Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Estamos viviendo la revolución de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con fármacos antidiabéticos utilizados en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Es difícil estar al día y apenas da tiempo a asentar las novedades que cada ECA aporta.
Hasta la fecha son seis los ECA sobre seguridad cardiovascular realizados con agonistas de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1): ELIXA (Lixisenatida), Harmony Outcomes (albiglutida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida) y REWIND (dulaglutida). No todos presentan las mismas características respecto a no inferioridad o superioridad frente a placebo, tamaño muestral, prevención primaria o secundaria, seguimiento medio del estudio o hemoglobina glucosilada de inicio (HbA1c).
En personas DM2 con alto riesgo cardiovascular (RCV) y HbA1c elevadas los estudios ELIXA y EXSCEL mostraron efectos cardiovasculares (CV) neutros. Mientras el objetivo compuesto primario sea infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular(ACV) o muerte cardiovascular(MCV) los estudios LEADER mostraron un hazard ratio (HR) 0,87 (IC 95% 0,78-0,97), SUSTAIN-6 HR 0,74 (IC 95% 0,58-0,95) y Harmony Outcomes HR 0,78 (IC 95% 0,68–0,90) demostraron beneficios CV.
El estudio REWIND es un ECA multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que se realizó con pacientes DM2 para evaluar superioridad CV en prevención primaria (68,5%, hecho diferencial importante) y secundaria (31,5%). Fueron 9.901 los pacientes aleatorizados (proporción de mujeres del 46,3%), con una duración media de DM2 de 10 años, una HbA1c media inferior a los ECA previos de 7,3%, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en ECA con aGLP-1) y una alta retención de participantes a lo largo del estudio.
Hoy comentamos dos artículos que hacen referencia a un mismo estudio, el ECA REWIND realizado con dulaglutida. Uno de los artículos se centra en el beneficio CV y el otro artículo enfoca la protección renal.
El objetivo primario estuvo compuesto por IAM, AVC no fatal y MCV. Los objetivos secundarios fueron cada uno de los componentes del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares; el resultado renal compuesto definido como: el desarrollo de macroalbuminuria, reducción de un 30% del filtrado glomerular estimado (FGe) o necesidad de tratamiento renal sustitutivo.
El resultado compuesto primario ocurrió en 594 (12,0%) participantes en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes en el grupo de placebo HR 0,88 (IC 95% 0,79-0,99; p=0,026). La mortalidad por cualquier causa (MCC) no difirió entre los grupos 536(10,8%) en el grupo de dulaglutida vs 592(12,0%) en el grupo de placebo HR 0.90 (IC 95% 0,80-1,01; p=0,067).
Si desgranamos los datos según los objetivos secundarios: el IAM HR 0,96 (IC 95% 0,79-1,16 p=0,65), respecto a ACV HR 0,76 (IC 95% 0,61-0,95, p=0,17) y respecto a MCV HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06 p= 0,21). El análisis por subgrupos sugiere que no hay diferencias entre ellos como indica la ausencia de significación estadística para la interacción.
El tratamiento con Dulaglutida redujo la HbA1c un 0,61% (IC 95% 0,58-0,65, p inferior a 0,01), redujo peso 1,5 kg (IC 95% -1,5-1,3) p inferior a 0,01 y disminuyo la tensión arterial sistólica (PAS) en 1,7 mm Hg (IC 95% -2,1 a 1,3) p inferior a 0,01.
Presentaron evento adverso gastrointestinal 2347 (47,4%) participantes con dulaglutida en comparación con 1687 (34,1%) con placebo (p inferior a 0,0001).
Estos resultados nos recuerdan mucho al metaanálisis de Zelniker en prevención primaria el compuesto primario presentó HR 0,87 (IC 95% 0,82-0,92; p inferior a 0,001) y en prevención secundaria HR 1,03 (IC 95% 0,87-1,23; p=0,71).
En el segundo artículo trata sobre los resultados renales del REWIND, investigó el resultado renal compuesto: desarrollo de macroalbuminuria, reducción de un 30% del FGe o necesidad de tratamiento renal sustitutivo. Las características renales iniciales de la muestra eran: macroalbuminuria en 791 pacientes (7,9%) y la media de FGe fue de 76,9 mL/min por 1,73 m2.
El resultado renal compuesto se desarrolló en 848 (17,1%) participantes con una tasa de incidencia de 3,5 por 100 años-persona en el grupo de dulaglutida y en 970 (19,6%) participantes con una tasa de incidencia de 4,1 por 100 años-persona en el grupo de placebo HR 0,85 (IC 95% 0,77-0,93; p=0,0004). El efecto más claro fue para la macroalbuminuria HR 0,77 (IC 95% 0,68-0,87; p inferior 0,0001), con HR 0,89 (IC 95% 0,78-1,01; p=0,066) para una disminución sostenida del FGe del 30%, HR 0,75 (IC 95% 0,39-1,44; p=0,39) para la terapia sustitutiva renal. Estos hallazgos positivos sobre la función renal son consistentes con los detectados en ECA realizados previamente con aGLP-1.
Al final cada uno podrá hacer su personal interpretación de los resultados de REWIND y del resto de los ECA realizados con moléculas de este grupo. Pero pretender realizar comparaciones entre los diferentes ECA realizados con aGLP-1 es muy atrevido dado que las características de la población de las muestras seleccionadas no son las mismas e incluso los objetivos no siempre son los mismos. Ya se nos presentaba una tesitura similar en los tres ECA realizados con iSGLT-2, pero es que en este grupo ya son seis los ECA realizados con aGLP-1.
Nos queda valorar lo que REWIND nos aporta: Una reducción temprana del riesgo relativo 12% en el compuesto CV primario; este beneficio CV se detecta por igual en prevención primaria (casi un 70%) y prevención secundaria. Individualmente se alcanzan reducciones no significativas para IAM ni MCV pero sí para ACV. Partiendo de HbA1c muy bajas consigue reducciones de HbA1c, peso y TAS consistentes y mantenidas en el tiempo y se añade el beneficio renal (sobre todo albuminuria).
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 393: 31-39
Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2022–31.
Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]
Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com Published online October 2, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X
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