Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Hoy traemos aquí un documento que revisa las diferencias entre los resultados cardiovasculares (CV) entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y los tipo 1 (DM1). Un tema no del todo estudiado.

Como sabemos la DM tiene una prevalencia, entre 20-79 años de edad, a nivel mundial de alrededor del 10,5% que sigue aumentando, más a partir de los países de bajo y medios ingresos que de los de altos, debidos a cambios de la dieta y de la actividad física de la población o lo que achacan al hecho de estar sometidos a un “entorno obesogénico”. 

La DM1 incluyendo la “Latent autoimmune diabetes in adults” (LADA) supone entre el 5-15% de los pacientes con DM en países de altos ingresos, y del 2% cuando se incluyen países de bajos o medios ingresos. Aún su poca presencia es la principal enfermedad crónica en la infancia, pero al aumentar su supervivencia hace que aumente su prevalencia (el 60%, señalan, tendrían más de 40 años de edad) en la edad adulta  lo que hace que la enfermedad cardiovascular (CV) sea la principal complicación de la DM en general, tanto para una clase de DM como para la otra, cuando históricamente la complicación por definición de la DM1 era microvascular. 

Si bien es cierto que de manera diferente, dado el fundamento fisiopatológico, los distintos fenotipos de ambas y que el tiempo de latencia para esta complicación es distinto. En un caso, la hiperglucemia empieza antes (DM1) y en el otro al diagnóstico ya se han ido acumulando diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que condicionan una arteriosclerosis precoz. Caso distinto, es el de la variante LADA que compartiría el mecanismo inmunológico de la DM1 al tiempo que existiría una insulinorresistencia que influiría en el sobrepeso.

También en países occidentales el índice de masa corporal (IMC) en niños y adultos con DM1 pudiera no ser distinto a la población general, aunque no idéntico a aquellos con DM2.
A la vez que en individuos adultos pudiera no haber diferencias entre los FRCV en ambas DM, sean la hipertensión arterial (HTA), la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) o el tabaquismo; o aquellos específicos de la DM, la HbA1c, o la albuminuria.

En DM1 las mujeres tendrían hasta un 40% más riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y hasta dos veces mayor riesgo de eventos CV (EvCV) frente a los varones. En DM2, de la misma forma, existiría un exceso de riesgo de ECV en mujeres que en hombres, un 27% mayor riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) y un 44% mayor riesgo relativo de EvCV que en los varones.

Si que es cierto, como comentamos hace años, en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1982–1993) en pacientes con DM1 en grupos aleatorizados en tratamiento intensivo frente a convencional durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años  la terapia intensiva redujo la incidencia de ECV y de EvCV (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente cardiovascular –AVC-, o muerte cardiovascular -MCV) a un tercio frente al grupo control.

Del mismo modo en pacientes con DM2,  un estudio con datos del Swedish National Diabetes Registry también demostró como la HbA1c en rango de mal control era el mayor predictor de IAM, AVC en dichos pacientes; aunque el tabaquismo lo era de muerte por cualquier causa (MCC).

En sentido contrario, e importante, el riesgo CV (RCV) en individuos con DM2 con todos los FRCV en objetivos predefinidos no tuvieron mayor RCV que en individuos sin DM2, con la excepción de la insuficiencia cardíaca (IC), hazard ratio (HR) 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).

Metaanálisis con los cinco mayores ECA al respecto (Lancet 2010), el UK Prospective Diabetes Study [UKPDS],  PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events [ProActive], el Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation [ADVANCE], el Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT] y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] encontraron como un tratamiento intensivo frente a convencional reducía de manera significativa los eventos coronarios pero no afectaba a la MCV. 

En pacientes con DM1 un metaanálisis de 10 estudios observacionales (Cai X et al) incluyendo a 166.027 individuos con DM1 frente a controles sin DM1 de población general mostró como el riesgo relativo de EvCV fue de 9,38 (IC 95% 5,56 – 15,82) y de 6,37 (IC 95% 3,81-10,66) para IAM.

Sin embargo, riesgos que fueron inferiores en los individuos con un inicio de la DM1 más allá de los 20 años edad, dando cuenta de la influencia del tiempo que estuvieron bajo los efectos tóxicos de la hiperglucemia en estos pacientes.

Concluyen en esta interesante monografía que a pesar que las tasas de ECV van reduciéndose tanto en los pacientes con DM1 como con DM2 de la misma forma que en la población en general,  la DM tanto de una forma como en otra continua creciendo en buena medida con la esperanza de vida lo que aumenta el riesgo de nuevos casos de enfermedades cardiometabólicas a nivel mundial.

De ahí que en ambos el control de los FRCV, sea el control glucémico, de la HTA, los lípidos así como cambios en los estilos de vida (evitar el tabaquismo, aumentar la actividad física), y la medicación ad hoc, sean fundamentales en la prevención de estos riesgos

Annika Rosengren, Pigi Dikaiou. Cardiovascular outcomes in type 1 and type 2 diabetes. Diabetologia . 2023 Mar;66(3):425-437. doi: 10.1007/s00125-022-05857-5. Epub 2023 Jan 14.PMID: 36640192 PMCID: PMC9840171 DOI: 10.1007/s00125-022-05857-5

The Emerging Risk Factors Collaboration (2010) Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 375(9733):2215–2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10) 60484-9

Cai X, Li J, Cai W et al (2021) Meta-analysis of type 1 diabetes mellitus and risk of cardiovascular disease. J Diabetes Complications 35(4): 107833. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107833

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado” o efecto herencia, más apropiado en español, es aquel fenómeno por el cual un control estricto glucémico además de prevenir las complicaciones micro y macrovasculares durante el tiempo que se hace el tratamiento intensivo, se prolonga más allá cuando este ya no se aplica; serían unos beneficios a largo plazo, unos réditos que nos depara unos objetivos y un tratamiento ad hoc en el momento que este ya no se aplica.

El documento que comentamos escrito por dos conocidos investigadores Rachel Folz y Neda Laiteerapong resume todas las evidencias al respecto, fueran ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios caso-control o cohortes en la vida real (estudios observacionales); intentando, sin conseguirlo, elucubrar cuales son las causas fisiopatológicas responsables de este fenómeno.

Este fenómeno surgió al investigar, al hacer un seguimiento, de aquellos pacientes de estudios sobre el control metabólico una vez que éstos habían finalizado, y a partir del momento en el que  su HbA1c era idéntica en aquellos que recibieron la intervención en los que se encontraban entre los controles, o sin intervención.

Los datos iniciales provienen de los principales ECA tanto en pacientes recién diagnosticados de  diabetes tipo 1 (DM1) como diabetes tipo 2 (DM2). El primero fue el  Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) iniciado en el 1983 hasta el 1989 y seguido a su vez por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study; de los que hemos hablado en diversos post.

Se trato de un ECA en el que se aleatorizaron a 1.441 pacientes a recibir un tratamiento insulínico (INS) intensivo según objetivo de HbA1c o un control INS habitual. En este se demostró como el control intensivo reducía las tasas de complicacioines microvaculares pero no, o no significativas, las macrovasculares. Unas diferencias que se mantuvieron una vez finalizado el ECA y al año de converger los objetivos metabólicos de las dos ramas estudiadas. Las complicaciones macrovasculares sin embargo tuvieron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 42% (IC 95% 9-63,  p = 0,02)] en la enfermedad cardiovascular (ECV), que persistieron 17 años y algo menos hasta los 30 años RRR 30% (IC 95% 7- 48). 

El otro estudio importante, pero en pacientes recién diagnosticados de DM2 es el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ECA realizado sobre  4.209 pacientes (edad media 53 años) aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional que alcanzó al finalizar el mismo  una RRR  del 25% (IC 95% 7-49, p 0,0099) en las complicaciones microvasculares y un RRR del 16% en las macrovasculares sin alcanzar la significación estadística (p 0,052). Al año los HbA1c en ambos brazos eran similares sin embargo, la RRR del 24% (p  0,001) a los 10 años tras su finalización se mantuvo a nivel microvascular, un RRR del 15% en el infarto de miocardio (IAM) (p  0,01) y un RRR del 13% en la mortalidad por cualquier causa (MCC) (p  0,007).

Otro clásico de intervención multifactorial como es el clásico Steno-2 (Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes) con 160 individuos con albuminuria (edad media de 55 años) seguidos durante 13,3 años; tras la finalización se mantuvo un menor riesgo cardiovascular (RCV) hazard ratio (HR) 0,41 (IC 95% 0,25-0,67; p = 0,02) y menor mortalidad cardiovascular (MCV)  HR 0,43 (IC 95% 0,19-0,94; p = 0,04) y MCC HR 0,54 (IC 95% 0,32-0,89; p = 0,02).

El tema cambia cuando este fenómeno se aplica a pacientes con una DM ya consolidada, con FRCV y/o comorbilidad previa; si bien es cierto que los resultados son variados; así, el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) en 11.140 participantes (edad media de 66 y una DM2 de 8 años de media) contrastando un control intensivo (HbA1c de 6,5%) frente a uno convencional fue capaz de reducir las  complicaciones microvasculares o un HR 0,86 (IC 95% 0,77-0,97; p  0,01), básicamente debido a las tasas de nefropatía HR 0,79 (IC 95% 0,66-0,97; p  0,006). En este sentido, se mantuvieron las tasas de enfermedad renal terminal (ERCT) tras finalizar aún siendo la HbA1c  pareja entre las ramas, siendo el HR 0,54 (IC 95% 0,34-0,85; p 0,007).

El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), sin embargo, con  10.251 individuos (edad media de 62,2 años con una duración media de la DM2 de 10 años) y un brazo de control intensivo con un objetivo de HbA1c de  6 % tuvo que ser interrumpido precozmente (3,5 años) al aumentar las tasas de fallecimientos en el grupo de intervención, no existiendo diferencias en los objetivos CV HR 0,95 (IC 95% 0,87-1,04; p  0,27).  Si que es cierto, ya lo comentamos en otros post, que en un análisis por subgrupos posterior a la finalización (ACCORD Follow-on [ACCORDION] eye study), se demostró una reducción en un 45% en la progresión de la retinopatía diabética (RTDM) odds ratio ajustado (OR) 0,42 (IC 95% 0,28-0,63; p inferior a  0,0001), demostrando un cierto efecto legado microvascular.

El estudio Veterans Affair Diabetes Trial (VADT), por su parte, que ya comentamos,  en 1.791 individuos aleatorizados con DM evolucionada y también en dos ramas demostró una reducción significativa de los EvCV  en un HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99; p = 0,04) en la rama de control intensivo tras 10 años de seguimiento; pero a los 15 años no se encontraron diferencias en las complicaciones macrovasculares HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06; p = 0,23).

Con esto muestran como el efecto legado tras el seguimiento de ECA tras su finalización estaría relacionado con la duración de la DM y a su vez  más con las complicaciones microvasculares que con las macrovasculares.
En cuanto a los estudios en la vida real no hay muchos pero se destaca uno liderado por una de las autoras de esta revisión, un estudio de cohorte retrospectivo de Laiteerapong  et al (2017) encontraron que los pacientes con una DM recién diagnosticada y una trayectoria inicial de HbA1c inestable de 10 años tenían un mayor riesgo de futuros eventos microvasculares, incluso después de ajustar la HbA1c exposición. 

Se trató del seguimiento de una  cohorte (1997 al 2003) de aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años de supervivencia después del diagnóstico, con el objeto de evaluar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados. Todos los pacientes recibieron una atención estándar.  Se incluyeron a  34.737 pacientes en el estudio con un seguimiento medio fue de 13 años (desviación estandard -DE- 1,9 años). La edad  media al diagnóstico fue de 56,8 años (DE 11 años). Según éste  entre  pacientes con 10 años de evolución se demostró que la duración y la intensidad del control glucémico  temprano estuvieron estrechamente asociados con los resultados obtenidos. Los niveles de HbA1c ≥ 6,5% en el primer año después del diagnóstico se asociaron con un mayor riesgo de eventos microvasculares y macrovasculares, y los niveles de HbA1c ≥ 7% se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad.  Estudios parecidos en otros ámbitos (Japón, 1.547 individuos, 56 años y DM de 5,9 años de media, seguidos durante 22 años) llegaron a resultados parecidos (Takao T et al, 2019).

En fin, una revisión interesante sobre un tema que no deja lugar a dudas, y con la que tener una idea global de esta cuestión. De recomendable lectura.

Rachel Folz, Neda Laiteerapong. The legacy effect in diabetes: are there long-term benefits? Diabetologia 2021; 64, 2131–2137 

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el ADDITION- Europe en la siguiente década?

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el  ADDITION- Europe en la siguiente década?

En un post del junio pasado comentamos una mesa de American Diabetes Association sobre el “efecto legado” o herencia del buen control metabólico o de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) mantenidos en el tiempo. En ella se repasaron los datos provenientes de grandes cohortes de personas con diabetes (DM) recién diagnosticadas seguidas en el tiempo, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o la tipo 2 (DM2) con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.

Sin embargo, también se aportaron datos de pacientes con DM ya evolucionados y su relación con la comorbilidad cardiovascular (CV), concluyendo  estos resultados no siempre se cumplen, como en el Action in Diabetes and Vascular Disease Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-on) a los 9 años,  tras el estudio ACCORD. 

Como ya comentamos el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. ¿Ocurrirá lo mismo con el ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care) en la siguiente década?.

Hace pocos días hablamos en el blog de la redGDPS de nuevos datos a partir del estudio ADDITION  y concluíamos que el tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

Como recordamos el ADDITION se trataba de un estudio de intervención sobre pacientes recién captados y diagnosticados de DM2 mediante cribado a los que se aleatorizó  a un tratamiento multifactorial frente a uno convencional. Se cribaron a 3.057 pacientes entre 40-69 años sin DM2 provenientes de  343 consultas de Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Holanda y UK y fueron  sometidos a aleatorización  en un ratio 1/1. La intervención siguió el programa utilizado en el estudio Steno-2.

Al grupo de tratamiento intensivo (1.678) se de dio consejos sobre la modificación de los estilos de vida (dieta, ejercicio físico..), de la adherencia al tratamiento médico y del abandono del hábito tabáquico. Se inició el tratamiento médico cuando la HbA1c superó 6,5%, la presión arterial (PA) el umbral de 120/80 mmHg y el colesterol total los 3,5 mmol/l. A su vez se les dio material educativo y se hicieron encuentros educacionales según la práctica para los médicos.

La rama de tratamiento habitual (1.379) se basó en la Guías de Práctica Clínica (GPC) nacionales y las decisiones relacionadas con la medicación según la práctica habitual de los galenos.

Las características de los grupos fueron parecidas, la edad media fue de 60 años, el 95% eran raza blanca, y ligeramente más varones que mujeres. El índice de masa corporal (IMC) fue de 31,6 kg/m2, el 28% fumaban y el 6% tenían historia de infarto agudo de miocardio (IAM). Las condiciones de partida fueron parecidas, la HbA1c fue parecida 6,5 frente a 6,6% de grupo intensivo, PA sistólica (PAS)  149,8 frente a 148,5 mmHg, y el colesterol medio de 5,6 frente a 5,5 mmol/l.

El objetivo primario estuvo compuesto por  eventos CV (EvCV) que incluían mortalidad cardiovascular (MCV), IAM, accidente vásculocerebral (AVC), revascularización y amputación no traumática.

El estudio tuvo un seguimiento medio de 9,6 años aunque la intervención duró 5 años.

Los resultados no fueron los esperados pues solo se llegó a una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad CV  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en ambos cortes no se llegó a la significación estadística. 

Este post no aporta nuevos datos, solo recalca lo que sus investigadores presentaron en el reciente congreso virtual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y recogido por agencias como medscape.

En este se recalca por parte del Dr Griffin de la Univesidad de Cambridge y del Dr Boulton, de la  Universidad de Manchester que el tratamiento intensivo de los diversos FRCV en individuos con DM2 diagnosticada precozmente tendría implicaciones en el manejo posterior del paciente habida cuenta su repercusión en los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad con esta patología a largo plazo, aún no habiendo llegado en el estudio en cuestión a la significación estadística. 

Se apunta que la falta de significación estadística podría ser debido a la mejora de la práctica médica habitual. Así a los 10 años el 30,4% de la rama del tratamiento convencional y el 42,3% del intensivo tomaban aspirina, del mismo modo que los antihipertensivos se prescribieron un 82,4% en el grupo convencional y un 86,4% en el intensivo. En general el 78% tomaban estatinas y el 76% antidiabéticos orales, básicamente metformina (MET). Aún así Los objetivos primarios a los 10 años se manifestaron en el 15,3% de los pacientes del grupo convencional frente al 13,8% del intensivo. 

Tras 5 años de haber acabado la intervención (10 años del inicio) se mantuvo una reducción del riesgo de EvCV del 13% o un  HR 0,87 (p 0,14) aunque no significativo. Una reducción no significativa de la MCV del 10% a los 10 años (HR 0,9), 219 (15,9%) pacientes del grupo convencional frente a 246 (14,7%) de intensivo fallecieron.

Con todo, se esperan los datos en la siguiente década, que es cuando se deben apreciar las diferencias CV,  para determinar si esta intervención mejora los resultados o si por el contrario desaparecen, como al parecer así ocurrió con el estudio con los veteranos americanos del VADT, y que comentamos en el blog.

En mi opinión viendo las escasa diferencias en tratamiento y objetivos conseguidos entres las ramas las diferencias si existen serán mínimas.

EASD Annual Meeting. Presented September 23, 2020.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Becky McCall. Call to Action for Screening, Early Treatment of Diabetes. Medscape October 01, 2020

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

ADA virtual 2020. ¿Existe el efecto legado en todos los pacientes con diabetes?

ADA 2020. ¿Existe el efecto legado en todos los pacientes con diabetes?

En ocasiones hemos hablado del “efecto legado” o herencia del buen control metabólico mantenido en el tiempo. Se admite que un control estricto glucémico al inicio de la enfermedad, un HbA1c inferior a 7% (53 mmol / mol), retrasaría o prevendría las complicaciones, fueran micro o macrovasculares, una vez finalizada la intervención.
 Sin embargo, es un tema no resuelto con diferentes  resultados según los estudios. Y es un tema tratado en la última reunión del ADA en Chicago, la mesa sobre “The Legacy Effect of Lifestyle Intervention on Diabetes-Related Morbidity and Mortality.”  Presentada por  la Dra Elizabeth Selvin de la Universidad John Hodking, conocida por nosotros por sus estudios sobre la HbA1c. Los ponentes son todos de excepción y también autores de artículos comentados en este blog, está John Lachin, Rury Holman, William Knowler y Neda Laiteerapong.
Esta última fue la firmante de uno de los últimos comentarios en este blog sobre este tema, un estudio de una cohorte (1997 al 2003) del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años tras éste con el que estudiar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados,  mostrando como la duración y la intensidad del control glucémico  temprano se relacionaba directamente con los resultados a los 10 años.
Esta idea sería la que han defendido los estudios realizados en individuos recién diagnosticados, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o tipo 2 con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.
Sin embargo, también muestran que en pacientes con una evolución larga y con comorbilidad cardiovascular (CV) estos resultados no se cumplen, como señalan en el ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a los 9 años,  aún siendo el ACCORD suspendido precozmente por aumentar mortalidad. También se comenta el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), que tiene un post específico,  a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. 
También se trae a colación aquellos estudios en prevención de la DM como el Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento (tenemos un post específico), el Finnish Diabetes Prevention Study, el Diabetes Prevention Program Outcomes (DPPOS) a los 10 años, cuyo primer firmante es uno de los ponentes el Dr Knowler WC. O por último el Look Action for Health in Diabetes (Lok AHEAD).
En fin, una mesa, si se puede llamar así, una reunión on line desde sus respectivos domicilios,  sobre un tema que aún dará que hablar. Muy interesante.

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151990. [Epub ahead of print]

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, Moffet HH, Liu JY, Huang ES, Karter AJ. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study).Diabetes Care. 2019 Mar; 42 (3):416-426. doi:10.2337/dc17-1144.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374(9702):1677–1686. 

20 años de beneficios y seguridad del control tensional y glucémico intensivo en el estudio ADVANCE

20 años de beneficios y seguridad del control tensional y  glucémico intensivo en el estudio ADVANCE

El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE) es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) clásico a doble ciego, con dos ramas, con pacientes incluidos entre 2001 y 2003 en 215 centros de 20 países y publicado en el 2008. Desde entonces se han publicado de más de 50 artículos sobre el mismo:
Traemos un comentario a raíz de un monográfico al respecto publicado en la revista Diabetes, Obesity and Metabolism dada la importancia y repercusión que generó el  mismo.
El ADVANCE se realizó en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya evolucionados  en los que se estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional (PA).
Se incluyeron a 11.140 pacientes con DM2   ≥55 años con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV) y fueron seguidos de media 5 años. Para el tratamiento intensivo glucémico que se fijó en un HbA1c inferior a 6,5% se utilizó una sulfonilurea (SU) la gliclacida de liberación controlada frente a un tratamiento convencional.
La rama de tratamiento antihipertensivo utilizó a la asociación de perindopril-indapamida teniendo un objetivo compuesto en la reducción de los eventos micro y macrovascular.
El control intensivo glucémico se asoció con la reducción del riesgo de un objetivo compuesto micro y macrovascular fundamentado en la reducción de los casos de nefropatía y en la mejoría de los resultados renales en aquellos en los que ya era prevalente, sobre todo en la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) aunque no en la muerte por enfermedad renal. Sin embargo,  no se demostró que el control intensivo glucémico influyera en la mortalidad por cualquier causa (MCC), o en los eventos CV  (EvCV).
En comparación el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), con individuos y objetivos semejantes aunque con un tratamiento múltiple (metformina –MET-, SU, glitazonas –GTZ- e insulina –INS) mostró una mayor mortalidad en el brazo intensivo, lo que obligó a su finalización precoz. En 9 meses se redujo la HbA1c de 8,1 a 6,4% en el grupo intensivo aumentando en un 22% la mortalidad en el grupo de intervención. Algo que no ocurrió en el ADVANCE que hubo una reducción lenta de la glucemia (de 7,5% a 6,5% en 5 años) mediante una gliclacida de liberación lenta no influyó en la MCC y mortalidad CV  (MCV) aunque si en la reducción de un 10% de los eventos microvaculares al final del estudio.
Otra diferencia entre ambos estudios es que el peso en el ACCORD en la rama intensiva aumentó hasta 3,5 kg cuando no lo hizo en el ADVANCE (0,1 kg)
El control intensivo antihipertensivo la asociación fija de perindopril-indapamida generó una reducción de la PA de 5,6/2,2 mm Hg frente al grupo control y se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular. Se redujo el riesgo de MCC y MCV, al tiempo que se redujo el riesgo de nefropatía.  

**El estudio ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), que ya comentamos en su día,  analizó los resultados del mismo tras un seguimiento de 5,9 años en la rama del control PA y de 5,4 en el control glucémico del ADVANCE una vez concluido.  El objetivo primario fue la MCC, los EvCV, y un objetivo compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y el accidente cerebrovascular (AVC).
En éste de los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ADVANCE  al final se analizaron 8.494 (4283 frente a 4211 controles) en la rama glucémica, y de 5.131 (2638 frente a 2493) en la de PA al final este seguimiento (9,9 años) en ambas ramas.  En realidad las evaluaciones del ADVANCE fueron del 4,4, 5,9 a los 9,9 años en la rama de PA y de 5, 5,4 y 9,9 años en la rama glucémica.
En éste se observó que los resultados en la MCV y MCC se fueron reduciendo tras la finalización de la rama de la PA,  que llegó a una diferencia mínima  en la rama de control glucémico. 
Así, las diferencias en el MCC, de MCV y de ECV que se habían observado en el ADVANCE, tanto en el control intensivo glucémico como en la PA se redujeron con el tiempo, siendo en la rama del control de PA de un hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95% 0,84-0,99; p  0,03) para MCC y de 0,88 (IC 95%  0,77-0,99, p  0,04) para MCV. Pero no existieron diferencias apreciables en la MCC y en la MCV en el control intensivo glucémico, así la HR fue de  1,0 (IC 95% 0,92-1,08) y de  1,0 (IC 95%  0,92 -1,08), respectivamente.
El principal objetivo del seguimiento en el control de la PA fue  la MCV que se redujo a un 12% (HR 0,88; p  0,04) del 18% alcanzado en el ADVANCE.
El control glucémico si bien no consiguió mejorías CV si que mantuvo unos beneficios en la ERT (HR 0,54; p 0,007).

**En un análisis posterior del ADVANCE-ON se analizó si el control intensivo glucémico durante 6 años prevendría la ERT (diálisis, trasplante renal o defunción debida a ERC) contando con el estadio de ERC, episodios de hipoglucemia, EvCV y MCC.
En este se mostró como hubo una reducción de la ERT (7 frente a 20 eventos), o un HR 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01.  Más importantes cuando la ERC estaba en fases más precoces ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más reducida (p= 0,01).

**Otro aspecto, fue el tema de las hipoglucemias al utilizar un fármaco secretagogo, una SU (gliclacida) pues en el grupo intensivo en 150 pacientes con DM2 (2,7%) huvo 195 hipos graves, y en  81 del grupo estandar (1,5%) 104. Las hipoglucemias menores se produjeron en 2.898 DM2 (52.0%) correspondían al grupo intensivo y 2.077 (37.3%) al convencional. Las hipoglucemias graves estuvieron asociadas con un incremento del riesgo de eventos macrovasculares HR 2,88; (IC 95% 2,01-4,12), y microvasculares HR 1,81; (IC 95% 1,19 -2,74), con la MCV HR 2,68; (IC 95% 1,72 -4,19) y con la MCC HR 2,69; (IC 95% 1,97 -3.67) (p inferior a 0,001 para todas las comparaciones). Con todo y así, las tasas de hipoglucemias observadas en el ACCORD fueron hasta 6 veces superiores al ADVANCE.
Los factores independientes de riesgo de hipoglucemias graves se encontraron la edad (mayor cuanto más edad), mayor duración de la DM2, altos niveles de creatinina, índice de masa corporal (IMC) bajo, alteraciones cognitivas, la utilización de dos o más fármacos hipoglicemiantes, tabaquismo, enfermedad microvascular presente o encontrarse en el brazo de tratamiento intensivo (p inferior a 0,05 en todas la comparaciones).

Por tanto  los beneficios en MCV y MCC del control intensivo PA del ADVANCE se van reduciendo con el tiempo aunque existiendo pequeñas diferencias al final del mismo. Algo que no ocurrió con el control glucémico intensivo.
En sentido contrario el control  intensivo de la glucemia en el ADVANCE se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello se incremente el riesgo de EvCV o MCV o MCC.  Estos beneficios son mayores si se previene la función renal (cuanto antes mejor) y la PA está bien controlada. 
En el ADVANCE los episodios de hipoglucemia grave,  estuvieron claramente relacionados con un incremento del riesgo de padecer eventos macro y microvasculares y MCV y MCC.
A diferencia de los estudios realizados con pacientes con DM recién diagnosticados, fueran el  DCCT-EDIC (Diabetes Control and Complications Trial) y el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), no pudo demostrarse un efecto legado CV tras un tratamiento intensivo glucémico una vez finalizado el estudio, solo en la prevención del empeoramiento de la nefropatía.
Las diferencias sin embargo en descenso de la HbA1c fueron distintas, de un 0,67% a los 5 años con el ADVANCE, a un 2% a los 6,5 años con el DCCT y de un 0,9% a los 10 años con el UKPDS.

Las conclusiones son que en pacientes evolucionados con DM2 el control de la PA con perindopril-indapamida durante una media de 4,5 años proporcionó unos beneficios que se fueron atenuando con el tiempo a nivel MCC, MCV, algo que no se demostró tras 5 años con el control intensivo glucémico. Pero sí que se mantuvo el beneficio en la ERT.

ADVANCE Twenty Years On: The Benefits and Safety of Intensive BP and Glycaemic Control in Type 2 Diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism  Volume 22, Issue S2: 1-42. 
April 2020 Issue Edited by: David R. Matthews

John Chalmers, Mark Woodward.  Observational Analyses From ADVANCE and ADVANCE-ON
Obes Metab. 2020 Apr;22 Suppl 2:19-32. doi: 10.1111/dom.13894.

Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Biostat M, el alt for the ADVANCE Collaborative Group. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death.
N Engl J Med 2010;363:1410-8.

Nueva Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018)

Nueva Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018)

Acaba de salir publicado las recomendaciones sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) de la European Society of Cardiology (ESC) y de la European Society of Hypertension (ESH) en adultos mayores de 18 años, con la que actualiza la del 2013 ESH/ESC en base a las nuevas evidencias  que se han ido publicando.
Hace tres años (2013 ESH/ESC) comentamos los cambios acaecidos en aquel entonces, que venían a llenar un hueco de 6 años sin actualización. La actual incluye ciertas herramientas educacionales en forma de versiones de la GPC de bolsillo, diapositivas aclaratorias, y versiones electrónicas para aplicaciones digitales. Esto, entienden es necsario pues la HTA es la mayor causa prevenible de enfermedad cardiovascular (ECV) y mortalidad por cualquier causa (MCC) prematura de nuestro continente. En el 2015 supuso 10 millones de defunciones y más de 200 millones de años de vida ajustados por discapacidad perdidos. La HTA es progresiva según la edad llegando a prevalencias mayores del 60% a partir de los 60 años de edad. Si bien es cierto, que en  nuestra sociedad al margen de la edad, el sobrepeso producto del sedentarismo y falta de ejercicio físico, hará que en el 2025 se incremente este factor de riesgo cardiovascular (FRCV) entre un 15-20% llegando a la cifra de 1.500 millones de personas.
En aquella se unificaba a la presión arterial (PA) sistólica (PAS) como el objetivo a alcanzar niveles inferiores a 140 mmHg, tanto en pacientes de alto como de bajo riesgo. Se manteían los valores de la 2007 ESH/ESC en la que se define HTA por encima de 140mmHg en TA sistólica y  de 90mmHg en TA diastólica.
La 2018 ESH/ESC publicada  no hace más que seguir esta línea marcada, dando prioridad a los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) por encima de otros estudios, y los metaanálisis de éstos ECA como nivel de evidencia fuerte.
El objetivo último es el de la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) mayores (infarto de miocardio –IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-, insuficiencia cardíaca –IC-, y muerte cardiovascular-MCV). Entonces en cuanto a la diabetes tipo 2 (DM2) no encontraron evidencias de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) cuando la PAS se encontraban por debajo de 130 mmHg.
En cuanto al concepto de HTA frente al de normotensión nos recuerdan que la relación entre los valores de PA y de ECV o de enfermedad renal (ER) son continuos a partir de 115 mmHg de modo que el valor de la HTA seria arbitrario. Los valores a partir de los cuales se considera HTA y se utiliza tratamiento médico se introducen simplificar el diagnóstico y el tratamiento según las evidencias publicadas en cuanto al riesgo de ECV, cerebral y renal.  La 2018 ESH/ESC considera HTA en la consulta cuando los valores de PA son ≥ 140/90 mmHg. El tratamiento médico a partir de estos niveles de PA es beneficioso tanto para el joven (mayor 18 años), adulto, o el anciano. Por debajo de estas edades deben utilizarse las tablas con deciles de PA, aunque no existen ECA de intervención en estas edades.

Entienden que la PAS es mejor predictor de EvCV que la PAD después de los 50 años, sin embargo, antes de esta edad la PAD se asociaría con mayor RCV en personas jóvenes. En las personas ancianas la presión del pulso (diferencia entre la PAS y la PAD) se incrementa siendo un factor pronóstico de RCV añadido.

La clasificación de la 2018 ESH/ESC que proponen es:

Categoría                        Sistólica (mmHg)                Diastólica (mmHg)
Optima                             inferior a 120                         inferior a 80
Normal                                  120–129                       y/o     80–84
Normal alta                            130–139                      y/o      85–89
HTA Grado 1                         140–159                       y/o     90–99
HTA Grado 2                         160–179                       y/o     100–109
HTA Grado 3                         ≥180                             y/o     ≥110
HTA sistólica aislada             ≥ 140                            e   inferior a 90


Por otro la HTA no es un FRCV aislado sino que se encuentra asociado a otros (dislipemia, alteración de metabolismos glucídico) que asociados determinan un determinado RCV, por lo que la cuantificación total del RCV es fundamental en estos pacientes. Desde el 2003 ESH/ESC recomiendan determinar éste mediante la ecuación del Systematic COronary Risk
Evaluation (SCORE) basado en una importante cohorte de ciudadanos europeos. El SCORE estima el riesgo de presentar un evento arteriosclerótico fatal a los 10 años según la edad, sexo, hábito tabáquico, niveles de colesterol y PAS. A su vez está calibrado según los diferentes RCV de los países europeos. Como limitación importante es que solo se puede aplicar entre 40-65 años, aunque en la actualidad está siendo adaptada más allá esta edad. El calculo del RCV debe complementarse con la evaluación de la repercusión de la HTA en órganos diana (corazón, cerebro, retina, riñón y árbol vascular periférico) que puede hacer recalcular el RCV, y clasifivar a los pacientes en alto o muy alto RCV.
En cuanto a los valores en el paciente con DM2 no varían frente a la población general recomendando iniciar el tratamiento con PA mayores de 140/90 mmHg, iniciándolo con frecuencia con dos fármacos en los que se combine un IECA o un ARA2 (no juntos pues está contraindicado) con un diurético tiazídico, a partir del que se van ajustando según el algoritmo que proponen.
Se valora la introducción de los nuevos antidiabéticos orales del tipo inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) que pueden reducir las cifras de PA de manera significativa.
En el paciente con DM2 habida cuenta que la HTA puede ser enmascarada o haber caídas de PA nocturnas es conveniente practicar un MAPA de 24 horas en aquellos pacientes aparentemente normotensos sobre todo los que ya tengan alguna repercusión en sus órganos diana. Y excluir los episodios de hipotensión postural debidos a neuropatía autonómica.
Los niveles de la PA en el paciente con diabetes es un asunto complicado pues estan probados los beneficios de una  PAS por debajo de 130 mmHg en la AVC, aunque sus efectos en la renoprotección  por debajo de 120 mmHg debería evitarse. Un objetivo inferior a 140/80 mmHg podría ser un objetivo a conseguir.
Quedan claras las diferencias a un lado u otro del Atlántico como vimos en el comentario de la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial


2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339


Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. [Epub ahead of print]


Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.

Actualización de la Guía de la American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial

 Actualización de la Guía de la  American College of Cardiology/American Heart Association sobre la hipertensión arterial


El pasado noviembre la American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) publicaron una nueva Guía de Práctica Clínica (GPC) de prevención, detección, evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) en adultos.  Esta fue publicada conjuntamente en  el  Journal of the American College of Cardiology  y en el AHA journal Hypertension .

Se trata de una actualización del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, con revisión de la literatura publicada hasta el momento por parte de un comité multidisciplinar ad hoc. En el que se evaluó los sistemas de control de la presión arterial (PA), los objetivos más adecuados de la PA, los beneficios e inconvenientes de los distintos fármacos antihipertensivos, al tiempo que los beneficios o daños de iniciar el tratamiento con uno o dos fármacos antihipertensivos.
Clasificación de la PA.-
Introducen el concepto de HTA en estadio 1 como una PA entre 130-139 mm Hg de PA sistólica (PAS) y entre 80-89 mm Hg de PA diastólica (PAD), cambiando la definición a partir de la cuál debemos empezar el tratamiento farmacológico antihipertensivo y cuál es nuestro objetivo a alcanzar. Esta clasificación actualiza la previa del Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC7).
Se elimina el concepto de prehipertensión, pasando a ser PA elevada valores entre 120-129 mmHg en PAS.

Clasificación de la PA según  el JNC7  y el  ACC/AHA Hypertension Guidelines del 2017

PAS y PAD  (mm Hg)           JNC7                        2017 ACC/AHA
inferior 120 y a 80                 PA normal                     PA normal
120–129 e inferior 80            Prehipertensión             PA elevada
130–139 o 80–89                   Prehipertensión            Estadio 1 HTA
140–159 o  90–99                  Estadio 1 HTA             Estadio 2 HTA
mayor 160 o 100                    Estadio 2 HTA             Estadio 2 HTA

 Medidas de la PA.- Se enfatiza en aumentar la fiabilidad de las mediciones para ello recomiendan realizar diversas mediciones en diferentes visitas así como se alienta a realizar automediciones domiciliares (AMPA)

Cribado de la HTA secundaria; ante la sospecha de una HTA secundaria por pruebas que así lo indiquen recomiendan enviar al paciente a un nivel especializado.
En el control rutinario del paciente con HTA se recomienda una analítica que incluya glucemia basal, perfil lipídico, creatinina con filtrado renal estimado (eFG), ionograma (sodio, potasio, calcio), ácido úrico, hormonas tiroideas, analítica urinaria con cociente albumina/creatinina, ECG, y ecocardiograma opcional, 

Terapia no farmacológica.- Dentro de las estrategias para el tratamiento de la HTA se alienta a utilizar aquellas que tengan un enfoque en la modificación de los estilos de vida.  En este caso se incluyen consejos sobre la pérdida de peso, seguir una dieta  DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), reducir la ingesta de sodio en la dieta a menos de 1500 mg/día e incremento de potasio a al menos 3500 mg/día. Incrementar el ejercicio físico a un mínimo de 30 minutos tres veces a la semanal y limitar la ingesta de alcohol a no más de 2 consumiciones diarias en el varón y menos en la mujer.

 Umbrales de la PA y estimación del riesgo cardíaco. Se modifican los umbrales (reduciéndolos) a partir de los cuales se debe instaurar el tratamiento a la vez que introduce el concepto de riesgo cardiovascular (RCV) subyacente. Para éste se recomienda utilizar la ecuación del ACC/AHA Pooled Cohort Equations para calcula el RCV a los 10 años. En el se utiliza la edad, sexo, colesterol total, la lipoproteínas de baja densidad- colesterol (LDL-c), las lipoproteínas de alta densidad-colesterol (HDL-c), tratamiento con aspirina o estatinas, PAS, tratamiento de la HTA, antecedentes de diabetes mellitus (DM) y hábito tabáquico actual. 

Tratamiento farmacológico. En el tratamiento inicial se recomiendan los diuréticos tiacídicos, los calcioantagonistas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina  (IECAS)  y los bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA2). Si bien es cierto que se puede comenzar con dos fármacos al tiempo, separados o juntos en un mismo comprimido cuando exista un estadio 2º de la HTA y una media de PA superior a 20/10 mm Hg de su PA objetivo

Objetivos del tratamiento, en general, en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), con enfermedad renal crónica (ERC) o en paciente de edad avanzada, no han cambiado sustancialmente. En la ERC se recomienda mantener unos objetivos por debajo de 130/80 mmHg. Si existe albuminuria utilizar un IECA, y si no se tolera un ARA2.
En el paciente con DM se debe iniciar al tratamiento cuando la PA llegue a 130/80 mmHg estableciendo este umbral como el objetivo a alcanzar. Para ello se pueden utilizar los diuréticos, calcioantagonistas, IECA o ARA2, si bien es cierto que si existe albuminuria se recomiendan los IECA o ARA2.
En el paciente anciano tampoco se hace muchas diferencias en los objetivos si el paciente no está institucionalizado y vive en la comunidad; ahora bien en mayores de 65 años con gran carga de morbilidad y esperanza de vida limitada habrá que ser más laxo y tener en cuenta las preferencias del paciente y valorar el riesgo/beneficio de los objetivos fijados y la medicación necesaria para alcanzarlos.
Las consecuencias de esta nueva actualización al disminuir de 140/90 mmHg a 130/80 mm Hg es un aumento en la prevalencia de la HTA y con ello mayor número de personas que tendrán que tomar medicación antihipertensiva. Si bien es cierto que el tratamiento farmacológico de la HTA en 1º estadio (130-139/80-89 mmHg) se rige por el cálculo del RCV subyacente o un riesgo estimado de enfermedad cardiovascular (ECV) superior al 10%, si no solo se ofrecerán consejos sobre las modificación de los estilos de vida.
La influencia del SPRINT y del ACCORD  en esta actualización hace que se tenga en cuenta el      riesgo de eventos cardiovasculares con umbrales más bajos y que  minimice el riesgo de efectos secundarios de la medicación al reducir la PA.
Un documento a conservar y utilizar.  Gráfico y manejable.

Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. [Epub ahead of print]

http://annals.org/aim/fullarticle/2670318/prevention-detection-evaluation-management-high-blood-pressure-adults-synopsis-2017


2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Un documento interesante que resume las evidencias que los grandes estudios sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) en el paciente con diabetes (DM) nos aportan. Nada nuevo, nada distinto a lo conocido y recomendado en los Standards of Medical Care in Diabetes de este año -2017- pero interesante por su concisión y recomendaciones según gradación de la evidencia.
Plantean a la HTA como un importante factor de enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica en el paciente con DM2 (que incluye a la insuficiencia cardíaca (IC), el síndrome coronario agudo (SCA), el infarto agudo de miocardio (IAM), la angina de pecho, revascularización coronaria o arterial, el accidente vásculo cerebral (AVC) o el ataque isquémico transitorio (AIT));  y en las  complicaciones microvasculares. Está demostrado que el tratamiento de la HTA reduce la ECV y la morbimortalidad debida a esta causa.
Se trata de una conferencia de consenso en la que actualizan los conceptos que sobre este tema habían publicado en el 2003  la American Diabetes Association (ADA), y que no hace más que refrendar lo publicado en los Standards del ADA de este último año.
Recomiendan tomar la presión arterial (PA) en cada visita rutinaria al paciente con DM. Inicialmente en ambos brazos con las que descartar anormalidades (estenosis...), y confirmarlo en días distintos dentro del mes si su PA es ≥140/90 mmHg para llegar al diagnóstico (A) y tras ello consolidar el objetivo (B).
El MAPA (Automated office blood pressure) ha sido utilizado en dos de los grandes estudios como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)  y el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y es muy útil para descarta la HTA de bata blanca (alta en la consulta pero normal en el domicilio) y la HTA enmascarada (normal en la consulta pero HTA en el domicilio), aunque determina una PA entre 5-10 mmHg inferior a las detectadas en la consulta. Sin embargo, la mayoría de estudios sobre los que se basan la recomendaciones se ha realizado sobre valores de PA detectados a nivel ambulatorio. El umbral del ≥ 140/90 mmHg (A) es el que se ha determinado a partir del cual se asocia de forma importante con los ECV, muerte y complicaciones microvasculares.
La monitorización domiciliar de la PA (AMPA) debe ofrecerse a todos los pacientes con HTA pues  ayuda a identificar la HTA de bata blanca (B), y a su vez si existe tratamiento antihipertensivo ayuda al cumplimiento y la adherencia terapéutica (B)
En el paciente con DM no se debe olvidar a la hipotensión ortostática, debida a la neuropatía autonómica  o a la depleción de volumen generada o exacerbada por los fármacos antihipertensivos o antidiabéticos (inh SGLT-2) o al mal control metabólico (hiperglucemia). Por definición es cuando la PA sistólica (PAS) se reduce 20 mmHg y/o la PA diastólica (PAD) en 10 mmHg en posición de bipedestación dentro  los 3 minutos siguientes al estado sedente o supino. Una situación corriente en el paciente con DM2 con HTA y que se asocia con un aumento de la mortalidad y de IC. En este sentido, es importante seleccionar cuidadosamente el tipo de fármaco antihipertensivo (valorar los betabloqueantes y diuréticos)  y el horario en el  que se prescribe (dosis nocturnas que requieran ajustes).
Si bien es cierto que ≥140/90 mmHg es útil para el diagnóstico, objetivos más ajustados 130/80 mmHg (B) o 120/80 mmHg podrían ser beneficiosos en determinado grupo de pacientes, por ejemplo en aquellos con antecedentes de AVC o albuminuria, siempre y cuando los efectos secundarios fueran asumibles. No obstante, el ACCORD-BP (efectos de un control intensivo de la PA por debajo de 120 mmHg frente a convencional 140 mmHg), el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), o el más reciente estudio SPRINT (que ya comentamos) no permiten afirmar que el control intensivo mejore los resultados cardiovasculares en pacientes con DM2. En el ACCORD-BP se mejoró el riesgo de padecer AVC.
En sentido contrario, deberíamos ser menos estrictos en los objetivos de PA en las personas mayores con limitaciones funcionales, polifarmacia, y/o comorbilidad… 
Si bien el umbral de ≥140/90 mmHg es útil para el tratamiento farmacológico, valores de 120/80 mmHg ya serían indicativos de iniciar consejos del cambios de los estilos de vida (pérdida de peso, reducción calórica, incremento actividad física, restricción ingesta de sodio, incremento ingesta frutas y verduras, consumo de productos lácteos desgrasados, evitar el hábito tabáquico y reducción de la ingesta de alcohol)  que puedan evitar o retrasar el tratamiento farmacológico.(B)
El control de los fármacos que utilizados de forma marginal y pueden elevar la presión como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) que incrementan la PAS en una media de 5 mmHg. El control de la apnea del sueño (SOAS) también reduce la PA según diversos estudios en pacientes con DM2.
El tratamiento farmacológico inicial de los pacientes con DM y HTA depende de la gravedad de ésta, de modo que si se encuentra entre 140/90 y 159/99 mmHg se empezaría con modificación de los estilos de vida y  con un solo fármaco (A), pero en presiones superiores a 160/100 mm Hg con una combinación de dos fármacos (A). Los fármacos antihipertensivos que han demostrado ser útiles al inicio del tratamiento en prevención de ECV se encuentran los IECA, ARA2, los diuréticos tiacídicos, y los calcioantagonistas dihidropiridínicos (A). En pacientes con albuminuria (albuminuria/creatinina ≥  30 mg/g) el tratamiento inicial debería ser un IECA o un ARA2 con el objetivo de reducir el riesgo de daño renal progresivo (B).
Los betabloqueantes son útiles si existe el trasfondo de una SCA o IC pero no han demostrado reducir la mortalidad en ausencia de éstas dos situaciones. Por otro lado no se recomienda la combinación de IECA y ARA2 pues al margen de no aportar beneficios a nivel ECV aumenta los efectos secundarios del tipo hiperpotasemia, síncope y daño renal agudo.
En el caso que se utilicen IECA, ARA2 o diuréticos deberá determinarse la creatinina y la tasa de filtración estimada (e FG) y evaluar los niveles de potasio (B).
En el caso que el paciente no responda a tres fármacos (hipertensión resistente o refractaria) en los que se incluyan un diurético debe ser remitido a un especialista (E)
Un documento interesante para conservar y consultar.

de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P, Rossing P, Zoungas S, Bakris G.Diabetes and Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association.
Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1273-1284.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2017
Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017

La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

La inercia terapéutica condicionaría no alcanzar los objetivos glucémicos

Desde que los dos grandes estudios, el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en la diabetes tipo 2 (DM2) y el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pero en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) mostraron como el control estricto glucémico retrasaba el inicio y la progresión de la albuminuria y la retinopatía, y más recientemente los eventos cardiovasculares (ECV) tipo infarto agudo de miocardio (IAM), quedo claro que el buen control metabólico es un objetivo a alcanzar en el paciente con DM. Sin embargo, a partir del  estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), que tuvo que suspenderse precozmente -3,5 años- al aumentar la mortalidad  por ECV  y no cumplir con  el objetivo primario (IAM,  accidente vásculo cerebral -AVC- y muerte cardiovascular -MCV), el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) que no mostraron mejorías cardiovasculares -CV- en el control glucémico estricto, aunque si a nivel microvascular (microalbuminuria), condicionó que las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomendaran la   la individualización de los objetivos glucémicos.
Con todo, la importancia del control intensivo en estos estudios queda patente en las complicaciones microvasculares a largo plazo. Sin embargo, a pesar de las GPC muchas personas con DM2 no cumplen con los objetivos glucémicos. El trabajo que comentamos intenta identificar los factores, actitudes y práctica de los profesionales sanitarios a partir de la literatura reciente, que puedan explicar que existan unas bajas tasas de buen control glucémico.
Para ello se hizo una búsqueda a partir de la base de datos médica de PubMed entre enero del 2011 y julio del 2015, complementado con búsquedas de resúmenes de congresos médicos en DM entre 2014-15 y disponibles por vía electrónica. 
Según ésta bibliografía, y un poco en la línea de los estudios que hemos comentado en este blog, el control glucémico inadecuado se encuentra entre el 40-60% de los pacientes con DM.
Según este análisis la inercia terapéutica es uno de los condicionantes más importantes del mal control glucémico en la mitad de los pacientes con DM2, como hemos comentado en otros posts.  Los médicos con frecuencia toleran largos períodos de una hiperglucemia moderada asi como trasmiten bajas expectativas a sus pacientes, lo que hace que existen retrasos de hasta 3 años o más en la intensificación del tratamiento con fármacos hipoglucemiantes.
Se concluye que  la mitad de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos glucémicos aumentando con ello el riesgo de complicaciones relacionadas con su enfermedad y que parte de ello se relaciona con una inercia terapéutica que retrasa la intensificación del tratamiento durante largo tiempo. 


Blonde L, Aschner P, Bailey C, Ji L, Leiter LA, Matthaei S; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017 May;14(3):172-183. doi: 10.1177/1479164116679775. Epub 2017 Feb 1.

Sobre el sobretratamiento y la medicina basada en la evidencia aplicada a la diabetes tipo 2

Sobre el  sobretratamiento y la medicina basada en la evidencia aplicada a la diabetes tipo 2

Se define como sobretratamiento a la situación por la que el tratamiento prescrito a un paciente genera más efectos adversos que beneficiosos. Es un sentir general que nuestros pacientes toman demasiados fármacos y que muchos de ellos son innecesarios e incluso contraproducentes. Es corriente pensar (más del 40% de los médicos de EEUU, según una encuesta) que nuestro pacientes están sobretratados y que los especialistas prescriben en exceso. Este hecho, al margen de los posibles efectos adversos genera un incremento innecesario de los costes farmacéuticos.
El artículo que analizamos intenta hacer una aproximación, según los principios de la medicina basada en la evidencia (MBE), del proceso de toma de decisiones que utilizan los médicos en los pacientes con diabetes (DM). La individualización del tratamiento según las especiales características del paciente, tanto en objetivos como en cantidad y tipo de fármacos debería ser una prioridad.
Se hacen eco de que las decisiones en este tema están mediadas por recomendaciones de Guías de Práctica Clínica (GPC) en las que la mayoría de éstas han sido emitidas por “opinión de expertos”.
Solo el 11% de 2711 recomendaciones fueron con nivel de evidencia A (o sea debido a ensayos clínicos -ECA- o metaanálisis) en la GPC de la American College of Cardiology y la American Heart Association entre los años 1984 y  2008, señalan. Así la proliferación de recomendaciones con una débil evidencia que las avale influye en el sobrediagnóstico y sobretratamiento de nuestros pacientes.
La MBE en la toma de decisiones terapéutica se fundamentan en la aplicación de 4 principios: 
1,- Valorar las estimaciones absolutas (no relativas) del beneficio de la terapia prescrita en los resultados buscados.
2,- Cual será el tiempo que se necesitará aplicar esta terapia para conseguir un beneficio en relación con la esperanza de vida que tiene en ese momento el paciente.
3,- Hacer un balance de los beneficios frente a los daños generados por dicha terapia.
4,- Y por último, ¿se han tomado las decisiones terapéuticas de manera compartida con el paciente según sus valores y preferencias?. 
Se aborda de una manera preferente las limitaciones de los riesgos relativos que habitualmente se utilizan para tomar decisiones. Se prefiere utilizar el concepto de reducción absoluta del riesgo (RAR) y el número de pacientes a tratar (NNT) para conseguir un resultado beneficioso, frente al riesgo relativo (RR) y la reducción relativa del riesgo (RRR), que no da información clara de los beneficios que produce la terapia prescrita y que incluso puede llevar a error sobre los beneficios potenciales. 
El RAR y el NTT estiman los beneficios del tratamiento aplicado de manera más precisa . Estiman el riesgo sobre el tiempo de duración del tratamiento (ej. número de pacientes que se precisan tratar en un tiempo determinado para conseguir el efecto). Todo ello hace que permita evaluar el tratamiento en un paciente en particular.
Se establecen consideraciones sobre los beneficios del tratamiento glucémico intensivo en el tratamiento de la DM2, es decir evaluar las consecuencias de aplicar objetivos de HbA1c entre 6,4-7% o entre 7,9-8,4%. Apuntan como los beneficios durante los 10 años que duró el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en pacientes recién diagnosticados solo se mostraron en forma de objetivos intermedios (progresión de retinopatía, microalbuminuria...) pero no como objetivos finales (ceguera, enfermedad renal terminal, amputación, neuropatía sintomática …), al tiempo que el mismo tratamiento en prevención de enfermedad cardiovascular (ECV) no quedó del todo fundamentada. Y en este sentido estudios en control intensivo como el UKPDS, el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), y el  ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) no mostraron una reductión estadísticamente significativa en la disminución de los infartos agudos de miocardio (IAM). Aunque metaanálisis posteriores mostraran hasta un 15% de reducción. Con todo, el control intensivo tampoco ha mostrado una reducción de la mortalidad cardiovascular MCV RR 1,11 (IC 95% 0,86–1,43), o por cualquier causa (MCC) RR, 1,04 (IC 95% 0,91–1,19). Unos resultados que contrastan con los recientes aportados por los estudios de no inferioridad cardiovascular de la empagliflozina y el liraglutide. Con todo, ambos muestran como la MCV y la MCC no estaría mediada por el control glucémico intensivo si no por otros factores no del todo conocidos, habida cuenta las escasas diferencias entre las HbA1c y la reducción de los eventos cardio y cerebrovasculares en contraste con la MCC y  la MCV, y unos resultados que en el caso de la empaglifocina (3 meses) o el liraglutide (6 meses) se mostraron sorprendentemente muy pronto si pensamos en los efectos de la glucemia o de la arteriosclerosis.
Se plantea la utilización de riesgos absolutos en aspectos como la mortalidad y en las que  la esperanza de vida del individuo puede no estar contemplada (el beneficio teórico va más allá de la esperanza de vida del individuo).
Resultados a nivel microvascular que precisan 20 años para poderse comprobar (pérdida de visión, enfermedad renal terminal que requiriera diálisis). Incluso con 10 años de seguimiento tras la conclusión del UKPDS (25 años de seguimiento) muchos de estos objetivos no han podido aún ser identificados. Con esto quieren decir que los beneficios finales pueden que nunca lleguen a alcanzarse dado que la esperanza de vida real es inferior a estos intervalos temporales. Entienden que todo individuo con una esperanza de vida inferior a 9 años el tratamiento intensivo le generará más daños que beneficios.  La identificación de patologías que reducen inevitablemente la esperanza de vida (demencia, cirrosis, cáncer, insuficiencia cardíaca…), es necesario para evitar producir más daños que beneficios.
Un documento interesante que conviene leer.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622.

El ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

El  ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

En seguimiento del post anterior sobre la actuación de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), y concretamente de la empagliflocina con el estudio El EMPA-REG OUTCOME, que tanto ha dado que hablar, hoy volvemos a traer aquí un posthoc de un clásico en este sentido.
El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), como hemos comentado en otras ocasiones, es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados.  Los 11.140 pacientes incluidos tuvieron  ≥55 años, presentaban DM2 con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). Los efectos del tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) se realizaron mediante una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional.
Este estudio como los clásicos del Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1),  como  el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, ya habían mostraron los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico en este tipo de pacientes.
En el ADVANCE, por su parte, la utilización de la asociación antihipertensiva de perindopril-indapamida  se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular, dentro de las que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció en la  reducción de los nuevos casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. La mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no en la muerte por enfermedad renal.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), son los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE tras su finalización. 
De los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ECA, estuvieron vivos al final del  post hoc 8.494 (4283 frente a 4211 controles), y 5.131 (2638 frente a 2493) al final este seguimiento que comentamos (9,9 años).  Los resultados en mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) fueron atenuándose desde la finalización del estudio en la rama de la presión arterial (PA), llegando a ser inexistentes en la rama de control glucémico. 
Esta entrega del ADVANCE-ON es otro post-hoc tras finalizar el ECA que  evalúa a más largo tiempo si el control intensivo glucemico durante 6 años en pacientes con DM2 previene la  ERT. Entendiendo como ERT a la necesidad de diálisis, trasplante renal o muerte debida a enfermedad renal  (ER), teniendo en cuenta su estadio de ER crónica (ERC), episodios de  hipoglucemia, eventos cardiovasculares y MCC.
Según éste, la reducción en ERT alcanzada al final del estudio (7 frente a 20 eventos), mostró una hazard ratio (HR) 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01. 
Estos efectos fueron más acusados en estadios más tempranos de la ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más baja (p= 0,01). Los niveles de función renal no influyeron en el riesgo de fallecimiento, MCV o eventos cardiovasculares (p mayor de 0,26).
Concluyen que el control intensivo de la glucemia durante 5 años se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello existan evidencias de que se incremente el riesgo de eventos cardiovasculares o muerte.  Estos beneficios son mayores si se preserva la función renal (actuar cuanto antes mejor)  y la PA está bien controlada.
El número de pacientes a tratar (NNT) con terapia intensiva glucémica para prevenir un ERT  fue de 194 durante los 9,9 años que duró el seguimiento. Sin embargo, el NNT para prevenir una ERT en estadios precoces de ERC (estadios 1 o 2) fue de 109, y si había una PAS inferior a 140 mm Hg fue de 120. En sentido contrario, cuando la ERC estaba en un estadio 3 el NNT llegó a 393 o cuando la PAS era superior a 140 mm Hg a 368.
Queda claro que hay que controlar la glucemia y al PAS en estadios precoces de la ERC en el paciente con DM2 para poder prevenir la ERT.


Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

El eterno problema de si la mejoría del control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) reduce los eventos cardiovasculares (ECV) no ha quedado, aún hoy en día, resuelto. Existen estudios observacionales que así lo sugieren, y otros ensayos clínicos con resultados controvertidos. Así el  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) lo demostró, pero no así otros estudios con pacientes evolucionados, tales como el Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). La diferencia entre aquel y los otros tuvo que ver con el tipo de pacientes con DM2 estudiados. Jóvenes, sanos y recién diagnosticados en el UKPDS y viejos, evolucionados y con riesgo cardiovascular en el resto. Aunque el ACCORD redujo las tasas ECV no fatales sus beneficios fueron eclipsados por el aumento de la mortalidad. El ADVANCE, por su parte no redujo los ECV ni la mortalidad.
El VADT, el tercero, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 1791 veteranos de las fuerzas armadas de EEUU aleatorizados en dos ramas (tratamiento intensivo o convencional) y seguidos durante 7,5 años (media de 5,6 años) hasta mayo del 2008, no mostró diferencias significativas en los ECV entre el grupo de tratamiento intensivo frente al tratamiento convencional, hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,74-1,05; P = 0,14), lo que obligó a estos pacientes a continuar con su tratamiento convencional una vez acabado el estudio. 
El estudio que comentamos muestra los datos de esta cohorte tras los 5 años de finalizado el ECA. Se estudiaron los procedimientos practicados, causas de ingresos y defunciones. Los objetivos primarios estudiados fueron  el tiempo de aparición del primer ECV, fuera ataque cardíaco, accidente vásculo-cerebral (AVC), inicio o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (ICC), amputación de extremidad por isquemia o muerte cardiovascular.
Según éste, la diferencia entre los niveles de HbA1c entre el grupo de terapia intensiva y el grupo de tratamiento convencional fue de 1,5% de media durante el ECA (6,6 frente a 8,4%) que fue reduciéndose a 0,2 - 0,3 puntos, según las ramas a los tres años tras que el ECA finalizase. 
A los 9,8 años de seguimiento, el grupo de tratamiento intensivo tuvo un significativo menor riesgo en los objetivos primarios que el grupo convencional, HR 0,83 (IC 95% 0,70- 0,99; P = 0,04), con una reducción absoluta de riesgo de 8,6 ECV por 1000 personas y año, aunque no hubo reducción en la mortalidad cardiovascular HR 0,88 (IC 95% 0,64-1,20; P = 0,42), ni reducción en la mortalidad total  HR 1,05 (IC 95% 0,89-1,25; P = 0,54) durante un seguimiento medio de 11,8 años.
Se concluye que durante un seguimiento aproximado de 10 años  aquellos pacientes mayores, evolucionados, con riesgo cardiovascular, que habían  iniciado y mantenido un tratamiento intensivo de control glucémico durante 5,6 años de media, y que lo habían interrumpido posteriormente, tuvieron 8,6 menos ECV por 1000 personas y año que aquellos que siguieron una terapia convencional. Sin embargo, al final la supervivencia fue idéntica en ambos grupos.

Kirkman MS, McCarren M, Shah J, Duckworth W, Abraira C. The association between metabolic control and prevalent macrovascular disease in type 2 diabetes: the VA Cooperative Study in diabetes. J Diabetes Complications 2006; 20: 75-80

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, Duckworth WC, Emanuele NV; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. doi: 10.1056/NEJMoa1414266.

A los 6 años tras la finalización del ADVANCE

A los 6 años tras la finalización del ADVANCE

Del ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)  hemos hablado en diversas ocasiones, tanto en su relación con el control glucémico como con el tensional. Como sabemos se  trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a doble ciego, con dos ramas, con pacientes incluidos entre 2001 y 2003 en 20 países. Los 11.140 pacientes tenían  ≥55 años presentaban diabetes tipo 2 (DM2) y al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). En este ECA  se evaluó la eficacia de la combinación de perindopril–indapamida frente a placebo, en tratamiento antihipertensivo, por un lado, y de los efectos de un tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) con una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional. 
De un tiempo a esta parte se han ido publicando seguimientos de macro-cohortes de estudios que finalizaron en su día pero de los que hemos seguido teniendo resultados aún habiendo concluido el tiempo de la intervención. En este sentido el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) sin historia de eventos cardiovasculares (ECV) ni FRCV que mostró un bajo riesgo de ECV, y una mejoría a nivel microvascular tras finalizar un período de tratamiento intensivo de su glucemia. El United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, por su parte,  también mostró los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico a lo largo del tiempo, pero no en el control de la presión arterial.
El  ADVANCE, por su parte, la asociación fija de perindopril-indapamida en este estudio, se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular. Se redujo el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y por causa cardiovascular (MCV), al tiempo que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció con la reducción del riesgo de un objetivo compuesto micro y macrovascular fundamentado en la reducción de los casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. Como vimos en otros post, la mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no muerte por enfermedad renal. No se demostró que el control intensivo glucémico de estos pacientes influyera en al MCC, o en los ECV.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), que comentamos, corresponde a los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE, tras su finalización. En éste los objetivos fueron la MCC y los ECV mayores.
La población estudiada (8.494) tuvo unas características parecidas a la original  del ECA y tuvo un seguimiento postECA de 5,9 años en la PA y de 5,4 en los controles glucémico. Según este seguimiento las diferencias en PA  y en control glucémico entre grupos ya fueron evidentes en la primera visita la finalización del ECA.
En el seguimiento las diferencias en el MCC, de MCV y de ECV que se habían observado en el ECA, fueran por control intensivo glucémico o de PA, se atenuaron a lo largo del tiempo, siendo al final del período estudiado, para la rama del control de PA de unos HR de 0,91 (IC 95% 0,84-0,99; p  0,03) para MCC y de 0,88 (IC 95%  0,77-0,99, p  0,04) para MCV.
A su vez se destaca que no se encontraron diferencias en el seguimiento en MCC y MCV entre grupo intensivo glucémico con aquel con tratamiento convencional, HR 1,0 (IC 95% 0,92-1,08) y de  1,0 (IC 95%  0,92 -1,08), respectivamente.
Concluyen que aquellos beneficios con respecto a la MCC y MCV observados en el estudio ADVANCE en la rama de PA  han ido reduciéndose a lo largo del tiempo pero aún seguían siendo evidentes a la finalización del estudio. No obstante, en la rama de control glucémico los beneficios en MCC y ECV llegaron a ser inexistentes. 
Queda claro que en comparación con el UKPDS y el EDIC la población con DM2 de partida condiciona los resultados a lo largo del tiempo.

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.