sábado, 21 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019- Resultados dispares para el estudio PRIORITY sobre predicción de nefropatía diabética.

EASD Barcelona 2019- Resultados dispares para el estudio PRIORITY sobre predicción de nefropatía diabética.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La patogenia de la nefropatía diabética (ND) es a día de hoy compleja e incompleta. Esto acarrea que podría ser simplista considerar que un solo biomarcador puede ser adecuado para detectar una  enfermedad temprana, la evaluación de los riesgos o incluso la monitorización de la misma. Sin embargo, el avance de la proteómica está ayudando a resolver cuestiones similares.
El CDK273 (Chronic kidney disease 273) es una enfermedad renal crónica  (ERC) con un grupo proteómico de 273 péptidos urinarios que se ha relacionado con el diagnóstico de la nefropatía diabética (ND). El estudio que hoy trabajamos trata de responder si el CDK273 es capaz de predecir el desarrollo de ND años antes de objetivar albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio PRIORITY (Proteomic prediction and Renin angiotensin aldosterone system Inhibition prevention Of early diabetic nephRopathy in TYpe 2 diabetic patients with normoalbuminuria) es una comunicación oral presentada estos días en el congreso EASD de Barcelona 2019. Los resultados que se muestran en el siguiente post no han sido obtenidos del artículo original que en este momento estaban aún por publicar. En aras de ofrecer la información lo más actualizada posible, desde este blog comentaremos la comunicación y los resultados presentados en la misma. 
Se trata de un estudio observacional prospectivo, multicéntrico y doble ciego, dirigido por el Steno Diabetes Center de Dinamarca; en el que se plantea la posibilidad de clasificar a 1775 pacientes con DM2 y normoalbuminuria en relación con la presencia del CDK273 urinario. Los pacientes que presentaron este grupo proteómico (n=216) fueron considerados de alto riesgo frente a los que no lo presentaron (n=1559). El seguimiento de los pacientes fue de 2,57 años de media.
Los resultados ofrecidos muestran que el grupo de pacientes que presentaban CDK273 urinario presentaban, frente al resto, más riesgo de desarrollar microalbuminuria con un cociente albúmina/creatitnina mayor de 30mg/g confirmada en 3 ocasiones con una reducción del 30%, o mayor de 40mg/g. Este evento primario fue observado en el 28,2% del grupo de alto riesgo, frente al 8,9% del grupo de bajo riesgo (p inferior a 0,0001).
Esta forma de predecir el curso de la ND  ha presentado una sensibilidad del 30,5% y una especificidad del 90,2%. El área bajo la curva (AUC) de la misma fue estadísticamente significativa (IC 95% 0,00704-0,0371).
Además, el estudio PRIORITY aleatorizó de forma simple al grupo de 216 paciente que consideraba del alto riesgo para ND y les administró espironolactona 25mg a diario o un placebo, buscando obtener una prevención de la evolución en la enfermedad.
Los datos en esta segunda parte del ensayo indican que la espironolactona no resulta ser un tratamiento que mejore la progresión de la ND. Por otra parte, los investigadores sugieren que aunque los resultados obtenidos no mostraron una diferencia significativa en la microalbuminuria entre espironolactona y el placebo, las curvas comenzaban a separarse hacia los 3 años; y que por tanto, serán necesarios ensayos a más largo plazo para una evaluación óptima.
El grupo proteómico CDK273 es por tanto un buen método de predecir el curso de la ND en pacientes que no han presentado aún signos de microalbuminuria, con una gran especificidad para la misma.
 Esto nos deja quizá una duda importante. ¿Es éste un argumento para comenzar con fármacos nefroprotectores en un estadio tan incipiente de nefropatía en nuestros pacientes con DM2? De momento, tendremos que recabar más datos para contestar esta cuestión.

Lindhardt M, Persson F, Currie G, Pontillo C, Beige J, et al. Proteomic prediction and Renin angiotensin aldosterone system Inhibition prevention Of early diabetic nephRopathy in TYpe 2 diabetic patients with normoalbuminuria (PRIORITY): essential study design and rationale of a randomised clinical multicentre trial. BMJ Open. 2016 Mar 2;6(3):e010310. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-010310.


viernes, 20 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019- El estudio DEFINE-HF: La dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca.


EASD Barcelona 2019- El estudio DEFINE-HF: Datos que respaldan el uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizados hasta ahora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) tratados con  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) han demostrado reducir las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC). Este dato es muy relevante porque, en nuestro medio, la IC es uno de los principales motivo de ingreso hospitalario especialmente  en aquellos pacientes que padecen IC con fracción de eyección reducida.
Sin embargo, en los estudios realizados hasta la fecha con iSGLT-2 pocos pacientes tenían IC, por lo tanto, desconocemos los efectos de este grupo en pacientes con IC establecida con fracción de eyección reducida.
DEFINE-HF (Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction) es el primer ECA que examina los efectos de un iSGLT-2 en pacientes con IC  y fracción de eyección reducida.
Realizado con 263 pacientes residentes en los Estados Unidos con fracción de eyección inferior a 40%, clase de la New York Heart Association (NYHA) II-III, tasa de filtrado glomerular estimado (FGe) mayor de 30 mL/min/1,73m2, y péptido natriurético elevado [fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP) mayor de 400 pg/mL o BNP  mayor de 100 pg/ml).
La  muestra está compuesta por pacientes  con IC muy evolucionada (NYHA clase II un 66% y clase III un 34%), la duración media de la IC fue de 7,1 años, más del 85% habían sido ingresados al menos en una ocasión por IC y un 40% padecían fibrilación auricular (FA). Fueron incluidos pacientes con DM2 (62%) y sin DM2 (48%).
Los objetivos primarios fueron dos: por una parte la media de NT-proBNP y por otra un objetivo compuesto por la evolución clínica de la IC, evaluada según el cuestionario de cardiomiopatía Kansas City, o una disminución mayor de 20% en el NT-proBNP.
En el primer objetivo no hubo diferencias significativas a las  6 y 12 semanas en el nivel medio de NT-proBNP entre dapagliflozina 1133 pg/dL (IC del 95%: 1036-1238) versus placebo 1191 pg/dL (IC del 95%: 1089-1304), p=0,43.
En el segundo objetivo se detectó una mejoría clínica de la IC o  NT-proBNP en el 61,5% de los pacientes con dapagliflozina en comparación con el 50,4% con placebo ( ajuste de OR 1,8(IC 95% 1,03 a 3,06), p=0,039 nominal. Esto se atribuye tanto a la mayor proporción de pacientes que presentan mejoría clínica según el cuestionario Kansas City como a la reducción de  un 20%  en el NT-proBNP a las 12 semanas.
Respecto a los objetivos secundarios se detectaron mejores resultados con dapagliflozina respecto a la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y presión arterial sistólica (PAS) aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas. Estos resultados secundarios  fueron similares en pacientes con y sin DM2. Solo se detectaron reducciones significativas en cuanto al peso en ambos grupos: pacientes sin DM2 reducción media de -1,33 kg (IC 95% -2.41 a -0.23 kg, p 0,018) con dapagliflozina versus placebo; y en pacientes con DM2 reducciones medias de  0,24 kg (IC 95% -0,76 a 1,25 kg, 0,64) con dapagliflozina versus placebo (p 0,08).
En pacientes con IC y fracción de eyección reducida los tratados con dapagliflozina experimentaron una mejoría clínica de su IC aunque ello no se vio reflejado en el NT-proBNP. Llama la atención que los beneficios de la dapagliflozina en la IC parecen extenderse a pacientes sin DM2.


jueves, 19 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019- La terapia combinada precoz es un enfoque estratégico? Estudio VERIFY

EASD Barcelona 2019-  La terapia combinada precoz es un enfoque estratégico? Estudio VERIFY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Las nuevas Guías de práctica clínica y el consenso más reciente de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 (DM2) remarca, de manera muy sutil, que existe un cierto  apoyo para la terapia combinada precoz debido a la mayor reducción inicial de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) frente a la metformina (MET) sola, la evidencia de la superioridad de la estrategia combinada precoz frente a la combinación posterior para mantener el control glucémico es  escasa. Hoy se ha presentado el VERIFY trial  (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes).
Estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de pacientes con el diagnóstico reciente
de DM2 realizado en 254 centros en 34 países. Un diagnóstico de DM2 dentro de los 2 años
previos a la inclusión, de 18 a 70 años con una HbA1c de 6,5–7,5%, un índice de masa corporal
(IMC) de 22–40 kg / m2 y un filtrado glomerular (FGe) superior o igual a 60 ml/min con un período de tratamiento de 5 años.  Los pacientes (n=2.012) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo  (n=998) de terapia combinada (MET y vildagliptina) precoz o al grupo (n=1003) de monoterapia con MET.
En el período de estudio 1, los pacientes recibieron el tratamiento combinado con MET (dosis diaria estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y vildagliptina 50 mg dos veces al día, frente a monoterapia de MET (dosis diaria estable de 1000 mg, 1500 mg o 2000 mg) y placebo dos veces al día.
El criterio de valoración principal de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta el fracaso del tratamiento inicial, definido como una HbA1c de al menos 7,0% en dos visitas programadas consecutivas. En caso de fracaso los pacientes en el grupo de monoterapia con MET recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día en lugar del placebo e ingresó al período de estudio 2, durante el cual todos los pacientes recibieron la terapia combinada.
El periodo de estudio 2 comprendió hasta el fracaso y pauta con insulina. El 79,9% de los pacientes completaron el estudio de 5 años: 81,3% en el grupo de terapia combinada y un 78,5% en el grupo de monoterapia.
La incidencia de fracaso del tratamiento inicial durante el período 1 fue del 43,6% pacientes en el grupo de tratamiento combinado y un 62,1% pacientes en el grupo de monoterapia.  La media del tiempo observado hasta el fracaso del tratamiento en el grupo de monoterapia fue de 36,1 meses, frente 61,9 meses en el combinado. Se observó una reducción significativa en el riesgo relativo (RR) 0,51 [IC 95% 0,45–0,58 ]; p inferior a 0,0001). Cuando los pacientes recibieron la terapia combinada el riesgo a segundo fallo se redujo un 26% , un RR 0,74 [IC 95% 0,63–0,86]; p <0,0001) posible “efecto legado”.
En el análisis de subgrupos no hubo diferencias .Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y bien tolerados. También se presentó, pero
sin resultados en la publicación, el tiempo para eventos macrovasculares (EvCV).
A pesar que no es un estudio diseñado para dar respuesta a los eventos presenta un RR 0,71 ([IC 95% 0,42–1,19 ]; p 0,19). Este estudio supone una evidencia clara de los beneficios de la terapia combinada en los individuos DM2 con diagnóstico reciente y exigirá modificaciones en las guías futuras.
Muy buenas noticias para evitar inercias ( “dos mejor que uno” ).


David R Matthews, Päivi M Paldánius, Pieter Proot, YannTong Chiang, Michael Stumvoll, Stefano Del Prato, for the VERIFY study group.  Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. 
Lancet 2019-Published:September 18, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Matthews DR, Paldánius PM, Stumvoll M, Han J, Bader G, Chiang Y, Proot P, Del Prato S. A pre-specified statistical analysis plan for the VERIFY study: Vildagliptin efficacy in combination with metformin for early treatment of T2DM. Diabetes Obes Metab. 2019 Oct;21(10):2240-2247. doi: 10.1111/dom.13800. Epub 2019 Jun 30.


miércoles, 18 de septiembre de 2019

EASD Barcelona 2019- Datos cardiovasculares del CREDENCE en prevención primaria

EASD Barcelona 2019- Datos cardiovasculares del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation

En abril de este año  nuestro redactor  Enrique Carretero Anibarro hizo un comentario sobre el estudio  CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), el único ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). 
Este ECA incluyó a  una población (60%) con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y superior a un 50% en alto riesgo cardiovascular (RCV).
Se trató de un ECA sobre 4401 pacientes con DM2 y ERC, en el que se comparó un grupo que recibió canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día)  y el otro placebo. El análisis se estratificó según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la introducción del paciente en el ECA (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
El objetivo compuesto primario estuvo integrado por una enfermedad renal crónica (ERC) terminal,   doblar el valor de creatinina sérica al menos en 30 días o defunción por ERC o enfermedad cardiovascular (ECV). Los objetivos secundarios incluyó la muerte CV (MCV), la hospitalización por  insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculo-cerebral (ACV).
El  CREDENCE se interrumpió al detectarse que se había alcanzado el objetivo primario a los   2,62 años de media de seguimiento.
Los resultados mostraron que el  riesgo de presentar el objetivo primario fue un 30% inferior en el grupo de la canagliflocina, tasa de riesgo, hazard ratio (HR) 0,70 (IC 95% 0,59 -0,82; p 0,00001).
de presentar una ERC terminal hasta un 32%  inferior HR 0,68 (IC 95% 0,54-0,86; p  0,002).
En cuanto a los distintos objetivos secundarios el HR de MCV fue de un HR 0,69 (IC 95% 0,57 - 0,83; P inferior a 0,001) en MCV y IC; de HR 0,80 (IC95% 0,67 - 0,95; p  0,01) en  MCV, IAM y ACV, y un HR: 0,61 (IC 95% 0,47- 0,80; p inferior a 0,001) en IC.
Según este análisis por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes un objetivo primario compuesto de ERC terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC 95% 15 a 38).  El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC 95% 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes de presentar un compuesto CV de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC 95%: 23 a 165).
Según esto la canagliflozina en población con DM2 del alto RCV y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la IC.
El estudio CREDENCE con  la canagliflozina no ha hecho más que reforzar  los resultados de metaanálisis anteriores sobre subgrupos de pacientes en tratamiento con  iSGLT2 con dichas características   (Toyama T et al) y todo ello en espera de los ECA que sobre otras moléculas se están desarrollando, sea  la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).

*El mes pasado se publicó y se ha comunicado al Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EADS) que se celebra en Barcelona,  los últimos datos de este estudio, básicamente a nivel CV. Unos detalles que afectan al área CV incidiendo especialmente en aquellos individuos sin ECV conocida del CREDENCE.
En este caso los individuos introducidos en el análisis fueron 2181 (el 49,6%) ligeramente más jóvenes y del sexo femenino que el resto (61 frente a 65 años, 37 frente a 31%), y con una duración de la DM2 ligeramente menor (15 frente a 16 años), frente al resto (n= 2220, 50,4%).
En este subgrupo de bajo riesgo la canagliflocina frente al placebo redujo el riesgo de eventos CV (EvCV), HR 0,8 (IC 95% 0,67-0,95; p 0,01) y el objetivo primario HR 0,68 (IC 95% 0,49–0,94) y el secundario HR 0,85 (IC 95% 0,69–1,06)  (p por interacción 0,25).
Según EvCV la MCV tuvo un HR de 0,78 (IC 95% 0,61–1,00),  el IAM HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,10), y el AVC HR, 0,80 (IC 95% 0,56–1,15).
Tanto los objetivos primarios renales como el compuesto por MCV o la IC fueron consistentes en ambos grupos, fueran de prevención primaria o secundaria (p por interacción superior a 0,5 en cada resultado).
En cuanto al riesgo absoluto, el NNT para prevenir algún EvCV  estuvo entre 29 y 40 en la población general, entre 36 y 53 en la prevención primaria y entre 21-44 en la prevención secundaria. Lo que está muy bien.
Hay que señalar con todo, que según la US Food and Drug Administration (FDA) y otras agencias han aprobado la canagliflocina en prevención CV en pacientes con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m2.
Concluyen que la canagliflocina reduce de manera significativa los EvCV, así como el riesgo de IR en pacientes con DM2 con ERC, incluso en pacientes sin ECV previa. Buenas noticias para esta sustancia.

Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019 Aug 27;140(9):739-750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007. Epub 2019 Jul 11.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]




domingo, 15 de septiembre de 2019

La metformina en el Diabetes Prevention Program es útil en la prevención de la diabetes tipo 2 a los 15 años

La metformina en el Diabetes Prevention Program  es útil en la prevención de la diabetes tipo 2 a los 15 años


Sobre el Diabetes Prevention Program (DPP) hemos hablado muchas veces.
Los Standars of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA)  recomiendan la utilización de la metformina (MET) para la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) en pacientes con prediabetes (PRED), especialmente los que tienen un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m² o con edad superior a 60 años o en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional (DG)  o en aquellos con HbA1c alta a pesar  de la intervención sobre los estilos de vida (MEV).
Como sabemos el DPP fue un estudio de  programa de intervención para la prevención de la DM2 en pacientes con alto riesgo de debutar con esta alteración metabólica (inicialmente con intolerancia a la glucosa -ITG), glucosa basal alterada (GBA), o glucosa basal (GB) entre 95-125 mg/dl y un IMC superior a 24 kg/m2 (raza caucásica) que se inició entre el 1996-99 con 3.234 individuos mayores de 25 años. El DPP inicialmente duró 2,8 años y  fue continuado con el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) demostrando los beneficios de la metformina (MET) en la reducción del debut de la DM2. 
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a placebo (n = 1.082)  o MET   850 mg/12 horas (n = 1.073), o una intervención intensiva sobre los MEV (n = 1.079).
Este documento nos detalla los resultados de todos los participantes del grupo de MET y placebo (n= 2.155).  El DPP finalizó en el 2001, de los participantes el 86% (n = 1.861) del grupo de MET y placebo continuaron en el estudio  DPPOS, si bien es cierto que los individuos del grupo placebo finalizaron el estudio y los de la MET continuaron recibiendo la MET 850 mg/12 horas pero en estudio abierto sin ciego hasta el momento presente. En el caso que la GB superara los 140 mg/dl en el DPP o 7% de HbA1c en el DPPOS eran diagnosticados de DM.
En este caso se analizan los datos tras un seguimiento a 15 años del  DPP/DPPOS con lo que analizar a largo tiempo los efectos de la MET en la prevención de la DM2 con especial mención en aquellos subgrupos en los que la MET es más efectiva y utilizando la HbA1c.
Según esto a 15 años tras la aleatorización en el estudio DPP la MET mostró como redujo la incidencia de DM2 en comparación con placebo en un 17% según la GB y un 36% según los niveles de HbA1c.
En cuanto a los subgrupos, la MET fue más eficaz en la prevención de la DM2 en mujeres con historia de DG, siendo el hazard ratio (HR) de 0,59, o una diferencia de tasas (DT) de 24,57 casos/100 persona-años frente aquellas sin DG HR 0,94,  o 20,38 casos/100 personas-años (p interacción  = 0,03 para el HR, y p= 0,01 en la  DT).
Cuanto mayor fueron los niveles de GB mayores fueron el HR y la DT.
En los pacientes con DM2 diagnosticados según la HbA1c la MET fue más efectiva según la DT en individuos con una HbA1C mayor, así la DT fue de 21,03 casos/100 personas-años con una HbA1c inferior 6,0%   frente a  23,88 casos/100 personas-años con HbA1c entre  6,0–6,4% (p = 0,0001).
Concluyen que la MET reduce el desarrollo de la DM2 en pacientes susceptibles en los 15 años estudiados, siendo el grupo más beneficiado aquellos con GB más altas y las mujeres con historia de DG.

Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2019 Apr;42(4):601-608. doi: 10.2337/dc18-1970. https://doi.org/10.2337/dc18-1970

miércoles, 11 de septiembre de 2019

Asociación entre la empatía y los eventos cardiovasculares desde las consultas de Atención Primaria

Asociación entre la empatía y los eventos cardiovasculares desde las consultas de Atención Primaria

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La empatía mostrada por los médicos ante los pacientes ha sido valorada en multitud de ocasiones frente a procesos relacionados con la salud. La mayoría de los estudios examinan la asociación entre esta cualidad con objetivos a corto y medio plazo como la glucemia o la presión arterial (PA).  En particular, este blog ya ha tratado con anterioridad la relación entre empatía y complicaciones de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) 
Hoy en día, la tendencia de la Medicina es evolucionar hacia una atención más personalizada a través de genómica, metabolómica y el uso de más tecnología. Aun así, es claro que debe mantenerse el otro punto de vista de la individualización mediante el contacto personal y los valores humanos. Y es que cambiar de zapatos de vez en cuando nos permite comprender mejor el sufrimiento ajeno y quizá poder llegar a asistir mejor a nuestros pacientes.
El estudio que hoy tratamos relaciona la empatía por parte de los profesionales sanitarios de Atención Primaria (AP) -médicos y enfermeros- con el riesgo de padecer eventos cardiovasculares (EvCV) y con la mortalidad por cualquier causa (MCC) en pacientes con DM2 de reciente diagnóstico.
Se trata de un estudio de cohortes prospectivo sobre 628 pacientes de East Anglia (Reino Unido) con DM2 que han sido seguidos por 49 equipos de AP durante su participación en el estudio ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People With Screen Detected Diabetes in Primary Care). Tras 12 meses desde el diagnóstico de DM2, los pacientes valoraron la empatía de su equipo de salud mediante el cuestionario validado CARE (Consultation and relational empathy). Este cuestionario valora (de 1 a 5) diez items asociados con la relación médico-paciente y la empatía, obteniéndose una puntuación total entre 10 y 50. Se consideró como evento primario cualquier EvCV de entre infarto agudo de miocardio (IAM), necesidad de revascularización, amputación no traumática, accidentes cerebrovasculares (ACVA) y eventos fatales CV. El objetivo secundario fue la MCC. Dividieron a los pacientes en terciles siendo el primero (n=206) con un score CARE menor de 38, el segundo (n=215) entre 38 y 46 puntos, y el tercero (n=207) con un CARE mayor de 46. -Los autores justifican este cambio frente a los convencionales cuartiles para poder entenderlo como baja, media y alta empatía.-
Durante el seguimiento se produjeron 120 (19%) EvCV y 132(21%) pacientes murieron. Al relacionar los EvCV con el nivel de empatía, el estudio arrojó la idea que los pacientes de médicos con más empatía (tercil 3) sufrían menos eventos que los que contaban con menos empatía (tercil 1) con un Hazard Ratio (HR) de 0,66 (IC 95%;  0,38-1,16). En cuanto a la MCC, la relación entre el tercil 1 y 3 fue de protección en el de mayor empatía HR 0,60 (IC95%; 0,35-1,04). Aunque favorables, ninguna de las relaciones anteriores fueron estadísticamente significativas.
Por otro lado, cuando se analiza la relación con el segundo tercil se obtuvo un beneficio mayor que con el tercero, obteniendo un HR para EvCV de 0,64 (IC95%; 0,35-1,14), y de 0,49 (IC95%; 0,27-0,88) para la MCC. Estos resultados en conjunto, hacen que cuando analizamos la relación entre empatía y EvCV o MCC no podamos inferir que a mayor empatía mejores resultados.
Aunque los autores reseñan directamente desde el abstract que la empatía del equipo de salud puede asociarse con beneficios a largo plazo en estos pacientes, la relación no lineal entre la empatía y los eventos estudiados, acompañada de la falta de significación estadística nos podrían hacer pensar que es difícil relacionar estos dos aspectos tal y como nos proponen.
Aunque este estudio no demuestre de forma clara esta relación, la empatía debe formar parte de nuestro día a día en consulta mejorando la relación que tenemos con nuestros pacientes. Y es que no todo pueden ser datos y significación estadística.


Dambha-Miller H, Feldman AL, Kinmonth AL, Griffin SJ. Association Between Primary Care Practitioner Empathy and Risk of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Prospective Cohort Study. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):311-318. DOI: 10.1370/afm.2421.


domingo, 8 de septiembre de 2019

Guía para el manejo de la diabetes y prediabetes y enfermedad cardiovascular de la European Society of Cardiology (ESC) en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Guía para el manejo de la diabetes y prediabetes y enfermedad cardiovascular de la European Society of Cardiology (ESC) en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Se trata de una Guía de Práctica Clínica (GPC) de diabetes (DM) y prediabetes (PRED) enfocada a la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV) publicada hace escasos días conjuntamente por la European Society of Cardiology (ESC) y la  European Association for the Study of Diabetes (EASD). La tercera con la colaboración de ambas sociedades europeas y que viene a completar la anterior publicada en el European Heart Journal de 2013.
Tras su lectura la primera idea que me viene a la cabeza es cómo es posible que se puedan incluir evidencias presentadas hace dos meses en el American Diabetes Association (ADA) de San Francisco y con ello establecer recomendaciones. Lo segundo muy interesante es el apartado de “gaps” (lagunas, carencias), algo que adolecen las principales GPC y que  te sitúa en la realidad, pues se abusa de la opinión de expertos cuando ésta no hace más que demostrar la falta de evidencias, algo que muchas veces no se hace constar. 
No introducen cambios  muy novedosos pero si se hace hincapié en aspecto específicos de la prevención cardiovascular (CV). A grandes rasgos se incide en determinar la HbA1c y/o la glucosa basal (GB) en todo individuo con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida, dejando el test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) cuando ambas pruebas no nos llevan al diagnóstico de DM o d intolerancia oral a la glucosa (ITG). Recomendando repetir los test para confirmar el diagnóstico.
Se recomienda evaluar la microalbuminuria (cociente albumina/creatinina) con el fin de identificar aquellos con riesgo de enfermedad renal (ERC) o ECV. El electrocardiograma (ECG) en pacientes con DM e hipertensión arterial (HTA) o si se sospecha ECV.
Otros test como ecografía cardíaca transtorácica, el índice tobillo/brazo (ITB) o el índice de depósito cálcico coronario (InCC) se pueden utilizar en el caso que se sospeche ECV estructural en pacientes con alto riesgo de ECV.
En cuanto a la estratificación del riesgo CV (RCV) en individuos con DM, consideran de muy alto riesgo (RCV superior al 10% de muerte por ECV) a aquellos con ECV previa o con afectación de órganos diana, como proteinuria, o insuficiencia renal crónica (IRC, o filtrado glomerular estimado –FGe- inferior a 30 ml/min/1,73 m2).
Del mismo  modo aquellos con DM2 y tres o más factores de RCV  (FRCV) y una duración de la DM superior a 20 años serán considerados de muy alto riesgo.
También los pacientes con DM tipo 1 (DM1) con inicio antes de los 40 años, y fundamentalmente mujeres, tendrán muy alto RCV.
El resto de los pacientes con DM serán considerados de alto riesgo (RCV a los 10 años entre el 5-10%), con la excepción de los pacientes con DM1 menores de 35 años de corta duración (inferior a 10 años) y aquellos con DM2 menores de 50 años con una duración de la DM2 menor de 10 años sin FRCV que serán clasificados de riesgo moderado. Algo parecido a las consideraciones de los últimos “Standards of Medical Care” (SMC) del ADA.
En el apartado de “gaps”, lagunas de la evidencia, muestra la importancia de la falta de valores pronósticos de las pruebas de imagen (resonancias magnéticas..) y su validación con estudios prospectivos. La investigación de las diferencias entre los sexos en cuanto al diagnóstico de la enfermedad coronaria (ECC) y la evaluación del RCV según grupos étnicos  distintos.
En cuanto a la individualización de los objetivos glucémicos los valores de HbA1c son los conocidos por las diversas GPC si bien hacen hincapié en la valoración de la glucosa postprandial (GPP) cuando la HBA1c supera el objetivo encontrándose la glucosa preprandial en el rango acordado. La GPP estaría asociada con un mayor RCV, del mismo  modo que la variabilidad glucémica sería un predictor de mortalidad por cualquier causa (MCC) y CV (MCV), como mostró el estudio Action in Diabetes and Vascular Disease Study  (ADVANCE).
En este sentido fármacos antidiabéticos que reducen la glucosa postprandial y con ello su influencia en CV se encontrarían los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDDP4) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2).
En este sentido, destacan las lagunas de la evidencia derivadas del papel de los sistemas de monitorización continua y de autoanálisis glucémico en la definición y control de la GPP y la variabilidad glucémica. Deben evaluarse dicha técnica en la prevención de las complicaciones de la DM.
En cuanto a la presión arterial (PA) los objetivos con los que reducir las complicaciones micro y macrovasculares se encuentran en 130 mmHg en PA sistólica (PAS) si la PA se encuentra por encima de dicho límite pero nunca por debajo de 120 mmHg. En pacientes mayores de 65 años el nivel se encontrará entre 130-139 mmHg. De la misma forma, la PA diastólica (PAD) se fija en 80 mmHg pero no por debajo de 70 mmHg. Encuentran fuertes evidencias en el tratamiento de ésta con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) cuando aquellos  no se toleran. Ahora bien, la combinación de ambos no se recomienda. Estos generarían menor riesgo de DM en pacientes con PRED que la utilización de diuréticos o betabloqueantes.
Al igual que los SMC del ADA recomiendan la automedición de la PA a nivel domiciliar (AMPA).
En cuanto a “gasps” de la evidencia plantea que aún los objetivos óptimos de la PA son desconocidos en pacientes jóvenes con DM1, o en DM2 recientemente diagnosticados o en pacientes con DM y ECC. Falta conocer todo el tema de la reversión o estabilización del daño en los órganos diana (albuminuria, hipertrofia miocárdica, rigidez de la pared arterial..). El tema del tratamiento con aGLP-1 y con iSGLT2 en el tratamiento de la HTA, y la interacción de éstos con los tratamientos antihipertensivos en térmicos de pronostico CV.
En fin, una GPC interesante, muy visual y práctica.
Recomendable.

Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al . 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 
European Heart Journal, ehz486, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486


miércoles, 4 de septiembre de 2019

Empoderar al paciente puede ser el camino al éxito

Análisis de rentabilidad de una estrategia  de empoderamiento en pacientes con diabetes tipo 2

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los sanitarios hemos ido abandonando el paternalismo hacia los pacientes, actualmente intentamos hacerles coparticipes de su salud, transmitiéndoles conocimientos y habilidades que faciliten su empoderamiento. El empoderamiento surge como una herramienta para ayudar al individuo en su autocuidado, aportándole conocimientos sobre diferentes aspectos de su enfermedad. 
El empoderamiento de los pacientes, sea cual sea su patología, siempre se ha visto como una vía útil y eficaz para mejorar la salud del ciudadano. Desde el punto de vista de la diabetes tipo 2(DM2), una enfermedad donde influyen múltiples aspectos como los hábitos de vida, fármacos,  controles, tecnológicas etc… es indudable que cuanto más implicado esté el paciente mejores serán los resultados.
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y eficiencia de un programa de empoderamiento sobre la terapia farmacológica para DM2 realizado en el sistema público de salud brasileño. Es un estudio de coste-efectividad farmacoeconómica anidado en un ensayo clínico no aleatorizado (ECA) con sujetos DM2 con riesgo cardiovascular (RCV) bajo y moderado. Se comparó pacientes a los que se les ofreció una estrategia de empoderamiento frente a pacientes que sólo recibían la atención habitual prestada en el servicio sanitario público.
El estudio incluyó a un total de 352 individuos con DM2 registrados en el programa Hiperdia del sistema de salud público brasileño y atendidos en los servicios de Atención Primaria (AP). De ellos, 176 (50%) no eran elegibles porque tenían un alto RCV  (n=165) u otro tipo de DM (n=11). Un total de 176 pacientes eran potencialmente elegibles, de ellos 107 pacientes cumplieron todos los requisitos para participar en el estudio. La población del estudio eran principalmente mujeres (78,3%), menores de 60 años (70%).
Las intervenciones realizadas con el objetivo de capacitar al paciente en su autogestión, consistieron en tres reuniones con el farmacéutico. Ambos grupos continuaron recibiendo la habitual atención sanitaria, multidisciplinar y a todos los niveles de los servicios públicos. Se calcularon e incluyeron en los análisis los costes de los servicios ofrecidos al grupo intervención. Se realizaron análisis de coste-eficacia, análisis incrementales y análisis de sensibilidad.
Se pudo observar que el número medio de medicamentos utilizados en el tratamiento de la DM2 fue mayor entre los pacientes del grupo control en comparación con el grupo intervención.
Se observó que esta intervención es capaz de reducir significativamente el número y el costo de la atención en servicios de urgencias, no encontrándose hospitalizaciones por DM2 o por sus complicaciones durante el período evaluado,  lo que demuestra que las estrategias de empoderamiento son capaces de reducir las situaciones de riesgo clínico. 
El parámetro de efectividad adoptado fue la hemoglobina glucosilada (HbA1c). En el grupo intervención la reducción de HbA1c fue superior: 0,359% en el grupo intervención y 0,17% en el grupo control y el 56% de los pacientes del grupo intervención lograron obtener el control glucémico (HbA1c inferior de 7%). Aunque los datos no presentan diferencias estadísticas (p superior de 0,05) el control glucémico está relacionado con la mejora de la calidad de vida, la reducción de las complicaciones y la reducción de los costes relacionados con la enfermedad. De hecho, en el cálculo de la relación coste-eficacia en el grupo sometido a la intervención se observa que una reducción de 0,359% en HbA1c cuesta 708,47 dólares, mientras que en el grupo control reducciones de 0,170% en HbA1c suponían 1927,13 dólares. Estos valores muestran que la intervención supone un ahorro de 387,66 dólares por paciente/año para el servicio sanitario.
Este trabajo presenta dos limitaciones reseñables: por una parte la ausencia de aleatorización en la selección de pacientes y por otra parte la composición de los costes farmacológicos, el estudio considera sólo los medicamentos obtenidos mediante financiación pública, excluyendo fármacos comprados mediante recursos propios y los obtenidos a través de programas sociales. 
El cambio en el modelo de atención sanitaria es un tema siempre muy debatido en aras de mejorar la calidad y viabilidad económica del sistema. En este sentido, los análisis farmacoeconómicos juegan un papel importante para la evaluación económica de nuevas estrategias sanitarias. Los resultados demuestran que el empoderamiento terapéutico fue capaz de promover el control glucémico del paciente a un coste menor que la atención tradicional.
El empoderamiento del paciente es una alternativa clínicamente efectiva y una estrategia económicamente viable desde la perspectiva  del sistema público de salud. Estos resultados debieran animar a los gestores sanitarios a aplicar estrategias de empoderamiento que mejoren la calidad de vida y el control glucémico de los pacientes, optimizando los limitados recursos financieros.

Gonçalves ACO, Cazarim MS, Sanches C, Pereira LRL, Camargos AMT, Aquino JA, Oliveira Baldoni A. Cost-effectiveness analysis of a pharmacotherapeutic empowerment strategy for patients with type 2 diabetes mellitus. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019 Jul 16;7(1):e000647. doi: 10.1136/bmjdrc-2018-000647. eCollection 2019.

domingo, 1 de septiembre de 2019

Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la NICE [NG136]

Guía para el manejo de la hipertensión arterial de la NICE [NG136]

Sobre el control de la presión arterial (PA) la Guía de Práctica Clínica (GPC) para el manejo del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) del  National Institute for Clinical Excellence -NICE- (ng28), y que comentábamos hace algunos años, debe ser anual si no ha sido diagnosticado previamente o se tenga enfermedad renal crónica (ERC), al tiempo que se refuerzan los consejos sobre los estilos de vida (MEV) y se propone  añadir medicación antihipertensiva si la PA no se disminuye por debajo de 140/80 mm Hg (o 130/80 mm Hg si existe daño renal, ocular, o cerebrovascular). En cuanto al tratamiento, se recomendaba prescribir como primera intención los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), con la excepción de aquellos pacientes originarios de África o del Caribe y las mujeres con posibilidad de embarazo. En los originarios de África o del Caribe, recomiendan un diurético o un calcioantagonista (CC). 
Los “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) de este año, sin embargo, como comentamos, plantea el  el umbral a partir del cual la PA en el paciente con DM ser tratada con fármacos es de ≥ 140/90 mmHg (A).  Al hilo de las recomendaciones de la GPC de la European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH) que en el 2018 que mantenía los mismos valores en la DM que la población general, así iniciar el tratamiento si la PA es ≥ 140/90 mmHg. Otras sociedades, sin embargo, como la American College of Cardiology o la American Heart Association (ACC/AHA ) que mantienen el ≥ 130/80 mmHg (1º nivel de hipertensión arterial -HTA-, incluso en la DM). La  American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) también en el 2019 plantea el tratamiento con monoterapia a partir de 130/80 mmHg de entrada con IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2), o con biterapia si la PA de entrada es superior a 150/100 mmHg (≥ 160/100 mmHg en los SMC del ADA 2019).
En este sentido la Diabetes Canadá 2018 apunta tratar farmacológicamente para alcanzar una PA  inferior a  130/80 mmHg, y tratar con IECA o ARA2 si existe ERC, incluído albuminuria (igual que los SMC) o la existencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
Los SMC 2019 apuntan un objetivo de PA inferior a 130/80 mmHg en personas con DM y HTA con un  riesgo cardiovascular (RCV) alto (C).
Esta GPC de la NICE [NG136] ha sido publicada este último mes y sigue actualiza las anteriores (2004, 2011…) sobre el tema, aportando algunas actulizaciones interesantes. Es una GPC general sobre el manejo de la HTA incluyendo al paciente con DM2, si bien es cierto que en pacientes con ERC nos remite a la GPC al respecto.
En el diagnóstico de la HTA recomiendan medir la PA en ambos brazos, si la diferencia es superior a 15 mmHg se debe repetir la medición, si se mantiene la diferencia utilizar dicho brazo para mediciones posteriores. Si la PA en la consulta es superior a 140/90 mmHg debe volverse a medir la PA, si es muy distinta tomar una 3ªmedición, registrando la más baja de las últimas mediciones como la PA clínica (2019). Si la PA se encuentra entre 140/90 y 180/120 mmHg realizar la medición de la misma mediante el MAPA (monitorización ambulatoria de la PA) con la que confirmar el diagnóstico de HTA (2019). Si esté no es posible o no se tolera ofrecer la determinación mediante la AMPA (monitorización domiciliar de la PA) para confirmar el diagnóstico (2019).
En este sentido ya comentamos como los SMC del ADA 2019 aconsejan a los pacientes con DM2 y HTA controlar su PA en su propio domicilio (AMPA) con la intención de desenmascarar la HTA de bata blanca, HTA enmascarada y mejorar la adherencia a la medicación (B).
Mientras se espera la confirmación se debe investigar el posible daño en los órganos diana y calcular el RCV según ecuación al efecto (2019). Para el diagnóstico con MAPA se debe tener al menos 14 determinaciones durante la actividad diurna (2011). Con el AMPA se debe confirmar cada determinación dos veces consecutivas con un minuto de diferencia, en  posición sedente, y al menos dos veces al día (mañana y noche) durante al menos 4 días, idealmente 7 días.
La medición de la PA en el paciente con DM2 sin diagnóstico de ERC y sin diagnóstico de HTA debe ser como mínimo anualmente (2009)
Al tiempo que se determina el RCV se debe determinar las proteínas en la orina, el cociente albúmina/creatinina, la HbA1c, los electrolitos, la creatinina y la tasa de filtrado glomerular estimada (FGe), el colesterol total, y las HDL-colesterol, al tiempo que determinar si en el fondo de ojo (FO) existe retinopatía hipertensiva y un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones (2019).
En el tratamiento se debe ofrecer una MEV con cambios en la dieta y el ejercicio diario y abandono del hábito tabáquico.
Se debe ofrecer un tratamiento farmacológico antihipertensivo añadido a la MEV en los individuos adultos con un estadio 2º de la HTA (AMPA o MAPA 150/95 mmHg). Se deberá valorar la edad, criterios de fragilidad y morbilidad acompañante.
Se deberá discutir el inicio del tratamiento farmacológico contra la HTA añadido  a los MEV en adultos menores de 80 años en un estadio 1º de la HTA (AMPA o MAPA 135/85-149/94 mmHg) si existe daño en órgano diana, enfermedad cardiovascular (ECV), ERC, DM2, y/o RCV a los 10 años ≥ 10%.
En menores de 60 años se debe considerar la terapia antiHTA además de la MEV si se encuentran en estadio 1º de la HTA y su RCV a los 10 años ≤ 10%. (tener en cuenta que el RCV puede esta infraestimando el RCV real- 2019).
En mayores de 80 años se introducirá la terapia antiHTA si la PA clínica se encuentra por encima de 150/90 mmHg. Se deberá valorar la edad, criterios de fragilidad y morbilidad acompañante.
En menores de 40 años con HTA se deberá enviar a un especialista para descartar una HTA secundaria.
Hay que advertir cara al control del paciente que las medidas correspondientes al MAPA y AMPA son 5 mmHg inferiores a la PA clínica. Teniendo en cuenta la PA clínica debemos mantener esta por debajo de 140/80 mmHg en adultos menores de 80 años (2019), y por debajo de 150/90 mmHg en mayores de esta edad, 5 mmHg menos si utilizamos el AMPA o el MAPA.
En cuanto al tratamiento recomiendan dar el mismo tratamiento en HTA aislada (PAS superior a 160 mmHg) que aquellos con ambas PA elevadas.
En los pacientes de raza negra originarios de África o del Caribe, recomiendan un ARA2 antes que un IECA (2019).
Establecen tres niveles de tratamiento, en el primero, prescribir IECA o ARA2 en pacientes con DM2 (valorar si son de raza negra originarios de África o del Caribe).(2019)
Prescribir CC en adultos en mayores de 55 años con DM2 o pacientes de raza negra originarios de África o del Caribe sin DM2 (2019)
Si utilizamos un diurético al inicio del tratamiento con HTA ofrecer un diurético tiazídico tal como la indapamida sobre el resto como la bendroflumetiazida o la hidroclorotiazida (2019).
Como veis existen muchos cambios o anotaciones a las GPC de la NICE anteriores que conviene leer con atención.
Realmente recomendable. Se descarga libremente y tiene un algoritmo adjunto muy interesante.

Hypertension in adults: diagnosis and management
NICE guideline [NG136] Published date: August 2019

Type 2 diabetes in adults: management NICE guideline. Published: 2 December 2015

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019
Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH).European Heart Journal (2018) 00, 1–98 ESC/ESH GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehy339

Garber AJ; Abrahamson MJ; Barzilay JI; Blonde L; Bloomgarden ZT, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2019 EXECUTIVE SUMMARY. ENDOCRINE PRACTICE Vol 25 No. 1 January 2019

Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)