La aspirina y la demencia en el paciente con diabetes

La aspirina y la demencia en el  paciente con diabetes 

Sobre la aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado en diversas ocasiones; sobre la alteración cognitiva/demencia en este tipo de pacientes también.

En general las acciones de este antiagregante en la prevención cardiovascular (CV) no acaban de afianzarse en prevención primaria habida cuenta que sus posibles beneficios se compensan con su riego de hemorragia. De ello dimos buena cuenta en su día con los grandes estudios el ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado; el Study of Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018) en pacientes con DM2, y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) en pacientes mayores de 70 años. 

Estos resultados, hicieron que la recomendaciones de la US Preventive Services Task Force (USPSTF) que comentamo, recomendaran aplicar la ecuación de riesgo de la  American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)  Pooled Cohort; y utilizar la AAS a partir de un riesgo cardiovascular (RCV) del 15-20% a los 10 años, si bien en pacientes mayores de 60 años el  USPSTF advertiría que la utilización de la AAS en este sentido no tendría beneficios claros.

Sobre la demencia en el paciente con DM hemos hablado sobre su distinto pronóstico según de la raza de los individuos, del inicio de la enfermedad, del control glucémico, la HbA1c, la hipertensión arterial (HTA) y la utilización de la metformina (MET), no hace mucho; pero no de la AAS. 

La utilización de la AAS sería una intervención que tendría su fundamento pues los eventos CV (EvCV) estarían de alguna manera relacionados con el deterioro cognitivo, al tiempo que la AAS en este sentido reduciría el riesgo de accidente vásculo-cerebral (AVC), ataque isquémico transitorio (TIA) y los microinfartos; si bien es cierto que el aumento del riesgo de AVC hemorrágicos o microhemorragias cerebrales actuarían en sentido contrario. De modo que  no se conoce a ciencia cierta los beneficios netos de la AAS en la prevención de la demencia y del deterioro cognitivo; los estudios hasta el momento se han basado en pocos casos incidentes de demencia (inferior a 600 casos).

El ASCEND tiene la ventaja de ser un ECA en pacientes con DM2  que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años. La importancia es que se siguieron a a 15.480 individuos que en este período de tiempo 658 individuos (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). Al tiempo que hubo 314 individuos (4,1%)  con hemorragias graves en el grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales. En riesgos absolutos una acción se compensó con la otra, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave. 

De los pacientes con DM2 inicialmente reclutados 15 427 eran mayores de 40 años, no tenían ECV previa, demencia ni alteración cognitiva conocida. Todos ellos completaron un cuestionario (o sus cuidadores) que se les envió a sus médicos de familia (MF), a su vez se monitorizaron electronicamente los contactos con el  NHS con los que determinar la defunción,  ingresos hospitalarios..Al finalizar el período de seguimiento se les practicaron test de evaluación cognitiva (“Healthy Minds online cognitive function test”) a todos ellos, que evaluó la inteligencia fluida, la creación de senderos, sustitución de símbolos por dígitos, emparejamiento de parejas, memoria numérica. Otro test incluía 13 apartados que iban desde la orientación, memoria, atención/cálculo, y lenguaje. Con ello se pretendía diagnosticar un abanico (cognitivo amplio) que fuera desde la demencia, el deterioro cognitivo y a la confusión antes de marzo del 2019 (dos años tras la finalización del período de tratamiento programado).

Según éste el objetivo cognitivo amplio  se manifestó de manera parecida en el grupo del a AAS y del placebo, 548 (7,1%) frente a 598 (7,8%), o una tasa de riesgo (rate ratio –RR) de 0,91 (IC 95%  0,81–1,02).

Concluyen que en los participantes del ASCEND en tratamiento con AAS, éste no influía en el riesgo de presentar demencia en el tiempo estudiado.

Sarah Parish, Marion Mafham, Alison Offer, Jill Barton, Karl Wallendszus, William Stevens et al, on behalf of the ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin on dementia and cognitive function in diabetic patients: the ASCEND trial. Eur Heart J. 2022 Jun 1;43(21):2010-2019. doi: 10.1093/eurheartj/ehac179.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

La metformina y las enfermedades neurodegenerativas

La metformina y las enfermedades neurodegenerativas

Sobre la metformina (MET) y su relación con la alteración cognitiva  leve, la demencia o dentro de ésta, con la enfermedad de Alzheimer (EA) en pacientes con diabetes (DM) hemos hablado en ocasiones, y desde diversos ángulos.

En general se admite que la MET sería beneficiosa a  nivel neurodegenerativo cerebral pues actúa sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, y la insulinorresistenia, dentro lo conocido como diabetes tipo 3 (DM3). Sin embargo, hemos comentado como la MET es capaz de producir en alrededor de un 20% déficit de vitamina B12 en personas con DM2 en tratamiento con ésta lo que pudiera  relacionarse con alteraciones cognitivas y neuropáticas, lo que parece un contrasentido.

Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de EA,  odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos, y que otros autores como Moore EM et al mostraran como el tratamiento  MET conduciría a un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. En este sentido, en modelos animales, leemos como  las observaciones son contradictorias, desde ser la MET  capaz de aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides, a mejorar la regulación al alza de la dopamina en cierto tipo de ratas, al tiempo que mejora la deposición de las placas betaamiloides en ratones, según leemos, lo que no deja de ser desconcertante.

Si que es cierto que el clásico Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes no encontró diferencias entre las ramas de modificación de los estilos de vida (MEV) o de MET. 

Según un estudio que comentamos hace un tiempo de de Scherrer JF et al en  individuos del Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015 se demostró como iniciar el tratamiento con MET frente a hacerlo con SU estaría asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. 

Con esta introducción nuestro comentario es más general y sobre las enfermedades neurodegenerativas (END), o aquellas alteraciones progresivas del sistema nervioso central (SNC) a consecuencia de una pérdida de la estructura y función neuronal debido a diversas causas, sean genéticas o debidas a factores ambientales, y básicamente relacionadas con la edad. Dentro de éstas a parte de las demencias con la EA, y los trastornos cognitivos, estaría la enfermedad de Párkinson (EP) y otras.

La idea fué valorar la posibilidad de que la MET pudiera tener efectos neuroprotectores.

El estudio que comentamos es una revisión sistemática actualizada con metaanálisis de cohortes de base poblacional que relacionen a  la MET con la aparición de casos de END.

Un estudio realizado siguiendo una metodología según la Guía de Práctica Clínica (GPC)  Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) y los protocolos del International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sobre artículos identificados a partir de las bases de datos médicas  PubMed, EMBASE y la  Cochrane Library hasta marzo del 2021.  Se calcularon los riesgos relativos (RR) según un sistema estadístico de efectos aleatorios, valorando las causas de las  fuentes de heterogeneidad de los estudios  y la fortaleza con ello de los resultados.

Se estudiaron a 12 cohortes de base poblacional que incluían a 194.792 individuos  de los cuales 94.462 utilizaban MET y 100.330 que no, y que se incluyeron en el metaanálisis. Según éste, el efecto protector frente a la END fue de RR 0,77 (IC 95% 0,67–0,88) cuando se comparaba aquellos en tratamiento con MET frente a los que no en general.

El efecto fue más importante cuando el tratamiento se hizo durante largo tiempo (≥4 años) RR 0,29 (IC  95% 0,13–0,44) o en cohortes de pacientes asiáticos RR 0,69 (IC 95% 0,64–0,74).

Las estimaciones de los efectos de la MET sobre la prevención de la END se mantuvo estable según subtipos de END, el diseño de los estudios y las definiciones (p por interacción superior 0,05). La metaregresión no identificó los coeficientes y las fuentes de heterogeneidad (todo con p superior a 0,05).

Según este metaanálisis a partir de una revisión sistemática actualizada, la MET, sobre todo si se utiliza durante largo tiempo (más de 4 años), se asociaría con una reducción del riesgo de padecer END. Algo importante pues  la DM en sí aumenta el riesgo de esta patología.

 Con todo existe una cierta  heterogeneidad entre los estudios lo que obligaría a comprobar estos resultados con estudios aleatorizados de alta calidad. Máxime cuando existen análisis anteriores que no apoyarían estas conclusiones, como el de Ping F et al que mostró como la MET tendría un efecto neutro con la END, odds ratio (OR) 1,04 (IC 95% 0,92–1,17) e incluso podría aumentar el riesgo de la EP OR 1,66 (IC 95% 1,14–2,42).

En otro sentido la alteración de la señalizacion de la insulina (INS) en el cerebro relacionada con la demencia en estos pacientes ha sido denominada, como hemos adelantado, como DM3, una situación en la que la MET sea por sus propiedades farmacológicas, hipoglucemianes, y en la mejora de la resistencia a la INS, de la deposición de las places betaamiloides.. podría condicionar sus efectos neuroprotectores,

Yunnan Zhang,Yi Zhang,Xiujin Shi,Jialun Han,Baidi Lin,Wenxing Peng,Zubing Mei,Yang Lin. Metformin and the risk of neurodegenerative diseases in patients with diabetes: A meta-analysis of population-based cohort studies. First published: 25 February 2022 https://doi.org/10.1111/dme.14821

Ping F, Jiang N, Li Y. Association between metformin and neurodegenerative diseases of observational studies: systematic review and meta-analysis. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8:e001370

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

La hipertensión en el paciente con diabetes y la función cognitiva

La hipertensión en el paciente con diabetes y la función cognitiva

En diferentes post anteriores se ha comentado como la diabetes (DM) tendría un riesgo aumentado de alteración cognitiva leve y de  demencia en relación a cambios en la estructura y función del cerebro. 

La DM y la hipertensión arterial (HTA) son factores independientes que empeoran el cerebro, con ello la cognición y aumentan el riesgo de demencia (hasta un 50%) postulan. Pero ¿cuál es el peso de cada entidad en esta evolución anómala?

En este aspecto existen resultados a partir de bases de datos médicas como la UK Biobank (UKB) que han mostrado como existirían una relación entre la DM, la salud cerebral a partir de imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN); y con ello en la cognición,  mostrando como esta alteración metabólica  ralentiza los tiempos de reacción. 

En cuanto a una de las complicaciones inherentes de la DM, la HTA, que afecta a más del 50% de estos, también se ha demostrado su relación con alteraciones cognitivas y cambios a nivel cerebral, demencia vascular y EA.

El problema se plantea cuando existen ambas entidades al unísono, admitiéndose en general un exceso de riesgo de un 23% de demencia, frente a un 19% cuando la DM no cursa con HTA.

En este sentido comentamos un estudio transversal reciente a partir de los datos del UKB que plantea dos hipótesis, 1.- que los individuos con DM tienen peor función cognitiva y por ende, peor salud mental que aquellos sin DM; y, 2.- que aquellos con DM además de HTA tienen peor función cognitiva y salud mental que aquellos con solo HTA o DM o sin éstas. Ambas hipótesis fueron evaluadas a partir de test cognitivos y neuro-imágenes del cerebro con las que evaluar el nivel de salud mental.

La UBK es una importante cohorte prospectiva de más de medio millón de personas entre 40-69 años con un visita inicial entre 2006 y 2010 en la que se recabaron datos físicos, sociodemográficos, cognitivos y médicos. De éstos se introdujeron a  38.918 pacientes con información de RMN  global y del cerebro, de los que se recabaron test de función cognitiva a la vez. A su vez se le añadieron 2.043 individuos con DM.

El diagnóstico de DM fue mediante HbA1c, o por propia comunicación. La  HTA también fue autodeclarada.
Primero se analizaron aquellos con DM (2.043) frente a aquellos sin esta enfermedad (36.875), tras ello se analizaron las asociaciones entre DM/HTA conjuntamente (1.283) que se compararon con aquellos con solo DM (760), HTA (9649) o sin ninguna enfermedad (27.226).
Se aplicó una metodología estadística mediante modelos de regresión lineal ajustados por factores demográficos y de salud.

Según esto la DM empeora de  manera global la salud cerebral, así lo indican múltiples parámetros de neuroimagen con la excepción de la integridad de la sustancia blanca (generalised Fractional Anisotropy -gFA-)  y de la amígdala (asociada con el proceso emocional y la memoria relacionada con el miedo).  La mayor diferencia se observó en el globo pálido (Coeficiente beta estandarizado -β- 0,179, IC 95% 0,137 a 0,220). De la misma forma, los pacientes con DM tuvieron un rendimiento más pobre en ciertas pruebas cognitivas; dentro de éstas la diferencia mayor se demostró en la sustitución de símbolos digitales (β 0,132, IC 95% 0,079 a 0,187).

Cuando se comparaban los individuos con DM comórbida con HTA, aquellos que solo presentaban HTA tenían una mejor salud cerebral a nivel global; con diferencias destacables en el globo pálido (β 0,189, IC 95% 0,241 a 0,137); mientras que aquellos con únicamente DM se diferenciaban en el volumen de la sustancia gris (β 0,150, IC 95% 0122 a 0,179). 

De la misma forma si se comparaban individuos con DM comórbida con HTA, aquellos con solo DM tenían un rendimiento mejor en tareas de razonamiento verbal y numérico (β 0,129, IC 95% 0,077 a 0,261);  mientras que aquellos con solo HTA tuvieron un rendimiento mejor en las tareas de sustitución digital (β 0,117, IC 95% 0,048 a 0,186).

En general el volumen y el total de la materia gris de las personas con DM se redujo entre un 10-20% en comparación con aquellos sin DM, lo que incidió que éstos empeoraran su capacidad de procesamiento en 7 pruebas cognitivas tras hacer los ajustes correspondientes. A su vez en aquellos con DM2 y HTA se añadía un mayor empeoramiento de su capacidad en el tiempo reacción y de desarrollo de test de sustitución digital en los test cognitivos.

Con ello concluyen que personas que tenga a su vez DM  y HTA tendrán una peor salud cerebral y cognitiva (que afectaría particularmente a la velocidad de procesamiento) que aquellos que solo tienen DM o solo HTA. Todo  ello incide en la importancia de tratar ambas enfermedades con el objetivo puesto en retrasar o evitar esta anómala evolución.

De entre las dos patologías es mejor para el cerebro la HTA únicamente que  la DM en solitario.

Danielle Newby, Victoria Garfield. Understanding the interrelationships of type-2 diabetes and hypertension with brain and cognitive health: a UK Biobank study. doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.17.21266262

Diabetes Plus Hypertension Worsen Brain Structure, Function  Mitchel L. Zoler, PhD, for Medscape. Medscape. December 02, 2021

Diarmaid Hughes, Conor Judge , Robert Murphy, Elaine Loughlin, Maria Costello, William Whiteley, et al. Association of Blood Pressure Lowering With Incident Dementia or Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA . 2020 May 19;323(19):1934-1944. doi: 10.1001/jama.2020.4249.

Asociación entre la edad de inicio de la diabetes y el riesgo posterior de demencia

Asociación entre la edad de inicio de la diabetes y el riesgo posterior de demencia

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia de la Diabetes tipo 2 (DM2) muestra un aumento, al mismo tiempo con la edad de inicio más joven. Si bien se conocen las complicaciones vasculares de la DM2 de aparición temprana, la asociación con la demencia siguen sin estar clara. 

La revisión de Xue et al concluye que la diabetes (DM), incluso la prediabetes (PRED) y los cambios en los indicadores bioquímicos relacionados con la enfermedad predijeron una mayor incidencia de deterioro cognitivo y demencia (incremento de riesgo de 1,25 a 1,91). El metaanálisis de Zhang et al coincide en que en los pacientes con DM tenían una incidencia significativamente mayor de Enfermedad de Alzheimer (EA) que aquellos sin DM, riesgo relativo  (RR) 1,53 (IC 95% 1,42-1,63), especialmente en las poblaciones orientales. La limitación principal de estos estudios es la imposibilidad de examinar la importancia de la edad al inicio de la DM. Se sabe que una edad más temprana al inicio de la DM es importante para la mortalidad y los resultados cardiovasculares (CV). 

El objetivo del estudio que analizamos era determinar si la edad más joven al inicio de la DM está asociada con la incidencia de demencia mediante la vinculación a registros de salud. Se trata de un estudio prospectivo del Reino Unido (UK) entre el 1985 y el 2019 (los exámenes clínicos se han realizado aproximadamente cada 4-5 años). Se evaluaron el cálculo de riesgo de DM (FINDRISC), la glucosa en ayunas (GB) y la PRED. Se analizaron covariantes sociodemográficas, enfermedades cardiovasculares (ECV) (infarto miocardio –IAM-, insuficiencia cardíaca –IC- y accidente cerebrovascular -AVC). 

Datos de 10.095 participantes (67,3% hombres; de 35 a 55 años en 1985-1988). Se registraron 1710 (16,9%) casos de DM y 639 (6,3%) casos de demencia durante una mediana de seguimiento de 31,7 años. A los 55 años la tasa de demencia por 1000 personas-año fue de 3,14 en participantes sin DM y 5,06 en participantes con DM; con un hazard ratio (HR ajustado) de 2,14 (IC 95% 1,44-3,17). A los 70 años, la tasa de demencia fue de 8,85 por 1000 personas-año en los participantes sin DM y 13,88 en DM HR 1,58 [IC 95% 1,22-2,03]).
A diferencia de los pacientes sin DM a los 70 años; la demencia en participantes con DM de más de 10 años de evolución, un HR 2,12 (IC 95%, 1,50-3,00), debut de DM de 6 a 10 años antes, un HR 1,49 (IC 95%, 0,95-2,32) y HR 1,11 (IC 95%, 0,70-1,76) para el inicio de la diabetes 5 años antes o menos (P inferior a 0,001).
A los 70 años, la aparición de la DM2 cada 5 años más joven en relación con permanecer libre de DM, un HR de demencia de 1,24 (IC del 95%, 1,06-1,46) en análisis ajustados por factores sociodemográficos, comportamientos de salud y medidas relacionadas con la salud.

El 48,3% (826 de 1710) de los casos de DM se presentaron después de los 70 años de edad. La HR ajustada para la demencia fue de 1,40 (IC 95%, 1,15-1,70) y las tasas de demencia fueron 1,76 por 1000 personas-año en participantes sin DM y 6,25 en participantes con DM.

La edad del diagnóstico de la demencia fue de 77,5 (5,3) años de edad en los participantes sin DM, 76,7 (5,5) años en participantes con DM de  inicio entre 61 y 65 años, y 75,8 (5,5) años en los participantes con aparición de DM a los 60 años de edad o antes.

Ni el cálculo FINDRISC ni la PRED presentaron mayor riesgo de padecer demencia a ninguna edad. Los análisis sobre comorbilidad CV, el tener un ACV se asoció con un aumento adicional significativo en el riesgo de demencia. La tasa de demencia fue de 5,18 por 1000 personas-año en personas con DM solamente, frente un 24,32 por 1000 personas-año en aquellos con DM y ACV. 

Los puntos fuertes de este estudio incluyen las medidas precisas de la DM desde el diagnóstico hasta la vejez y el largo seguimiento de la demencia.

Entre sus limitaciones: incapacidad de distinguir los subtipos de demencia, no utilizar la hemoglobina glicada (HbA1c) como un marcador estable del estado de la DM y la determinación de la demencia se basó con registros de salud en lugar de una evaluación de la persona. 

La investigación sugiere que el riesgo de demencia aumenta con la edad más joven en el momento del diagnóstico de DM2, y el riesgo aumenta aún más en las personas que tienen un AVC. Estos resultados destacan la necesidad de abordar la comorbilidad cardiovascular en personas con DM. 

Barbiellini Amidei C, Fayosse A, Dumurgier J, Machado-Fragua MD, Tabak AG, van Sloten T, Kivimäki M, Dugravot A, Sabia S, Singh-Manoux A. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia. JAMA. 2021 Apr 27;325(16):1640-1649. doi: 10.1001/jama.2021.4001. PMID: 33904867; PMCID: PMC8080220.

Xue M, XuW, Ou YN, et al. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Res Rev. 2019;55: 100944. doi:10.1016/j.arr.2019.100944

Zhang J, Chen C, Hua S, et al. An updated meta-analysis of cohort studies: diabetes and risk of Alzheimer’s disease. Diabetes Res ClinPract. 2017; 124:41-47. doi:10.1016/j.diabres.2016.10.024

¿Reduce el control de la presión arterial el riesgo de demencia?

¿Reduce el control de la presión arterial el riesgo de demencia?

Hemos visto en el paciente con diabetes (DM) la relación entre la HbA1c, el control glucémico, los niveles de vitamina B12, e incluso de la metformina (MET) con la alteración cognitiva del paciente anciano y al final la demencia. De la hipertensión arterial (HTA), no hemos hablado, pero existen evidencias de que también tiene alguna relación. 

Se ha demostrado que la HTA en la edad media influiría en el desarrollo de las alteraciones cognitivas mínimas y de la demencia, y existen evidencias de que el tratamiento con antihipertensivos reduce el riesgo de estas alteraciones neurológicas, sin embargo las conclusiones no son concluyentes.

Del estudio  SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) ya hablamos, sin embargo existe un subestudio el Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition in Decreased Hypertension (SPRINT MIND)  que mostró un menor riesgo de alteración cognitiva mínima en el grupo individuos que se encontraban en el grupo de tratamiento intensivo de la HTA. Algo que se había demostrado en el clásico  Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3).

Al parecer la angiotensina II (ANGII) podría estar implicada en el metabolismo cerebral,  lo que daría una pista sobre el hecho de que los bloqueadores de los receptores de la  ANGII  podrían prevenir el deterioro cognitivo. En este sentido, un estudio de Soto et al, sobre una cohorte prospectiva de ancianos con enfermedad de Alzheimer (EA) leve o moderada (n=616) de forma multicéntrica en Francia. Evaluados mediante el  Mini-Mental State Examination (MMSE)  se encontró que subgrupo de 118 pacientes (19,2%) que utilizaban los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) de manera continua o intermitente frente a los que no lo utilizan (498 -80,8%-) existía una diferencia en el declinar cognitivo durante los 4 años del estudio según el MMSE fue de 7,5 ± 0,9 frente a  9,7 ± 0,4; P = 0.03. Y en el estudio de Li et al en pacientes mayores de 65 años (n= 819.491)  durante 4 años mostró como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2) se asociaban con un 19% menor riesgo de desarrollo de EA o demencia frente a IECA (lisinopril); y de un 16% menor  frente a otros fármacos antihipertensivos para EA y un 24% para demencia.

Hoy traemos una revisión sistemática con metaanálisis utilizando el sistema de  “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” que estudia precisamente este tema, y el protocolo fue registrado en  PROSPERO.

Así el objetivo planteado fue el de determinar la asociación entre la reducción de la presión arterial (PA), la alteración cognitiva y la demencia. Y un objetivo secundario que evaluara los cambios en la puntuación de test cognitivos como el MMSE. 
Para ello se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como PubMed, EMBASE, y CENTRAL de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados hasta final de diciembre del 2019 que evaluaran la asociación entre la PA y los resultados cognitivos. El grupo control debería ser con placebo u otros fármacos antihipertensivos alternativos u objetivos de PA superiores.

De los estudios identificados (más de 1000 pacientes y con una duración mayor a un año) 14 cumplieron los criterios de inclusión (96.158 individuos) de los cuales 12 informaron de la demencia incidente, o de ésta y alteración cognitiva (3), que fueron incluidos en el metaanálisis. Dentro de los estudios incluidos se encontraban el SPRINT MIND  y el HOPE-3.

La edad media de los pacientes fue de 69 (desviación estándar –DE- 5,4) años y el 42,2% eran mujeres. La PA sistólica (PAS) media al inicio fue de 154 (14,9) mmHg y la PA diastólica (PAD)  de 83,3 (9,9) mmHg. La duración media del seguimiento fue de 49,2 meses.

Según este análisis la reducción de la PA mediante fármacos antihipertensivos en comparación con controles estuvo asociada significativamente con una reducción del riesgo de demencia o de alteración cognitiva mínima (12 ECA, o 92135 individuos), 7 frente al 7,5% de los pacientes sobre una seguimiento medio de 4,1 años, siendo el riesgo en forma de odds ratio (OR) del 0,93 (IC 95% 0,88-0,98]. La reducción absoluta del riesgo fue del 0,39% (IC 95% 0,09-0,68%, I2 = 0,0%).

 En el declinar cognitivo (8 ECA), fue de  20,2 frente a 21,1% de los participantes en un seguimiento medio de 4,1 años, siendo el OR de 0,93 (IC 95% 0,88-0,99]. La reducción absoluta del riesgo fue 0,71% (IC 95% 0,19-1,2%; I2 = 36,1%).

Sin embargo la PA no estuvo asociada significativamente con cambios en la puntuación de los test cognitivos.

Concluyen que según este metaanálisis, el mayor realizado hasta el momento sobre esta cuestión,  la reducción de la PA mediante fármacos antihipertensivos frente a controles estaría significativamente asociada con un menor riesgo (de un 7%)  de demencia incidente y de alteraciones cognitivas.

Diarmaid Hughes, Conor Judge , Robert Murphy, Elaine Loughlin, Maria Costello, William Whiteley, et al. Association of Blood Pressure Lowering With Incident Dementia or Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA . 2020 May 19;323(19):1934-1944. doi: 10.1001/jama.2020.4249.

SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group, Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK6, et al.  Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial.  JAMA. 2019 Feb 12;321(6):553-561. doi: 10.1001/jama.2018.21442.

Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE, Wolozin B.Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010 Jan 12;340:b5465. doi: 10.1136/bmj.b5465.

Soto ME, van Kan GA, Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Cesari M, Cantet C, Rolland Y, Vellas B.Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Alzheimer's Disease Progression in Older Adults: Results from the Réseau sur la Maladie d'Alzheimer Français Cohort. J Am Geriatr Soc. 2013 Sep;61(9):1482-8. doi: 10.1111/jgs.12415. Epub 2013 Sep 3.

EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2.

EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Es lógico pensar que a medida que un paciente aumenta su esperanza de vida sea más proclive a padecer comorbilidades relacionadas con la edad. Y es que el caso de la demencia y sus diferentes subgrupos, no se escapa de este axioma. Además hay estudios recientes que sugieren que un tercio de los casos de demencia se relacionan de forma directa con los estilos de vida (EV), y particularmente los relacionados en pacientes con la diabetes tipo 2 (DM2) suponen el 3,2% de estos casos. Sin embargo, la evidencia es limitada en cuanto a qué influencia tiene cada factor en la asociación entre DM2 y demencia. 

Sobre esta cuestión, el Dr. Celis-Morales ha presentado un interesante estudio en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se está celebrando actualmente de manera online. 

El objetivo principal del estudio presentado era saber en qué medida la DM2 se asocia con la incidencia de los diferentes subtipos de demencia, así como conocer si esta asociación difiere en relación con la HbA1c. Igualmente estudiaron qué factores de riesgo pueden servir para explicar esta relación. Para ello, analizado el National Diabetes Registry de Suecia en el que se encuentran 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años; lo que supone el 90% de las personas diagnosticadas de DM2 de Suecia. Además, han incluido en el estudio un grupo control de más de 1,8 millones de personas sin DM2. El seguimiento medio fue de 7,03 años. 

El hazard ratio (HR) para la demencia en la población con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer, HR 1,35 (IC 95) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares. No disponemos de los límites del intervalo de confianza, sin embargo, en la gráfica expuesta parece que los resultados son estadísticamente significativos al no cruzar el valor de referencia.  

Es interesante la relación que evidencian los autores entre la HbA1c y las incidencias de los diferentes subtipos de demencia. Para la enfermedad de Alzheimer, HbA1c superiores al 10% y al 9% (intervalo 9-10%) suponen un aumento de 35% y 32% respetivamente en la incidencia de la misma. En demencias no vasculares estos mismos intervalos de HbA1c acarrean un incremento del 67 y 46% respectivamente. Y en cuanto a demencias vasculares HbA1c superiores al 10% suponen un aumento de incidencia de hasta el 97%. Aunque todos estos resultados fueron estadísticamente significativos, la relación entre los valores glucémicos y la enfermedad de Alzheimer no lo fue para valores HbA1c inferiores al 8%.

En cuanto al peso relativo de los factores de riesgo para el desarrollo de demencia, el estudio concluye que los factores relacionados con las enfermedades cardiovasculares (ECV) suponen el 40% de la incidencia de demencia vascular en los pacientes con DM2. La presión arterial diastólica (PAD) (10%), la presencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos (7%), los años de evolución de la DM2 (6,4%), la presión arterial sistólica (PAS) (5,36%) y el índice de masa corporal (IMC) (4,35%) son los principales factores -junto con la edad- que explican el efecto de la DM2 sobre la demencia vascular.  El ponente enfatizó en varias ocasiones que varios de estos factores pueden ser modificados desde nuestras consultas y que por tanto, debemos incidir en ellos de forma activa. Por el contrario, estos factores representaron solo alrededor del 10% del efecto de la diabetes sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y el 20% de su asociación con el riesgo de demencia no vascular, anotó el presentador.

En conclusión, los pacientes con DM2 presentan un mayor riesgo de demencia que la población general, pero el riesgo objetivado fue mayor para la demencia de tipo vascular que para el Alzheimer o las demencias no vasculares. Además valores de HbA1c elevados se relacionaron con un gran aumento en la incidencia de demencia vascular y no vascular; sin embargo esta relación no es del todo clara en la enfermedad de Alzheimer. 

Los autores han sido conscientes en todo momento de las limitaciones del estudio (escaso tiempo de duración para una población con una edad media de 64 años, dificultades en el diagnóstico de las demencias, fallos en la inclusión de datos…) sin embargo, a este redactor le hubiese gustado conocer la distribución de los fármacos prescritos, así como su posible relación con la demencia (ya hemos comentado en otras ocasiones la posible relación entre MET y demencia)  .

Este estudio, por tanto, parece poner en evidencia la relación entre la DM2 y las demencias vasculares y lo aleja de la idea que lo asociaba con el Alzheimer. Pero quizá lo más interesante sea la importancia relativa que se atribuye a cada factor de riesgo. Y es que "pesar" ciertos factores y relacionarlos de forma activa con el desarrollo de la demencia, nos permitirá saber dónde debemos incidir desde nuestras consultas para ser más eficientes a la hora de prevenir esta enfermedad.

Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020. 

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

 

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

Sobre la influencia del tratamiento con la metformina (MET) en la demencia en el paciente con diabetes (DM) y anciano hemos hablado en alguna ocasión.  Ya comentamos como la MET puede llegar a producir alrededor de un 20% de déficit de vitamina B12 en de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) que lo consumen y que éste pudiera estar relacionado con alteraciones cognitivas y neuropáticas.
Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos. En este sentido,  Moore EM et al en Australia mostró como consumo de MET tenía un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. Si  bien es cierto que aquellos con peores puntuaciones en el Mini-Mental State Examination (MMSE) se manifestaban en aquellos pacientes con niveles séricos de vitamina B12 por debajo de 250 pmol/l, de ahí que el efecto cognitivo no dependería de la MET en sí, si no de su efecto secundario sobre la vitamina B12.
En sentido contrario, el análisis de estudios de prevención de la DM2 sobre el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPP Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes una edad media de 63,1± 10,7 años según las tres ramas: estilos de vida (MEV), MET o placebo,  no encontró diferencias entre las ramas de MEV o de MET. Resultados parecidos mostró otro estudio de prevención el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS).
En general se admite que la MET tiene efectos beneficiosos a nivel neurodegenerativo cerebral al actuar sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, la insulinorresistenia…pero en modelos animales ha mostrado aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides sustratos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) causantes de la EA. Con lo que es un tema que sigue dando que hablar.
Hoy comparamos la relación de la MET en esta patología (la demencia) según sean los pacientes con DM2 de raza blanca o negra, y es si bien la DM es un factor de riesgo de demencia, los pacientes afroamericanos tienen hasta dos veces más incidencia de demencia que los blancos.
Se trata de un estudio que evalúa las diferencias de la asociación entre el consumo de MET y la demencia según el paciente sea blanco o negro americano. Se diseñó para determinar si la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo son sulfonilureas (SU) se asociaría con menor riesgo de sufrir demencia entre individuos mayores de 50 años de ambas razas, y todo ello teniendo en cuenta los eventos hipoglucémicos y control metabólico de ambos grupos.
Los datos fueron recabados de la base de datos de los Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015, en 73.761 afroamericanos y adultos blancos mayores de 50 años, y que iniciaron el tratamiento con MET o SU y estaban libres de demencia y durante un seguimiento medio de 6,5 años.
Se analizó la población según edad y raza aplicando un sistema estadístico proporcional de modelos aleatorios tipo Cox utilizando el sistema “propensity scores” y de “probabilidad inversa” con la que analizar la asociación de dichas variables.
Tras controlar los factores confusores (enfermedad cerebro-vascular –AVC-, hipertensión arterial –HTA-, alteraciones psiquiátricas, alcohol, tabaquismo…) la MET frente a las SU estuvo asociada con un menor riesgo de demencia entre los pacientes afroamericanos hazard ratio [HR] 0,73 (IC 95% 0,6-0,89)  pero no en los pacientes blancos HR 0,96 (IC 95% 0,9-1,03).  La asociación más potente se demostró entre la MET y la demencia de aquellos pacientes afroamericanos entre 50-64 años HR 0,6 (IC 95% 0,45-0,81). Entre los 65-74 años la MET estuvo asociada con un menor riesgo de demencia en ambas razas, pero no hubo asociación en pacientes mayores de 75 años.
Concluyen que la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo con SU está asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. El efecto de la MET fue independiente del control glucémico.

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

Hace cuatro años hablamos sobre si la metformina (MET) pudiera ser un factor de riesgo de demencia en el paciente anciano.  Ya comentamos que no existen fármacos sin efectos secundarios, y que la MET, aun siendo un fármaco seguro, los tiene. La MET produce en un 30% de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) algún déficit de vitamina B12, al tiempo que el déficit de ésta se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía y de alteraciones cognitivas en el DM2.
Un trabajo de Imfeld P et al sobre la base de datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71. En el mismo post, mostramos como un trabajo prospectivo de Moore EM et al en Australia mostró como el peor nivel cognitivo entre los pacientes con DM2 se asociaba al consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Que en los individuos con DM2 con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente). De ahí que se supusiera que su efecto cognitivo no sería por la molécula en sí, si no por efecto secundario en la vitamina B12.
Hoy examinamos otro trabajo a partir de los datos del famoso estudio de prevención de la DM2 en pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes, el Diabetes Prevention Program (DPP). Un estudio importante, que comparó la intervención sobre los estilos de vida y la MET frente al placebo en la prevención de la DM2 durante un seguimiento de 2,8 años.  A partir de éste se han extraído recomendaciones sobre los estilos de vida y la MET en la prevención de ésta patología. Tras su finalización el DPP se continuó en el tiempo en el llamado DPP Outcomes Study (DPPOS).
Se midió el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPPOS (12 y 14 años tras la aleatorización del DPP) con el objetivo puesto de si la prevención o retraso de la DM2 mediante los estilos de vida o la MET en personas de alto riesgo de debutar como DM2 podría asociarse con mejor o peor desarrollo cognitivo frente al placebo. Como objetivo primario se determinó el desarrollo cognitivo entre las ramas del DPPOS, y como secundario, se relacionó la glucemia y la DM2 con éste y cuál era el efecto acumulativo de la MET en esta área. La evaluación cognitiva se hizo mediante el
Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), y una puntuación cognitiva compuesta.
Según éste análisis de los 2.280 pacientes introducidos (749 en estilos de vida, 776 con MET y 755 con placebo) y una edad de 63,1± 10,7 años, 67,7 mujeres y 54,6 blancos no hispanos, 20,7% negros no hispanos y 14,6% hispanos…con un 26,6% portadores homo o heterocigotos del gen APOE-«4 para la enfermedad de Alzheimer, no se encontraron diferencias en la cognición entre las ramas de intervención, ni que la intervención sobre los estilos de vida o la prescripción de la MET se relacionara con alteraciones cognitivas. La DM2, en este análisis no se relacionó con la cognición, pero niveles elevados de HbA1c a los 8 años empeoraron la cognición tras ajustarlo por factores confusores. Tampoco el efecto de la exposición acumulativa de la MET se relacionó con la cognición.
Decir que el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) que también estudió la prevención de la DM2 con la modificación de los estilos de vida en intolerantes a la glucosa, tampoco mostró cambios a nivel cognitivo. Sorprende que ni el DPP ni el FDPS actuando sobre los estilos de vida, es decir sobre  la sensibilidad a la insulina (reducción de la DM2 en un 58%) no afecten a la esfera cognitiva.
El tema de la MET es controvertido pues tiene efectos beneficiosos a nivel cerebrovascular y neurodegenerativo, al actuar sobre la inflamación, glucosidación, coagulación…sin embargo la MET aumenta la producción de las sustancias beta-amiloides en modelos animales, causantes de la EA. Y otros en ratones muestran como la MET reduce la aparición de la EA al actuar sobre la insulinorresistencia neuronal.
El tema no queda zanjado.


Luchsinger JA1, Ma Y2, Christophi CA2, Florez H3, Golden SH4, Hazuda H5, Crandall J6, Venditti E7, Watson K8, Jeffries S7, Manly JJ9, Pi-Sunyer FX9; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–1686

Supone la metfomina en el paciente añoso un factor de riesgo de demencia

Supone la metfomina en el paciente añoso un factor de riesgo de demencia

No hay fármacos inocuos, ni incluso los más aparentemente beneficiosos. El más “bueno, bonito y barato” de nuestros antidiabéticos al parecer puede afectar al pensamiento de las personas que lo toman. Así parece desprenderse del estudio que comentamos.
El objetivo fue investigar la asociación entre la metformina (MET), los niveles de vitamina B12, los suplementos de calcio y el empeoramiento cognitivo en personas con diabetes tipo 2 (DM2).
El 30% de las personas con DM2 que toman MET tienen algún déficit de vitamina B12, al parecer debido a que ésta podría interaccionar con algún receptor en el íleo terminal inhibiendo la absorción de esta vitamina.  El déficit de esta vitamina se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía en el DM2. Por otro lado, existen evidencias (estudio caso-control 14.172 mayores de 65 años) que medicarse con MET a estas edades incrementa el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71*.
El estudio se hizo a base de personas integradas en el  Primary Research in Memory (PRIME) y el estudio sobre el envejecimiento del Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL), estudios prospectivos desarrollado en una región del suroeste de Australia. El PRIME incluyó a 970 individuos de 9 lugares de Australia, y el AIBL 1.112 de Victoria, oeste de Australia, además de añadir a 862 pacientes de Barwon de diversas clínicas para el estudio de la cognición. Se excluyeron a aquellos sin valoración cognitiva (n= 1.015)
Al final se incluyeron 1.354 pacientes (edad media 74 años, 59.5% mujeres), que fueron evaluados mediante la puntuación del Mini-Mental State Examination (MMSE), siendo normal (28–30) en la mitad (50%), alteración cognitiva mínima (24–27) en el 22%, alteración cognitiva media (18–23) en el  18%, y la peor puntuación cognitiva (menos del 18) en el 10% de los sujetos estudiados. Así, se incluyeron  tanto a  los pacientes con EA (n=480), aquellos con alteraciones cognitivas mínimas (ACM) (n=187) como aquellos con su valoración cognitiva intacta (n=687); pero no a aquellos que hubieran sufrido un accidente vásculo-cerebral (AVC) o tuvieran una enfermedad neurodegenerativa al margen de EA. Hubo un subgrupo formado por individuos que tenían DM2 (n= 104) o glucosa basal alterada (22). En este subgrupo con disglucemia, 35 tomaban MET y 91 no.
Se encontró que tras ajustar por edad, sexo, educación y depresión, los participantes con DM2 (n=126) tuvieron un peor nivel cognitivo (MMSE  inferior a 28) que aquellos que no tenían DM2 (n = 1.228), OR 1,51 (IC 95% 1,03–2,21, p=0,033).
Entre los participantes con DM2, un peor nivel cognitivo se asociaba con el consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Así, se encontraron puntuaciones de MMSE de 22,8 en aquellos que tomaban MET frente a 24,7 de aquellos con DM2 que no tomaban este ADO.
Entre los individuos con DM2 las puntuaciones del MMSE más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente).
Tras ajustar las variables por edad, sexo, nivel de educación, historia de depresión, nivel de vitamina B12 y utilización de MET, aquellos individuos con DM2 que estaban tomando suplementos de calcio tenía una mejor evaluación cognitiva OR 0,41 (IC 95% 0,19–0,92).
Concluyen, que la utilización de MET estuvo asociada con una peor valoración cognitiva. La vitamina B12 y los suplementos de calcio pueden aliviar la deficiencia cognitiva inducida por la MET al mejorar los resultados cognitivos.
Se comenta que para evitar un deterioro cognitivo a estas edades en individuos con DM2 que toman MET se debería evaluar el nivel de la vitamina B12 anualmente y mantener sus niveles por encima de 300 pmol/l. A su vez, la valoración cognitiva rutinaria no debería descartarse en aquellos pacientes con MET mayores de 50 años si a su vez tienen otros factores de riesgo de demencia, pues la DM2 de por sí es un factor independiente de esta alteración cognitiva. 
Tenemos que sospechar esta deficiencia ante la presencia de neuropatía, déficit cognitivo o elevación del volumen corpuscular medio.
 Todo ello, y siendo la primera vez que aventura esta posibilidad,  debería ser confirmado con estudios prospectivos más amplios que evaluen los beneficios de la vitamina B12 y el calcio sobre los aspectos cognitivos de las personas ancianas con DM2 que toman MET. Algo especialmente importante en nuestras consultas.

*Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921


Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.