jueves, 30 de agosto de 2018

La acción antiagregante de la aspirina depende del tamaño corporal

La acción antiagregante de la aspirina depende del tamaño corporal

El tema de la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en prevención primaria cardiovascular (CV) es controvertido. Hoy por hoy su administración se plantea si el riesgo cardiovascular (RCV) es alto, si bien es cierto que al parecer no todos los pacientes responden de la misma manera.
La AAS actua inhibiendo la agregación de las plaquetas al generar una acetilación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX-1) con lo que se produce una inhibición completa de la producción del tromboexano en las plaquetas. Este mecanismo da la sensación que debería producir una reducción significativa de los eventos CV (EvCV), sin embargo la reducción del RCV en general es muy leve, por lo que en la actualidad se apuesta combinarlo con otros fármacos anticoagulantes.
Las diferencias en su acción, apuntan, podrían encontrarse en que la administración de la aspirina en su acción antiagregante se realiza con una o dos dosis fijas (100 o 300 mg) independiente del tamaño corporal del paciente, y que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se han realizado con estas dosis al margen de esta situación.
La AAS tras su ingestión es rápidamente desacetilazada por las esterasas de la pared intestinal, plasma, hematíes  y en el hígado, de ahí que la concentración de una dosis fija de AAS en la circulación sistémica dependerá de diversos factores relacionados  con el tamaño de dichos tejidos  que habitualmente se correlaciona con el tamaño corporal magro.  Con todo, el 50% de las dosis oral administrada alcanza la circulación portal pudiendo inhibir las plaquetas circulantes . Pero, la utilización de dosis bajas de AAS  en pacientes con obesidad o con un  aumento del índice de masa corporal (IMC) incrementaría la activación del reemplazo  (turnover) plaquetar  asociado con la inhibición del COX-1 ; pero, por otro lado,  un incremento de la masa magra corporal reduciría la biodisponibilidad sistémica de la AAS.
En sentido contrario, altas dosis de AAS podrían superar estos escoyos de biodisponibilidad debidos al tamaño corporal, pero en pacientes con bajo peso podrían ser excesivos y reducir la producción de prostaciclina endotelial.  Todo ello plantea una disyuntiva difícil de solucionar, pero explicaría el porqué de que las bajas dosis prevendrían el accidente vásculo cerebral (AVC) solo en mujeres y altas dosis solo en varones, aún teniendo IMC parecidos…
El estudio que comentamos intenta evaluar los efectos del peso, altura, IMC y otras mediciones del tamaño corporal con la efectividad de altas y bajas dosis de AAS en prevención primaria de EvCV y con una validación en ensayos clínicos (ECA) en prevención secundaria del AVC. A su vez como las acciones en la prevención del cáncer por parte de la AAS dependen de la inhibición plaquetaria también investigaron los efectos a largo plazo de la aspirina en la prevención del cáncer colorectal y  en corto espacio de tiempo el riesgo de cualquier cáncer  que estuviera afectado por el peso y la altura.
Para ello se analizaron los efectos del peso corporal (estratos de 10 kg) y de la altura (espacios de 10 cm) y sus efectos sobre las bajas dosis (≤100 mg) o altas dosis (300–325 mg,  ≥500 mg) de AAS de ECA que la estudiaran en prevención primaria de EvCV. Se estratificó por edad, sexo y factores de riesgo CV (FRCV) y se validó en ECA de prevención secundaria para AVC y se evaluó si estas condiciones afectaban al efecto de la AAS en el riesgo de cáncer de colon a los 20 años  u otro tipo de cáncer.
Según se extrae de los 10 ECA analizados sobre la AAS en prevención primaria (117.279 individuos), el peso medio corporal de éstos varía hasta cuatro veces, yendo de los 60 kg a los 81,2 kg (p inferior a 0,0001).
En éstos la capacidad de la dosis de 75-100 mg de AAS de reducir los EvCV se redujo según el incremento ponderal (p de interacción 0,0072), fue beneficioso cuando el peso estuvo entre 50-69 Kg hazard ratio (HR) 0,75 (IC 95% 0,65–0,85), pero no cuando el peso superó los 70 kg HR 0,95 (0,86–1,04]; y un HR de 1,09 [0,93–1,29] en MCV.
Además la mortalidad aumentó en el primer EvCV en aquellos con baja dosis de AAS y peso superior a 70 kg, odds ratio (OR) 1,33 (IC 95% 1,08–1,64, p=0,0082).
Altas dosis de AAS (≥325 mg) tuvieron una interaccion contraria con el peso corporal (p de interacción 0,0013), reduciendo los EvCV solo en aquellos con el peso corporal más alto (p interacción 0,017).
Estos resultados fueron parecidos entre los hombres y las mujeres con diabetes mellitus (DM), en ECA con AAS en prevención secundaria y en relación con la altura (p interacción 0,0025 para EvCV).
En cuanto a la prevención del cáncer colorectal a largo plazo, la AAS fue también peso-dependiente (p interacción 0,038).
La estratificación por la talla corporal muestra beneficios y efectos adversos debidos al exceso de dosis, de tal modo que el riesgo de muerte súbita aumentó en pacientes que ingerían AAS con bajo peso para la dosis (p interacción 0,0018) y el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) se incrementó en personas con pesaban menos de 50 kg que recibían entre 75-100 mg de AAS HR 1,52 (IC 95% 1,04–2,21], p=0,031).
En personas de más de 70 años el riesgo de cáncer a los tres años se incrementó por la ingesta de AAS, HR 1,20 (1,03–1,47, p=0,02), especialmente en los que su peso era inferior a 70 kg kg HR 1,31 (1,07–1,61), y consecuentemente en las mujeres HR 1,44 (1,11–1,87, p=0,0069).
Concluyen que las bajas dosis de AAS (75-100 mg) solo serían efectivas en la prevención de EvCV cuando el peso del paciente fuera inferior a 70 kg, por lo que no beneficiaría al 80% de los varones y aproximadamente al 50% de las mujeres con un peso de 70 kg o superior.
Contrariamente altas dosis de AAS solo serían efectivas en pacientes con más de 70 kg.
Por último, habida cuenta que las acciones de la AAS irían más allá de la prevención CV, como el cáncer, y que estas también están influidas por el tamaño corporal, administrar una dosis fija tampoco sería recomendable y se debería buscar una estrategia más individualizada.
Unas conclusiones sorprendentes que nos hacen replantearnos la utilización de la AAS en nuestros pacientes,  pues por lo que vemos la mayoría de ellos tendrían una inhibición del tromboexano insuficiente para prevenir los EvCV . La biodisponibilidad de la AAS no apoyaría la utilización de aspirinas de liberación retardada o con recubrimiento entérico  en una dosis diaria en individuos con más de 70 kg. Serían preferibles dosis mayores (300 mg), aunque por el contrario aumentaríamos el riesgo de hemorragia en individuos de bajo peso.

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)


domingo, 26 de agosto de 2018

El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

El verapamilo podría ser útil en la regeneración de la célula beta pancreática

Era conocido por la experimentación en modelos animales (en ratones) que ciertos fármacos antihipertensivos que bloquean los canales de calcio, como el verapamilo, eran capaces de reducir la expresión de la proteína que interaccionaba con la  tioredoxina incrementando la supervivencia de las células beta-pancreáticas y revertiendo la diabetes tipo 1 (DM1) en dichos animales. Faltaba  saber si esta acción en roedores podría ser extrapolable a pacientes humanos con DM1.
Para ello se hizo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 26 adultos (Fase II de la investigación)  que recientemente habían sido diagnosticados de DM1 (dentro de los últimos 3 meses) con la que evaluar la eficacia y seguridad de  la utilización oral del verapamilo añadido durante 12 meses al tratamiento con insulina (INS). Al inicio las necesidades de INS medias en ambos grupos fueron de 0,26 U/kg/día.
Los datos mostrados, se refieren a una carta clínica (Fase II), que aunque son referidos a pocos pacientes, son significativos, y merecen comentarse.
Se distribuyeron a 11 individuos en el grupo de verapamilo (120 mg/dl hasta un máximo de 360 mg/dl, si se toleraba) y a 13 en el grupo placebo y fueron seguidos durante un año. Se les determinó como objetivo primario la función beta-pancreática externa mediante la determinación en el test de tolerancia a la ingesta, la curva debajo del péptido-C al inicio, a los tres meses y a los 12 meses de seguimiento.
Según éste, y tras hacer los ajustes pertinentes según diferencias en el péptido-C al inicio, el péptido C estimulado fue significativamente mayor en el grupo del verapamilo (p  0,0334)  en comparación con el grupo placebo (p  0,0377) a los tres meses y al año de seguimiento. Del mismo modo con respecto al inicio las determinaciones a los tres y 12 meses mostraron que el grupo del verapamilo (p  0,0491) mantuvo un más alto porcentaje de péptido-C estimulado debajo la curva en comparación con el grupo placebo (p 0,0451). 
La tolerancia del verapamilo (el único efecto secundario fue el estreñimiento, no produjo arritmias ni bradicadia, ni hipotensiones) fue buena en relación al placebo al tiempo que se reducían las necesidades de unidades de INS (a los 12 meses se aumentaron en un 27% en el grupo del verapamilo frente a un 70% del grupo placebo, p 0,0312) y se presentaban por ello, probablemente,  menos hipoglucemias (glucemias  ≤ 40 mg/dl, 0,5 eventos por mes en el grupo de verapamilo frente a 2,7 del grupo placebo, p 0,0387) .
Concluyen que la adición de una dosis diaria de verapamilo podría ser efectiva a la vez que segura para mejorar las función endógena de las células beta-pancreáticas, reducir las necesidades de INS y los episodios de hipoglucemia en pacientes adultos recientemente diagnosticados de DM1. Este fármaco sería el primero que demostraría clínicamente que es capaz de preservar la función beta-pancreática en pacientes con DM1 recién diagnosticada.
Este ECA confirmaría unos resultados aportados por el mismo equipo de investigadores en el 2016 sobre un estudio observacional  en humanos con DM1 y DM2 que sugería que la ingesta de verapamilo reduce los niveles medios de glucosa plasmática en ayunas.
Con todo, el verapamilo en la actualidad no tiene la indicación aprobada por las agencias internacionales (FDA…)  de mejorar la función betapancreática por lo que no puede ser recomendada para esta indicación.

Ovalle F, Grimes , Xu G1, Patel AJ, Grayson TB, Thielen LA, Li P, Shalev A. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med. 2018 Aug;24(8):1108-1112. doi: 10.1038/s41591-018-0089-4. Epub 2018 Jul 9.


jueves, 23 de agosto de 2018

Existe una leve asociación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y la enfermedad inflamatoria intestinal

Existe una leve asociación de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 y la enfermedad inflamatoria intestinal

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (iDPP-4) se están convirtiendo en la primera familia farmacológica junto con la metformina (MET) en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Tienen una buena efectividad en el descenso de la HbA1c, buena tolerancia, sin riesgo prácticamente de hipoglucemias y de aumento de peso corporal y un buen comportamiento cardiovascular (CV), tal como hemos visto en otros post. Los efectos secundarios no CV son escasos. Hoy traemos aquí un efecto secundario infrecuente o hipotético pero que hay que tener en cuenta ya que fisiopatológicamente estaría relacionado con su acción fisiológica en diferentes tejidos del cuerpo humano incluidas las acciones inmunológicas, las que podrían relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que es el tema que nos ocupa.
En modelos animales (roedores) los iDPP-4 reducirían la actividad de la EII, al tiempo que en humanos con EII los niveles de DPP-4 estarían más bajos que en los controles sanos. Unas concentraciones más bajas que se relacionarían inversamente con la actividad de la enfermedad, si bien es cierto que no se conoce el alcance de su participación como causa  o consecuencia de la misma.
El estudio que presentamos, observacional, va en este sentido, investigar la asociación entre la utilización de los iDPP-4 y la incidencia de la EII. Determinar si los iDPP-4 estarían asociados con la incidencia de la EII en una población de pacientes con DM2. Para ello se utilizaron los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de la Atención Primaria (AP) del Reino Unido (UK). Una base de datos que proporciona información demográfica, de estilos de vida, de prescripción y de diagnósticos de más de 15 millones de pacientes de más de 700 consultas médicas de AP. Unos datos que conforman una cohorte de 141.170 pacientes con DM2 mayores de 18 años con tratamiento reciente con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 1988 y diciembre del 2016 y representativos de la población de UK.
Se procesó la información según tasas de riesgo (hazard ratios ajutados –HR) de incidencia de EII asociada al consumo de iDPP4 a nivel global y según duración (tiempo) de consumo acumulada  según un modelo estadístico de modelos aleatorios proporcionales Cox. Además se comparó con la utilización de otros ADNI según tiempos de latencia,…
Según esto en 552.413 personas/año de seguimiento se identificaron 208 casos incidentes de EII (tasas bruta de incidencia de 37,7 (IC 95% 32,7-43,1) por 100.000 personas y año.
Globalmente la utilización de los iDPP-4 se asoció a un incremento del riesgo de presentar la EII, HR 1,75 (95% 1,22 -2,49), o 53,4 frente a 34,5 casos por 100.000 personas/año. 
Los HR se incrementaron gradualmente con el tiempo de utilización, alcanzando un pico a los 3-4 años HR 2,90 (IC 95% 1,31- 6,41) para a partir de entonces reducirse a HR 1,45 (IC 95% 0,44 a 4,76).
Concluyen de que se trata el primer estudio observacional que evalúa la utilización de los iDPP-4 y el riesgo asociado a presentar EII y que por ello sus resultados precisan ser confirmados con posteriores estudios, habida cuenta los pocos eventos analizados y los amplios intervalos de confianza; aunque ello no quita que debamos ser conscientes de esta posible asociación, pues según este análisis los iDPP-4 se asociarían con un aumento global de un 75% en el riesgo relativo de presentar EII (básicamente colitis ulcerosa), aunque el riesgo absoluto es muy bajo. Una asociación que es más elevada los primeros 4 años para después reducirse.


Abrahami D, Douros A, Yin H, Yu OHY, Renoux C, Bitton A, Azoulay L. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ. 2018 Mar 21;360:k872. doi: 10.1136/bmj.k872.


viernes, 17 de agosto de 2018

Muy malos datos sobre la seguridad de las Sulfonilureas, ¿Qué nos justifica seguir utilizándolas?

Riesgo de eventos cardiovasculares e hipoglucemias al usar Sulfonilureas como fármacos de segunda línea en la diabetes tipo 2.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro
Réplica del administrador del blog

Actualmente no hay duda de que la metformina es la principal opción al iniciar el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), pero todavía existe mucho debate sobre cuál es la mejor opción terapéutica tras el fracaso de la monoterapia con metformina (MET). A pesar de que existen serias dudas sobre la seguridad de las sulfonilureas (SU) siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Estudios previos han evaluado su seguridad cardiovascular (SCV) e hipoglucémica como medicamentos de primera línea o en comparación con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea, pero son escasos y limitados los estudios que se centran específicamente sobre su SCV e hipoglucémica como fármaco de segunda línea en pacientes con mal control glucémico y que precisen añadir o cambiar a otros medicamentos.
El objetivo de este estudio de cohortes es evaluar si añadir o cambiar a SU se asocia con un aumento de riesgo de infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular isquémico (AVC), muerte cardiovascular (MCV), mortalidad por todas las causas (MCV) e hipoglucemia severa, en  comparación con la continuación de la monoterapia con metformina en pacientes con DM2. 
La información usada para esta investigación se extrajo de la base de datos de la práctica clínica del Reino Unido (CPRD) vinculada, a su vez, a la base estadística de episodios hospitalarios (Hospital Episode Statistics) y las bases de datos de la Oficina Nacional de Estadística (ONS). La CPRD es una gran base de datos de atención primaria que contiene los registros médicos de más de 14 millones de personas.
La cohorte del estudio se realizó con 77.138 pacientes de la cohorte base que iniciaron monoterapia con MET entre 1998 y 2013, de ellos 25 699 cambiaron a SU o añadieron una SU como tratamiento de segunda línea. Para cada paciente que agrego o cambio a una SU, se identificó otro paciente que también inició tratamiento con MET, pero que permaneció todo el periodo de seguimiento en monoterapia con MET.
Se emparejaron los pacientes de ambos grupos en una proporción 1:1 . Por lo tanto, el número de prescripciones de MET entre la entrada en la cohorte base (inicio de la monoterapia) y entrada en las dos cohortes estudio (añadir o cambiar a una  sulfonilurea o continuación con MET) presenta una correspondencia covariable. 
Además los sujetos expuestos y de referencia fueron compatibles en el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c)  (≤7 %, 7,1- 8%, superior a 8%, o desconocido) a su ingreso al estudio. 
Para realizar el emparejamiento se utilizó Propensity Score: método de puntuación que selecciona las covariables en función de su prevalencia y potencial de confusión. Para cada individuo se identificó toda la información disponible a partir de siete dimensiones (cinco dimensiones a partir  de la CPRD: recetas de medicamentos, procedimientos, diagnósticos, historia de la enfermedad e información administrativa y dos dimensiones del Hospital Episode Statistics:  diagnósticos y procedimientos).
Se consideraron cinco resultados finales: ingreso hospitalario por IAM, ingreso hospitalario por AVC, MCV, MCC, e hipoglucemia severa, ingreso hospitalario por IAM  isquémico.
Los resultados más significativos es que las SU se asociaron con un mayor riesgo IAM: tasa de incidencia 7,8 vs 6,2 por 1000 personas años, Hazard Ratio (HR) 1,26 (intervalo de confianza (IC) 95% 1,01-1,56),  MCC: tasa de incidencia 27,3 vs 21,5 por 1000 personas años, HR: 1,28 (IC 95% 1,15-1,44) e hipoglucemia grave: tasa de incidencia 5,5 vs 0,7 por 1000 personas años, HR: 7,60 (IC 95% 4,64 -12,44) en comparación con la metformina en monoterapia.
Se observó un mayor riesgo de AVC isquémico: tasa de incidencia 6,7 vs 5,5 por 1000 personas años, HR: 1,24 (IC 95% 0,99-1,56) y MCV: tasa de incidencia 9,4 vs 8,1 por 1000 personas años, HR: 1,18 (IC 95% 0,98-1,43). 
En comparación con la adición de SU, el cambio a SU se asoció con una mayor riesgo de IAM HR: 1,51 (IC 95%: 1,03- 2,24) y MCC HR: 1,23 (IC 95%: 1,00 a 1,50). No se observaron diferencias para el AVC isquémico, MCV o hipoglucemia severa.
Es importante destacar que las asociaciones observadas con IAM y MCC fueron impulsadas por el cambio a SU y no por la adición de SU.
Varios mecanismos potenciales podría explicar el aumento en el riesgo comparado con pacientes que permanecen en monoterapia con MET. En primer lugar, las SU están asociadas con el aumento de peso que es un factor de riesgo importante para el IAM. En segundo lugar, la hipoglucemia está implicada en el desarrollo de arritmias y cardiopatía isquémica por lo que la propensión a la hipoglucemia de las SU podrían contribuir a aumentar el riesgo de IAM. La ausencia de un aumento en el riesgo de IAM cuando las SU son añadidas a la MET (es decir, en caso de continuación con metformina) puede ser atribuible a los efectos beneficiosos de la biguanida.
Finalmente, los resultados sobre MCC avalan estudios anteriores que muestran un mayor riesgo asociado usando las SU en solitario, pero no con el uso conjunto de SU y MET, cuando se comparan con el uso exclusivo de la MET. Una vez más, la ausencia de un mayor riesgo asociado con la adición de SU a MET podría reflejar los beneficios de la biguanida.
Este estudio presenta varias fortalezas: En primer lugar, sus resultados son muy extrapolables a la población general. En segundo lugar, el gran tamaño de la muestra permite el cálculo de estimaciones más precisas incluso para resultados poco frecuentes, como hipoglucemia grave. En tercer lugar, el análisis se realiza separando a las SU según su mecanismo de acción: prolongada y corta aspecto lo que explica la alta heterogeneidad farmacológica observada dentro de este grupo terapéutico.
El estudio también tiene algunas limitaciones a considerar:
En primer lugar, su naturaleza observacional implica la aparición de posibles sesgos, para minimizarlos se realizaron emparejamientos utilizando el Propensity Score.
En segundo lugar, debido a la corta duración del seguimiento, no fue posible evaluar diferencias de riesgo a largo plazo entre los dos grupos.
En tercer lugar, no se especifica el motivo por el que se suspende la MET y dado que está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa e insuficiencia cardíaca descompensada, si estas circunstancias son las causantes del cambio a SU pueden explicar el aumento del riesgo observado.
En cuarto lugar, la dosis de SU tampoco fue reflejada en el estudio, el aumento del riesgo observado podría ser resultado de la utilización de dosis más altas de SU en el grupo SU en monoterapia en comparación con los pacientes que añaden SU a la MET.
En conclusión: Las SU cómo medicamentos de segunda línea se asocian con un mayor riesgo de IAM, mayor MCC, e hipoglucemia severa, en comparación con permanecer en monoterapia con MET. Por lo tanto, la continuación de la MET en monoterapia parece ser más más segura que doble terapia MET+SU.
Las asociaciones con IAM y MCC se presentaron en el cambio a SU y no por la adición de SU.
Por lo tanto, en línea con la actual recomendaciones sobre el tratamiento de la DM2 es más seguro continuar con la MET cuando se introducen SU que suspender la MET.
Las conclusiones de este estudio respecto a los efectos secundarios de las SU parecen muy contundentes pero todavía existen clínicos que las utilizan y defienden basándose en su bajo coste y eficacia. ¿Existe entonces justificación para las SU?
Los sistemas sanitarios públicos afrontan una difícil tarea dadas las perspectivas que hay sobre la alta prevalencia de DM2 en los próximos años. La limitación de medios es una característica inherente a la sanidad pública, y la equidad también, ¿Seremos capaces de tratar a todos nuestros pacientes DM2 con los nuevos antidiabéticos tan seguros y tan caros?

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362: k2693.  http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k2693

**Comentario del administrador del Blog
Apreciado Enrique, es un placer leer este resumen sobre las repercusiones de la utilización de las SU en la vida real. En este caso utilizando los datos provenientes de la base de datos médica Clinical Practice Research Datalink (CPRD) de UK, de la que hemos hablado en otras ocasiones. El cambio de la  MET  a las SU o añadir las SU a la MET tiene efectos CV, según concluyen. Sin embargo, estos efectos fueron mayores cuando se cambiaba a  la SU y menos cuando se añadían éstas a la MET (no aumentaba el riesgo de IAM); y  lo que comentan debe ser debido a los efectos compensadores beneficiosos de la MET en este sentido. Concluyes que es más seguro continuar con la MET cuando se prescribe una SU que suspenderla.
Sabemos que los efectos de las SU sobre las hipoglucemias son incuestionables, pero no así los efectos CV, que aún hoy son controvertidos. Que una cosa lleve a la otra no queda tan claro.
Es conocido que el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan hipoglucemias y  varia ampliamente según cual se utilice. Los metaanálisis en efectos CV (Varvaki  et al) muestran claras diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos, y con un ECA ad hoc, el ADVANCE), la glimepirida y la glibenclamida o la glipicida (las que más) entre las SU de nueva generación. Con todo, la mala fama de las SU a nivel CV viene de las SU de primera generación, las cuales ya no están comercializadas. El tiempo estudiado entre 1998 y 2013 da pie a la utilización de SU de diversos tipos.
Los estudios sobre las SU de nueva generación no muestran una asociación clara entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Así, el ECA de no inferioridad CV head-to-head en biterapia el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, que comparaba a las SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a pioglitazona añadidas a la MET, en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día),  no mostró diferencias en el objetivo primario compuesto de IAM, MCC, MCV, AVC y revascularización coronaria a  los 57 meses. El aumento de peso fue de 2 kg (no excesivo), y aunque se demostraron más hipoglucemias que en el grupo de la pioglitazona, no por ello hubo más eventos Cv (EvCV). El estudio se concluyó precozmente al no encontrar diferencias entre los EvCV primarios de los dos grupos.
Como señalamos, al comentar la revision de Khunti K et al, continuamos pensando que las SU son los fármacos orales no insulínicos (ADNI) en el segundo escalón más coste–efectivos, o sea tan o más eficaces que los otros ADNI y más baratos, con una durabilidad semejante, un incremento de peso moderado y un riesgo de hipoglucemias bajo, aunque no ausente, lo que hace prescribirlas a pacientes específicos habida cuenta las alternativas actuales.
En cuanto a que sería más seguro continuar con la MET, cuando se introducen SU que suspender la MET, como señala este análisis, si se echa mano a los datos aportados por el UKPDS 34, tampoco queda tan claro, pues en el subgrupo de pacientes con sobrepeso hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte entre los pacientes que recibían MET añadida a las SU que los que percibían las SU solas (si bien es cierto que eran SU  más antiguas), en este caso no hubo un efecto compensador de la MET.
Muchas gracias por comentario que da pie a volver a comentar este importante grupo de ADNI que aún hoy , en mi opinión, continúan teniendo un papel en el tratamiento del paciente con DM2.

Mateu Seguí Díaz
Administrador del Blog de la redGDPS

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial, http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

domingo, 12 de agosto de 2018

El paciente anciano con diabetes, un grupo poblacional muy heterogéneo

El paciente anciano con diabetes, un grupo poblacional muy heterogéneo

Nuestra sociedad va envejeciendo y la edad en sí es la principal causa predisponente o factor de riesgo de padecer la diabetes mellitus (DM), de tal modo que alrededor del 20% de las personas entre 70-79 años tendrían esta condición metabólica.
Es por eso que no nos cansamos de recomendar publicaciones que aborden este tema. En este caso es una revisión de la literatura al respecto sobre más de 500 artículos de PubMed, de los que al final se utilizaron 100 referencias que cumplieron con los criterios de inclusión.
La proporción de pacientes con DM tipo 2 (DM2) en el paciente anciano es superior al 90% del total de pacientes con DM  por lo que siempre hablamos de ésta, pero en este documento se hacen eco de una realidad que va cambiando habida cuenta que los pacientes ancianos cada vez viven más y existen aquellos con otras formas de DM, como LADA (latent autoinmune diabetes of adults), o DM tipo 1 (DM1) en el anciano, por ejemplo, que hay que tener en cuenta.
Si que es cierto que el envejecimiento afecta tanto a la resistencia la insulina (dada la adiposidad, la sarcopenia, la inactividad..) como a la secreción de la insulina por alteración de la célula betapancreática, lo que los hace especialmente proclives a presentar la DM2.
Aspectos relacionados con la edad y la DM son las comorbilidades y las complicaciones micro o macrovasculares que afectarían a más de la mitad de estos pacientes (en algún estudio entre el 47-67% durante el seguimiento) y que influirían en el manejo y tratamiento de los mismos. Especialmente la insuficiencia cardíaca (IC) que puede llegar al 20%, o las amputaciones de extremidades inferiores, ambos factores son fuertes predictores de la supervivencia. Los trastornos cognitivos, a su vez,   son especialmente sensibles al control metabólico y a las hipoglucemias.
El concepto de fragilidad, o de vulnerabilidad que aumenta el riesgo de efectos adversos (incapacidad, dependencia, caídas) es también específico de estas edades y obliga a una especial atención en el manejo de estos pacientes. Un estudio canadiense cuantificó la esperanza de vida en ancianos frágiles con DM de no más de 23 meses.
Un concepto imbrincado con esta última condición es el de la enfermedad renal crónica que afectaría al 30% de estos pacientes. Ambas condiciones son predictoras de riesgo de hipoglucemia.
Todo ello nos lleva al capítulo de la individualización del tratamiento y del sobretratamiento o infratratamiento del pacientes anciano con DM2.  Y es que en mayores de 65 años los fármacos antidiabéticos con riesgo de hipoglucemias (insulinas y sulfonilureas) son la segunda causa de ingreso según causa medicamentosa en los hospitales de EEUU, según la US Food
and Drug Administration (FDA). Y de la misma manera, el sobretratamiento debido a objetivos demasiado estrictos (por debajo de 7% de HbA1c) en estas edades es especialmente problemático en ancianos con alteraciones cognitivas o demencia, debido al riesgo de hipoglucemia. 
Todo ello nos lleva a la idea de la gran heterogeneidad de los pacientes ancianos con DM que exige un abordaje individualizado que evite las hipoglucemias y el riesgo de complicaciones agudas hiperglucémicas.
Esto nos obliga a utilizar fármacos más seguros y que minimicen el riesgo de las hipoglucemias, tal es el caso de la metformina, los inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4), los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y los análogos glucagon-like péptido-1 (aGLP-1) y la pioglitazona, como ya hemos comentado anteriormente.
Un documento muy interesante.


Schernthaner G, Schernthaner-Reiter MH.Diabetes in the older patient: heterogeneity requires individualisation of therapeutic strategies. Diabetologia. 2018 Jul;61(7):1503-1516. doi: 10.1007/s00125-018-4547-9. Epub 2018 Feb 7.


jueves, 2 de agosto de 2018

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Hace algunos meses comentamos un estudio retrospectivo sobre una base de datos médica de aseguradoras de Estados Unidos(EEUU), la  Truven Health Analytics y cuyo objetivo estaba en determinar la incidencia de amputación (AEEII) en pacientes con DM2 tratados con fármacos  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). En concreto con la canagliflozina, comparándola con otros antidiabéticos no iSGLT2, pues dicho fármaco mantiene desde el 2016 el foco de atención de la Food and Drug Administration (FDA) en este sentido. 
Los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENFCV) de la molécula, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) establecida, señalaron un riesgo de AEEII  superior a los otros fármacos de la misma familia.  La incidencia de las tasas de AEEII en el CANVAS Program fue del 6,3 casos por 1000  pacientes y año con canaglifocina y de 3,4 con el placebo, durante un seguimiento de 126 semanas, el  HR 1,97 (IC 95% 1,4-2,75).
El estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina, como hemos visto en otros posts, redujo el riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC y la mortalidad por cualquier causa (MCC), pero no documentó un aumento en el riesgo de  AEEII.
En el análisis de Yuan Z et al, en este sentido, vimos como  se estudiaron a 118.018 pacientes en tratamiento con iSGLT2 (73.024 con canagliflozina) frente a  226.623 pacientes con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2. Según una metodología de pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) mostró como la tasa de incidencia bruta d AEEII  fue de 1,22  casos por 1.000 persona/año en los iSGLT2 en general, 1,26 en la canagliflozina y de 1,87 en los otros antidiabéticos no iSGLT2. O, un hazard ratio  (HR) de  0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005). Lo que contrastaba con los resultados del CANVAS. 
Este estudio OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) que comentamos (Ryan PB et al) va en este sentido, pero además de las AEEII evalúa a la canagliflocina  (head to head) sobre la HIC. Todo ello a nivel global y en el subgrupo de pacientes de enfermedad CV establecida, 
Se trata de un análisis retrospectivo poblacional de una cohorte comparativa a partir de 4 bases de datos médicas de EEUU. Así, ser recabaron datos de la Truven MarketScan® Commercial Claims and Encounters (CCAE), la  Truven MarketScan® Multi-state Medicaid (MDCD), la Truven MarketScan® Medicare Supplemental Beneficiaries (MDCR),  y la OptumInsight's Clinformatics®
Datamart (Optum). De todas ellas se definieron 6 cohortes de exposición de nuevos usuarios de 6 diferentes fármacos antidiabéticos, fueran iSGLT-2 o no. Intentando con ello documentar los beneficios y daños (AEEII) en la vida real y a nivel comparativo de los iSGLT-2 y los otros fármacos no iSGLT-2. De la misma forma, se utilizó una metodología de PSM, determinando los distintos HR de los resultados en los nuevos usuarios de estos fármacos y según subpoblaciones con ECV.
Según el análisis de 142.800 nuevos usuarios de canagliflocina, 110.897 de  otros iSGLT-2 y de 460.885 de fármacos no iSGLT-2, el HR estimado según el metaanálisis de HIC para la canagliflocina frente a los otros fármacos no iSGLT-2 fue del 0,39 (IC 95% 0,26-0,60); y para la AEEII de 0,75 (IC 95% 0,4-1,41) durante el tratamiento y de 1,01 (IC 95% 0,93-1,10) por intención de tratar. No se encontraron diferencias en las subpoblaciones con ECV establecida con respecto al global de los pacientes tratados, y no se encontraron diferencias entre la canagliflocina y los otros iSGLT-2. 
Si comparamos con el CANVAS Program, este estudio muestra unas tasas de AEEII inferiores de 1-5 eventos por 1000 personas/año y durante un período de seguimiento más corto (60-100 días), lo que podría haber influido en los resultados.
Según éste, concluyen que en la vida real (diferentes bases de datos que representan distintos segmentos de la población) la canagliflocina y los otros iSGLT-2 muestran beneficios en la HIC congruentes con los resultados de sus respectivos ENFCV, pero, sin embargo no reproducen el mayor riesgo de AEEII de esta molécula con respecto al resto de iSGLT-2. No hubo diferencias según las subpoblaciones con ECV establecidas.
Si bien en el estudio se muestran los conflictos de interés de los autores, no se hace una referencia expresa a que el laboratorio fabricante de la molécula fuera el promotor y financiador de este estudio.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 25. doi: 10.1111/dom.13424. [Epub ahead of print]

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925