC 95%; 0,68-1,41). Como se comentaba hace unos meses en el blog, el metaanálisis OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) demostraba que la canagliflozina en el mundo real, no presentaba un aumento de incidencia de AEEII en comparación con otras terapias, HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Por el contrario, los datos del Departamento de Defensa en el estudio EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) revelaron, al igual que CANVAS, un aumento de riesgo de AEEII  atraumática HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51). El desconocimiento de las causas que pueden llevar a la AEEII, hace que resulte complicada la valoración del análisis en crudo de estos estudios.
En los próximos años tendremos los resultados de otros ensayos actuales con canaglifozina y otros iSGLT2, lo que será clave para discernir si el riesgo de amputaciones es específico para ciertas moléculas, es efecto de clase o no es tal este aumento del riesgo. Por el momento lo más sensato es ser cauto y esperar los resultados de otros estudios que nos aclaren las dudas que podamos tener.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424

La canagliflocina no aumentaría el riesgo de fractura en el mundo real en pacientes de mediana edad

La canagliflocina no aumentaría el riesgo de fractura en el mundo real en pacientes de mediana edad

El riesgo de fractura está incrementado en los pacientes con diabetes mellitus (DM). Este incremento puede deberse a un incremento de la enfermedad osteoporótica, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), habida cuenta que la insulina (INS) actua sobre el metabolismo óseo influyendo en la densidad mineral ósea (DMO), o por complicaciones inherentes a la misma DM, neuropatía autonómica, periférica, hipoglucemias…De ahí que se recomiende determinar a los pacientes con DM los niveles de vitamina D y suplementar con esta vitamina en caso de deficiencia. También se recomienda determinar la DMO.
Los mismos fármacos utilizados en su tratamiento pueden ser causantes de esta complicación, sean las glitazonas o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2).
Existen evidencias sobre algunos iSGLT2 en las fracturas óseas y explicaciones fisiopatológicas (reabsorción tubular de los fosfatos, aumentado éstos e influyendo en la PTH)  al respecto que justificarían dichas sospechas. 
La realidad es que los iSGLT-2 están obligados por la US Food and Drug Administration (FDA) a llevar en su etiquetado una advertencia a cerca de este riesgo potencial de fracturas óseas. 
En este sentido se ha sugerido que la canagliflocina al incrementar levemente los niveles de PTH podría influir la homeostasis de la vitamina D  e influir en el riesgo de fracturas. A su vez se la ha asociado con una reducción del la DMO. La realidad es que en uno de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de la molécula, el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), aunque no en el otro,  se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura; sin embargo, los pacientes era mayores, la mitad tenían prescrito INS, y gran cantidad de ellos tenían algún evento cardiovascular (EvCV) previo.  En éste, las fracturas se observaron pasadas las 12 semanas de tratamiento y mayoritariamente afectaron a los miembros tanto superiores como inferiores.
El objetivo de este estudio es evaluar el riesgo de fractura no vertebral entre los individuos que utilizaban canagliflozina en comparación con aquellos que utilizaban análogos del péptido1 similar al glucagón (aGLP-1),
Se trata por tanto de un estudio poblacional en una cohorte de pacientes que recientemente habían empezado a utilizar dichos fármacos, utilizando para ello dos importantes bases de datos médicas de EEUU que incluye a más de 70 millones de personas entre marzo 2013 a octubre del 2015.
De éstas se introdujeron en el análisis a personas con DM2 que iniciaron el tratamiento con canagliflocina que fueron emparejadas 1/1 con otras de iguales características que iniciaron tratamiento con aGLP-1.
El objetivo primario estuvo compuesto por fracturas que requirieran intervención de húmero, antebrazo, pelvis, o cadera. En el objetivo secundario se incluyeron fracturas de otros lugares. Con los datos provenientes de ambas bases de datos se realizó un metaanálisis de efectos fijos y se calculó la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR).
 Así, 79.964 pacientes iniciaron el tratamiento con canagliflocina que fueron emparejados con 79.964 que iniciaron con aGLP-1 al mismo tiempo. La edad media fue de 55 años (48% era mujeres) y la HbA1c media al inicio fue de 8,7%, y el 27% utilizaban INS al mismo tiempo.
La frecuencia del objetivo primario fue similar entre ambos grupos, canagliflozina (2,2 eventos por1000 personas y año) y los  aGLP-1 (2,3 eventos por 1000 personas y año), siendo el HR de 0,98 (IC 95% 0,75 a 1,26). En concreto el riesgo de fractura de pelvis, cadera, húmero, radio, peroné, carpo, metacarpo o fractura de tobillo fue similar entre la canagliflozina (14,5 eventos por 1000 personas y año) y los a GLP-1(16,1 eventos por 1000 personas y año), siendo el HR global de  0,92 (IC 95%  0,83 a 1,02).
Como todo estudio observacional tienes sus limitaciones, debidos a sesgos (dependiente de la selección de la población) y en este caso debido a la baja tasa de fracturas, y en opinión de este bloguero, a la distinta tolerabilidad de los fármacos que influyó a buen seguro en el cumplimiento terapéutico.
Concluyen, que en el mundo real en pacientes con DM2 de mediana edad y por tanto con escaso riesgo de fractura, la población que utilizaba canagliflocina no se asoció con un mayor riego de fractura que aquella que utilizaba aGLP-1. Los resultados en este sentido proveniente de uno de los estudios del  CANVAS podrían ser achacados al mayor riesgo de fractura de los pacientes introducidos en el estudio, señalan.

Fralick M, Kim SC, Schneeweiss S, Kim D, Redelmeier DA, Patorno E. Fracture Risk After Initiation of Use of Canagliflozin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2019 Jan 1. doi: 10.7326/M18-0567. [Epub ahead of print]

Vavanikunnel J, Charlier S, Becker C, Schneider C, Jick SS, Meier CR, Meier C. Association between glycemic control and risk of fracture in diabetic patients: A nested case-control study.
J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 16. doi: 10.1210/jc.2018-01879. [Epub ahead of print]

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) cuya acción se basa en bloquear la recaptación de sodio (Na) y glucosa en el túbulo proximal generando una glucosuria y natriuresis. Todo ello reduce el volumen intravascular y altera la hemodinámica renal generando efectos positivos a nivel de la presión arterial (PA), el peso corporal y la secreción de albuminuria. También los iSGLT2 tendrían efectos pleiotrópicos que reducirían los eventos cardiovasculares (EvCV), y la función renal de ahí que estén contemplados en los Standards of medical Care (SMC) de la  American Diabetes Association  (ADA)  y en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) más actuales en asociación con la metformina (MET) en segundo escalón sobre todo si existen EvCV o renales previos. De todo ello hemos hablado en post anteriores.
Sin embargo, su mecanismo dependiente del filtrado glomerular hacen que pierdan eficacia en la reducción de la HbA1c cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), de ahí que no se les recomiende cuando la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) es inferior a 45 ml/min/1,73m2 en la empagliflozina y la  canagliflozina, e inferior a 60 ml/min/1,73m2 en la  dapagliflozina y la ertugliflozina. En sentido contrario, en estas situaciones los efectos al margen de la glucemia, tales como la reducción de  la PA, de la albuminuria …se sugiere que podrían ser fármacos seguros y útiles en pacientes con FGe reducido. Los resultados del  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME), del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y en menor medida (menos sensibilidad) el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)  sugirieron que en reducción del FGe y de la albuminuria estos fármacos podrían mejorar la evolución de la ERC.
Y no es un asunto baladí, pues el 27,9 % de los pacientes con DM2 con una media de 66,8 años según el estudio "Prevalencia de la Enfermedad Renal  Crónica En pacientes con DIabetes MEllitus  tipo 2 en las consultas de atención primaria" (PERCEDIME), que realizó nuestro grupo en España, estarían en esta situación.
Esta revisión sistemática y  metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) intenta estudiar el papel de los iSGLT2 frente a placebo o controles activos sobre la protección cardio-renal en individuos con DM2 y ERC con un FGe inferior a 60mL/min/1,73m2
Se realizó según la sistemática de  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library hasta agosto del 2018 en ECA de iSGLT2 que incluyeron los efectos sobre biomarcadores, a nivel cardiovascular (CV), renal y de seguridad. Se aplico un sistema estadístico de efectos aleatorios con ponderación mediante varianza inversa con lo que calcular los riesgos relativos (RR).
Se identificaron y analizaron 27 estudios y 7363 individuos.
Los pacientes con DM2 y ERC en tratamiento con iSGLT2 redujeron su HbA1c muy moderadamente, un – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19), al tiempo que lo hacía la PA, el peso y los niveles de albuminuria.
Los iSGLT2 redujeron el riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94) y la insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78), pero sin claros efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01). 
Lo más importante es que los iSGLT2 redujeron la pendiente de la FGe, así la diferencia frente a placebo fue de  1,35 ml/1,73m2  por año (IC 95% 0,78-1,93) al tiempo que redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95). 
No se observaron otros riesgos adicionales en los pacientes tratados con iSGLT2 y ERC más allá de los conocidos de esta clase de fármacos. Si bien es cierto que hubo una cierta heterogeneidad entre los mismos.
Si que es cierto que ninguno de los ECA introducidos fue diseñado de manera explícita para mostrar los efectos renoprotectores de los iSGLT2 en la ERC.
Diversos mecanismos que van desde su efecto natriurético, cetogénico (efectos renoprotectores al reducir la hiperfiltración y con ello la albuminuria) y su efecto al producir una vasoconstricción arteriolar aferente reduciendo la presión intraglomerular, actuarían sobre la alteración de la hemodinámica glomerular en el desarrollo de las complicaciones renales de este tipo de pacientes.
La principal limitación de este metaanálisis es que los datos provinieron de subgrupos de pacientes de los últimos ECA de no inferioridad CV y que ninguno había sido diseñado para este propósito, por lo que este análisis pudiera adolecer de potencia a la hora de detectar efectos secundarios en este tipo de pacientes.
Esperamos los datos del único ECA que ha estudiado de manera directa este problema el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); así los efectos de los iSGLT2 en 4401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con FGe inferior a 60ml/min/1,73m2, aún no ha sido publicado aunque sí ha finalizado precozmente. A su vez se están desarrollando estudios al respecto con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
Concluyen que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC, aunque su potencia sobre la HbA1c fue más bien modesta, lo que demuestra que la mejoría renal no fue dependiente de la mejoría glucémica si no de las características de dicha familia de fármacos. Y todo ello sin mayor riesgo de otros efectos secundarios.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717

Buena expectativas en el REWIND con la dulaglutida

Buena expectativas en el  REWIND con la dulaglutida

En este blog somos conscientes de los nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (ENICV) que se van concluyendo. Sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) hemos estado repasando todos los que se van publicando, pero también nos hemos hecho eco de cuando existe alguna noticia que se adelanta a su publicación, si esta es relevante y tiene que ver con fármacos que estamos utilizando en la actualidad.
En post pasados hemos hablado de los ECA como el LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) que fueron capaces de reducir la muerte por infarto de miocardio (IAM)  y el accidente vásculo-cerebral (ACV) no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV). Y de los ENICV como el  ELIXA (lixisenatida) y del EXSCEL(exenatida) que tuvieron efectos neutros sobre el RCV. Sabemos que ninguno de los publicados mejoró los resultados sobre la insuficiencia cardíaca (IC) como sí los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2). Del HARMONY (albiglutida) vimos como  redujo un 22% el riesgo del objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Faltaba saber algo de la dulaglutida con el Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) del que se espera que sus resultados sean conocidos en la reunión del American Diabetes Association (ADA) de San Francisco en el 2019, pero de los que, sin embargo, hemos tenido conocimiento a partir de algunos datos publicados por el laboratorio.
La dulaglutide es un aGLP-1 de una sola inyección semanal que ya lleva un tiempo entre nosotros. Por su cómoda posología, aunque no por su precio, ha hecho que se esté prescribiendo cada vez más. Sin embargo, faltaban datos sobre su seguridad CV, que es lo que aporta el  REWIND.
Los primeros datos conocidos es que en el REWIND, el dulaglutide (1,5 mg semanal) frente a placebo añadidos al tratamiento habitual en una población con DM2 en la que el 70% no tenía enfermedad cardiovascular (ECV) establecida al inicio del estudio (un hecho diferencial importante), reduciría significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV) mayores.
El objetivo primario estuvo compuesto por MCV, IAM, y AVC no fatal.
El objetivo secundario incluyó cada componente del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares, fueran retinopatía o enfermedad renal (ERC), además de hospitalización por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o asistencia por fallo cardíaco agudo y MCC.
Para ellos se aletorizaron a 9.901 pacientes (alta proporción de mujeres) de 24 países con una duración media de su DM2 de 10 años y una HbA1c media al inicio de 7,3%, a recibir o dulaglutide o placebo. Se les hará, al parecer, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en este tipo de estudios con aGLP-1), señalan.
Que solo el 30% de los pacientes estudiados tuvieran ECV lo diferencia del estudio LEADER en el que el liraglutide (diario) fue administrado en pacientes con DM2 con ECV ya instaurada o insuficiencia renal (IRC), o tenían más de 60 años con factores de riesgo CV (FRCV).
La población de los estudios realizados con los iSGLT2 tanto el EMPA-REG OUTCOMES con empagliflocina, como con el CANVAS con  canagliflocina  incluían a pacientes con DM2, o con ECV previa o con alto RCV.
El  DECLARE-TIMI 58, con dapagliflocina, sin embargo, vimos, como aun incluyendo mayor proporción de pacientes con FRCV mostró unos resultados positivos básicamente en la IC.
En éste, un poco en la línea del  DECLARE-TIMI 58, por lo adelantado, parece que los resultados serán más amplios. Esperamos su finalización para ver el documento y hacernos una idea .

Lisa Nainggolan. REWIND: Once-Weekly GLP-1 Agonist Cuts CVD in Type 2 Diabetes. Medscape November 05, 2018

Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction