viernes, 31 de enero de 2020

Prevención de las úlceras diabéticas. Un metaanálisis

Prevención de las úlceras diabéticas. Un metaanálisis

Hace algunos meses comentamos las Guías de Práctica Clínica (GPC) del  International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF), según esta se recomiendan   al menos 5 iniciativas en el manejo y prevención del pie diabético:  

1.- Identificar el pie de riesgo.- pues la ausencia de síntomas no excluye que exista una neuropatía asintomática, una enfermedad arterial periférica (EAP) o signos previos de la úlcera diabética (UD). En pacientes con muy bajo riesgo (IWGDF risk 0) se debe realizar una inspección anual del pie de la pérdida de sensibilidad protectora, de EAP  y de riesgo de ulceración, valorando
A historia clínica de UD previas, amputación o claudicación intermitente
B Situación vascular, palpación de pulsos
C Pérdida de sensibilidad protectora evaluado mediante el monofilamento Semmes-Weinstein para 10 gr de presión y el diapasón de 128 Hz en la sensibilidad vibratoria.

2.- Inspeccionar regularmente y examinar el pie de riesgo (IWGDF risk 1 o mayor)
A Historia clínica de UD previas, amputación o enfermedad renal terminal, situación educacional,  situación social –soledad-, pobre acceso a los servicios sanitarios o problemas económicos, dolor en el pie (al caminar o en reposo),…
B Situación vascular, palpación de los pulsos arteriales
C evaluación de la piel, color, temperatura, callos, edemas, signos preulcerosos
D Determinar las deformidades óseas o articulares (juanetes, dedos en martillo…) prominencias. Evaluar en decúbito y de pie.
E Evaluar la sensibilidad protectora
F Calzado mal ajustado o inadecuado
G Mala higiene en los pies, corte de las uñas, infecciones micóticas,…
H Limitaciones físicas que impiden los autocuidados de los pies, problemas visuales, obesidad…
I  Carencia de conocimientos en el cuidado de los pies

3.- Educar al paciente, a la familia y a los profesionales sanitarios
Una educación estructurada y organizada de manera adecuada es de vital ayuda en la prevención de las UD.

4.- Asegurar un uso rutinario de calzado adecuado
En personas con diabetes mellitus (DM) y pies insensibles el portar un calzado no apropiado o ir descalzos son causa de traumas repetidos que son causa de UD, de ahí que se deba garantizar que tanto en casa como en el exterior el paciente con DM lleva un calzado adecuado.

5.- Tratar los factores de riesgo de ulceración.
Esto incluye quitar los callos, proteger o drenar las ampollas, tratar de forma adecuada los crecimientos ungüeales y las uñas encarnadas y aplicar antifungicos ante infecciones micóticas.

En los dos últimos puntos, en el capítulo de prevención de las UD hemos creído interesante traer aquí  una revisión de la evidencia en un tema con diversos enfoques.
Y es que las UD es una complicación grave en el paciente con DM, pues produce gran morbilidad en el paciente, al que se dedican muchos recursos y por ello son un causa de un gran coste para el sistema sanitario.
De ahí que se ha intentado plantear modelos predictivos que informen sobre que decisiones terapéuticas son las más adecuadas en cada caso. En este caso traemos aquí una revisión de las revisiones sistemáticas realizadas hasta la fecha que permita sintetizar la evidencia disponible sobre el tratamiento utilizado.
En este sentido se identificaron 19 revisiones publicadas pero no se pudo con estas tener resúmenes numéricos fiables de los efectos de las distintas intervenciones habida cuenta las limitaciones de las revisiones relativas a su alcance, superposición y calidad de la información utilizada. Con todo, se realizó una revisión a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) únicamente y se realizó un metaanálisis al respecto.
Los criterios de inclusión fueron personas de cualquier edad con diagnóstico de DM tipo 1 (DM1) o DM tipo 2 (DM2) con o sin historia de UD pero libre de esta cuando se inició el ECA.
Se evaluaron intervenciones simples (tipo educación individual por personal sanitario o médicos, de   tipos de calzado…) y de intervenciones complejas (distintas intervenciones realizadas al mismo tiempo). Los comparadores fueron los cuidados habituales o tratamientos activos.
Se han publicado 19 revisiones sistemáticas sobre intervenciones preventivas de UD en pacientes con DM sin UD al inicio de los ECA,  pero ninguna de ellas provee de síntesis numérica fiable de los efectos del tratamiento. Todas ellas fueron identificadas a partir de bases de datos médicas como OVID MEDLINE y EMBASE hasta febrero del 2019 y de la Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta octubre del 2018.  La calidad de los ECA se evaluó según la herramienta al efecto del “Cochrane Risk of Bias tool”.  El objetivo primario del metaanálisis fue la UD en el pie utilizando para ello los riesgos relativos (RR).
Al final se utilizaron 22 ECA y 8 intervenciones en el análisis.
Según esto, un ECA mostró los beneficios de  los dispositivos de silicona RR 0,07 (IC 95% 0,01- 0,55), un metaanálisis sobre la termometría infrarroja dérmica RR 0,41 (IC 95% 0,19-0,86), sobre intervenciones complejas RR 0,59 (IC 95% 0,38-0,90), así como el calzado personalizado y plantillas de descarga RR 0,53 (IC 95% 0,33- 0,85) fueron beneficiosos en la prevención de las UD.
Concluyen que se identificaron 4 intervenciones que fueron efectivas en la prevención de las UD en los pies de personas con DM; si bien es cierto que existe la incertidumbre cómo funcionan y cuál de ellas es más beneficiosa.
El valor del calzado terapéutico y las medidas de las plantillas de descarga en la prevención de las UD queda eclipsado por los resultados contradictorios de los estudios, mostrándose en aquellos pacientes de moderado o alto riesgo sin UD previas, aunque en solo uno se llegó a la significación estadística. La significación estadística es clara en la prevención de UD recurrentes pero escasa en la prevención de la primera UD  y aquellas no plantares. Así mismo la utilización de dispositivos de silicona en la reducción de las UD ha quedado patente en aquellos individuos con alto riesgo de UD.
Otras intervenciones (tres ECA) como la aplicación diaria de lacas de uñas  antifúngicas (ciclopirox 8%) e inspección diaria del pie, la utilización de medias de compresión fuerte y las visitas al podólogo no demostraron reducciones de las UD probablemente por el escaso tamaño de las muestras.
Con todo, es complicado evaluar la evidencia en este tema dado la heterogeneidad de los estudios y lo múltiples sesgos en los estudios, sobre todo en aquellos de intervenciones complejas.
La falta de estandarización de la terminología, prescripción de las intervenciones, materiales, metodología y las poblaciones estudiadas (demografía) genera unas limitaciones importantes a la hora de sintetizar la evidencia en un metaanálisis.

Crawford F, Nicolson DJ, Amanna AE, Martin A, Gupta S, Leese GP, Heggie R, Chappell FM, McIntosh HH. Preventing foot ulceration in diabetes: systematic review and meta-analyses of RCT data. Diabetologia. 2020 Jan;63(1):49-64. doi: 10.1007/s00125-019-05020-7. Epub 2019 Nov 27.

The International Working Group on the Diabetic Foot. © 2019


miércoles, 29 de enero de 2020

La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

Sobre los horarios de las comidas o el fraccionamiento de la dieta en más o menos ingestas no se estudia demasiado, se da por bueno que cuando más fraccionada es la dieta mejor pues los niveles glucémicos son más bajos y con ello se mejora el control metabólico.
Hace años comentamos un artículo de revisión de la evidencia sobre el horario de las comidas y el riesgo cardiovascular (RCV) pues horarios de sentarse a la mesa (meal) y de tomarse un tentempié (snack) han cambiado en los últimos 40 años en Estados Unidos (EEUU) y sobre todo en el mundo anglosajón. Mostrando como entre el 20-30% de los adultos de EEUU no desayuna, al tiempo que esta reducción se ha asociado con un aumento de la obesidad (adiposidad), el riesgo cardiometabólico y enfermedades crónicas, se comentaba. Y es que el  desayuno como tal, ha ido desapareciendo en los últimos 40 años en el mundo anglosajón creándose una patrones de alimentación irregulares que al parecer son menos favorable a nivel cardiovascular (CV).
Hoy sin embargo hablamos del paciente con diabetes (DM) si la clásica recomendación de hacer seis pequeñas ingestas (6Mdiet) es mejor que tres ingesta diarias (3Mdiet) cara al control glucémico. Como influye estos tipos de ingesta en la insulinorresistencia, en la claudicación progresiva de las células betapancreáticas o sobre el peso o las unidades de insulina (INS) que se necesitan diariamente. 
El propósito de este estudio experimental es si una 3Mdiet compuesta de un desayuno rico en hidratos de carbono (HC), una comida sustancial y una pequeña cena, podría regular la expresión del gen horario (reloj) y  con ello permitir la reducción de la dosis de INS, la pérdida de peso y un mejor control glucémico en comparación con una dieta isocalórica pero  6Mdiet.
Para ello se estudiaron a 28 voluntarios con DM de al menos 5 años de duración en tratamiento con INS durante al menos un año y con un índice de masa corporal (IMC) de  32,4 ± 5,2 kg/m2, una HbA1c de 8,1 ± 1,1% (64,5 ± 11,9 mmol/mol) aleatorizados a una  3Mdiet o una  6Mdiet de las mismas calorías. Las necesidades de INS de todos ellos superaban las 25 UI.
Se evaluó el peso corporal, el control glucémico, la monitorización continua de la glucosa (MCG), el apetito, y la expresión del gen reloj  al inicio, a las 2 semanas y al finalizar las 12 semanas.
Los resultados fueron tan sorprendentes como si se hubiera añadido análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así la 3Mdiet  frente a la 6Mdiet produjo una reducción del peso de −5,4 ± 0,9 kg (p  inferior a  0,01), y de la HbA1c de −1,2% (−12 mmol/mol)  (p  inferior a 0,0001) a las 12 semanas. También la glucosa basal (GB)  y los niveles nocturnos de glucemias fueron inferiores con la 3Mdiet si bien es cierto que bajaron en ambos tipos de dietas. Del mismo modo la MCG mantuvo niveles inferiores significativos en hiperglucemia con la 3Mdiet, se incrementó la normoglucemia de un 59 a un 83% del inicio a las 12 semanas .
Las dosis diarias de INS se redujeron en 26 ± 7  en la 3Mdiet, de 60 UI al inicio a 34 UI en las 12 semanas de seguimiento, al tiempo que se aumentaba en UI en el grupo de las 6Mdiet.
También se redujo la sensación de hambre y de antojos (“cravings”) de dulces u otros alimentos en  la 3Mdiet.
El denominado gen del reloj tuvo oscilaciones que incrementaron su expresión o tuvieron mayor expresión y mayor  amplitud en la 3Mdiet que con la 6Mdiet.
Concluyen que la 3Mdiet frente a una dieta isocalórica con los mismos macronutrientes pero 6Mdiet durante 12 semanas permite mayor pérdida ponderal, reducción de la HbA1c, de la glucemia global, del apetito y de las necesidades diarias de INS.
La regulación de los genes horarios con esta dieta permite mejorar el metabolismo glucémico.
Con todo, dado los espectaculares resultados más propios de un tratamiento farmacológico que de un cambio de dieta y de que la cantidad de individuos incluidos en el estudio es pequeño habrá que  esperar a estudios de más alcance para dar recomendaciones claras. Sí que es cierto que da que pensar sobre los sesgos que pueden haberse producido en ciertos ECA farmacológicos que no se han tenido en cuenta este aspecto.
El desayuno en general y en los pacientes con DM en particular, debería ser la comida con más cantidad de calorías e HC en forma de almidón (panadería) con lo que ajustar las necesidades de ADNI o de INS del resto del día. En este estudio la  3Mdiet  mostraba un contenido de 700 calorías en el desayuno, 600 cal en la comida y 200 cal en la cena sin almidón, frutas o dulces.
La explicación de estos resultados la achacan a que la introducción de un patrón dietético circadiano que induzca la termogénesis con picos de ésta después del desayuno hipercalórico explicarían la pérdida de peso y con ellos sus consecuencias metabólicas y en consumo de INS.

Jakubowicz D, Landau Z, Tsameret S, Wainstein J, Raz I, Ahren B, Chapnik N, Barnea M, Ganz T, Menaged M, Mor N, Bar-Dayan Y, Froy O. Reduction in Glycated Hemoglobin and Daily Insulin Dose Alongside Circadian Clock Upregulation in Patients With Type 2 Diabetes Consuming a Three-Meal Diet: A Randomized Clinical Trial.  Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2171-2180. doi: 10.2337/dc19-1142. Epub 2019 Sep 23.

St-Onge MP, Ard J, Baskin ML, Chiuve SE, Johnson HM, Kris-Etherton P, Varady K; American Heart Association Obesity Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Clinical Cardiology; and Stroke Council. Meal Timing and Frequency: Implications for Cardiovascular Disease Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017 Feb 28;135(9):e96-e121. doi: 10.1161/CIR.0000000000000476. Epub 2017 Jan 30.


domingo, 26 de enero de 2020

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


sábado, 25 de enero de 2020

El semaglutide oral comercializado en EEUU

El semaglutide oral comercializado en EEUU

Del semaglutide hemos hablado en distintas ocasiones, básicamente en su forma inyectable (0,5-mg y 1,0-mg) añadido al tratamiento habitual  a partir de su estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) realizado a los dos años frente a placebo en pacientes diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV); el conocido Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 6), comentado en este blog hace tres años (2016) y su aprobación  por la Food Drug Administration  (FDA) el diciembre del 2017 en el tratamiento de adultos DM2.

Posteriormente a raíz de los resultados de dicho estudio se aprobó la indicación para la reducción del RCV, de eventos CV (EvCV) en pacientes con enfermedad CV (ECV) previa,  fueran muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculocerebral (AVC). En el SUSTAIN 6 se demostraron reducciones significativas del IAM (26%) y del AVC (39%), en este sentido.

El semaglutide oral, por su parte,  con formulaciones netamente superiores de 7 o 14 mg por dosis, fue aprobado para el tratamiento de la DM2 en septiembre del 2019, y sería el primer análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) vía oral que se comercializa.
La noticia que nos informa Medscape es que la FDA ha actualizado en la ficha de la presentación oral la información de los estudios al respecto en la que se incluye, el estudio de no inferioridad CV frente a placebo que hemos comentado recientemente el Trial Investigating the Cardiovascular Safety of Oral Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (PIONEER 6) que fue publicado en junio del año pasado. En éste se encontró una reducción no significativa del 21% de un objetivo compuesto de tres EvCV (el clásico “MACE”) con esta nueva presentación oral.
En esta noticia nos informamos que está en marcha un nuevo estudio el A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) iniciado el junio pasado sobre 9.442 individuos adultos con DM2 y ECV establecida con la idea de valorar los efectos a largo plazo de los EvCV. Se tiene previsto finalizarlo en julio del 2024.

Miriam E. Tucker. FDA Approves CVD Benefit for Once-Weekly Semaglutide. Medscape  January 17, 2020

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].


miércoles, 22 de enero de 2020

La 9º edición del Atlas de la International Diabetes Federation (IDF)

La 9º edición del Atlas de la International Diabetes Federation (IDF)

Con una perioricidad no anual se lleva publicando el Atlas de la IDF sobre la prevalencia y pronóstico de la diabetes (DM) en el futuro. Desde el año 2000 que se publicó la primera edición han realizado 9 actualizaciones con diferentes objetivos y en este blog hemos comentado haste el momento tres. La previsión hace 4 años era que la DM duplicaría su prevalencia en el 2040 llegando a los 642 millones de personas.
En esta entrega se estima la prevalencia de la DM en el 2019 y se hacen proyecciones de la misma para el año 2030 y el 2045.
Para ello se analizaron 255 fuentes de alta calidad publicadas entre enero 1990 y diciembre del 2018 a partir de bases de datos médicas como PubMed, Medline y Google Scholar sobre los datos de prevalencia estratificado por edad introduciendo los datos de la anterior entrega (8º edición) correspondiente a los años 2017-18, correspondientes a 211 países. 
Si bien es cierto que son conscientes que existen países con fuentes de mala calidad; las carencias en la información epidemiológica son compensadas por los resultados extrapolados de otros países con parecida economía, etnia, geografía y lengua. Para ello se ha aplicado una metodología de regresión logística para hacer estimaciones suavizadas de prevalencia según edad entre adultos 20-79 años incluyendo la DM no diagnosticada.
Según este análisis la prevalencia global a nivel mundial en el 2019 se estimó en un 9,3% de la población (463 millones de pacientes), creciendo hasta el 10,2% (578 millones) en el 2030 y al 10,3%  (700 millones) en el 2045 (parecido a lo estimado en el 2015).
A grandes rasgo la prevalencia fue mayor en zonas urbanas (10,8%) que en las rurales (7,2%), en las de más altos ingresos (10,4%) que en las de bajos ingresos (4,0%).
En este sentido uno de cada dos pacientes con DM no son conscientes de que padecen esta enfermedad (50,1%).
Las causas de la prevalencia no son claras, pero se apunta que el aumento de la supervivencia en algunas poblaciones con un diagnóstico precoz y la mejora del manejo de la misma con una reducción de la mortalidad prematura sería una explicación que se añadiría a las conocidas de la obesidad, sedentarismo, dieta… A su vez el incremento de la DM tipo 2 (DM2) en individuos cada vez más jóvenes en los últimos años. 
En esta entrega el IDF además de la DM no diagnosticada calculó la prevalencia de prediabetes (PRED) en forma de intolerancia oral a la glucosa (ITG) que estimó en el 2019 en un 7,5% (374 millones de personas) que alcanzará el 8.0% (454 millones) en el 2030 y el 8,6% (548 millones) en el 2045.
Concluyen que casi medio millón de personas tiene DM en el mundo, un número que aumentará en un 25% en el 2030 y hasta un 51% en el 2045.
Los documentos, presentaciones…se pueden descargar libremente desde la web https://www.diabetesatlas.org/en/

International Diabetes Federation. The 9th edition of the IDF Diabetes Atlas

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(19)31230-6/fulltext


domingo, 19 de enero de 2020

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


miércoles, 15 de enero de 2020

La metformina se asocia a un bajo riesgo de mortalidad en los pacientes con Diabetes e Insuficiencia cardíaca.

La metformina se asocia a un bajo riesgo de mortalidad en los pacientes con Diabetes e Insuficiencia cardíaca.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los pacientes con Diabetes (DM) tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (IC) y mortalidad por IC. Por lo tanto, es fundamental conocer los resultados asociados con los diferentes fármacos antidiabéticos en este grupo particular de alto riesgo cardiovascular (RCV). La seguridad de la metformina (MET) se ha cuestionado debido al riesgo percibido de la acidosis láctica (AL) potencialmente mortal.
En las recomendaciones consensuadas de la Canadian Diabetes Association (CDA) (2013) determinan que con la evidencia disponible que a los pacientes con IC les va al menos tan bien, si no mejor, con MET que con otros fármacos antidiabéticos si solo tienen disfunción renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular estimada –FGe- superior a 30 ml/min/1,73 m2). Concluyen que la MET aún debe considerarse como una terapia de primera línea en pacientes con IC con disfunción renal leve a moderada.
En la cohorte retrospectiva de pacientes con DM de la base de datos del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, Tseng (J Am Heart Assoc. 2019 ) se sugiere que las tasas de incidencia de hospitalización por IC, el uso de MET se asocia con un menor riesgo frente a los comparadores.
El objetivo del presente estudio consiste en abordar los resultados asociados con los fármacos antidiabéticos más utilizados en Dinamarca, a saber, la MET, las sulfonilureas (SU) y /o la insulina (INS) en una cohorte del registro Nacional Danés (Danish National Patient Register) de todos los pacientes  ≥30 años hospitalizados por IC entre el 1997 y el 2006. Fueron asignados a mono, biterapia o triple terapia. El punto de inicio se definió como 30 días después del alta.
El objetivo primario del estudio fue la mortalidad por todas las causas (MCC). También se estudiaron la hospitalización o la muerte por AL. Además, se especificó la proporción de pacientes que fallecieron por cáncer, afecciones relacionadas con la DM y causas cardiovasculares (CV).
La población del estudio correspondió a 10.920 pacientes con DM y un primer diagnóstico de IC, 2.952 (27%) fueron tratados con MET al inicio del estudio. Los pacientes tratados con MET eran más jóvenes que los comparadores, con una edad media de 70 años (desviación estándard -DE- 10) y de 73 años (DE 11), respectivamente (p <0,0001). Además, tenían una menor prevalencia de enfermedad renal (2% frente a 6%, p <0,0001) y predominaban los hombres (58% frente a 55%, p = 0,008). La media del tiempo de observación fue de 844 días (rango intercuartil 365-1.395 días) .
Con la monoterapia con SU utilizada como referencia, los hazard ratio (HR) ajustados para la MCC fueron los siguientes: la MET frente a SU redujo la MCC  HR 0,85 (IC 95% ; 0,75-0,98, p = 0,02), MET + SU vs MET, HR 0,89 (IC 95% 0,82 -0.96, p = 0,003). El efecto de la MET fue similar en mujeres y en hombres, no se encontró que dependiera de la edad y no dependía del uso concomitante de insulina (INS) o SU (p = 0,8 y 0,1). En los pacientes que usan INS el uso de MET + INS vs SU  dio un HR  0,96 (IC 95% 0,82-1,13, p = 0,6), el uso de  MET + INS + SU  un  HR 0,94 (IC 95% 0,77-1,15, p = 0.5), y la SU + INS un HR 0,97 (IC 95 %  0,86-1,08, p = 0,5) y la  INS en monoterapia HR 1,14 (IC 95% 1,06-1,20, p = 0,0001).
En referencia a las causas específicas de muerte, el 55% de todas las muertes tenían una causa cardiovascular (MCV), el 36% involucraba la DM y el 11% involucraban al cáncer. En total, el 83% de todas las muertes involucraron alguna de estas condiciones. Los pacientes que usaban la MET como monoterapia tenían un riesgo significativamente menor de muerte por DM o causas CV, mientras que el riesgo era significativamente mayor en pacientes que usaban INS como monoterapia. No se identificaron hospitalizaciones o muertes atribuidas a la AL durante el período de estudio.
Los autores destacan como las principales fortalezas el número de pacientes incluidos, una gran cohorte poblacional y no seleccionada, así como el largo período de estudio. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la sensibilidad del diagnóstico de IC en sus registros fue del 29% y, por lo tanto, el presente análisis se basa sólo en un subgrupo de todos los pacientes con IC en Dinamarca. 
Por otro lado, se reconoce el posible efecto de los factores de confusión no medidos, en particular, faltan datos sobre el índice de masa corporal (IMC), la presión arterial (PA), los niveles de HbA1c, la duración de la DM, el hábito de fumar, los perfiles de lípidos, las variables de ecocardiografía entre otras. Por lo tanto, no se puede excluir cierto grado de confusión residual de que aquellos que reciben MET son potencialmente más saludables frente a los comparadores.
El tratamiento con MET se asocia con un bajo riesgo de mortalidad en pacientes con DM e IC en comparación con el tratamiento con SU o INS. Otra distinción honorífica concedida a quien consigue mantenerse en la primera línea de tratamiento a pesar de las presiones externas.

Andersson C, Olesen JB, Hansen PR, Weeke P, Norgaard ML, Jørgensen CH, Lange T, Abildstrøm SZ, Schramm TK, Vaag A, Køber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Metformin treatment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nation wide cohort study. Diabetologia. 2010 Dec;53(12):2546-53.
doi: 10.1007/s00125-010-1906-6. Epub 2010 Sep 14.

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert  Committee, Howlett JG, MacFadyen JC.  Treatment of diabetes in people with heart failure. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S126-8. doi: 10.1016/j.jcjd.2013.01.036. Epub 2013 Mar 26.


Tseng CH. Metformin Use Is Associated With a Lower Risk of Hospitalization for Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: a Retrospective Cohort Analysis. J Am Heart Assoc. 2019 Nov 5;8(21):e011640. doi: 10.1161/JAHA.118.011640. Epub 2019 Oct 21.

domingo, 12 de enero de 2020

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.



miércoles, 8 de enero de 2020

¿Podemos decantarnos por algún anticoagulante en nuestros pacientes con DM2?

Eficacia y seguridad de rivaroxaban y warfarina en pacientes con diabetes tipo 2 y fibrilación auricular no valvular

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Es común en nuestro medio, que entre las comorbilidades que podemos hallar en nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), se encuentre la fibrilación auricular no valvular (FANV). El meta-análisis Xiong Z, et al (Front Physiol. 2018) sugiere que los pacientes con DM2 presentan un 49% más de riesgo de desarrollar FANV que los pacientes sin diabetes (DM). A día de hoy, existen en el mercado diversas opciones terapéuticas a la hora de tratar la FANV; sin embargo la adecuación de las mismas a las comorbilidades asociadas (en este caso la DM2) ha sido escasamente estudiada y no queda reflejada en las Guías de Práctica Clínica (GPC).
Los datos obtenidos del análisis de subgrupos de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET AF) muestran que el inhibidor oral del factor Xa, el rivaroxaban, es seguro y eficaz en los pacientes con DM2 y FANV. Además, el análisis post hoc del mismo, mostró que el rivaroxaban reducía el riesgo de la variable compuesta por accidente cerebrovascular (AVC), embolia sistémica, muerte cardiovascular (MCV) e infarto de miocardio (IAM) en comparación con warfarina en la cohorte con DM2.
A raíz de aquel análisis post hoc sobre ROCKET AF trial, los autores del estudio que hoy trabajamos, han realizado un análisis sobre la eficacia de rivaroxaban frente a warfarina en la prevención de eventos cardiovasculares mayores (los “MACE”, EvCV) sobre pacientes con DM2 y FANV. -Recordamos que aunque en países como EE.UU. el uso de fármacos Antivitamina K está copado por warfarina y no por acenocumarol como en España, sus resultados son extrapolables en su mayoría-. Para ello, han realizado un estudio retrospectivo sobre 24.646 pacientes con DM2 y FANV de la base de datos Truven MarketScan de EE.UU. desde noviembre de 2012 hasta diciembre de 2017. Del total, 10.700 tomaban rivaroxaban (24,1% en dosis reducida) y 13.946 warfarina. El 63,7% eran varones, la mediana de edad fue de 70 años (62-79) y el seguimiento medio disponible fue de 1,4 años (0,6-2,7). La mediana de la puntuación en  la escala CHA2DS2-VASc era 4 (3-5).
Se tomaron como eventos principales la variable compuesta por AVC no fatal e IAM (denominado “MACE” -EvCV- en estudio aunque no incluyen los eventos de mortalidad); y los eventos MALE (eventos adversos de las extremidades) definidos como amputación (AEII) mayor o necesidad de revascularización de un miembro. La variable principal de seguridad en el estudio fue la tasa de hemorragia mayor intracraneal o gastrointestinal.
El riesgo de EvCV fue menor en el grupo de rivaroxaban que en el de warfarina con un Hazard Ratio (HR) de 0,75 (IC 95% 0,59-0,96).  EL estudio también arrojó resultados favorables, aunque no significativos, para el grupo de rivaroxaban en tasas de AVC isquémicos y de IAM, HR 0,83 (IC 95% 0,59-1,17) y 0,77 (IC 95% 0,56-1,06) respectivamente. Las tasas de MALE ("Major Adverse Limb Events"/ eventos adversos de las extremidades)  fueron de 0,19 por cada 100 personas-año para rivaroxaban y de 0,75 por cada 100 personas-año para warfarina (HR 0,37; IC 95% 0,21-0,65), apoyándose principalmente en una mejora de la AEII mayor para el primero (HR 0,20; IC 95% 0,06-0,69). Por otro lado, los resultados del presente estudio demuestran la seguridad de ambos fármacos con tasas similares de sangrado intracraneal y gastrointestinal (HR 0,95; IC 95% 0,79-1,15).
En conjunto, el análisis sugiere que en pacientes con DM2 y FANV, rivaroxaban es más favorable que warfarina a la hora de anticoagular, obteniendo una reducción del 25% en MACE (sin incluir mortalidad) y del 63% en MALE; con una tasa de sangrado similar en ambos.
Los autores destacan como puntos fuertes del estudio el número de pacientes incluidos, la cantidad de pacientes que tomaban rivaroxaban, y que los resultados obtenidos son similares a los arrojados en otros estudios. Aunque ellos mismos no lo destacan, resulta favorable ver la distribución similar de fármacos antidiabéticos que tienen ambos grupos, eliminando así la duda que puede surgir sobre la autoría de esta mejora en los eventos. Por otro lado, se trata de un estudio retrospectivo con un escaso seguimiento y que no incluye las variables de mortalidad por problemas en la metodología a la hora de recoger datos. Los propios autores entienden esto como limitaciones en la propia validez interna.
Aunque los resultados de este estudio son muy favorables y son comparables a otros subanálisis previamente realizados, debemos ser cautos en este sentido. Estos datos obtenidos son el resultado del subanálisis de un estudio que no tenía este objetivo como propio, o de un estudio retrospectivo sobre una base concreta de pacientes. Por tanto, deberán ser estudios experimentales  ulteriores con todos los anticoagulantes de acción directa los que hagan que podamos responder a la primera pregunta realizada en este post:
-¿Podemos decantarnos por algún anticoagulante en nuestros pacientes con DM2? 
-A día de hoy no, pero puede que en un futuro cercano.


Baker WL, Beyer-Westendorf J, Bunz TJ, Eriksson D, Meinecke AK, Sood N, Coleman CI. Effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin for prevention of major adverse cardiovascular or limb events in patients with non-valvular atrial fibrillation and type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019 Sep;21(9):2107-2114. DOI: 10.1111/dom.13787.


Bansilal S, Bloomgarden Z, Halperin JL, Hellkamp AS, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with diabetes and nonvalvular atrial fibrillation: the Rivaroxaban Once-daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF Trial). Am Heart J. 2015 Oct;170(4):675-682.e8. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.07.006.

domingo, 5 de enero de 2020

Seguridad cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2: PIONEER 6

Seguridad cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2: PIONEER 6

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Semaglutida es un agonista del receptor GLP-1(aGLP-1) que en su presentación subcutánea ha demostrado en el estudio SUSTAIN reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) HR: 0,74 (IC del 95%: 0,58-0,95).
Actualmente todos los aGLP-1 aprobados se administran por vía subcutánea. Aunque todavía no está comercializada en nuestro medio ya estamos recibiendo datos sobre la primera formulación oral de semaglutida. Esto puede suponer un avance porque a pesar de las recomendaciones de las guías actuales los aGLP-1 están siendo infrautilizados, quizás una presentación oral puede mejorar la aceptación y adherencia, conduciendo a un inicio más temprano del tratamiento con arGLP-1 en la DM2.
PIONEER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment) es un programa donde se evalúa el perfil de riesgo-beneficio y la seguridad cardiovascular (CV) de la semaglutida oral. En varios estudios se compara la eficacia de semaglutida oral versus placebo:PIONEER 1, 5, 8, y la eficacia respecto a otras moléculas: PIONEER 2, 3, 4, 7 (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida respectivamente).
Hemos comentado en post previos alguno de las fases del programa PIONEER pero nos habíamos dejado atrás una de los ensayos (ECA) más relevantes: el PIONEER 6 donde se evalúa la seguridad CV de la semaglutida oral. PIONEER 6 es un ECA controlado por placebo realizado en pacientes DM2 con alto RCV definido como: edad mayor de 50 años con enfermedad CVestablecida (ECV) o enfermedad renal crónica (ERC), o mayor de 60 años con factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
El objetivo compuesto  primario es el clásico MACE (Major Adverse Cardiovascular Events -eventos adversos cardiovasculares mayores, EvCV) de tres puntos: (muerte cardiovascular –MCV-, infarto de miocardio –IAM- no mortal o accidente cerebrovascular –ACV- no mortal). 
Los objetivos secundarios incluyen: cada uno de los compuestos del objetivo primario valorados individualmente, otro objetivo compuesto por MCV, IAM y ACV más angina inestable que requiere hospitalización u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y además otro objetivo compuesto: IAM y ACV más muerte por todas las causas (MCC).
Los objetivos de eficacia fueron la reducción de hemoglobina glucosilada (HbA1c), peso y lípidos.
En cuanto a la seguridad se investigó: eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento, eventos adversos graves, retinopatía diabética (RD) e hipoglucemia severa.
Un total de 3.183 pacientes fueron asignados al azar a recibir semaglutida oral o placebo. El tiempo medio del ECA fue de 15,9 meses. Los pacientes eran predominantemente hombres (68,4%), la mayoría de los pacientes (84,7%) tenían 50 años o más y padecían ECV o ERC, mientras el resto (15,4%) tenía más de 60 años y FRCV. La edad media de los pacientes fue de 66 años, el índice de masa corporal medio (IMC): 32,3, la HbA1c media: 8,2%, el FGe medio fue 74,2 mL/min/1.73 m2 y la duración media de la diabetes 14,9 años.
El objetivo primario ocurrió en 3,8% con semaglutida oral y 4,8% con placebo (Hazard Ratio(HR): 0,79; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,57-1,11; p<0,001) para no inferioridad. 
Los resultados de los objetivos secundarios: MCV:(HR:0,49; IC 95%: 0,27-0,92); IAM no mortal: (HR: 1,18; IC 95%: 0,73-1,90) y el ACV no mortal:(HR: 0,74; IC 95%: 0,35-1,57). La MCC: (HR: 0,51; IC 95%: 0,31-0,84). Para el objetivo compuesto secundario: HR: 0,82; IC del 95%: 0,61 a 1,10), El compuesto MCC, IAM no mortal o ACV no mortal HR: 0,77; IC del 95%: 0,56 a 1,05).
En cuanto a los resultados de eficacia: la HbA1c disminuyo más con semaglutida oral (-1,0 vs. -0,3 puntos porcentuales), así como el peso corporal (-4,2 kg frente a -0,8 kg) y la presión arterial sistólica. Los niveles de colesterol y triglicéridos fueron modestamente más bajos en la semaglutida oral
Los eventos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con la semaglutida oral (6,8% frente a 1,6%) siendo la razón principal para interrumpir el tratamiento. Se objetivaron menos eventos adversos graves y menos muertes con semaglutida oral.
El porcentaje de hipoglucemias graves fue del 1,4% con semaglutida en comparación con el 0,8% con placebo, todos los eventos hipoglucémicos severos ocurrieron en pacientes tratados con insulina o sulfonilureas.
Tanto en SUSTAIN-6 como PIONEER 6 la semaglutida presenta mayor riesgo de RD, la mayoría detectadas al principio del tratamiento, posiblemente atribuible a la magnitud y rapidez de la reducción en los niveles de HbA1c en pacientes con RD preexistente. Está en curso un ECA  para investigar los efectos de la semaglutida sobre el desarrollo y la progresión de la RD
Aunque PIONEER no alcance la significación estadística de SUSTAIN 6 la semaglutida oral parece presentar un perfil de seguridad CV similar al de la forma subcutánea.
En PIONEER 6 los pacientes estudiados presentan aspectos similares a otros ECA realizados con aGLP-1 pero existen diferencias en el diseño que sugieren cautela al comparar los resultados.
Cabe reseñar que el estudio ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].