Todo lo que quieres saber sobre los arGLP-1

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Ya llevamos varios años utilizando los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) en el tratamiento de la DM2 como para tener cierta perspectiva sobre este grupo terapéutico. Son muy apreciados por su papel en el control glucémico, sus beneficios cardiovasculares, renales, y en el abordaje de la obesidad. 

Hoy comentamos una revisión sistemática y metaanálisis de gran envergadura, cuyo objetivo fue comparar de manera exhaustiva la eficacia y seguridad de los arGLP-1 en pacientes con DM2. La investigación integró datos procedentes de 64 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), abarcando un total de 25.572 participantes. Estos ensayos se realizaron en múltiples países, incluyendo estudios llevados a cabo en Asia, Europa y América del Norte, lo que indica una amplia representación geográfica internacional. La revisión que en esta ocasión comentamos no solo examina los arGLP-1 individualmente, sino que también los compara con fármacos tradicionales, ofreciendo una panorámica integral de sus beneficios y riesgos. (Sigue leyendo...)

Coste-efectividad del tratamiento farmacológico de la obesidad en adolescentes

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

No hace mucho hablamos de la tendencia creciente a la obesidad de los adolescentes de Estados unidos (EEUU) a raíz de un trabajo de Ellison-Barnes et al (JAMA. 2021) que fue comentado en este mismo blog, según el cual la prevalencia de esta condición en dichos tramos de edad pasó del 6,2% en el periodo de 1976-1980 al 32,7% entre 2017 y 2018, afectando en la actualidad a uno de cada cinco adolescentes.

En esta edad los criterios de obesidad no solo incluye presentar un ≥30 kg/m² de índice de masa corporal (IMC) si no también superar el peso correspondiente al 95% del percentil según edad y sexo según las tablas de crecimiento del 2000 de US Centers for Disease Control and Prevention (CDC), y es una condición importante pues la obesidad genera una morbimortalidad que se mantiene en la edad adulta. (Sigue leyendo...)

ADA 2022- Nueva Orleans: “Acute and Chronic Complications.Mitigating ASCVD Risk in Diabetes— Update. GLP1-RA, not SGLT2i,”.

ADA 2022- Nueva Orleans: “Friday, June 3. Acute and Chronic Complications.Mitigating ASCVD Risk in Diabetes— Update. GLP1-RA, not SGLT2i, should be the preferred AntidiabetesTherapy for Ischemic Stroke”.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el primer día del congreso traemos aquí un tema que tiene su importancia, el tratamiento o la prevención de una comorbilidad frecuente en el paciente con Diabetes (DM). Liana Billings, del North Shore University Health System de Chicago repasa de una manera brillante la indicación de algunos antidiabéticos en el tratamiento del Accidente CerebroVascular (ACV) isquémico.

Es conocido el riesgo de padecer ACV en individuos con prediabetes (PRED), con un (Hazard Ratio) HR 1,26 (IC 95%;1,10-1,43;p inferior a 0,001) y en Diabetes (DM). El riesgo aumenta de forma continua con la duración de la enfermedad, triplicándose cuando la duración es mayor a 10 años. 

Un 30% de los pacientes con ACV presentan DM (el 88% corresponde a un origen isquémico). Los pacientes con ACV presentan un 11% de recurrencias a los 10 años y con alta discapacidad.

La ponente hace un repaso de los diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados.  En el estudio Steno-2, una intervención multifactorial sobre los factores de riesgo modificables de la enfermedad cardiovascular (ECV), reduce un 69% el riesgo de padecer un ACV (HR 0,31 (IC 95%; 0,14-0,69, p=0,004).

El primer estudio de seguridad cardiovascular (CV) (Marso et al.) con los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) las tasas de infarto de miocardio (IAM) no fatal, AVC no fatal y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) no fueron significativamente más bajas en el grupo de Liraglutida que en el grupo de placebo.

El metaanálisis de Sattar et al. con todos los estudios de seguridad CV de los aGLP-1 y los nuevos datos del estudio AMPLITUD-O (First Results of the Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) han ayudado a consolidar una reducción de hasta un 17%, un HR 0,83 (IC 95%; 0,76-0,92, p=0,002) en el riesgo de ACV frente a placebo. Reducción consistente en AVC fatal y no fatal. 

A continuación, hace una comparativa de ECA en la reducción de ACV: el estudio REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes), un HR 0,7 (IC 95%; 0,62-0,94), el SUSTAIN (Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) & PIONER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment)un HR 0,68 (IC95%; 0,46-1,00, p=0,048). Estudios similares con o sin presencia previa de ataque isquémico transitorio (TIA) no ACV.

La Dulaglutida redujo el ictus isquémico HR 0,75 (IC 95%; 0,59-0,94, p=0,012)) pero no tuvo efecto sobre el ictus hemorrágico HR 1,05 (IC 95%; 0,55-1,99, p=0,89)). También redujo el compuesto de AVC no fatal o muerte por todas las causas HR 0,88 (IC 95%; 0,79-0,98, p=0,017)) y el ACV incapacitante HR 0,74(IC 95%; 0,56-0,99, p=0,042)). Los beneficios no se explican por los efectos metabólicos de los aGLP-1 (un 54% por la HbA1c, 14% por la presión arterial sistólica –PAS- y un 32% por otros mecanismos).

Los datos de los ECA y los metaanálisis indican que los aGLP-1reducen el riesgo de ACV en personas con DM2. Las guías de prevención de ACV en pacientes con ACV isquémico o AIT que también tienen DM2, recomiendan que el tratamiento de la DM2 debe incluir agentes hipoglucemiantes con beneficio CV comprobado para reducir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares (EvCV) adversos (es decir, ACV, IAM, muerte cardiovascular).Evidencia (clase 1)(nivel B-R).

Si quieres reducir el riesgo de ACV en DM2 debes considerar los aGLP1, mejor que los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), aunque tal vez ambos para reducir la HIC y la mortalidad. 

Los arGLP-1 y los iSGLT2 son complementarios e interconectados en su beneficio para los resultados en el individuo con DM2. Finaliza con una frase: “Dejar de pensar en uno OR en otro y empezar a pensar en AND”. 

Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93. doi: 10.1056/NEJMoa021778. PMID: 12556541.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. Epub 2016 Jun 13.  PMID: 27295427; PMCID: PMC4985288.

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5. Epub 2021 Aug 20. PMID: 34425083.

Gerstein HC, Hart R, Colhoun HM, Diaz R, Lakshmanan M, Botros FT et al., The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):106-114. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30423-1. Epub 2020 Jan 7. PMID: 31924562.

Goldenberg RM, Cheng AYY, Fitzpatrick T, Gilbert JD, Verma S, Hopyan JJ. Benefits of GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) Receptor Agonists for Stroke Reduction in Type 2 Diabetes: A Call to Action for Neurologists. Stroke. 2022 May;53(5):1813-1822. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.038151. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35259929.

Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, Cockroft KM, Gutierrez J, Lombardi-Hill D et al.  2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7): e364-e467. doi: 10.1161/STR.0000000000000375. Epub 2021 May 24. Erratum in: Stroke. 2021 Jul;52(7): e483-e484. PMID: 34024117.

Semaglutide frente al liraglutide en la obesidad, el STEP-8

Semaglutide frente al liraglutide en la obesidad, el STEP-8

En diversos posts vamos siguiendo el devenir de las nuevas moléculas en el tratamiento de la obesidad, en concreto de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), habida cuenta sus efectos que van más allá de la pérdida de peso, y sobre todo por los nuevos fármacos de liberación prolongada.

En este sentido desde el congreso del European Association for the Study of Diabetes (EASD) el 2020 que se presento el programa Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) vamos comentado las novedades que se van produciendo. Se trata de un programa de ensayos clínicos aleatorizado (ECA) realizado en varias fases a nivel mundial que investiga la eficacia de la semaglutida (“sema” en adelante)  en diversas dosis (1- 2,4 mg subcutáneo -s.c) semanal en la reducción de peso en personas obesas o con sobrepeso. 

Sabemos que los aGLP-1, y en concreto la sema, son capaces de reducir el apetito, la sensación de hambre, los antojos, aumentando la sensación de saciedad. Unos efectos dosis- dependientes lo que hace que se evalue la eficacia de la sema en diferentes dosis. Dentro de los aGLP1, el liraglutide (en adelante “lira”) diario 3,0 mg,  era el único que tenía esta indicación pues había demostrado sus bondades en la reducción del peso de estas personas; el programa  STEP  dentro de este grupo demostraría de que la sema podría ser superior a éste; y de esto va este comentario.

Comentamos el año pasado los resultados del estudio  STEP 1 (John P H Wilding et al) como que a dosis de 2,4 mg s.c semanal en relación al placebo junto con intervención sobre los estilos de vida en la reducción del peso corporal en personas sin DM2, la sema no solo era capaz de reducir el peso corporal si no de reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) de las personas con DM2 que ya tenían enfermedad cardiovascular (ECV). 

En éste, los cambios en el peso corporal desde el inicio a la semana 68 llegaron a ser del −14,9%  en el grupo del sema (lo que es muy importante) en comparación con una reducción del −2,4% en el grupo placebo, la diferencia estimada según el tratamiento fue de un porcentaje de  −12,4 (IC 95%  −13,4 a −11,5; p inferior a 0,001).  También dentro de este grupo se mejoró significativamente los factores de riesgo cardiovascular (FRCV): la circunferencia de cintura, la HbA1c, la presión arterial (PA), los lípidos, y marcadores de inflamación como  la proteína C reactiva, y de la condición física frente al grupo placebo (medido por las escalas SF-36 y IWQOLLite-CT), aunque hubo (esperado) más efectos adversos gastrointestinales (vómitos, diarrea), si bien transitorios. 

**Hoy comentamos los resultados del STEP 8 que compara a la sema semanal a dosis de 2,4 mg frente a la lira 3,0 mg diario en el control del peso corporal de adultos con sobrepeso u obesidad valorando las diferencias de eficacia y seguridad (efectos adversos).

Ambos fármacos son análogos del GLP-1 original, sin embargo con cambios en su estructura que les permite reducir la degradación por los dipeptidil peptidase -4 (DPP-4), alcanza en  la lira una vida media de 13-15 horas y en la sema de 165 horas.

El STEP 8 es una fase 3 de un ECA a 68 semanas realizado en 19 lugares de EEUU desde septiembre del 2019 a mayo del 2021. 
El objetivo fue comparar la eficacia y efectos adversos de la sema semanal de 2,4 mg frente a  la lira 3,0 mg diario en un contexto de control de la dieta y actividad física en personas con sobrepeso u obesidad, o índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 o ≥ 27 con una o más comorbilidades pero sin diabetes mellitus (DM).

Los pacientes se aleatorizaron en abierto pero en doble ciego con placebo en tres grupos (3/1, 3/1), una dosis subcutánea semanal de sema de 2,4 mg (16 semanas de escalada, n 126), o placebo, o una dosis diaria subcutánea de lira de 3 mg (4 semanas de escalada, n 127) o placebo, todos ellos con dieta y actividad física. Los pacientes que no toleraron la dosis de 2,4 mg de sema recibieron 1,7 mg, y los que no toleraron 3 mg de lira, interrumpieron el tratamiento y lo reintentaron a las 4 semanas.

El objetivo primario fue el porcentaje de cambio en el peso corporal y los secundarios alcanzar pérdidas del 10, 15, o 20% o más de peso corporal entre la sema frente a la lira en la semana 68.

De los 338 participantes  (edad media de 49±13 años, 78,4% mujeres) con un peso medio de 104± 23,8Kg, e IMC 37,5 ±6,8; 319 (94,4%) completaron el estudio y 271 (80,2%) el tratamiento.  Las diferencias frente al peso basal medio fueron de -15,8% en la sema y de -6,4% con la lira, o una diferencia de -9,4 puntos (IC 95% -12 a -6,8), lo que no es baladí.

En cuanto la probabilidad de alcanzar diferencias superiores al 10, 15 o 20% o más  en la pérdida ponderal con la sema frente a la lira, fue del 70,9% frente a 25,6%  de los participantes en el primer caso, (odds ratio) 6,3 (IC 95% 3,5 a 11,2),  del 55,6% frente al  12,0% en el segundo  OR 7,9 (IC 95% 4,1 a 15,4), y del 38,5% frente al 6,0% en el tercero OR 8,2 (IC 95% 3,5 a 19,1),  con una significación para todas ellas del p inferior a  0,001.
En cuanto al cese del tratamiento se dio en el 13,5% del grupo del sema frente al 27,6% de la lira. En cuanto los efectos gastrointestinales fueron parecidos entre ambos (84,1% en sema frente a 82,7% con lira).

Concluyen que en adultos con sobrepeso u obesidad y sin DM con consejos de dieta y ejercicio físico la administración de una dosis seminal de sema (2,4 mg) fue superior a una dosis diaria (3 mg) de lira al día en la reducción de peso en la semana 68 de seguimiento.

Apuntan para explicar las diferencias que la sema estarían más fuertemente asociada con reducciones de la sensación de ganas de ingerir (antojos, “cravings"), por mayor afinidad neuronal que la lira, lo que apuntaría con un mecanismo distinto en la regulación de ingesta calórica.

Domenica M Rubino, Frank L Greenway, Usman Khalid, Patrick M O'Neil, Julio Rosenstock, Rasmus Sørrig, Thomas A Wadden, Alicja Wizert, W Timothy Garvey, STEP 8 Investigators. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial, JAMA . 2022 Jan 11;327(2):138-150. doi: 10.1001/jama.2021.23619.PMID: 35015037 PMCID: PMC8753508 (available on 2022-07-11) DOI: 10.1001/jama.2021.23619

John P H Wilding, Rachel L Batterham, Salvatore Calanna, Melanie Davies, Luc F Van Gaal , Ildiko Lingvay, Barbara M McGowan, Julio Rosenstock, et al,  STEP 1 Study Group CollaboratorsOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity..  N Engl J Med . 2021 Mar 18;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10.PMID: 33567185 DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

Kushner R F, CalannaS. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5.Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.

EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE

#EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el ADA virtual 2021 la presentación del estudio por David M. Nathan nos dejó un regusto amargo con cierta desilusión como ya hemos comentado previamente en el blog. Los resultados macrovasculares se quedaron en el tintero aportando unos resultados parciales poco “justificados”, en mi opinión.

El mercado de los fármacos hipoglucemiantes nunca ha evolucionado tan rápida y profundamente como en los últimos años. En los últimos 15 años han aparecido con fuerza 9 magníficos “actores”. La falta de estudios comparativos head-to-head entre fármacos para asociar a la metformina (MET) y la falta de medicina personalizada justifican el diseño del estudio pragmático GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study). 

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET. Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU/glimepirida), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4/sitagliptina), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1/liraglutida ) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 
El repaso de los resultados metabólicos, las complicaciones microvasculares no aportan novedades sobre lo presentado en el ADA virtual 2021 (blog 4 de julio de 2021) pero han presentado el análisis final de los efectos en la enfermedad cardiovascular (ECV) (faltaban por analizar un 10% de eventos). 

Los resultados del estudio: 

1. La INSG fue la más efectiva en mantener el control glucémico inferior o igual a 7,5% seguido de Liraglutida. 
La reducción de la hemoglobina glicada (HbA1c) es más temprana y marcada con SU y Sitagliptina en el primer año. Mientras que al final del estudio peor control con SU y Sitagliptina ( p inferior 0,001).

2. La incidencia acumulada de los objetivos microvasculares fue: un incremento moderado de la albuminuria 12%, severa albuminuria  5%, la polineuropatía distal 72% y una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) inferior a 60 ml/min/1.73m2 sin diferencias significativas entre los grupos. 

3. La población de base presenta: cardiopatía isquémica o accidente cerebrovascular (ACV) un 6,5%, hipertensión(HTA) 66,6%, medicación para la presión arterial (PA) 69%, la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-col) superior a 100 mg/dl 33,7% , medicación para la dislipemia 65,7% y un 13,8% de fumadores. Sin diferencias significativas entre los grupos en el desarrollo de HTA o dislipemia. 

4. Los objetivos cardiovasculares (CV): MACE (Major Adverse Cardiovascular Event): infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o Muerte de causa CardioVascular (MCV); objetivos no MACE  hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización y MCV y mortalidad total (MCC). Presentan un porcentaje bajo y similar en el desarrollo de ECV (un seguimiento cercano a los 5 años). En cualquier ECV; Liraglutida redujo los eventos de manera significativamente frente a Sitagliptina (reducción 32% , p=0,036 ) y SU ( 29% , p=0,048). 

 5. Los MACE (p= 0,534), la MCV ( p= 0,136), la MCC (p=0,225) o la HIC (p= 0,075), No fueron significativos entre los grupos. Parece no  probarse la reducción de riesgo CV de Liralgutida como si se demuestra en estudios previos aunque en cada uno de ellos, el aGLP1 fue mejor que los otros. 

6. No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves. La hipoglucemia severa fue más común con SU (2 a 3 veces más que Liraglutida y Sitagliptina) aunque con pocos casos y sin diferencias significativas entre los grupos. 

7. La pérdida de peso fue mayor con Liraglutida (4 Kg) y Sitagliptina. Los efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

8. La calidad de vida fue significativamente diferente entre los grupos al primer año pero sin diferencias al final del estudio. Liraglutida obtenía mejores scores al primer año. 

David Matthews repite la felicitación al grupo que ya destacó en el ADA virtual 2021. Persiste la crítica por la falta de los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) aunque parece analizarse un subgrupo post estudio. 

Esperemos que nuevos estudios con diseños parecidos aporten luz a nuestra práctica clínica. Necesitamos estamos…

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

El semaglutide 1 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario, el estudio SUSTAIN 10

El  semaglutide 1 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario, el estudio SUSTAIN 10

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos pero que en conjunto los metaanálisis al respecto nos hacen tener una idea de efectos de familia. Con todo, estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.
El semaglutide en el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes-6 (SUSTAIN-6)  nos demostró  que tiene unos beneficios cardiovasculares (CV) claros, pues este ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre  3.297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  aleatorizados a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo. El hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Se demostró una reducción significativa de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%) si bien es cierto que por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética. De ello hemos  hablado en un post anterior.
Vimos por otro lado que este aGLP-1 tiene dos presentaciones, una conocida en nuestro país el semaglutide semanal, y que se fundamente en  los estudios SUSTAIN y otra, solo en EEUU, el oral, que se fundamenta en los estudios PIONEER  (Peptide InnOvatioN for Early DiabEtes TReatment), de los que hemos hablado, aunque queda alguno por comentar (PIONEER-6). De ello dimos buena cuenta hace escaso tiempo con un metaanálisis de actualización de Giugliano D et al.
Los estudios SUSTAIN intentan demostrar la superioridad del semaglutide semanal frente a diferentes comparadores aGLP-1 como el exenatide de liberación prolongada, el dulaglutide y /o la insulina (INS) glargina (IG) en aspecto como el control metabólico (HbA1c), peso…y perfil de seguridad.
Este estudio que comentamos el SUSTAIN 10 compara la eficacia y seguridad del semaglutide 1,0 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario en pacientes con DM2. Una comparación muy interesante pues el liraglutide  es hasta el momento el aGLP-1 más potente utilizado incluso en el tratamiento de la obesidad.
El SUSTAIN 10 se trata de un ECA multicéntrico (11 países en Europa) con dos brazos y durante 30 semanas que incluyó a 577 individiduos con DM2 mayores de 18 años, con una HbA1c entre 7,0-11,0% y una dosis diaria estable de algunos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) desde al menos 90 días antes el inicio del estudio, fueran biguanidas, metformina (MET 1500 mg, o dosis máxima tolerada), sulfonilureas (SU) o los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Se excluyeron pacientes con Filtrados Glomerulares estimados (FGe) inferiores a 30 ml/min/1,73 m2; la presencia de insuficiencia cardíaca (IC) en clase IV según New York Heart Association;  una retinopatía proliferativa o maculopatía que requiriera tratamiento agudo, …
Los objetivos primarios y secundarios se basaron en los cambios en la HbA1c y el peso corporal desde el inicio en la semana 30.
Según éste la HbA1c media (al inicio 8,2%) se redujo un 1,7% con el semaglutide y un 1,0% con el liraglutide, siendo  la diferencia estimada del tratamiento (DET)  entre ambas de –0,69% (IC 95% 0,82 a 0,56, p inferior a  0,0001).
En cuanto al peso corporal de un valor inicial medio de 96,9 Kg se redujo 5,8 kg con el semaglutide y de 1,9 Kg con el liraglutide, siendo el DET de 3,83 kg (IC 95% CI 4,57 a 3,09, p inferior a 0,0001).
La proporción de individuos que alcanzaron los objetivos glucémicos de HbA1c inferior a 7% y 6,5%, y pérdida de peso de 5 y 10%, en un objetivo compuesto inferior a 7% sin síntomas de hipoglucemia sintomática o grave confirmada o aumento ponderal, fue mayor en el grupo del semaglutide que en el del liraglutide (todo p inferior a 0,0001).
En cuanto al perfil de seguridad fue similar entre ambas moléculas, con excepción de las alteraciones gastrointestinales, los eventos adversos (EA) más comunes se dieron en un 43,9% en semaglutide frente al 38,3% del liraglutide, y aquellos EA que condujeran a la interrupción del tratamiento del 11,4% al 6,6% respectivamente.
Concluyen que el semaglutide 1 mg semanal sería superior al liraglutide 1,2 mg diario en la reducción de la HbA1c y del peso corporal a las 30 semanas en un tratamiento combinado con otros ADNI. Los efectos secundarios se darían en proporciones parecidas.
Los resultados del SUSTAIN 10 son consistentes con otros anteriores como el SUSTAIN 3 o el  7 cuando se comparaba con otros aGLP-1 (exenatide liberación prolongada o dulaglutide semanal) en los que el semaglutide 1 mg semanal se asociaba a mayores descensos en el peso corporal y en la HbA1c que los comparadores.
En cuanto a las limitaciones cabe destacar que se trata de  un ECA con diseño abierto habida cuenta la diferencia de la frecuencia de la administración (semanal frente a diario) y dosis. Una duración corta que tanto en la HbA1c y el peso no se demostrara la estabilización temporal del semaglutide y que el estudio no incluyó todas las dosis disponibles en el  mercado para ambas moléculas.
Este estudio fue diseñado y financiado por el laboratorio que comercializa ambas moléculas.

Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, Janez A, Price HC, Tadayon S, Vergès B, Marre M. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2019 Sep 10. pii: S1262-3636(19)30132-6. doi: 10.1016/j.diabet.2019.101117. [Epub ahead of print]

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

ADA 2019. San Francisco. Estudio PIONEER 4. Semaglutide oral frente a liraglutide subcutáneo y placebo en pacientes con diabetes tipo 2.

ADA 2019. San Francisco.  Estudio PIONEER 4. Semaglutide oral frente a liraglutide subcutáneo y placebo en pacientes con diabetes tipo 2.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Interesantes resultados para semaglutide en su presentación oral.

Desde el estudio Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN) conocemos que semaglutide es un agonista del receptor glucagon-like péptido 1 (aGLP1) con beneficios cardiovasculares (CV) claros. En concreto reduce los accidentes cerebrovasculares (ACV) un 39% y los infartos agudos de miocardio (IAM) un 26%. Tal y como se ha comentado en anteriores ocasiones en el blog, estos datos posicionaban a semaglutide con un perfil de seguridad CV similar al del resto de aGLP1.
Hasta la fecha, uno de los inconvenientes que podíamos encontrar en este grupo farmacológico era la vía de administración. Ya sea a diario o de manera semanal, los aGLP1 se debían administrar por vía subcutánea, dificultando su uso en cierto tipo de pacientes o incluso, en ocasiones, desde un ámbito hospitalario donde no todos los servicios cuentan con personal entrenado para la formación de los pacientes.
Hoy traemos una de las comunicaciones presentadas en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2019 que se está celebrando en San Francisco, el estudio PIONEER 4. Este estudio compara semaglutide oral frente a liraglutide subcutáneo y frente a placebo.
Se trata de un ensayo aleatorizado doble ciego (ECA), que se encuentra actualmente en fase 3a, donde se han incluido a 711 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142). Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Las dosis de los fármacos fueron escalonadas hasta conseguir la dosis de mantenimiento dentro de los dos primeros meses. Los objetivos primarios del estudio fueron modificar la hemoglobina glucada (HbA1c) y el peso corporal en la semana 26 y 52.  Además se incluyó un objetivo de seguridad donde se analizaban el número de eventos adversos sintomáticos.
Los resultados presentados muestran que la medida de mejora de línea base de HbA1c en la semana 26 con semaglutide oral es -1,2% (Desviación Estandar -DE-= 0,1), con liraglutide subcutánea es -1,1% (DE= 0,1) y -0,2% (DE= 0,1) para placebo. Además, semaglutide oral se mostró no inferior a liraglutide subcutáneo en la mejora de HbA1c con una diferencia estimada entre tratamientos -0,1% (IC 95%; -0,3-0,0); y fue superior a placebo en -1,1% (IC 95%; -1,2  a -0,9). Igualmente, semaglutide oral demostró un mejora estadísticamente significativa en HbA1c frente a liraglutide subcutáneo -0,2% (IC 95%; -0,3 a -0,1) y a placebo -1,2% (IC 95%; -1,4   a  -1,0). Semaglutide oral arrojó también datos de superioridad en la pérdida de peso 4,4 Kg (DE= 0,2) comparado con liraglutide -1,2Kg (IC 95%; -1,9  a -0,6)  y con placebo -0,5 Kg (IC 95%; -4,7  a  -3,0).
En cuanto al apartado de seguridad, semaglutide oral y liraglutide subcutáneo presentaron más eventos adversos [ 229 (80%) y 211 (74%) respectivamente] que el placebo, tal y como era de esperar. Los evento adversos más comúnmente encontrados con semaglutide oral fueron náuseas y diarrea.
La robustez del diseño del ensayo, la comparativa con un aGLP1 altamente usado en la práctica clínica diaria y la alta tasa de finalización del estudio, hace que el PIONEER 4 sea un ECA con una importante relevancia clínica. 
En conclusión, semaglutide oral ha arrojado unos datos de no inferioridad frente a liraglutide subcutáneo diario y superiores frente a placebo en la mejora de la HbA1c; y resultados superiores frente a ambos en la pérdida de peso en la semana 26. Con esta nueva forma de administración, los aGLP1 podrían acabar convirtiéndose en una opción temprana de tratamiento eficaz.

Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S,  Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c  en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción;  tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral  y  en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de  acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y  CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura  del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%. 
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características  en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó  la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad). 
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y  9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró  una HR de  0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide  con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con  6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que  en el  EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años  el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años.  Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.


EASD Annual Meeting 2018. 

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

 Comentamos una comunicación de la última reunión científica de la American Diabetes Association (ADA) 2018 a partir de los datos que nos proporciona medscape. Su interés radica en demostrar la superioridad de los análogos del Glucagon like peptido-1(aGLP-1) añadidos a la insulina (INS) basal (INSB) frente a la pauta de INS  basal-plus.
Sobre ello hemos hablado en distintos post y hace algunos años nos hicimos eco del metaanálisis de Eng C et al, que sobre 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  y 4348 individuos  que mostró como la combinación de la ISNB+aGLP-1 redujo la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29) y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54). Por tanto, no es algo nuevo.

**En este caso se trata de un ECA (estudio SIMPLE) en 120 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 47 años (71% mujeres) y una DM2 de 10,5 años de evolución no controlados con una HbA1c superior a 10%, atendidos en un mismo centro.  El 42% eran de raza negra, 40% hispanos y el 18% blancos no hispanos. Todos ellos eran obesos, con un peso medio de 102 kg y un índice de masa corporal de 37 kg/m2. De éstos ¾ ya se encontraban en tratamiento con INS.
Los pacientes continuaron o iniciaron un tratamiento con metformina (MET) a dosis de 2000 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1000 mg/día). La INS basal utilizada fue detemir y se inició a 0,3 U/Kg/día o continuó con la misma dosis. El grupo del aGLP-1 recibió liraglutide con una dosis inicial de 0,6 mg/día, dosificándola hasta 1,8 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1,2 mg/día).El grupo de basal-bolus se inició la dosificación con INS aspart con las comidas a dosis de 0,1 U/kg/comida, tres comidas diarias.
La hipótesis de partida fue que a los 6 meses el % de pacientes de ambos grupos que alcanzara una HbA1c inferior a 7% sería parecida; y que el grupo con el aGLP-1 más la INS basal (INSB+aGLP-1) alcanzaría dichos objetivos sin hipoglucemias graves o ganancia ponderal significativa.
La HbA1c media cayó de 11,8 al 8,8% en la pauta basal-bolus y desde el 12,2 al 8,1% en el grupo de la INSB+aGLP-1, o sea una diferencia de un 1,1% (p 0,03).
Destacan que más del doble de los pacientes del grupo de  INSB+aGLP-1 alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior a 7% y aproximadamente el doble alcanzó 8% o menos sin hipoglucemia o aumento de peso.
En cuanto al peso, la pauta basal-bolus incremento el peso al tiempo que la asociación  INSB+aGLP-1 lo perdió, aunque modestamente, es decir una diferencia de -3,7 kg (p 0,001), y en las hipoglucemias moderadas o graves el grupo de  basal-plus presentó casi el doble que la asociación   INSB+aGLP-1.
En otro orden de cosas, el grupo de  INSB+aGLP-1 llego a los objetivos con un 32% menos cantidad de unidades (U) de INS que el grupo basal-bolus, al tiempo que la calidad de vida mejoró habida cuenta la menor cantidad de pinchazos.
Concluyen que la pauta INSB+aGLP-1 es capaz de alcanzar un objetivo del 7% a los 6 meses con menos cantidad de pinchazos de INS, menos unidades de INS, menos ganancia ponderal, e hipoglucemias y con mejor calidad de vida.
Hay que destacar que dicho estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de las moléculas.

Marlene Busko. Very High HbA1c Falls Most With GLP-1 Agonist Plus Basal Insulin. Medscape.
July 04, 2018

American Diabetes Association 2018 Scientific Sessions. June 25, 2018; Orlando, Florida. 

The Effect of Simple Basal Insulin Titration, Metformin Plus Liraglutide for Type 2 Diabetes With Very Elevated HbA1c - The SIMPLE Study (SIMPLE)

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de  los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..)  y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina  es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular  (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular  no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%).  Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos  mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)  con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI)  como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73). 
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año. 
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así  mismo algo más de riesgo con la empagliflocina  frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction. 
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.

Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) y no superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.