Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Las recomendaciones sobre la prescripción de la  aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la prevención cardiovascular (CV) y en la prevención del cáncer de colon (CaCo) no acaban de estabilizarse.

A nivel CV existe un acuerdo claro en la prevención secundaria, cuando existe un evento CV (EvCV) previo, pues los beneficios superan los riesgos de efectos secundarios,  pero no así en prevención primaria cuando solo existe riesgo CV (RCV) sean bajo,  medio o alto. La aparición de una serie de estudios recientes, que hemos comentado puntualmente en este blog, han hecho variar las evidencias y con ello las recomendaciones.

El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado demostró un riesgo de sangrado  doble en el grupo de la AAS que en el del placebo. En el  estudio Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018),  redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con diabetes (DM) y sin EvCV previos pero aumentando a la par las hemorragias. Y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) pacientes mayores de 70 años, señaló como bajas dosis de AAS no mejoraban la supervivencia de personas mayores en prevención primaria. 

Hasta el momento las Guías de Práctica Clínica (GPC) Norteamericanas recomendaban dosis bajas de AAS en prevención primaria en edades entre 40-70 años con alto RCV y sin riesgo de sangrado; pero advirtiendo que no  se prescriban rutinariamente en mayores de 70 o en aquellos de cualquier edad con riesgo de sangrado. En dicho país se recomendaba determinar el RCV mediante ecuaciones de riesgo ad hoc,  como la  Atherosclerotic Cardiovascular Disease Score que estimaría el riesgo a los 10 años de padecer enfermedad cardíaca (ECV) o accidente cerebrovascular (AVC). 

Sin embargo, la USPSTF  en este documento que comentamos, recomienda la ecuación de riesgo de la  ACC/AHA Pooled Cohort; en general, según ésta los beneficios de utilizar la  AAS serían patentes en RCV a partir del 15-20% a los 10 años.

En este sentido nos hemos hecho eco un borrador (esperemos que definitivo) de las recomendaciones de la USPSTF sobre la utilización de la AAS en prevención primaria de la ECV en la que puntualizan aquellas recomendaciones pues apuestan por limitar la utilización de este fármacos según el tipo de población al cual va dirigido.

Según ésta la utilización de la AAS  en la prevención primaria de ECV en adultos entre 40-59 años que presenten un RCV a los 10 años de ECV superior al 10% tiene una eficacia pero pequeña, de ahí que su prescripción debe hacerse de manera individual. De ahí que recomiendan la utilización de dosis bajas de AAS en prevención primaria ECV y del CC entre 50-59 años de edad si existe un RCV de 10% o superior a los 10 años sin un aumento de riesgo de sangrado y con una esperanza de vida de al menos 10 años y el compromiso de tomar una dosis baja de AAS al menos 10 años.
Sin embargo en pacientes mayores de 60 años el  USPSTF afirma con un nivel de certeza moderado que la utilización de la AAS en esta situación no tendría beneficios claros.

Comentan como cohortes como la del Women's Health Study (WHS) (2020) no han demostrado una evidencia suficiente para recomendar dosis pequeñas de AAS para la reducción de la incidencia o la mortalidad por CC.

En cuanto a la dosis más adecuada para este efecto las evidencias (entre 50 a 500 mg/día) no apuntan una dosis por encima de otra de tal modo que la utilización de la dosis más baja (≤100 mg/día)  sería lo más adecuado. Recomiendan los 81 mg/día, que es la dosis más corriente en EEUU.  

Es interesante darse cuenta como valoran la edad del paciente tanto en el RCV, de CC  y del riesgo de hemorragia a la hora de hacer las recomendaciones, y que como éstos últimos al aumentan a nivel absoluto (no relativo) con  la edad  sugerirían suspender la utilización de la AAS antes de los 75 años

Todo ello se basa en una revisión sistemática de la evidencia de la USPSTF  sobre la eficacia de la AAS en la reducción del riesgo de EvCV (infarto agudo de miocardio -IAM- y AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas sin historia de ECV previa. Y de la misma forma sobre los efectos de la AAS en la incidencia y mortalidad de la CC en pacientes en prevención primaria de ECV, evaluando los riesgos de hemorragia. A partir de esta revisión se hizo un estudio de microsimulación que evaluara el balance de riesgos/beneficios de la utilización de la AAS en prevención primaria estratificado por edad, sexo y riesgo de ECV. 

Parte de esta revisión se hizo sobre 13 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o 161.680 individuos (desde la edad media de 53 años del  Physicians' Health Study  a los 74 años del ASPREE) con diferentes dosis de AAS (lo más frecuente ≤ 100 mg). Según ésta la AAS en prevención primaria de ECV reduce el riesgo de IAM y del AVC pero no de la MCV o de la MCC, y todo ello independientemente de la dosis utilizada.
Se evaluaron los efectos secundarios hemorrágicos de la AAS en  10 ECA de prevención primaria ECV con baja dosis de AAS (≤100 mg/día) demostrando como ésta es capaz de incrementar hasta en un 58% el sangrado del tracto gastrointestinal (GI); y en 11 ECA que de demostró como se incrementaba hasta un 31% el riesgo de sangrado intracraneal frente al grupo control. Si bien es cierto que la AAS no estaba asociada significativamente con un incremento del AVC hemorrágico.

Informaron como el riesgo de hemorragia se manifiesta precozmente tras el inicio con la AAS,  no encontrando diferencias según edad, sexo, raza,  antecedentes de DM o de mayor RCV, aunque si dieron cuenta que este riesgo aumenta en términos absolutos (no en relativos) con la edad, sobre todo en mayores de 60 años.

A partir de esta revisión el  modelo diseñado ad hoc mostró como la AAS en adultos de ambos sexos entre 40-59 años con un RCV a los 10 años ≥ 10% es capaz de producir un beneficio modesto según años de vida ganados ajustados según calidad de vida. En este sentido, entre 60-69 años los beneficios en calidad de vida por años de vida ganados variaron de  ligeramente negativos a ligeramente positivos dependiendo del RCV. Sin embargo, por encima de esta edad, entre 70-79 años la prescripción de AAS se tradujo en una pérdida de años de vida ganados por calidad, independientemente del RCV (incluso por encima del 20%).

Se concluye que la AAS tendría un pequeño beneficio en individuos entre 40-59 años con un RCV  ≥ 10%  que desaparece por encima de esta edad.

Estas recomendaciones están disponibles via on line hasta el 8 de noviembre para que sobre ellas se puedan hacer comentarios o réplicas a las mismas. Tras este período éstas reemplazarán a las recomendaciones que sobre la AAS en prevención de la ECV y del CC hizo el  USPSTF en el 2016.

Draft  Recommendation StatementAspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: Preventive Medication October 12, 2021. Recommendations made by the USPSTF are independent of the U.S. government. 

Sue Hughes. USPSTF Rules Out Aspirin for Over 60s in Primary CVD Prevention. News- Medscape Medical News. October 12, 2021

De Caterina R, Aimo A, Ridker PM. Aspirin Therapy for Primary Prevention: The Case for Continuing Prescribing to Patients at High Cardiovascular Risk-A Review. Thromb Haemost. 2020 Feb;120(2):199-206. doi: 10.1055/s-0039-3400294. Epub 2019 Dec 30.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

La diabetes y la insulinorresistencia los principales marcadores de enfermedad coronaria en la mujer joven

La diabetes y la insulinorresistencia los principales marcadores de enfermedad coronaria en la mujer joven

La enfermedad coronaria es parte de lo que conocemos como enfermedad cardiovascular (ECV) y es una causa importante de mortalidad prematura. Cuando el fallecimiento ocurre antes de los 65 años en las mujeres o antes de los 55 en los varones se habla de muerte cardiovascular (MCV) prematura. De ahí que identificar a los individuos con alto riesgo de enfermedad coronaria precoz es muy importante a la hora de reducir la morbimortalidad en general.
Según leemos en el artículo comentado, aunque la mortalidad por enfermedad coronaria en adultos menores de 55 años en varones se ha reducido en un 5,5% y un 4,6% en mujeres entre los años 1979 y 1989 en EEUU, los años siguientes la mortalidad por esta causa en mujeres no ha cambiado.

En este sentido análisis entre los años 2010-15 en EEUU muestran que la mortalidad por esta causa cayo en todos lo grupos menos en la edad entre 55-64 años, y en países como Australia entre los años 1996 y 2007 la incidencia anual de infarto agudo de miocardio (IAM) entre mujeres entre los 35-54 años se incrementó un 2,3%, en la Columbia Británica (Canadá) en mujeres entre 20-55 años se incrementó un 1,7%  las tasas anuales de IAM entre los años 2000-09.
La realidad es que hay poca información sobre los determinantes de la mortalidad coronaria prematura, sobre todo referido a las mujeres. Los que hay son transversales comparando los niveles de LDL-c (low-density lipoprotein cholesterol) los del HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol) y triglicéridos (TRIG) entre la enfermedad coronaria prematura y la convencional, según sexos.

Si bien es cierto que se está abriendo todo un capítulo que asociaría estas enfermedades a biomarcadores del tipo subfracciones de lipoproteínas, inflamatorias, de vías metabólicas diversas, si bien es cierto que faltaría una caracterización de perfiles de biomarcadores al respecto, que en  la actualidad no existen en las mujeres. 
De ahí el comentario de este artículo, intentar rellenar el vacío con el análisis comparativo de más de 50 factores de riesgo fueran lipídicos, inflamatorios, o metabólicos con la incidencia de enfermedad coronaria en 28.024 mujeres a priori sanas del conocido  Women’s Health Study (WHS) durante un seguimiento medio de 21,4 años.

Un estudio, que como conocemos se inició en abril del 1993 aleatorizando a 39.876 mujeres de más de 45 años sin ninguna ECV o cáncer, que recibieron aspirina, vitamina E y β-caroteno o un placebo en el grupo placebo y con el fin de evaluar objetivos CV y del cáncer.
La intervención finalizó en el 2004 sin que se demostrara una reducción significativa de los objetivos primarios, a partir del cual los participante fueron seguidos según un diseño observacional. En este momento lo que se analizan son los datos referentes a enfermedad coronaria correspondientes al 2016, o una media de 21,4 años de seguimiento.

Los perfiles basales sobre más de 50 marcadores fueron obtenidos entre el abril del 1993 y enero del 1996 y el análisis entre octubre del 2017 y octubre del 2020.
Se distribuyeron a las mujeres en cuatro grupos (inferior a 55, 55 a menos de 65, 65  a  menos de 75, y  ≥75 años) en cuanto al calcular las tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) según un método de regresión aleatoria proporcional Cox con los que ajustar los factores de riesgo y la enfermedad coronaria. Las mujeres fueron cambiando de grupo etario con el tiempo. Se determinó una puntuación que reflejara la insulinorresistencia, la llamada puntuación a la  resistencia lipoprotéica a la insulina (LPIR) que demostraron era una puntuación con un alto valor predictivo de enfermedad coronaria.

De todos los factores de riesgo cardiovascular (FRCV),  la diabetes (DM) fue el que tuvo el mayor HR de enfermedad coronaria según edad yendo de 10,71 (IC 95% 5,57-20,60) en las más jóvenes de 55 años al 3,47 (IC 95% 2,47-4,87) en las mayores de 75 años. El síndrome metabólico (SM) también en menores de 55 años HR, 6,09; (IC 95% 3,60-10,2), la hipertensión arterial (HTA)  HR  4,58 (IC 95% 2,76-7,60), la obesidad  HR, 4,33 (IC 95% 2,31-8,11) y el tabaquismo HR 3,92 (IC 95% 2,32-6,63). El antecedente de IAM en un padre antes de los 60 años se asoció entre 1,5 y 2 veces mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes hasta los 75 años.

De los más de 50 biomarcadores la LPIR  tuvo el HR mayor de todos ellos con un HR de 6,40 (IC 95% 3,14-13,06) en mujeres menores de 55 años, algo que se fue atenuando con la edad. Otras asociaciones más débiles pero significativas con la enfermedad coronaria en mujeres menores de 55 años fueron (según incremento de la desviación estándar –DE)  la LDL-c HR 1,38 (IC 95% 1,10-1,74), la no-HDL HR, 1,67 (IC 95% 1,36-2,04), las apolipoproteina B HR, 1,89 (IC 95% 1,52-2,35), los TRIG  HR, 2,14 (IC 95% 1,72-2,67), y biomarcadores inflamatorios (de 1,2- a 1,8-veces)—todos ellos fueron atenuándose con la edad. 

Sin embargo, hubo biomarcadores que tuvieron parecidas asociaciones o ninguna asociación con la enfermedad coronaria independientemente de la edad, por ejemplo la inactividad física, las lipoproteínas de alta densidad,.. Muchos factores y biomarcadores tuvieron asociaciones que fueron atenuándose a  medida que se incrementaba la edad.

Queda demostrado, lo que intuíamos, que la DM, la insulinorresistencia (el LPIR), junto con la HTA, la obesidad y el hábito de fumar serían los factores de riesgo más importantes para el debut precoz de la enfermedad coronaria. En concreto una mujer con DM entre los 45 y 65 años tiene diez veces mayor riesgo de tener una enfermedad coronaria que otra de iguales características sin DM. Por contra, muchos factores se van atenuando a medida que la mujer envejece.

Sagar B Dugani, M Vinayaga Moorthy, Chunying Li, Olga V Demler, Alawi A Alsheikh-Ali, Paul M Ridker, Robert J Glynn, Samia Mora.Association of Lipid, Inflammatory, and Metabolic Biomarkers With Age at Onset for Incident Coronary Heart Disease in Women JAMA Cardiol . 2021 Jan 20;e207073. doi: 10.1001/jamacardio.2020.7073. Online ahead of print.

La pobreza sería el principal factor de riesgo de enfermedad coronaria

La pobreza sería el principal factor de riesgo de enfermedad coronaria

La situación socioeconómica (SSE) es causa de morbimortalidad en la población. Es causa de enfermedad cardiovascular (ECV) y está relacionado con la mayor prevalencia de diabetes tipo 2 (DM2), como hemos visto en distintos post anteriores.
Hoy hablamos de la enfermedad coronaria (ECC) como la principal causa de muerte en Estados Unidos y su relación con la SSE de la población, país donde es la primera causa en aquellos individuos con bajos ingresos al tiempo que el cáncer lo sería en ingresos elevados.
Y aunque, también como hemos visto en las tendencias de las distintas encuestas epidemiológicas, ha ido menguando en las últimas décadas habida cuenta la mayor actuación sobre el tabaquismo, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la obesidad…y por los mejores tratamientos en los eventos agudos (síndrome coronario agudo..), se sospecha que existen diferencias sustanciales en la incidencia y la recuperación de los eventos según la SSE de los pacientes. Se cree que existiría una asociación inversa entre SSE y la mortalidad por ECC.
Ya en los años 50 en el primer estudio de Framingham se reconoció a la SSE como un factor potente e independiente a nivel individual de ECC.
Ciertamente aunque este exceso de riesgo se atribuye a una mayor carga de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) tradicionales en aquellos con baja SSE,  sin embargo estos solos no explican totalmente las diferencias, que se achacan a la misma SSE y otros factores relacionados con ésta y al margen como factor independiente de la enfermedad.
Se trata, por tanto, de las conclusiones surgidas de un estudio de simulación mediante ordenador  que cuantificó la contribución del SSE sobre la ECC prematura producida en adultos de EEUU entre los 35 y 64 años de edad sobre datos de diversas bases de datos y aquellos publicados de diversas cohortes americanas representativos de dicha sociedad. Se utilizó un  modelo de “Cardiovascular Disease Policy Model” (modelo de transición de estado Markov) con el que establecer la simulación en los adultos americanos estimando las tasas de  exceso de IAM y de muertes por ECC en individuos con bajo SSE. Se cuantificó la proporción del exceso de eventos atribuibles a los FRCV tradicionales en comparación con aquel atribuible a factores asociados con SSE. Así el objetivo fue estimar el exceso de ECC de individuos de EEUU con bajos  SSE y la proporción atribuible a los FRCV tradicionales y aquellos otros asociados al SSE.
La SSE se definió como tener unos ingresos por debajo el 150% de nivel federal declarado de pobreza o tener unos niveles de educación inferiores a los niveles medios.
Según este análisis aproximado 31,2 millones de adultos americanos entre 35-64 años tiene bajos SSE  de los cuales la mitad (51,3%) son mujeres. Comparados con aquellos de altos SSE, tanto hombres como mujeres los individuos de bajo SSE tienen el doble de tasas de IAM; en varones 34,8 (ICi –intervalo de confianza incierto- 95% 31,0-38,8) frente 17,6 (ICi 95% 16,0-18,6) y en mujeres 15,1 (ICi 95% 13,4-16,9) frente a 6,8 (ICi 95% 6,3-7,4);   y de muerte por ECC, en varones 14,3 (ICi 95% 13,0-15,7) frente a 7,6 (ICi 95% 7,3-7,9) y en mujeres de 5,6 (ICi 95%  5,0-6,2) frente a 2,5 (IC 95% 2,3-2,6) por 10.000 persona-año.
Según esto la mayor carga de FRCV tradicionales en los adultos con SSE bajo explicaría el 40% del exceso de eventos, quedando un 60% del riesgo de los mismos atribuible a otros factores asociados con la baja SSE.
Según esta cohorte simulada de 1,3 millones de adultos mayores de 35 años en el 2015 con bajo SSE el modelo proyectó que 250.000 individuos (19%) desarrollarían una ECC antes de los 65 años. El 48% de dichos casos (119.000) sobrepasarían lo esperado para individuos con alto nivel de SSE.
Ello sugiere que aún controlando los FRCV tradicionales el hecho de tener una SSE mantendrán su exceso de riesgo de ECC y de mortalidad (60%) por esta causa  frente a otros individuos de mayor nivel de SSE.
¿Cuales serían las causas?, se barajan tres.
1º-Mayores estresores psicosociales que generan cambios biológicos ligados a la ateromatosis por niveles elevados de catecolaminas, cortisol…En EEUU la discriminación por raza sería un factor de estrés psicosocial en ciertas etnias.
2º-Una menor oportunidad económica y educacional a acceder a comidas saludables, entornos seguros, y actividad física reglada. Hábitos tóxicos de riesgo (tabaquismo, alcohol..)
3º-Las normas sociales; la influencia de los individuos con altos SSE se asociaría con decisiones de estilo de vida más saludables.
Al margen de esto, un tercio de los niños estadounidenses viven en la pobreza lo que les aumenta el background de los FRCV de ECC desde la más tierna edad, además  los individuos con bajo SSE tiene un menor acceso a los cuidados médicos que los de mayor SSE.
El problema principal que se deriva de este estudio es que si bien existen ecuaciones de RCV que incluyen esta variable, las tablas de RCV de la American College of Cardiology and American
Heart Association para EEUU no.
Hay que decir que la metodología de este estudio simulado está sometido a diversas limitaciones,  que hacen que los resultados deban tomarse con precaución.

Rita Hamad, Joanne Penko, Dhruv S Kazi, Pamela Coxson, David Guzman, Pengxiao C Wei , Antoinette Mason, Emily A Wang , Lee Goldman, Kevin Fiscella, Kirsten Bibbins-Domingo. Association of Low Socioeconomic Status With Premature Coronary Heart Disease in US Adults. JAMA Cardiol . 2020 May 27;e201458. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1458. Online ahead of print.

George A Mensah. Socioeconomic Status and Heart Health-Time to Tackle the Gradient. JAMA Cardiol . 2020 May 27. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1471. Online ahead of print.

ADA virtual 2020. Diferencias de sexo en la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes

ADA virtual 2020. Diferencias de sexo en la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Desde mi sofá he visto el inicio del congreso americano como si de una “serie” se tratara. Puedo decir que no soy adicto, pero su comodidad y la cerveza fresca al lado del portátil son los ingredientes perfectos para iniciar el proyecto de resumen, “advertencia de spoiler”. Doy rienda suelta al Symposium del área de complicaciones agudas y crónicas de manera virtual, on line.
Comentamos la comunicación de  Maric-Bilkan de (EUA) que desgrana la fisiopatología de las diferencias en el sexo en las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El primer concepto es la distinción entre sexo (genético, molecular) y género (social, cultural, conducta). Existen diferencias a nivel de sexo en la prevalencia de la prediabetes (PREDM); la glucemia basal alterada (GBA) predomina en los hombres y la intolerancia a la glucosa (ITG) en mujeres independiente de la edad. La prevalencia de la Diabetes (DM) predomina en hombres y las diferencias desaparecen o se atenúan en edades avanzadas. 
En la Diabetes tipo 1 (DM1) existe un efecto acumulativo en los hombres. Si analizamos las complicaciones microvasculares (nefropatía , neuropatía y retinopatía diabética -RD-), predomina en los hombres, no así en las complicaciones crónicas (enfermedad coronaria, arteriopatía periférica y accidente cerebrovascular-AVC-).
La RD avanzada y el edema macular diabético (EMD) presenta mayor riesgo en los hombres (OR 1,19 ;1,05-1,34) y también un mayor riesgo de progresión de la RD odds ratio (OR) 1,30 ;1,11-1,54) . El riesgo de RD proliferativa en DM1 depende de la edad de inicio de la diabetes, multiplicándose por 2 a partir de los 15 años de edad. 
Si detallamos las complicaciones macrovasculares, el riego de enfermedad coronaria se multiplica de 3 a 5 veces en el hombre frente a la mujer premenopáusica. En la mujer la enfermedad coronaria se desarrolla una década mas tarde y el sexo femenino es un factor protector frente a la complicación vascular de la diabetes. El riesgo de enfermedad coronaria asociada a la DM es mayor en las mujeres , con factores que contribuyen tales como : la obesidad , la hipertensión arterial (HTA), el HDL-c bajo y la elevación de los triglicéridos. Otros factores específico del sexo son: el síndrome de ovariopoliquístico (SOP), la menopausia precoz, la historia de preeclampsia y diabetes gestacional (DG).  Las hormonas sexuales juegan un rol, al menos parcialmente.
El ACV asociado a la DM2 presenta un riesgo relativo (RR) 2,28 (IC 95% 1,93-2,69) en las mujeres y un RR 1,83 (1,60-2,08) en los hombres. La supervivencia después del primer evento se reduce en la DM2 y es mas pronunciado en las mujeres, especialmente las mas jóvenes. En la DM1 la mujer presenta más efectos adversos con un OR 1,37 (1,03-1,81) .

Seguidamente Joel Neugarten (EUA) presenta como influye el sexo en la progresión de la enfermedad renal crónica. La ERC (tasa de Filtración Glomerular estimada  (FGe) menor a 60 ml/min) es más común en la mujer, con un RR 1,12 ( 1,14-1,22), pero la prevalencia de presencia de albuminuria es mayor en los hombres RR 2,09 (2,02-2,15). Emplea la aparente contradicción en la paradoja de la ERC, siendo más común en las mujeres  pero una mayor incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) en los hombres.
La mujeres progresan mas lentamente a ERT que los hombres. Esta progresión se atenua al ajustar por el tabaco, la actividad física, el índice de masa corporal (IMC), el perímetro abdominal. Las mujeres mueren en estadios 5 (FGe inferior a 15 mL/mg), antes de llegar a diálisis. El hombre presenta mayor riesgo de diálisis o transplante renal con un RR 1,34 (1,24-1,44) .
Finalmente, insiste, como otros autores, en el concepto de daño renal: índice albúmina/creatinina mayor de 30 mg/g aunque se han propuesto cortes sexo-específicos en mayor de 17 mg/g en varones y 25 mg/g en mujeres por una mayor excreción de creatinina en orina debido a la mayor masa muscular.


Sex Differences in Renal and Cardiovascular Disease in Diabetes. June 12, 2020
Susanne Nicholas, Christine Maric-Bilkan,Joel Neugarten

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y aspirina en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y ácido acetilsalicilico en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

Desde hace años (2009) sabemos por el  Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) en  95.000 individuos y sobre 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de ácido acetilsalicílico  (AAS) redujo el  riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) los eventos cardiovasculares(CV)  -EvCV- frente a los controles. En el ATC se destacó como hubo un 50% mayor riesgo sangrado del grupo del AAS frente a los controles, algo que compensó de alguna manera los beneficios CV de la AAS.
Vimos a su vez el año pasado como el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), también en prevención primaria, y sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento medio de 7,4 años como la AAS redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, un resultado idéntico al del metaanálisis ATC. Sin embargo, como aquel la AAS fue causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años). En riesgos absolutos un efecto contrarestó al otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
Hoy hablamos de prevención primaria (o secundaria?) en pacientes con DM2 pero con enfermedad coronaria (ECC) pero sin EvCV previos. En este el riesgo al ser mayor aun no existiendo EvCV previos podría considerarse de prevención secundaria dado la condición de DM2. En estos casos la AAS sola no queda claro que protegiera de un EvCV posterior, de ahí que se han utilizado otros antiagregantes del tipo antagonistas del receptor P2Y12 como el ticagrelor. Este asociado a la AAS se utiliza en síndromes coronarios agudos o en riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM).
Los tipo antagonistas del receptor plaquetario P2Y12 comercializados, el más conocido es el clopidogrel, pero también se utilizan el prasugrel y el ticagrelor, habitualmente asociados a la AAS, como hemos comentado. Hoy hacemos referencia a un trabajo relacionado con este último.
El estudio  Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study (THEMIS) se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad del ticagrelor frente a placebo junto con la AAS en población con ECC sin historia de IAM o AVC.
Fue un estudio aleatorizado doble ciego (ECA) realizado en pacientes mayores de 50 años con una ECC estable y DM2 que recibieron o ticagrelor más AAS o placebo más AAS.
El objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por muerte CV (MCV), IAM y accidente vásculo cerebral  (AVC). Y el objetivo primario de seguridad como sangrado mayor definido según los criterios del  Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
Así se evaluaron a 19.220 pacientes que fueron seguidos durante 39,9 meses. En este tiempo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, 34,5 frente al 25,4%.
La incidencia de EvCV isquémicos (objetivos primarios) fue menor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, o un 7,7 frente al 8,5%; o un hazard ratio (HR)  0,90 (IC 95% 0,81 a 0,99; p 0,04), al tiempo que la incidencia de hemorragias mayores según criterio de TIMI fue mayor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo 2,2% frente al 1,0% HR 2,32 (IC 95% 1,82 a 2,94; p inferior a 0,001), y la incidencia de hemorragia intracraneal de 0,7 frente a 0,5%; HR  1,71 (IC 95% 1,18 a 2,48; p 0,005). Pero no hubo diferencias sustanciales en las hemorragias con resultado fatal, 0,2 frente a 0,1%; HR 1,90 (IC 95% 0,87 a 4,15; p 0,11). 
Similar al  ASCEND la incidencia de un objetivo compuesto de efectividad y seguridad, o sea, la  MCC, el IAM, el AVC, la hemorragia mortal, y la hemorragia intracraneal, fue similar entre el grupo del ticagrelor y el del grupo placebo (10,1 frente a 10,8%; HR 0,93 (IC 95% 0,86 a 1,02).
Concluyen que en pacientes con DM2 y ECC estable y sin historia de IAM o AVC el tratamiento con AAS y ticagrelor  produjo una menor incidencia de EvCV isquémicos pero una mayor incidencia de sangrado que en aquellos que recibieron AAS+ placebo.
En este sentido el estudio PARTHENON parte inicial del estudio comentado, que incluía 5 ECA el ticagrelor no mostró superioridad a la AAS en monoterapia en pacientes con AVC o ataque isquémico transitorio (AIT)  previos, pero sí frente al clopidogrel en pacientes que tomaban AAS en angina inestable o IAM. No hubo beneficios frente al clopidogrel en pacientes con arteriopatía isquémica periférica (AIP). En el THEMIS en pacientes con DM2 el ticagrelor en pacientes con ECC pero sin IAM no mostró un efecto destacable frente al riesgo de hemorragia.
Un efecto que también se ha mostrado en el estudio PEGASUS–TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared with Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction)  en 6806 pacientes con IAM y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), comparando ticagrelor frente a placebo a los 3 años hubo una menor incidencia de un objetivo compuesto CV, pero mayor incidencia de hemorragia mayor según TIMI.
Al parecer de todos estos estudios el ticagrelor sería superior al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, si bien los objetivos CV son superiores en otros escenarios el saldo neto es complicado dado el alto riesgo de hemorragia. 
Al igual que otros estudios con la AAS falta conocer si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.

Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, ; THEMIS Steering Committee and Investigators. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1309-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1908077. Epub 2019 Sep 1.

Bates ER. Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1373-1375. doi: 10.1056/NEJMe1910813. Epub 2019 Sep 1.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Dobesh PP, Patel M The PARTHENON Clinical Development Program: the Role of Ticagrelor in Patients with Atherothrombotic Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Aug;31(4):433-444. doi: 10.1007/s10557-017-6749-7.