EASD 2024.- ¿Quién asesina al paciente con diabetes: la hipoglucemia o la hiperglucemia?

 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Ambas condiciones, la hipoglucemia y la hiperglucemia, cada una en su contexto, son perjudiciales para un paciente con diabetes tipo 2 (DM2). En una mesa celebrada durante el 60º congreso de EASD se han presentado varios trabajos que versan sobre esta relevante temática. La hipoglucemia tiende a ser más peligrosa en el corto plazo, ya que puede llevar rápidamente a situaciones de emergencia médica si no se trata a tiempo. La hiperglucemia, en cambio, representa un riesgo más significativo a largo plazo, ya que su impacto acumulativo en el cuerpo puede causar graves complicaciones.

Por este motivo, las recomendaciones para la monitorización continua de glucosa (MCG) de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en adultos mayores o de alto riesgo con DM aconsejan objetivos glucémicos muy estrictos. Recomiendan < 1% del tiempo pasado con niveles de glucosa por debajo de 70 mg/dL para personas mayores o de alto riesgo y < 10% del tiempo pasado con niveles de glucosa por encima de 250 mg/dL. (Sigue leyendo...)

Retinopatía diabética en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes tipo 2: estudio TODAY

Retinopatía diabética en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes tipo 2: estudio TODAY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El diagnóstico mas precoz de la Diabetes tipo 2 (DM2) supone una progresión potencialmente más rápida de las complicaciones relacionadas con la diabetes (DM), incluida la retinopatía diabética (RTDM). El desafío de tratar con eficacia a los jóvenes con DM2 se ve agravado por las cargas sociales y económicas de estos jóvenes, que algunas veces representan a minorías raciales y étnicas desatendidas. 

Thomas et al. refiere que los jóvenes pertenecientes a minorías étnicas tienen menos probabilidades de someterse a exámenes oculares diabéticos y más probabilidades de tener RTDM en comparación con los jóvenes blancos (p= 0,008). El estudio transversal de Ferm et al. en personas entre 5 a 21 años con diabetes tipo 1 (DM1) o DM2 estimó una prevalencia global de RTDM era 3,5%, sin diferencias entre ambos, en el momento del cribado de la RD. El análisis reveló que la RTDM se asoció significativamente con la duración de la diabetes (OR 1,14; P <0,001), la raza negra o afroamericana (OR, 2,12; P = 0,02) y nivel de HbA1c (OR, 1,24; P <0,001). Los pacientes que utilizaron bombas de insulina (INS) (OR, 0,40; P = 0,008) tenían menos probabilidades de tener RTDM que los que no las usaban. Algunos estudios demuestran que el uso de bombas de INS son un factor protector contra la progresión de la RTDM. Se postula que puede estar asociado con una disminución en la variabilidad glucémica o un aumento en el tiempo en el rango. Aunque es probable que veamos una disminución continua de la RTDM entre los pacientes jóvenes con DM1 debido al mayor uso de tecnologías para la diabetes, es probable que ocurra lo contrario entre las personas con DM2, que pueden tener RTDM en el momento del diagnóstico y tienen un mayor riesgo de desarrollar RTDM en duraciones de diabetes más cortas. 

El estudio TODAY (Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) es un ensayo clínico (ECA) multiétnico, aleatorizado, en niños y adolescentes (11 a 17 años) con DM2 de reciente aparición ya comentado en nuestro blog. El estudio empezó el 2004 con 699 pacientes con una duración media de la diabetes de 4,9 años y finalizó el 2011. Al final del estudio a todos los participantes se les invitó a permanecer en el TODAY-2. Después de 7 años de seguimiento, 572 participantes marcarán lo que ha sucedido en relación con las complicaciones y la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes.

La fotografía digital del fondo de ojo (FO) se realizó entre el 2010 y 2011 y unos años después el 2017 y 2018. Las retinografías se realizaron con los siete campos (Gold estándar del diagnóstico de la RD) y se utilizó la clasificación del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). La progresión de la RTDM se definió como un aumento de tres 3 o mas “niveles” en la clasificación ETDRS hasta el final del estudio. 

Completaron ambas evaluaciones 367 participantes. Aproximadamente el 60% presentaron hipertensión (HTA), el 58% tenían albuminuria moderada o severa, y el 30% había sido tratado con hipolipemiantes.  El 85,8% de participantes no tenía signos de retinopatía diabética no proliferativa (RTDMNP) al principio del examen con una duración media de la DM de 4,9 años,y el 13,9% de participantes tenía RTDMNP muy leve. Siete años más tarde, el 51% permanencia sin RTDM. Entre los que progresaron, un 1,4% tenían RTDMNP grave, 2,7% una retinopatía proliferativa (RTDMP) tratada temprana o estable, y 1% una RTDMP de alto riesgo. El edema macular diabético (EMD) no estuvo presente en la cohorte original. Siete años después, un 3,8% habían desarrollado EMD.

Los que progresaron su RTDM (93 pacientes) tuvieron significativamente menor índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c) más alta, presión arterial (PA) más alta, triglicéridos aumentados, disminución péptido C y mayor prevalencia de otras comorbilidades. En el análisis univariante, un aumento de 1% de HbA1c aumentó la probabilidad de progresión de la retinopatía en 2,3 niveles.
La presencia de otras comorbilidades como la hipertensión (HTA) y la enfermedad renal (ERC) se asoció con doble a cuatro veces mayor probabilidad de progresión de la RTDM. El sexo, colesterol ligado a lipoproteína de alta densidad (HDL-c) y lipoproteina de baja densidad (LDL-c) no se asociaron significativamente con progresión de la RTDM. El Análisis multivariante demostraron que la HbA1c era el factor dominante que influía en la progresión de la RTDM. 

Las fortalezas del estudio son: estudio longitudinal y análisis sistemático del FO utilizando la escala ETDRS. Aunque no todos los participantes completaron los dos exámenes retinianos, los participantes estudiados son una cohorte representativa. Aunque la evaluación inicial de la retina se realizó temprano, no corresponde al momento del diagnóstico de DM. 

La población más joven tiene una enfermedad más agresiva y un control glucémico deficiente conlleva un alto riesgo de progresión de RTDM, incluida la enfermedad avanzada que amenaza la vista en la edad adulta joven. Merece investigarse la conexión retina-corazón en pacientes con DM2 de inicio en la juventud. 

Thomas CG, Channa R, Prichett L, Liu TYA, Abramoff MD, Wolf RM. Racial/Ethnic Disparities and Barriers to Diabetic Retinopathy Screening in Youths. JAMA Ophthalmol. 2021 Jul 1;139(7):791-795. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2021.1551. PMID: 34042939; PMCID: PMC8160913

Ferm ML, DeSalvo DJ, Prichett LM, Sickler JK, Wolf RM, Channa R. Clinical and Demographic Factors Associated With Diabetic Retinopathy Among Young Patients With Diabetes. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2126126. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126. PMID: 34570208; PMCID: PMC8477260.

TODAY Study Group. Development and Progression of Diabetic Retinopathy in Adolescents and Young Adults With Type 2 Diabetes: Results From the TODAY Study. Diabetes Care. 2021 Sep 16:dc211072. doi: 10.2337/dc21-1072. Epub ahead of print. PMID: 34531310.

La bomba de insulina reduce el riesgo de retinopatía diabética en la diabetes tipo 1

La bomba de insulina reduce el riesgo de retinopatía diabética en la diabetes tipo 1

La retinopatía diabética (RTDM) es la complicación definitoria de la diabetes mellitus (DM) de modo que está relacionada íntimamente con el control  metabólico y el tiempo desde el inicio de la enfermedad. En el paciente con diabetes tipo 1 (DM1) este tiempo empieza desde el momento que la hiperglucemia da la cara dado su comienzo abrupto, pero en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) por lo general antes de su diagnóstico, dado su evolución lenta y progresiva. De ahí que  las recomendaciones en éstos es el cribado de fondo de ojo (FO) al diagnóstico con controles anuales o bianuales y que en el paciente con DM1, en cambio, su inicio se demore.

Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ya demostraron en el paciente con DM1 como un tratamiento intensivo con insulina (INS) generaba reducciones superiores al 76% en la incidencia de complicaciones microvasculares. Y es que hoy hablamos de la RTDM pero en el paciente joven y básicamente con DM1, un tema que aunque se piense que está muy estudiado no es así. 

En este estudio se estima la carga de RTDM entre los niños, adolescentes y jóvenes adultos en Estados Unidos (EEUU) en el momento de realizar el cribado retinográfico con el objetivo de identificar los factores asociados con la RTDMa partir de la combinación de datos de dos importante redes de hospitales pediátricos con programas consolidados e importantes de cribado de la RTDM .

La combinación de los datos de ambos consorcios hospitalarios permite extraer conclusiones del grupo más importante en este estrato de edad con diversos grupos raciales con DM1 y DM2 de EEUU. Esta investigación siguió los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del  Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudios transversales. El programa de cribado de RD del  Johns Hopkins University (JHU) Pediatric Diabetes Center se trató de un programa multidisplinar localizado en Baltimore (Maryland).  

Las visitas rutinarias del programa de cribado del JHU Pediatric Diabetes Center se realizaron entre el 3 de diciembre del 2018 y el 1 de noviembre del 2019 en un caso;  y entre 1 junio del 2016 y 31 de mayo 2019 en las 6 clínicas del Baylor College of Medicine (BCM)/Texas Children’s Hospital (TCH) Diabetes and Endocrine Care Center en el otro.

Se realizaron dos imágenes de color por ojo (una en mácula y la otra descentrada) utilizando una cámara retinográfica no midriática (TRC NW400; Topcon Corp en un caso y el AFC-230; NIDEK en el otro).
Se analizaron las imágenes del cribado de 1.610 individuos entre 5-21 años con DM1 y DM2 (308 del centro JHU y 1332 del BCM/TCH center), determinando las imágenes de RTDM y los factores asociados. 

Los 1.640 tenían una edad media de 15,7 (DE 3,6) años, el 52,9% eran del sexo femenino, 1216 (74,1%) tenían DM1 y 416 (25,4%) DM2. De éstos 30,9% eran hispanos, 23,4%  negros no hispanos o Africanos-americanos, 39,5% blancos no hispanos y un 6,3% otras razas. A su vez 558 (45,9%) de los pacientes con DM1  utilizaban bomba de INS mientras solo el 1,2% (5) de los DM2. La RTDM se encontró en 57 de los 1.640 (3,5%).

Los pacientes con RTDM frente a los sin RTDM tuvieron una duración de la DM más larga (como era de esperar) de 9,4 (DE 4,4) años frente a 6,6 (DE 4,4) años (p inferior a 0,001) y una HbA1c media más alta (idem) 10,3% (DE 2,4) frente a 9,2% (DE 2,1)%  (p inferior a 0,001). Hasta aquí nada nuevo.

Sin embargo, lo nuevo y que entronca con la importancia de la variabilidad glucémica en la génesis de la RD,  es que aquellos que utilizan la bomba de INS tuvieron menores tasas de RD una vez ajustada variables como edad, raza, aseguramiento, duración de la DM, y niveles de HbA1c, siendo la tasa de riesgo aleatorio, odds ratio (OR) de 0,43 (IC 95%  0,20-0,93; p  0,03).

En otro sentido, la probabilidad de presentar una RD fue 2,1% más alta en los negros comparada con los blancos, siendo el OR 2,12 (IC 95% 1,12-4,01; p 0,02); sin embargo, esta diferencia no fue significativa al ajustar por variables como la duración de la DM, aseguramiento,  la utilización de bomba de INS o el nivel medio de HBA1c.

Concluyen que aunque la duración de la DM y el  mal control glucémico, algo conocido, estarían asociadas con la RTDM, la utilización de la bomba de INS (en aquellos con DM1) lo estaría a su vez de manera independiente con un  menor riesgo de presentar RTDM; este hecho lo achacan a la reducción de la variabilidad glucémica y un  mayor tiempo en rango euglucémico (porcentaje de tiempo que la glucemia se encuentra entre 70-180 mg/dl).

Aunque en este estudio no se ha demostrado diferencias entre el tiempo desde el diagnóstico entre los DM1 y DM2 en la RTDM; en el SEARCH for Diabetes in Youth study, que comentamos hace algún tiempo, si que se demostró achacándolo en su caso al lapsus de tiempo en el diagnóstico de la DM2 frente al de  la DM1, algo que en este estudio comentado no se dio.

Con todo, lo sorprendente de este estudio fue mostrar como con HbA1c en rango de buen control la utilización de bomba de INS mostraría diferencias en las tasas de RTDM, no así sin embargo se demostró con la utilización de los sistemas de monitorización continua de la glucosa. A su vez se mostró como efecto colateral que aquellos con bombas de INS tuvieron menos ingresos por cetoacidosis.

Michael L Ferm, Daniel J DeSalvo, Laura M Prichett, James K Sickler, Risa M Wolf, Roomasa Channa.Clinical and Demographic Factors Associated With Diabetic Retinopathy Among Young Patients With Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 Sep 1;4(9):e2126126. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126

Post hoc del ACCORD y del VADT y la variabilidad glucémica

Post hoc del ACCORD y del VADT y la variabilidad glucémica

Las complicaciones definitorias de la diabetes mellitus (DM) son las microvasculares, básicamente la retinopatía, pero también la nefropatía y algo menos la neuropatía; son definitorias pues tienen una relación potente con la hiperglucemia. 

Sin embargo, los tres parámetros implicados en ésta y no del todo dilucidados son la glucosa basal (GB), la glucemia postprandial (GPP), y la variabilidad glucémcia (VG), que a su vez todas ellas tienen una mayor o menor influencia en la HbA1c. Y es que el nivel de HbA1c como tal no sirve para determinar la VG, pues el mismo valor puede reflejar grandes fluctuaciones glucémicas que vayan de la hiperglucemia posprandial a la  hipoglucemia. Otro tema es la variabilidad de la misma HbA1c.

En cuanto a la VG, lo que aún hoy no se está de acuerdo es que medida se debe utilizar. Se ha utilizado la glucemia media (GM)  con su desviación estándard (DE) o el índice hiperglucémico a través del autoanálisis glucémico (área debajo de la curva por el tiempo observado), o , la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) que tiene en cuenta los picos glucémicos diarios en 24 horas, según una fórmula ad hoc; o con los modernos sistemas de monitorización continua de la glucosa (SMCG)  la llamada “acumulación continua de la acción glucémica (continuous overlapping net glycemic action ,CONGA) también con fórmulas ad hoc, o el conocido como  el rango medio del riesgo diario (Average daily risk range, ADRR), que mide la asimetría del rango hiperglucémico /hipoglucémico durante 2-4 semanas de SMCG, etc.

Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más conocidos han estudiado a la HbA1c, o a la GB,  ECA en los que se ha relacionado tratamientos intensivos con aquellos convencionales; de ahí que este tema venga de lejos con el  UK Prospective Diabetes Study [UKPDS], en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticados o con  el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD], o el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation)…en aquellos con DM2 evolucionados, entre otros  y metaanálisis a partir de ellos.  

En este sentido, ya desde el inicio de este blog, hace más de 12 años, comentábamos las evidencias que relacionaban la VG con las complicaciones. En este aspecto se han continuando publicando estudios, sean en relación con complicaciones microvasculares (Sheyu Li et al, 2020) o macrovasculares (Zhou et al, 2018). El último de éstos, el de Sheyu Li et al reafirma a la asociación entre la VG en forma de variabilidad de la  HbA1c y el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), eventos cardiovasculares (EvCV), y sobre todo con las complicaciones microvasculares (retina, renal y neuropatía) y todo ello independiente de lo alta que se encontrara la HbA1c.

El objetivo de este estudio que comentamos fue la de estudiar con metodología de metaanálisis los efectos de la variabilidad de la GB en las complicaciones microvasculares a partir de dos estudios clásicos, el ACCORD y el Veteran Affairs Diabetes Trial [VADT]. Ambos como sabemos comparaban los efectos de un tratamiento intensivo frente a un convencional en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular (RCV).

En el ACCORD la GB se midió de 1 a 3 veces anuales durante más de 84 meses en 10.251 individuos, y la VADT, por su parte cada tres meses durante más de 87 meses en 1791 individuos.
De éstos se calcularon el coeficiente de variación (CofV) y la variabilidad media real (VMR) de la GB. Los objetivos primarios  fueron los eventos graves de retinopatía y nefropatía durante el tiempo estudiado; y como secundarios cada uno de ellos de manera individual. 

En general existiría entre un 20-30% de incremento de riesgo de desarrollar un evento microvascular compuesto con cada incremente de una DE en la VG en dichas cohorte, llegando a un 50% de incremento del riesgo en la nefropatía, según este análisis tanto la VMR como la CV se asociaron con el desarrollo de complicaciones microvasculares tras ajustarlos por otros factores de riesgo como el control glucémico medio (HbA1c medio acumulado)..

Con ello se confirma que la variación de la GB podría ser más perjudicial en aquellos individuos con DM2 avanzada con un control glucémico menos intensivo (brazo convencional).

Accesible integramente desde medscape.

Jin J Zhou, Juraj Koska, Gideon Bahn, Peter Reaven. Fasting Glucose Variation Predicts Microvascular Risk in ACCORD and VADT. J Clin Endocrinol Metab . 2021 Mar 25;106(4):1150-1162. doi: 10.1210/clinem/dgaa941. PMID: 33367811 PMCID: PMC7993576 (available on 2021-12-25) DOI: 10.1210/clinem/dgaa941

Jin J Zhou, Dawn C Schwenke, Gideon Bahn, Peter Reaven, VADT Investigators   Glycemic Variation and Cardiovascular Risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial  Randomized Controlled Trial Diabetes Care . 2018 Oct;41(10):2187-2194. doi: 10.2337/dc18-0548. Epub 2018 Aug 6. DOI: 10.2337/dc18-0548

Sheyu Li, Imola Nemeth, Louise Donnelly, Simona Hapca, Kaixin Zhou , Ewan R Pearson .  Visit-to-Visit HbA 1c Variability Is Associated With Cardiovascular Disease and Microvascular Complications in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care . 2020 Feb;43(2):426-432. doi: 10.2337/dc19-0823. Epub 2019 Nov 14.

Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial Hyperglycemia and Glycemic Variability Should we care?. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S120-7.

Kovatchev B, Cobelli C. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2016;39:502–510 | DOI: 10.2337/dc15-2035 

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

Tal como comentamos en el post dedicado a los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association cada vez cobra más importancia la utilización de la HbA1c en el 
cribado, el diagnóstico, clasificación y el control de la diabetes mellitus (DM); Sección 2 (pág S13).  Sin embargo, de la misma manera muestran su preocupación por utilizar esta prueba en pacientes con variantes de la hemoglobina tales como la anemia drepanocítica (sickelimia), en situaciones de deficiencia de hierro, en la insuficiencia renal, en pacientes con pérdidas sanguíneas recientes o transfusiones,..  y en aquellas situaciones fisiológica que afectan al recambio de los hematíes. Así, la HbA1c es sensible a la edad, la raza (distinta traducción según niveles de glucemia), la gestación…o en su utilización en el cribado de la prediabetes o la DM en los niños y adolescentes…También presenta interferencias analíticas con la hiperbilirrubinemia, los triglicéridos elevados, leucocitosis…
La HbA1c es un método indirecto de medir la glucemia media en el paciente con DM. Mide la cantidad de Hb glicada generada por su exposición a la glucemia durante la vida del hematíe. La HbA1c no sería más que la transformación en una forma permanente tras una reacción no enzimática a la glicación de ésta tras la exposición  a la HbA0. 
Así mide indirectamente los niveles de glucemia entre 8 a 12 semanas anteriores, teniendo una buena traducción con las complicaciones que la DM produce en su evolución. Hoy en día la HbA1c es considerada el “gold standard” en el control metabólico de la DM, sobre todo en la diabetes tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo, y tras el estudio ADAG (A1c Derived Average Glucosa), existen tablas que relacionan la HbA1c y la glucemia media plasmática. Del mismo se dió cuenta en su día en este blog.
La HbA1c tiene además otras ventajas que tienen que ver con el hecho de que el paciente no precisa hacer un ayuno previo, genera menos variabilidad interindividual con respecto a la glucemia al no estar influenciada por los cambios glucémicos súbitos, al tiempo que es más estable  entre la extracción y el procesado de la muestra sanguínea.
Sin embargo, si  la HbA1c es una forma permanente tras la glicación  de la HbA0, existen fracciones de HbA1c transitorias (o revesibles) conocidas como HbA1d (fracción de aldimina) con una cinética mucho más rápida. Ambas la HbA1c y la HbA1d son medibles habitualmente por cromatografía. La primera es considerada un marcador para el control metabólico (y el diagnóstico) y la segunda, sin embargo, un elemento distorsionador en el análisis. Esta fracción lábil ha sido considerada por algunos autores como un marcador biológico en ciertas situaciones que altera la glicación en las horas previas a la extracción sanguínea.
Cuantificar la interacción entre ambas HbA1 y su uso combinado potencial sería una manera más eficaz de evaluar los valores medios de glucemia al tiempo que detectar precozmente la DM con hemoglobinopatías que no se han estudiado hasta el momento. Por ello faltan modelos matemáticos con los que evaluar el papel de la HbA1d como un biomarcador complementario a la HbA1c con el que evaluar los niveles de glucemia. El estudio que comentamos, realizado por investigadores españoles, intenta validar un modelo matemático que describa la interrelación dinámica entre ambas HbA1c en respuesta a las variaciones temporales de la glucemia. Con ello se intenta mejorar la fiabilidad de la estimación glucémica y la aplicación potencial de la HbA1c en combinación con la HbA1c estandarizada.
Para valorar la relación dinámica entre ambas HbA1c el modelo matemático tiene en cuenta el proceso de envejecimiento y de recambio de los hematíes (habitualmente entre 110-120 días). En este envejecimiento se tienen en cuenta dos pasos: 1.- condensación de una molécula de glucosa con un grupo amino de la HbA10 libre produciendo una base con aldimina, la HbA1 lábil (HbA1d). Esta reacción es inestable y se disocia según la glucemia. Y, 2.- la producción de la forma estable con ketoamina con una tasa de reacción mucho más lenta y dando como resultado la HbA1c, que una vez formada permanece de forma irreversible en los hematíes y no desaparece hasta la muerte de éstos.
El objetivo principal fue evaluar la concentración media de glucosa teniendo en cuenta las diferentes fuentes de interferencias o discordancias entre las medidas de glucemia y los niveles de HbA1c. Este estudio proporciona un modelo biomatemático que incorporando la edad de los hematíes y datos clínicos de una amplia cohorte (más de 11.000 pacientes entre con y sin DM), describe la cinética de los dos biomarcadores descritos, la HbA1c y la HbA1d con lo que mejorar la fiabilidad de los mismos.
Hay que decir que es la primera vez que  la HbA1d se incorpora en un modelo matemático (lineal en función de la glucemia) de  como un biomarcador con el que detectar episodios de hiper e hipoglucemia. Así el modelo identifica las relaciones entre la HbA1d y los niveles de glucemia con lo que permite evaluar la evolución temporal de los mismos en el paciente.
Su introducción en la práctica no genera un coste extra al detectarse por cromatografía al  mismo tiempo que  la HbA1c, al tiempo que provee una herramienta más rápida (2-8 horas) que  la HbA1c (precisa evaluaciones cada 2-3 meses) para evaluar los cambios de la glucemia.

León-Triana O, Calvo GF, Belmonte-Beitia J, Rosa Durán M, Escribano-Serrano J, Michan-Doña A, Pérez-García VM. Labile haemoglobin as a glycaemic biomarker for patient-specific monitoring of diabetes: mathematical modelling approach. J R Soc Interface. 2018 May;15(142). pii: 20180224. doi: 10.1098/rsif.2018.0224.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-8. doi: 10.2337/dc08-0545. Epub 2008 Jun 7.

La variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia

La variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia

El gran problema de ajustar el control glucémico lo más estricto posible, con lo que evitar o retrasar las complicaciones micro y macrovasculares, es aumentar el riesgo de hipoglucemias. Cuanto más estricto es el control mayor riesgo. El gran reto es justamente éste, mantener un control metabólico óptimo al tiempo que disminuye la excursión glucémica postprandial y se evita la hipoglucemia. Un “nadar y guardar la ropa” difícil de conseguir en el paciente con diabetes mellitus (DM).  O sea, no es suficiente conseguir un buen control metabólico si no que debemos reducir la variabilidad glucémica (VG). Y es que la HbA1c no es un buen método para determinar la VG, pues pacientes con el mismo valor pueden tener grandes fluctuaciones glucémicas que incrementen el riesgo de hipoglucemia. La VG está mediada por las fluctuaciones hiper o hipoglucémcias, lo que reflejaría el riesgo de tener complicaciones relacionadas con estas situaciones glucémicas. Sin embargo, la pregunta del millón es: ¿cómo determinar la VG?. El problema es que diferentes métodos de calcular la VG dan resultados distintos. La HbA1c solo detecta fluctuaciones con respecto a la glucemia media durante varios meses antes. El autocontrol glucémico nos da idea de las variaciones diarias dependiendo del momento en el que se realiza, y la monitorización continua de la glucosa, más sensible,  puede monitorizar la VG en intervalos de minutos, pero no es aplicable a todo el mundo. 
Realmente, lo que nos interesa es detectar las modificaciones en el tiempo de las fluctuaciones glucémicas y su relación con el comportamiento fisiopatológico subyacente del paciente, para poder actuar sobre ellas.
La estabilización glucémica es fácil en el paciente sano por que existe una contrarregulación hormonal dependiente del intestino, hígado, páncreas y del cerebro. Sin embargo, en el paciente con DM estos mecanismos fisiológicos están alterados. Así la ingesta, la secreción insulínica, la sensibilidad a la insulina y la respuesta contrarreguladora será distinta según los pacientes, sean tipo 1 -DM1- o tipo 2 -DM2. El comportamiento alimentario en la persona con DM  está relacionado con el cerebro y  ciertas hormonas, como la leptina y la ghrelina, que también están alteradas en paciente con DM. Por otro lado, la secreción insulínica, ausente en el DM1, varía según el paciente con DM2, al tiempo que la absorción de la insulina exógena de su localización subcutánea influye también en las fluctuaciones de la glucemia, en ambos tipos de diabetes. Y  no hay que olvidar que la principal fuente del rápido incremento de la  hiperglucemia sigue siendo la ingesta de alimentos con un alto índice glucémico.
Un tema complicado y un documento interesante que hay que leer.


Kovatchev B, Cobelli C. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to
Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2016;39:502–510 | DOI: 10.2337/dc15-2035

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

Está demostrado que el control glucémico influye en las complicaciones, preferentemente las microvasculares, sin embargo, lo que no se sabe o es objeto de discusión es que parámetros hiperglucémicos tienen mayor importancia o influencia en las complicaciones sobre todo vasculares.
Los tres parámetros implicados en la discusión, son la glucosa basal (GB), la glucemia postprandial (GPP), y la variabilidad glucémcia (VG), que a su vez todas ellas tienen una mayor o menor influencia en la HbA1c. Este parámetro, como hemos visto en los distintos estudios, es una variable independiente del mayor o menor riesgo cardiovascular (RCV) y de los eventos cardiovasculares (ECV) en el diabético (DM2), y últimamente en el no diabético -como contentamos hace algunos post. Sea como fuere, lo que se plantea en el artículo que comentamos, es cual es el impacto de la GPP y de la VG en las complicaciones vasculares del diabético, y lo hace desde la perspectiva epidemiológica, fisiopatologica y de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
El primer problema que se plantea es que medida de VG se debe utilizar. Y hace un repaso.
Puede utilizarse la glucemia media (GM) con su correspondiente desviación standard (DS) que ha demostrado en varios estudios estar relacionada con el estres oxidativo, pero no evalua las oscilaciones glucémicas. O formulas matemáticas utilizando estos parámetros como el índice J de Wójcicki. También puede utilizarse el índice hiperglucémico a través del autoanálisis glucémico (área debajo de la curva por el tiempo observado). O, la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) que tiene en cuenta los picos glucémicos diarios en 24 horas, según una fórmula ad hoc. Sería esta quizás la medida más popular al existir evidencias de su correlación con los indicadores de estres oxidativo, incluso en mayor medida que la GPP, HbA1c o la GM. Si bien es cierto que tiene sus limitaciones (que se detallan en el documento).
Así mismo, la acumulación continua de la acción glucémica (continuous overlapping net glycemic action ,CONGA) que se utiliza para analizar los datos de monitorización continua glucémica con fórmulas ad hoc. Y por último, el rango medio del riesgo diario (Average daily risk range, ADRR), que mide la asimetría del rango hiperglucémico /hipoglucémico durante 2-4 semanas de automonitorización glucémica, en las que mediante una fórmula los valores glucémicos son transformados en valores de riesgo. Todo ello da idea de la dificultad para extraer conclusiones.
Segundo, el documento nos habla de las evidencias epidemiológicas. En este aspecto, nada menos que 15 estudios observacionales relacionan la GPP en individuos no diabéticos con intolerancia a la glucosa (ITG) con el riesgo aumentado (hasta tres veces) de enfermedad coronaria o eventos CV.
Con todo, persiste la controversia entre la GB y la GPP y su distinto valor en el RCV. El conocido estudio Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) y otros, relacionan los distintos valores glucémicos en prediabéticos y la distinta mortalidad CV a los 5 años. En seguimientos a 6 años, estudios más recientes - AusDiab Study- no encuentran diferencias entre los tres parámetros –GB, GPP, HbA1c- y las distintas causas de mortalidad CV, con la salvedad de los valores hipoglucémicos de la GB claramente relacionados con un aumento de la mortalidad CV. Otros muestran relaciones entre los picos glucémicos y el ICTUS, en el estudio de Oslo (n =16,209) en el que se muestra el riesgo aumentado de 1.13 (IC 95% CI 1.03–1.25) por cada incremento de 1 mmol/L en los valores glucémicos.
En cuanto a la GPP y el RCV el Diabetes Intervention Study en DM2 recientemente diagnosticados seguidos durante 11 años muestra como en la GPP una hora tras la ingesta por cada 10 mmol/l aumenta en un 40% el riesgo de IAM con respecto a aquellos que solo presentan una GPP media de 8 mmol/L, . En cuanto a la VG, existen estudios que relacionan esta con la mortalidad –Krinsley- y estudios que relacionan la VG en pacientes con tratamiento intensivo y mortalidad, con todo dichos parámetros no tienen resultados concluyentes que las distinga de la misma GB o de la HbA1c.
Y por último, hace un repaso a la fisiopatología de la glucemia. Sus efectos hemodinámicos: incremento de la frecuencia cardíaca, tensión arterial, niveles de catecolaminas, que relacionan con las vías del estrés oxidativo y la disfunción endotelial. La VG y su acción a nivel renal y en las células betapancreáticas. Siendo todos los mecanismos plausibles con el daño vascular.
Y, ¿Qué nos dicen los ECA, hasta el momento? Pues desde el Stop-NIDDM con acarbosa, el
HEART2D, el NAVIGATOR, ambos comentados, y el Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) Trial, siguen insistiendo en el valor de la hiperglucemia postprandial en ITG o DM2 en los resultados CV. Con todo, como se ve es un tema no concluido que va dar mucho de sí.


Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial Hyperglycemia and Glycemic Variability Should we care?. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S120-7.

¿Existe relación entre la variabilidad glucémica y los eventos cardiovasculares?

¿Existe relación entre la variabilidad glucémica y los eventos cardiovasculares?

La relación entre la variabilidad glucémica (VG) y el riesgo de hipoglucemia (HIPO) es algo se ha sugerido en muchas ocasiones y que se la ha relacionado con el mayor riesgo cardiovascular en diabéticos (DM2) evolucionados con eventos cardiovasculares (ECV) previos o de alto riesgo cardiovascular (RCV). Apuntan que el reanálisis del valor predictivo del VG en el clásico Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y del seguimiento del mismo en el DCCT/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) sobre las complicaciones microvaculares no mostró un efecto independiente de la glucemia media (GM) y de la HbA1c. Con todo, faltan estudios en este aspecto lo que ha hecho que se evalue la influencia de la VG sobre los eventos cardiovasculares (reexamen) del Hyperglycemia and Its Effect After AcuteMyocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus study (HEART2D)
El estudio HEART2D incluyó a 1115 DM2 que habían tenido un infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, excluyendo a los bien tratados con dieta y a los que presentaban un tratamiento insulínico intensivo. Inicialmente este estudio evaluó las posibles diferencias entre dos tipos de tratamientos insulínicos hasta presentar un ECV (muerte cardiovascular, IAM, AVC, revascularización miocárdica o síndrome coronario agudo). Este tratamiento se inició aleatorizándolo a los 21 días del ingreso por el IAM en dos estrategias. Una mediante insulina prandial lispro (PRANDIAL; n = 557) y otra mediante una insulina basal glargina o NPH (BASAL; n =558). No encontrándose diferencias significativas en cuento a ECV entre los grupos, hazard ratio (HR) 0.98 (IC 95% 0.8–1.21).
Como quiera que se alcanzó HbA1c parecidas entre ambas estrategias se estudió el comportamiento glucémico a nivel postprandial (GPP) encontrándose que el grupo PRANDIAL tuvo valores de GPP más bajos pero menores de lo esperado. El estudio se paró antes de lo previsto dado las pocas diferencias entre los brazos y el bajo número de ECV, pero sirvió para evaluar los efectos de la VG a la hora de interpretar los resultados. La VG se calculo en base a 7 puntos de autonálisis durante el tiempo que duró el estudio y se comparó con la glucemia media (GM) calculando las excursiones glucémicas, o los cambios en la glucemia por unidad de tiempo (MAGE)
Se encontró una GM ligeramente menor (18%) en el grupo PRANDIAL frente al BASAL (0,40 frente a 0,49 mmol/l/h p= 0,02) y menor MAGE y desviación estandard (DE) en la PRANDIAL, aunque sin significación estadística; sin embargo ello no fue suficiente para mostrar una relación en la VG y los ECV. Se concluye que aunque se demuestra una VG menor en la estrategia PRANDIAL con un control metabólico parecido entre ambas ello no se traduce en ningún cambio en los resultados cardiovasculares. Sea como fuere el estudio fue parado antes tiempo y las diferencias entre las ramas fueron demasiado ajustadas para poder demostrar efectos CV (GM con DE inferiores a 1) que se producen con el tiempo -arteriosclerosis. Algo parecido se encontró a los 5 años del ACCORD, que ya comentamos.

Siegelaar SE, Kerr L, Jacober SJ, Devries JH. A Decrease in Glucose Variability Does Not Reduce Cardiovascular Event Rates in Type 2 Diabetic Patients After Acute Myocardial Infarction A reanalysis of the HEART2D study
Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):855-7.

¿Qué papel tiene la variabilidad glucémica en las complicaciones del diabético?

¿Qué papel tiene la variabilidad glucémica en las complicaciones del diabético?

Es una pregunta importante no aclarada actuamente. Tal vez por ello recibí de un compañero este artículo de hace algo más de un año (enero 2009) pero que no ha perdido un ápice de actualidad. ¿Que relación existe entre la fluctuación glucémica y el riesgo de complicaciones en el diabético?
El complicado tema de la variabilidad glucémica como factor de riesgo de complicaciones. ¿Qué implicación tiene la “ tríada glucémica”, o sea la glucosa basal (FPG), la glucemia postprandial (PPG) o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en las complicaciones del diabético, y todo ello enmarcado en el amplio tema de la variabilidad glucémica?. ¿Qué corresponde a cada uno y que grado de interacción existe entre todos ellos?. Un tema extremadamente complicado que Zaccardi et al exponen admirablemente pero que no llegan a contestar del todo con las evidencias actuales.
Señala el artículo que si se da la situación que la FPG está elevada y la PPG se encuentran cerca de la normalidad, lo normal es que la insulinosensibilidad sea normal en los músculos y pero que se encuentre alterada en el hígado, de tal modo que existirá una primera fase donde la secreción insulinica que se encuentre descendida, y una fase tardía (a los 60-120 m) que sea normal, o lo que es lo mismo, que la TTOG sea normal. Dicho esto, es conocido por todos nosotros la implicación de la FPG en las complicaciones micro y aunque en menor grado, en las macrovasculares,.
Si la PPG está elevada la causa se suele encontrar más que en una sensibilidad insulinica hepática que es normal o ligeramente descendida, en una alteración de la sensibilidad insulínica muscular lo que se traduce en una afectación de las fase tardía de la secreción insulínica, lo que condiciona una prolongada hiperglucemia tras la sobrecarga de glucosa. Son varios los estudios a este respecto y concretamente el Diabetes Epidemiological Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE), que mostraron el valor predictivo del PPG en riesgo cardiovascular. El (STOP)-NIDDM y otros mostraron sus beneficios con la acarbosa por incidir en este nivel. Y es que a mayor PPG mas se incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular para un mismo valor de HbA1c. A nivel microvascular la influencia del la PPG mostró su asociación con la retinopatía pero no suficientemente con la nefropatía en el Kumamoto Study.
La HbA1c, ya la hemos comentado ampliamente, sirve para evaluar la glucemia media dentro de las 12-16 semanas anteriores, y desde los años 80 ha sido considerada como la prueba ‘gold standard’ en el control glucémico de los diabéticos al asociarse su descenso con reducciones de las complicaciones (UKPDS, DCCT), fijándose el umbral del 7% en la mayoría de guías. La correlación entre la HbA1c y los niveles de glucemia media fueron establecidos con el trabajo de Nathan et al (Diabetología 2007;50) y más recientemente en el estudio ADAG (no citado en el texto, al ser su redacción probablemente anterior)
Y tras esta tríada glucémica despunta el tema de la variabilidad de la glucemia como un factor que suele estar más aumentado en los individuos de los grupos de tratamiento convencional que en los de control intensivo en los estudios, y que al generar mayor estrés oxidativo y alteración endotelial es causa de daño vascular. Al contrario de lo que uno pensaría los índices de la variabilidad glucémica no tienen en cuenta al autocontrol glucémico al entender que este puede falsear fluctuación glucemica real, no así en cambio de los sistemas de monitorización continua (CGMS). De todos los índices el índice MAGE, consideran en el artículo, sería el ‘gold standard” para mesuar la variabilidad glucémica, con todo se hacen eco de que es difícil relacionar esta con las complicaciones a lo largo del tiempo (3-5 años), pues aún así, en su definición intervendrían aspectos como los intervalos, y la velocidad de las fluctuaciones glicémicas... Se ha correlacionado la CGMS con la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) y de la tensión arterial (TA) entre otros.
Se concluye que los valores de PPG, FPG y de HbA1c se comportan como valores de riesgo independientes de complicaciones (el cubo de riesgo). Diabéticos con los mismos valores de tríada glucémica tienen el mismo riesgo global pero sus fluctuaciones glucémicas pueden ser distintas y condicionar distintas hipótesis de modelos de riesgo (tríada glucémica+variabilidad glucémica). En fin, un tema enrevesado donde los haya, dentro del complicado mundo del riesgo generado por la hiperglucemia.

****Francesco Zaccardi* Dario Pitocco Giovanni Ghirlanda .Glycemic risk factors of diabetic vascular complications: the role of glycemic variability. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 199–207.

**Nathan DM, Turgeon H, Regan S. Relationship between glycated haemoglobin levels and mean glucose levels over time. Diabetologia 2007; 50(11): 2239–2244.