¿Qué beneficios tienen los iSGLT2 en las personas con enfermedad renal a largo plazo?

¿Qué beneficios tienen los iSGLT2 en las personas con enfermedad renal a largo plazo?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En anteriores ocasiones hemos comentado en el blog, los resultados del estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease) donde se valoraba el uso de un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) como dapagliflozina (DAPA) en personas con enfermedad renal crónica (ERC), con y sin diabetes tipo 2 (DM2). En él se obtuvo una mejora del 39% en el riesgo de doblar la creatinina y/o de padecer enfermedad renal terminal (ERT). Mejoró igualmente el riesgo de mortalidad cardiovascular (MCV) y/u hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) un 29%; y disminuyó el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en un 39%.

Tanto en este, como en otros ensayos clínicos (ECA), el beneficio de un tratamiento, generalmente expresado como reducción del riesgo relativo (RRR), puede ser difícil de entender y materializar. Más si cabe, si intentamos traslarlo a un paciente. En este caso, y dado que las personas con ERC reciben tratamiento de por vida, expresar el beneficio clínico de la terapia en términos de años de vida ganados sin enfermedad o libres de muerte, puede facilitar la comunicación de riesgos en el manejo clínico habitual.

El estudio que hoy comentamos trata de trasladar los resultados obtenidos en ECA previos donde se ha tratado a personas con ERC albuminúrica y sin DM2 con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina/ Antagonistas de los receptores de la angiotensina 2 (IECAS/ARA2) y con iSGLT2. Para ello, incluye pacientes de los estudios CKD-REIN, Guangzhou y del DAPA-CKD que cumplieran con las premisas previas y su comparación con el placebo. El paciente tipo incluido fue un varón de entre 45 y 62 años con un filtrado glomerular (FGe) entre 20 y 43 ml/min/1,73m2 y un cociente albúmina/creatinina (CAC) de entre 949 y 1499 mg/g. 

El objetivo primario de este subanálisis fue el objetivo compuesto por doblar cifras de creatinina sérica, alcanzar un FGe inferior a 15 ml/min/1,73m2, la terapia renal sustitutiva (TRS) -diálisis o trasplante- y/o la MCC. Los autores analizaron igualmente un objetivo secundario compuesto por las dos primeras premisas. 

El grupo de personas en tratamiento con IECA/ARA2 y un iSGLT2 obtuvo una mejora del riesgo del objetivo primario del 65% [HR 0,35 (IC 95% 0,30-0,41)]. Para el objetivo secundario se obtuvo un HR 0,33 (IC 95% 0,27-0,41).

Esto supone, que una persona entre los 50 y 75 años tiene una supervivencia libre de evento de 17 años (IC 95% 12,4-19,6) en el grupo con IECA/ARA2 + iSGLT2, frente a los 9,6 años del grupo placebo (IC 95% 8,4-10,7). De estos datos, los autores obtienen una diferencia de 7,4 años (IC 95% 6,4-8,7) adicionales libres de evento en comparación con el grupo de control. Finalizan el análisis con un ajuste de los resultados obtenidos asumiendo que los datos de los IECA/ARA2 y de los iSGLT2 no son aditivos, asumiendo pérdidas por la adherencia, y asumiendo una disminución de la eficacia con el tiempo. Tras ello, el tiempo libre de evento primario es situado entre los 5,3 y los 5,8 años. 

A ojos de este redactor, aunque la transformación de RRR en años de vida libre de enfermedad (o de empeoramiento de la misma) suponga una ventaja a la hora de entender un estudio, el uso de variables compuestas no a partir de la experiencia dificulta su entendimiento. Más si cabe, una variable compuesta de cuatro subvariables como es este caso - cinco, si entendemos la TRS como otra variable compuesta por diálisis y/o trasplante renal-. Es comprensible que los grandes ECA traten de usar este tipo de variables para asegurarse la obtención de resultados favorables, pero quizá sería más interesante saber el número de años libre de ERT, el número de años libres de TRS, y la supervivencia por separado. Sea como fuere, se trata de un análisis acertado para su traslado a la práctica clínica. 

En conclusión, la combinación de IECA/ARA2 con ISGLT2 es una terapia modificadora de enfermedad para personas con ERC altamente albuminúrica sin DM2, que incrementa sustancialmente el número de años de vida libres de fallo renal, de entrada en TRS, y de MCC. 

Cuídense. 

Vart P, Vaduganathan M, Jongs N, Remuzzi G, Wheeler DC, Hou FF, et al. Estimated Lifetime Benefit of Combined RAAS and SGLT2 Inhibitor Therapy in Patients with Albuminuric CKD without Diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Dec;17(12):1754-1762. DOI:10.2215/CJN.08900722

Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab094

 

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Empagliflozina en pacientes con Enfermedad renal Crónica. EMPA-KIDNEY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En la Enfermedad Renal Crónica (ERC ) la reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina -CAC-) incrementan el riesgo de la Enfermedad CardioVascular (ECV) y de la mortalidad. 

En la actualidad el tratamiento de la albuminuria con inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (ISRAA), los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los Antagonista del receptor Mineralocorticoide (ARM) no esteroideos, la fineronona reducen el riesgo de progresión a insuficiencia renal (IR).

El estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con Canagliflozina (CANA), en pacientes con un FGe de 30 a 90 ml/min/1.72 m2 y un CAC de 300 a 5.000 mg/g, demostró una protección renal y cardiovascular (CV) en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ERC. Los datos basales del estudio: 4.401 pacientes, con un seguimiento medio de 2,62 años, 60% un FGe 30-60 ml/min/1,72 m2, FGe medio 56,2 ml/min/1,72 m2 y CAC medio 923 mg/g). 

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con Dapagliflozina (DAPA), en pacientes con FGe 25-75 ml/min/1,72 m2 y CAC 200-5.000 mg/g, mostró beneficios consistentes en pacientes con o sin DM, FGe (inferior y superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2) y CAC (inferior o igual y superior a 1gr). Los datos basales: 4.304 pacientes, 2,4 años de seguimiento, 67,5% DM, 37,4% con ECV, FGe medio 43,1 ml/min/1,72 m2, 14,5% FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2, CAC medio de 949,3 mg/g, 10,3% CAC inferior a 300 mg/dl).

El estudio Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD), con Finerenona en pacientes con DM2 y FGe 25 a 90 ml/min/1,72 m2  y CAC 30-300 mg/g  o  un FGe inferior a 60 ml/min/1,72 m2 y CAC 300 a 5.000 mg/g,  redujeron el riesgo de progresión con mejora de los objetivos CV. Datos basales: 7.437 pacientes, 3,4 años de seguimiento, FGe medio de 67,6 ml/min/1,72 m2  y CAC medio de 302 mg/g. 

Hasta ahora los estudios publicados se centraban en pacientes con ERC y algún grado de albuminuria, se desconocía los resultados en pacientes con niveles muy bajos o normales de albuminuria. Es de agradecer la valentía a la Universidad de Oxford por dirigir el diseño y análisis del estudio. 

-Presentamos el Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) randomizado (1:1), doble ciego con empagliflozina (EMPA) (10 mg una vez al día) comparado con placebo. 

Criterios de inclusión: adultos con FGe al menos 20 ml/min/1,72 m2 pero inferior a  45 ml/min/1,72 m2  independiente del nivel de albuminuria o un FGe al menos 45 ml/min/1,72 m2 pero menos de 90 ml/min/1,72 m2 con CAC de al menos de 200 mg/g. Se requería que los pacientes estuvieran tomando una dosis clínicamente apropiada con ISRAA. Se excluyeron los pacientes con poliquistosis renal y los que habían recibido un trasplante renal. 

El objetivo primario fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o progresión de la Enfermedad Renal (definida como enfermedad renal terminal -ERT-, una reducción mantenida de FGe mayor o igual al 40 %  o inferior a 10 ml/min/1,72 m2 desde el inicio o muerte por causa renal). También, la progresión de la enfermedad renal, la MCV y un compuesto de ERT o MCV. 

Los objetivos secundarios fueron un compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o MCV,  hospitalización por cualquier causa y muerte por cualquier causa (MCC) .
Se aleatorizaron 6.609 pacientes, edad media de 63,8 años, 33,2 % mujeres y 54 % sin DM.  La FGe media de 37,3 ml/min/1,72 m2 y 34,5 % tenían un FGe inferior a 30 ml/min/1,72 m2. El CAC medio de 329 mg/g, y 48,3 % un CAC de 300 mg/g o menos. Un comité independiente, sobre la base de 624 eventos, interrumpió el ensayo (ECA) al cumplirse ambas condiciones. El seguimiento fue de 2 años (rango intercuartil, 1,5 a 2,4).

El objetivo primario combinado de MCV o progresión de la enfermedad renal, una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativo del 28 %, con una razón de riesgo (HR) 0,72 (IC 95%; 0,64 a 0,82, p inferior a 0,001). La progresión de la enfermedad renal, hubo una clara reducción del 29 % en el riesgo relativo, con un HR 0,71 (IC 95 %, 0,62 a 0,81) y la tasa MCV fue bajo e inferior al esperado, un HR 0,84 (IC 95 %; 0,60 a 1,19). El tiempo hasta la primera diálisis, trasplante renal o MCV fue de 0,73 (IC del 95 %, 0,59 a 0,89).
Los objetivos secundarios: la tasa de hospitalizaciones por cualquier causa fue menor en el grupo de EMPA (24,8 frente a 29,2 hospitalizaciones por 100 pacientes-año), HR 0,86 (IC 95 %, 0,78 a 0,95; P = 0,003).  El resultado compuesto primera HIC o MCV,  HR 0,84 (IC 95 %, 0,67 a 1,07; P  0,15) y la MCC , un HR 0,87 (IC 95%, 0,70 a 1,08; P = 0,21).
Hubo 3 subgrupos clave analizados : resultados consistentes en pacientes con y sin DM,  independientemente del FGe inicial (inferior a 30 ml/min/1,72 m2 , (una nueva evidencia en este grupo menos estudiado), 30 a 45 ml/min/1,72 m2, superior o igual a 45 ml/min/1,72 m2 ) y reducción del riesgo solo en los pacientes con niveles más altos de albuminuria (superior a 300 mg/g).

La tasa anual de cambio en FGe: la diferencia del FGe fue de 0,75 ml/min/1,72 m2 (IC 95 %; 0,54 a 0,96) por año, a favor de EMPA. La EMPA ralentizó la progresión en un 50 %. Un análisis exploratorio de subgrupos (Supplementary Appendix) demuestra que el grupo de EMPA, la tasa de disminución de FGe se ralentiza en todos los subgrupos de albuminuria frente a placebo. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.
Las fortalezas del ensayo: elevado número de pacientes, un alto nivel de adherencia (90%) y el seguimiento casi completo de todos los pacientes. También, analizar un perfil de pacientes muy diferenciado de los estudios publicados con anterioridad (niveles muy bajos o normales de albuminuria). 

La interrupción temprana del estudio (es el de menor duración) y los pocos eventos presentados redujo el poder estadístico para la evaluación de los resultados CV. 

Restamos a la espera de  posteriores análisis de subgrupos que “aporten luz” a los resultados. 

EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PMID: 30990260.

Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jan;9(1):22-31. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30369-7. PMID: 33338413.

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub 2021 Aug 28. PMID: 34449181.

El nexo cardio-renal

El nexo cardio-renal

Sobre la relación entre el corazón y el riñón, sobre el nexo cardiorenal (CR) se ha escrito mucho tras la aparición de las últimas familias farmacológicas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La idea que subyace es que la afectación (disfunción) de un órgano puede por parecidos mecanismos afectar al otro.

El síndrome CR se divide en 5 tipos según el órgano que inicia el síndrome, sea la evolución aguda o crónica de este. Los tipos del 1º y 3º describen el comienzo y el 2º y 4º la posibilidad de cronificación. El 5º se caracteriza por una afectación parecida en el corazón y el riñón debida a alteraciones agudas o crónicas como sepsis o amiloidosis. Es una clasificación para facilitar el diagnóstico y con ello el tratamiento, sin embargo pueden existir cambios en su evolución que modifiquen el manejo, o sea no son inamovibles.

El documento que comentamos se refiere a los síndromes CR 2º y 4º, yendo desde la pato-fisiología, la epidemiología.. al manejo de los mismos, según una revisión no sistemática de la literatura a partir de PubMed.

En cuanto a la epidemiología algunos datos referidos a Estados Unidos (EEUU) nos muestran como el 9% de los adultos presentan enfermedad cardiovascular (ECV) entre los que el 20% tiene insuficiencia cardíaca (IC). Una patología que aumenta con la edad a la vez que van aumentando las comorbilidades.

La enfermedad renal crónica (ERC), por su parte, tiene una prevalencia del 15%, aumentando en relación a la hipertensión arterial (HTA) y la DM y también está relacionada con la edad.

Y lo más importante en relación con síndrome CR la prevalencia de la ERC en pacientes con IC va del 45 al 63%, que corresponde a una prevalencia del  síndrome CR tipo 2, del 1%. Sin embargo, la prevalencia de ECV en personas con ERC llega al 65% lo que sugiere un síndrome CR tipo 4º de alrededor de un 10%. Y como es sabido el mayor riesgo de presentar ECV y de ERC concomitantemente es e la DM, que supone un 12%  de la población adulta de EEUU (parecido en España).

Los estudios observacionales (George LK et al), por su parte, muestran los nexos de unión entre la evolución de la ECV y la ERC y viceversa. En sentido, un estudio entre veteranos de EEUU con o sin IC se muestra como aquellos con un filtrado glomerular estimado (FGe) al inicio, el riesgo de presentar una ERC (-5 ml/min/1,73 m2/año) eran el doble en aquellos con IC que en aquellos en los que no; hazard ratio (OR) 2,2 y  2,13 respectivamente durante un seguimiento medio de 7,6 años. 

Algo parecido nos mostró la cohorte del ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), de la que hemos hablado en ocasiones, en relación a la HTA (individuos normotensos frente a hipertensos) y la reducción del FGe. Hubo así mismo una asociación entre el FGe bajo con la ECV incidente que se incrementaba en aquellos con anemia. Y el estudio CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort)  (n=3791), en el que las hospitalizaciones por IC (HIC) se asociaban con un riesgo aumentado de ERC.

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) nos  dan una visión parcial pero certera de la historia natural de la IC y la ERC en base a sus morbilidades.
De éstos se comentan los ya conocidos como DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure),  EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), ambos con IC  y fracción de eyección reducida (ICFER) y el EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) en IC con FE preservada (ICFEP), pero no los recientes datos del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) cuyos datos surgieron tras la publicación de esta revisión.

En el DAPA-HF destacan como la incidencia del empeoramiento de la IC o de l muerte cardiovascular (MCV) en el grupo placebo fue un 50% más alta en aquellos con DM2 que en aquellos que no (19,4 frente a 12.7 por 100 paciente/años). En la rama placebo del EMPEROR-Reduced, sin embargo, las tasas de empeoramiento del IC, de la función renal, de MCV, y muerte por cualquier causa (MCC) fueron más altas tanto con o sin DM2, pero un 40% más altas  en aquellos con DM2 (24,6 frente a 17,6 paciente/años). De la misma forma la función renal se redujo al menos dos veces en aquellos con DM2 que en los que no.

En la rama placebo del EMPEROR-Preserved el 49% tenían DM2 y el 50% ERC  siendo las tasas de empeoramiento de la IC, función renal, MCV, MCC de 6,0, 2,2, 3,8, y de 6,7 por 100 paciente /años respectivamente. 

En cuanto a la ERC y DM2 se analizan los datos del DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), del CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), del FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), y del FIGARO-DKD (Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease) todos ellos comentados en este blog.

En la rama placebo del DAPA-CKD también las tasas de empeoramiento de la función renal, MCV, y MCC fueron superiores en aquellos con DM2 que sin esta enfermedad.

Los objetivos primarios se incrementaron a medida que aumentaba  la gravedad de la ERC (en forma de FGe y de cociente albúmina/creatinina) en el CREDENCE, FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD; y en el CREDENCE los objetivos primarios  fueron mayores en el subgrupo de IC que en el que no tenía IC (6,6 frente a 6,1 por 100 persona/años).

Se habla de la fisipatolología de este síndrome como la presencia crónica de una disfunción cardíaca se asocia a adaptaciones crónicas para reducir el gasto cardíaco en donde la tasa de flujo y el aumento de la presión venosa conducen a una hipoperfusión renal crónica.

Una revisión muy interesante sobre un tema del que se habla profusamente y del que muchas veces no se tienen suficientes conocimientos.

Peter A. McCullough; Alpesh Amin; Kevin M. Pantalone; Claudio Ronco. Cardiorenal Nexus: A Review With Focus on Combined Chronic Heart and Kidney Failure, and Insights From Recent Clinical Trials. J Am Heart Assoc . 2022 Jun 7;11(11):e024139. doi: 10.1161/JAHA.121.024139. Epub 2022 May 26. PMID: 35616212 PMCID: PMC9238695 DOI: 10.1161/JAHA.121.024139

George LK, Koshy SKG, Molnar MZ, Thomas F, Lu JL, Kalantar Zadeh K, Kovesdy CP. Heart failure increases the risk of adverse renal outcomes in patients with normal kidney function. Circ Heart Fail. 2017;10:e003825. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003825

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 en el tratamiento de la enfermedad renal crónica: en pacientes con y sin diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El abordaje de la Diabetes tipo 2 (DM2) consiste en disminuir la hiperglucemia y reducir las complicaciones micro y macrovasculares, incluyendo la Enfermedad Renal Crónica (ERC).

La reducción progresiva de la tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria (Cociente Albumina-Creatinina –CAC-) dan como resultado un incremento de eventos cardiovasculares (EvCV). Hasta el día de hoy, disponíamos de limitadas opciones de tratamiento más allá del control glucémico y antihipertensivo para retrasar la progresión de la ERC en estos pacientes. Las personas con Diabetes (DM) e insuficiencia renal crónica (IRC) tienen menos opciones de medicamentos hipoglucemiantes debido a las contraindicaciones, los efectos adversos o la farmacocinética alterada. 

Este artículo (financiado por Astra), se repasa brevemente los diferentes mecanismos de acción que pueden explicar los beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en la IRC, los ensyos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados renales y una actualización de las Guías Clínicas (GPC) relacionadas.

**Mecanismos de acción de los iSGLT2 sobre la función renal.

La hiperglucemia crónica provoca la nefropatía isquémica asociada a la DM2. La sobre expresión de SGLT2 a nivel renal comporta un aumento en la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo proximal y reducción de la absorción de sodio en la mácula densa yuxtaglomerular, alterando la retroalimentación tubulo glomerular conduciendo a la hiperfiltración. Los iSGLT2 corrigen este desequilibrio, lo que explica en parte la renoprotección de estos agentes. 

Otros mecanismos propuestos son: incremento del hematocrito, la disminución del ácido úrico, reducción de mediadores inflamatorios y fibróticos inducida por la hiperglucemia en el túbulo proximal y mejora la hipoxia renal. Existe una acción cardio-renal a través de múltiples facetas interorgánicas.

**Beneficio renoprotector más allá del control glucémico.

El estudio (ya comentado en otros posts) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), fue el primer ECA con el objetivo de evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. Concluían que la canagliflozina en población con DM2 de alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un tratamiento eficaz en la prevención de eventos renales y cardiovascular (CV) sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).

El estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) demostró una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la Muerte por Cualquier Causa (MCC). Éste, a diferencia del CREDENCE, también incluyó a personas sin DM2.  El ensayo EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) en curso seguirá evaluando resultados renales y mortalidad CV en pacientes con y sin DM2 (NCT0359 4110). 

Varios metaanálisis han concluido que los iSGLT2 reducen el riesgo (-39% al -33%) de resultados renales en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad renal previa.  Además, reducen significativamente la disminución anual en la pendiente de FGe frente a placebo, logrando una diferencia media de 1,35 ml/min/1,73 m2/año. 

Debido a los efectos renoprotectores demostrados en el ensayo DAPA-CKD, además de los resultados previos de seguridad CV, la dapagliflozina es el primer iSGLT2 aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la ERC independientemente de la presencia de la DM (https://www.ema.europa.eu/en/medicamentos/humanos/EPAR/forxiga). 

**Las diferentes sociedades científicas dan sus recomendaciones. 

La American Diabetes Association (ADA) (May 2022. Addendum) establece: ‘‘Para pacientes con DM2 y ERC, uso de iSGLT2 en pacientes con una FGe superior o igual a 20mL/min/1.73 m2 y un CAC superior o igual a 300 mg/g para reducir la progresión de la ERC y EvCV.’’

La European Society of Cardiology (ESC), en colaboración con la European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomiendan los iSGLT2 como primera línea de tratamiento para la prevención y el manejo de la ERC (FGe entre 30 a 90 mL/min/1,73 m2) en pacientes con DM2 y ERC albuminúrica.  

Las guías Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) recomiendan el uso de la metformina (MET) en combinación con los iSGLT2 (con FGe superior o igual a 30 ml/min/1,73 m2) como primera línea de tratamiento hipoglucemiante en pacientes con DM2 y ERC. 

Finalmente, la American Heart Association (AHA) indica el uso de iSGLT2 en pacientes con estadios más tempranos de ERC. 

Los iSGLT2 están cambiando el manejo clínico de la DM2 gracias a la evidencia de su protección cardio-renal. Se recomienda seleccionar la mejor estrategia terapéutica en base a la comorbilidad de los pacientes, más allá del control glucémico y garantizar que los pacientes puedan beneficiarse de la protección metabólica, renal y cardiovascular asociado a estos fármacos.

González-Albarrán O, Morales C, Pérez-Maraver M, Aparicio-Sánchez JJ, Simó R. Review of SGLT2i for the Treatment of Renal Complications: Experience in Patients with and Without T2D. Diabetes Ther. 2022 Jul;13(Suppl 1):35-49. doi: 10.1007/s13300-022-01276-2. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 

Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816.

Addendum. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes–2022: DiabetesCare 2022;45(Suppl. 1):S175–S184. Diabetes Care 2022; dc22ad08a. https://doi.org/10.2337/dc22-ad08a

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy aportamos una editorial que intenta resumir la abundante evidencia científica que en los últimos años nos llevan aportando los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT-2). Este grupo de fármacos están liderando un cambio de paradigma en la forma de enfocar el manejo del paciente con diabetes mellitus  tipo 2 (DM2).

Las primeras noticias favorables vinieron con el ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose). Este fue el primer gran ECA en el que no sólo se demostró que la empagliflozina era segura, sino que también es cardioprotectora. Mejoraba el objetivo primario, los eventos adversos cardiovasculares mayores (EvCV), en inglés Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Y también se redujeron significativamente las variables secundarias: la MCV, hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) y muerte cualquier causa (MCC).

Otra de las moléculas de este grupo la canagliflozina fue evaluada en el Programa CANVAS, que comprende el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) and CANVAS-Renal (CANVAS-R). El objetivo principal fueron los MACE que fueron reducidos significativamente. Dentro de los objetivos secundarios la mayor reducción se demostró en la HIC.

En el estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) la dapagliflozina no redujo los MACE, pero sí dio lugar a una menor tasa de MCV o HIC.

Quizás la cruz de este grupo vino con los resultados del ECA eValuation of eRTugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial (VERTIS CV) realizado con ertugliflozina. Donde no se detectó  efecto significativo sobre la MCV. Sin embargo, si hubo una reducción significativa en las primeras HIC.

Tras esos apabullantes datos sobre protección cardiovascular (CV) se publicaron varios ECA que ratificaron el ya sospechado beneficio sobre la insuficiencia cardiaca (IC).

El ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) contempló dos cuestiones relevantes: se limitó a pacientes con IC con fracción de eyección (FE) inferior al 40% y, además, un alto porcentaje de pacientes no tenían DM2. Mostró reducciones significativas de MCV, de las HIC, y también se redujo la MCC. Las mejoras fueron similares en los pacientes con y sin DM2, lo que indica que los beneficios CV del iSGLT2 son independientes de sus propiedades hipoglucemiantes.

El  Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) tenía un diseño similar al del DAPA-HF, pero con pacientes con una disfunción sistólica más grave. De nuevo, el beneficio cardíaco se observó en pacientes con y sin DM2. El beneficio también se observó en todo el espectro de riesgo de IC, a nivel de péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y de la glucemia. 

En el Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) los pacientes presentaban una FE del 40% o mayor. Se redujeron el objetivo compuesto MCV u HIC, al igual que el objetivo secundario, la HIC. Los beneficios de empagliflozina fueron casi idénticos en los pacientes sin DM2. Un análisis conjunto de los efectos de empagliflozina en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved mostró un beneficio en todo el espectro de FE desde inferior a 25% hasta 65%.

Aún pendiente de resultados el estudio Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) está estudiando el efecto de la dapagliflozina en pacientes con FE superior al 40%. 

Y, por último, para estudiar efecto nefroprotector de los iSGLT-2 también se han realizado varios ECA específicos centrados en objetivos renales:

El Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE), fue el primer ECA en el que el objetivo primario fue la función renal. Incluyó a  pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) con enfermedad renal (ERC) asociada. Se redujo el resultado renal compuesto primario, al igual que la albuminuria.

Con dapagliflozina también se ha realizado un ECA con objetivos renales: Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Aquí se detectó una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la MCC. De nuevo, los efectos beneficiosos de dapagliflozina fueron similares en los pacientes con y sin DM2 y fueron independientes de la presencia o ausencia de ECV  y de la reducción de la glucosa.

Con empagliflozina estamos pendientes de los resultados de EMPA-KIDNEY que se ha detenido antes de tiempo debido a una "eficacia claramente positiva". En el ensayo participaron más de 6.000 adultos con o sin DM, que padecían ERC.

En definitiva, los  iSGLT2, además de los beneficios CV, también son responsables de importantes cambios en el cuidado de los pacientes con IC o en alto riesgo de riesgo de IC, y de progresión de la ERC. Los iSGLT-2 mejoran resultados CV en pacientes con IC en una amplia gama de FE, independientemente de que los pacientes tengan o no DM2. Además de tener propiedades glucosúricas y natriuréticas, estos agentes también reducen el riesgo de insuficiencia renal terminal en pacientes con DM2 y ERC.

Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):2024-2034. doi: 10.1056/NEJMra2115011. PMID: 35613023. 

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Se trata de una Guía de Práctica Clínica (GPC) muy interesante que recoge lo publicado hasta la fecha y nos informa y recomienda sobre si lo que utiliza el paciente con diabetes (DM) para el control de su glucemia es pertinente y seguro para su riñón y su situación metabólica general;  y si lo que pensamos prescribir es lo más conveniente según las características nefrológicas del paciente. ¿Es seguro en términos de daño renal, cardiovascular (CV) o metabólico? ¿es igual de efectivo para su nefropatía que para su control metabólico, que obligue a otra medicación suplementaria?. Un tema en evolución sobre el que no se ha dicho aún la última palabra.
Se trataría de una actualización de la revisión sistemática de la literatura que se hizo para la GPC del 2019 utilizando fuentes de búsqueda bibliográfica como la Cochrane Library,

PubMed/MEDLINE, Google Scholar y  Embase entre octubre del 2013 y diciembre del 2016 con una revisión adicional hasta junio del 2020 (con lo que puede haber algún estudio no contemplado).
Contemplaría, 

**¿Cuales son los objetivos glucémicos para la prevención y manejo de la enfermedad renal diabética -ERD-?
Lo primero que comentan es que los estudios sobre el control glucémico  no siempre son extrapolables a la vida real y el control de la ERD tiene otros componentes íntimamente relacionados como son el control de la hipertensión arterial (HTA) y de los lípidos que no pueden olvidarse. 

Lo segundo, es que las evidencias según los estudios publicados están separadas según el tipo de DM, sea tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) que traducen riesgos distintos (hipoglucemias) según el tipo de fármacos utilizados.

Lo tercero, es que aún existiendo diferentes objetivos según las características del paciente, la ERD condiciona factores (uremia, anemia, acidosis…) que influyen en la interpretación de los valores de la HbA1c, de la fructosamina...que hay que tener en cuenta en cada caso. Lo que nos lleva a que el autocontrol mediante tiras reactivas o los sistemas de monitorización continua (SMCG) tipo flash pudieran ser necesarios.

Y cuarto, que el deterioro con el tiempo de la función renal en la ERD obliga a la monitorización de los objetivos glucémicos, los fármacos y sus dosis. Siendo la ERD un factor que incrementa el riesgo de hipoglucemia que aumenta a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce.

**En la DM1 no podemos sustraernos de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) en adolescentes con DM1 seguidos 6,5 años en dos brazos (brazo intensivo HbA1c 6 a 7,2%). Mostrando una reducción de la microalbuminuria. Seguimiento posterior hasta las 18 años tras su finalización (HbA1c media de 8%) demostró que las reducciones se mantenían al tiempo que había una menor progresion de la ERD al estadio 3 (FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m²) y de la HTA que el grupo control. Aunque no influyó en la mortalidad por cualquier causa (MCC):

De modo que sería recomendable para evitar la progresión de la ERD en personas jóvenes mantener objetivos de HbA1c entre 6,5-7,5% al menos los primeros 10 años y tras ello inferior al 7,9%.  
Sería interesante utilizar sistemas de SMCG al tiempo que la HbA1c a los efectos de reducir el riesgo de hipoglucemia. 

**El paciente con DM2 joven los objetivos por debajo de los 40 años serían los mismos que aquellos con DM1, y de la misma manera que en el DM1  joven, diversos metaanálisis muestran que el tratamiento intensivo con objetivos (HbA1c 6,1-7,1%) reducen la incidencia de microalbuminuria pero no tendría impacto significativo en la evolución clínica de los objetivos renales, sea FGe, o progresión a ERD terminal o fallecimiento por enfermedad renal.

**En pacientes con DM2 con ERD los objetivos deben individualizarse y se basan en la opinión de expertos ; coincidiendo que lo más prudente es mantener una HbA1c de alrededor de 7,5% si utilizan insulina (INS) y de 8,4% en pacientes ancianos con una ERD avanzada (estadio 4º o superior). Hacen énfasis en el riesgo de hipoglucemia sobre todo en aquellos tratados con INS, sulfonilureas (SU) o glinidas (GLI).
Las evidencias actuales no permiten recomendar alcanzar valores de HbA1c en DM2 y ERD inferiores a 6,9%  mediante la medicación.

**Un tema que preocupa en la GPC es determinar ¿qué dosis de fármacos hemos de utilizar según la función renal  (FGe) en el paciente con DM2 y ERD?. En este sentido recomiendan utilizar la ecuación de la  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) que la consideran la más fiable para determinar las dosis de los fármacos, aunque advierten que tiene importantes limitaciones, que muchas veces no tenemos en cuenta.

En pacientes con ERD avanzada o con una progresión rápida de su enfermedad (FGe inferior de 45  ml/min/1,73 m²) se debe monitorizar la HbA1c y la función renal con más frecuencia (Grado 1B)
La utilización de insulina (INS) en aquellos casos en que dada la evolución de la DM2 y de la ERD haga que la metformina (MET) o otros fármacos orales (ADNI) deban retirarse habrá que tener en cuenta que los requerimientos de ésta se reducen a medida que el FGe cae, sugiriendo hasta un 30% de reducción de las necesidades de INS por debajo de 60 ml/min/1,73 m². 

**En este sentido en prevención de hipoglucemias nocturnas sea necesario utilizar análogos de INS retardados (aINS),  glargina 300 (GLA-300), degludec 100 (DEG-100), aunque las evidencias son limitadas.

En estadios 4º y 5º o prediálisis caen los requerimientos aumentando el riesgo de hipoglucemia llegando al punto de su suspensión y cambio por ADNI. Según apuntan se precisaría reducir hasta en un 75% de las dosis diarias cuando el FGe se encuentra entre 50-10 ml/min/1,73 m².
En estadios 3b o inferiores con HbA1c de 7,5% o inferiores se debería reducir las dosis de INS (Grado 1C).

**En cuanto a las SU son pocos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que las estudian en la ERD; pero se admiten que en dicha situación se incrementa el riesgo de hipoglucemias lo que obliga a un autocontrol por parte del paciente y su suspensión si el FGe es inferior a 30 ml/min/1,73 m².

**En cuanto a la MET se debe reducir su dosis si el FGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m²  (grado 1B) y suspender si es inferior a 30 ml/min/1,73 m² o en situaciones de hipoxia tisular, sean deshidratación, infección sistémica, insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, ..(grado 1B)

En general las evidencias apoyan la utilización de la MET en ERD en el estadio 3º.

**En cuanto a los inhibidores de la Dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4) se admite que tienen un bajo riesgo de hipoglucemias en la ERD con buena tolerancia y seguridad, por lo que pueden utilizarse en todos los estadios (grado 1B), aunque ajustando dosis al FGe  excepto en la linagliptina (grado 1B).

**En cuanto a la pioglitazona puede utilizarse en FGe de inferiores a 30 ml/min/1,73 m², aunque debe evitarse si existe riesgo de edema o IC.

**Los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), son capítulo aparte, como hemos comentado repetidamente en este blog, pues influyen no solo en la glucemia, si no en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la hospitalización por IC (HIC), y en el caso que nos ocupa tienen beneficioso en la ERD en sus estadios más tempranos, como han mostrado diversos metaanálisis al respecto. Beneficios en los objetivos renales (diálisis, muerte por causa renal..) independientemente de la albuminuria basal, del FGe, de la HbA1c e independientemente de su efecto sobre la glucemia y de la utilización concomitante de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Se comentan las primeras evidencias del the Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG) OUTCOME, ya comentado, y de otros iSGLT2, distinguiendo a la ertugliflozina como que hasta el momento no ha demostrado una reducción significativa en los objetivos cardio-renales.

Se distingue al ya comentado  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) como el primer ECA especifico en población con FGe entre 30-90 ml/min/1,73 m² y ratio albumina/creatinina entre 33,9-565 mg/nmol,  en la evaluación de los objetivos renales. Y el ya conocido como Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina en personas con ERC (con o sin DM).
Dejan claro que los efectos CV y renales de los  iSGLT2 son independientes de la HbA1c en personas con DM2 con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m².

Que por debajo de este nivel de FGe la acción de los iSGLT2 sobre la HbA1c no es apreciable, de ahí que si el objetivo sea reducir ésta se precise añadir otros ADNI o INS para llegar al buen control.

En general recomiendan utilizar los iSGLT2 en individuos con DM2 y ERD con superior a 30 ml/min/1,73 m² independientemente del control glucémico, aunque existan moléculas que su uso actualmente siga siendo “off-licence”.
En el caso de albuminuria establecida, la canagliflozina 100 mg al día tiene evidencias en la renoprotección en  la ERD, y la dapagliflozina 10 mg puede iniciarse por debajo de 15 ml/min/1,73 m² independientemente del nivel de albuminuria (grado 1A ).

**En cuanto a los análogos de los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP1), los metaanálisis de ECA hasta el momento (se esperan resultados en el 2024) permiten mostrar que éstos son útiles sobre el RCV (liraglutide, semaglutide y dulaglutide), pero no se han publicado estudios focalizados en los resultados renales hasta el momento, aunque sí se conocen datos sobre su seguridad renal según diversos estudios secundarios (REWIND -Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes -REWIND-) y resultados exploratorios (SUSTAIN 6 -Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabete). De ahí que dado sus efectos gastrointestinales (GI) deban utilizarse con precaución dado el riesgo infrecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) y nefrotoxicidad, sobre todo si existe una enfermedad intercurrente, que deberían interrumpirse temporalmente.

En el caso del semaglutide no se requiere ajuste de dosis en la ERD siempre y cuando el FGe este por encima de 15 ml/min/1,73 m² (por debajo de este valor faltan datos).

En general en personas con ERD el tratamiento con aGLP-1 precisaría un autocontrol periódico sobre todo si se asocian a fármacos como SU o INS (grado 1ª)
No tiene ningún sentido la combinación de los aGLP-1 con los iDPP-4 (grado 1C)

Janaka Karalliedde, Peter Winocour, Tahseen A Chowdhury, Parijat De, Andrew H Frankel, Rosa M Montero, et al. Clinical practice guidelines for management of hyperglycaemia in adults with diabetic kidney disease. Diabet Med . 2022 Jan 26;e14769. doi: 10.1111/dme.14769. Online ahead of print. PMID: 35080257 DOI: 10.1111/dme.14769

Efectos de la dapagliflozina en la enfermedad renal con o sin insuficiencia cardíaca

Efectos de la dapagliflozina en la enfermedad renal con o sin insuficiencia cardíaca

Hay ciertas moléculas que tras el éxito que han mostrado sus grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han generado gran cantidad de subanálisis, de posthocs con los que matizar si cabe las acciones beneficiosas de éstas. Una de ellas es la dapagliflozina, un inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), básicamente sobre el tema de la insuficiencia cardíaca (IC) con el ECA DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure)  y de la enfermedad renal crónica (ERC) con el DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease).

Por otro lado, IC es una patología que se da en pacientes con ERC lo que se ha relacionado con que la hipertensión arterial (HTA) podría ser común a ambas patologías y sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La arteriosclerosis generalizada sería probablemente la causa de que ambas patologías se dieran conjuntamente.

Hay estudios poblacionales realizados en EEUU como el ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), que hemos comentado en alguna ocasión que estiman una incidencia de IC de hasta tres veces superior en individuos con un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/min/1,73 m2  cuando se la compara con aquellos individuos que este parámetro se encuentra por encima de 90 ml/min/1,73 m2.  Datos del  US Renal Data System sugieren que el 30% de los pacientes con ERC tiene una IC al mismo tiempo.
En este sentido, se tenían datos del estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) sobre el impacto de este fármaco en la prevención de la IC en pacientes con ERC y DM2.

Como hemos comentado en el DAPA-CKD la ERC significaba tener una FGe  entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 y un coeficiente albúmina/creatinina (CAC) superior a 200 mg/g. En este ECA el  objetivo primario fue o la disminución sostenida en al menos un 50% de la FGe, o  el desarrollo en una ERC terminal (ERT), o la mortalidad derivada de la ERC, o la muerte cardiovascular (MCV).  El objetivo secundario, a su vez,  fue un compuesto renal (objetivo primario menos MCV), un compuesto de MCV ingreso por IC (HIC) y MCC. Este ECA se realizó sobre 4.304 pacientes con ERC, en los que el  68% de los participantes (2.906) tenían DM2 al inicio del estudio. El seguimiento medio fue de 2,4 años. Según este se demostró una reducción  del objetivo primario con un  hazard Ratio (HR) de 0,56 (IC 95% 0,45-0,68). Pero lo que nos trae aquí el comentario, es que el grupo tratado con la dapagliflozina 10 mg redujo las HIC y la  MCV, siendo su HR de 0,71(IC 95% 0,55-0,92). No se mostraron diferencias entre los pacientes con DM2 y los que no.

La idea este posthoc es valorar la HIC, resultados renales y la mortalidad en pacientes afectos de IC al inicio del  DAPA-CKD, pues se tiene la idea de que el desarrollo de la IC puede acelerar la caída del FGe entrando en un círculo vicioso que haga que una condición empeore la otra.
Colateralmente, se pensaba que la utilización de diuréticos en la IC podrían empeorar la función renal que se incrementaría al aumentar la diuresis con los iSGLT2 utilizados concomitantemente.

Así el objetivo de este análisis fue evaluar los efectos de la dapagliflozina en la ERC en los pacientes tengan o no IC del DAPA-CKD.

De este grupo de pacientes 468 (11%) tenía IC. El paciente estudiado era un paciente mayor, con enfermedad coronaria, fibrilación auricular (FA) y DM2. En este sentido, el FGe medio era similar en los pacientes con sin IC.
Las tasas de HIC o MCV o MCC fueron más altas en los pacientes con IC, aunque los objetivos secundarios renales se dieron de igual manera en personas con o sin IC. 

Así la dapagliflozina redujo el riesgo de presentar el objetivo primario en la misma proporción entre los pacientes con IC HR 0,58 (IC 95% 0,37–0,91) o sin ella HR 0,62 (IC 95% 0,51–0,75), p por interacción 0,59.  De ahí que las reducciones en el riesgo del compuesto MCV, HIC fueron iguales en pacientes con IC como sin ella HR 0,68 (IC 95% 0,44–1,05) frente a  HR 0,70 (IC 95% 0,51–0,97), p por interacción de 0,90. La MCC, sin embargo, la HR fue 0,56 (IC 95% 0,34–0,93) frente a  HR 0,73 (IC 95% 0,54–0,97) respectivamente, p por interacción 0,39, aunque la reducción del riesgo absoluto fue mayor en los pacientes con IC.

Con respecto al capítulo de eventos adversos fueron bajos y no difirieron entre aquellos con o sin IC.
Y es que si bien es cierto que el riesgo de HIC o de MCV o de MCC difiere de manera clara según la historia de IC (hasta 6 veces), el riesgo de ERC no. La dapagliflozina fue igual de eficaz en la reducción del riesgo de ERC, del compuesto de HIC o MCV y de MCC independientemente de la historia de IC al inicio.

Concluyen que la dapagliflozina reduce el riesgo de fallo renal y de MCV/HIC al tiempo que prolonga la supervivencia de los pacientes con ERC con o sin DM2, todo ello independientemente de su historia de IC.

John J.V. McMurray; David C. Wheeler; Bergur V. Stefánsson; Niels Jongs; Douwe Postmus; Ricardo Correa-Rotter; et al. Effects of Dapagliflozin in Patients With Kidney Disease, With and Without Heart Failure. JACC Heart Fail. 2021;9(11):807-820. 

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

Dapagliflozina, enfermedad renal crónica avanzada y mortalidad, nuevos datos del ensayo DAPA-CKD

Dapagliflozina, enfermedad renal crónica avanzada y mortalidad, nuevos datos del ensayo DAPA-CKD

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la población general la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) y el aumento de la albuminuria son predictores de la mortalidad. En los pacientes con diabetes mellitus (DM) esta relación se potencia aún más. Esto se hace patente en los estadios 4-5 de la enfermedad renal crónica (ERC) donde el 50% de los pacientes padecen una enfermedad cardiovascular (ECV). La mortalidad cardiovascular (MCV) representa el 40-50% de todas las muertes en estadio 4 de ERC así como en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en comparación con el 26% de los pacientes con función renal normal. La importancia de la insuficiencia cardíaca (IC), la valvulopatía y la muerte súbita cardíaca aumenta a medida que progresa la ERC, curiosamente no ocurre esto con la cardiopatía isquémica.

En multitud de estudios realizados en sujetos con ERC avanzada la corrección de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos, como la hipertensión (HTA), la DM y la dislipemia, no neutralizó el impacto cardiovascular de la ERC. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM y la ERC son predictores independientes de los resultados clínicos y resaltan la importancia de la ERC y de los FRCV no tradicionales, pudiendo explicar por qué las estrategias tradicionales para mejorar los resultados cardiovasculares (CV)  han fracasado en los pacientes con ERC.

En el estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney  Disease), el inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2), dapagliflozina, condujo a una reducción significativa en el objetivo compuesto primario: descenso del FGe de al menos un 50%, aparición de ERT y MCV o renal.
Hoy comentamos un análisis post hoc sobre datos extraídos del DAPA-CKD donde en una población con ERC (FGe medio de 43 mL/min/1,73 m2), se estudiaron los efectos de la dapagliflozina sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con DM y sin DM. 

Tras un seguimiento de 2,4 años la dapagliflozina condujo a un 31% de reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas (MCC), tanto en los pacientes con DM como en los no DM.
Entre las 247 muertes detectadas en DAPA-CKD  (es decir, el 5,7% de la población total), el 37% se debió a causas CV, el 41% a causas no CV  y el 22% fueron de causa indeterminada.
El primer mensaje importante es que en una población de alto RCV, como son los pacientes con ERC, dapagliflozina mejora el pronóstico y reduce la mortalidad, independientemente de la presencia de DM. DAPA-CKD incluyó a dos tercios de los pacientes con DM y un tercio sin DM, la dapagliflozina reduce la MCC en ambos subgrupos. 

El segundo mensaje es que en pacientes con ERC avanzada, las muertes no CV (41%) se produjeron con una frecuencia similar a la de las MCV (37%).

Curiosamente, en el subgrupo de pacientes sin DM, la muerte no CV se produjo con más frecuencia que la MCV (54% frente al 30%), un resultado que no se observó en los sujetos con DM (38% frente al 39%), lo que subraya los datos epidemiológicos que demuestran que la DM es un factor de riesgo adicional CV en los pacientes con ERC.
El efecto sobre la reducción de la MCC fue impulsado en gran medida por una reducción significativa del 46% del riesgo relativo (RR) de muerte no CV, mientras que el efecto sobre la MCV no fue significativo. Aunque sólo se observó en un pequeño número de pacientes, y sólo se describió como un análisis post hoc la reducción de las muertes no CV se debió principalmente a la reducción de las muertes por infecciones (19%) y enfermedades oncológicas (11%), mientras que las MCV se produjeron principalmente por muerte súbita (21%), un 5,5% por IC  y un 4,5% por infarto agudo de miocardio (IAM). 

Una limitación de este análisis post hoc es que los resultados se basan en un número relativamente bajo de eventos, en particular en los pacientes sin DM, ya que el 80% de las muertes se agruparon en el subgrupo con DM. Por tanto, en los pacientes sin DM los efectos del iSGLT-2 sobre la mortalidad relacionada con cáncer o infecciones pueden ser hallazgos casuales y además, una limitación común en los grandes ensayos clínicos (ECA), es que se suelen incluir pacientes "más sanos", lo que dificulta la extrapolación a todos los pacientes con ERC avanzada. 

En conjunto, los datos de DAPA-CKD, junto con los resultados de otros ECA con iSGLT-2 publicados recientemente en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFER), posicionan a la clase de iSGLT2 mucho más allá de su uso original en pacientes con DM2.

Marx N, Floege J. Dapagliflozin, advanced chronic kidney disease, and mortality: new insights from the DAPA-CKD trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1228-1230. doi: 10.1093/eurheartj/ehab092. PMID: 33792668; PMCID: PMC8014504.

Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, McMurray JJV, Rossing P, Correa-Rotter R, Kurlyandskaya R, Stefansson BV, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. doi: 10.1093/eurheartj/ehab094. PMID: 33792669. 

 

ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace algunos años el estudio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) nos brinda la posibilidad de afinar más en el tratamiento de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y obtener mejoras en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV) y renales. Sin embargo, como ya hemos comentado previamente en este blog, el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) permitió conocer ciertos beneficios de la dapagliflozina en pacientes sin DM2 . Este estudio ampliaba nuestras miras, del que hasta ahora había sido exclusivamente un antidiabético no insulínico (ADNI) y lo alzaba hasta los altares de la cardiología, incluyéndolo entre los fármacos para una mejora de la insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con fracción de eyección disminuida (ICFER).

Igualmente, el estudio CREDENCE (Canagliflozin and renal events in Diabetes with established nephropathy clinical evaluation) nos exponía, hace año y medio, que otro iSGLT2 como la empagliflozina podía disminuir la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) así como de EvCV en pacientes con DM2 y deterioro renal establecido. La pregunta derivada parece obvia. ¿Podremos obtener una mejoría en la incidencia de eventos renales en pacientes sin DM2? Como comentábamos la semana pasada, el estudio DIAMOND  planteaba los objetivos intermedios de esta cuestión. En él, se valoraba el uso de dapagliflozina frente a placebo en un grupo reducido de pacientes con ERC y proteinuria pero sin DM2. Los resultados arrojados demostraban que este iSGLT2 no afectaba de forma estadísticamente significativa a la proteinuria,  y el escaso descenso de la tasa de filtrado glomerular estimado FGe durante sus 6 semanas de seguimiento era reversible tras la retirada del fármaco. 

El estudio que hoy presentamos es el DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) el 30 de agosto pasado, y del que dimos cuenta el abril pasado a través de una nota de prensa, aun no habiéndose presentado ni publicado los resultados. El estudio compara el uso de dapagliflozina 10mg en dosis diaria frente a placebo en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y que recibieran tratamiento con la dosis máxima tolerada de un Antagonista de los Receptores de la angiotensina II

 (ARA-II) o un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) desde hacía al menos 4 semanas. Los investigadores definieron la ERC como la presencia de un FGe entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 y un coeficiente albúmina/creatinina (CAC) superior a 200 mg/g. El objetivo primario del estudio fue la disminución sostenida en al menos un 50% de la FGe, o el desarrollo en ERT, o la mortalidad derivada de la ERC, o la muerte cardiovascular (MCV).

Para ello, han realizado un ensayo aleatorizado, doble ciego (ECA) y con grupo paralelo en el que han incluido a 4.304 pacientes con ERC, tanto si ésta fuera derivada de DM2 como si no. El 68% de los participantes (2.906) presentaban el diagnóstico de DM2 al inicio del estudio, de los cuales 396 no presentaban ERC derivada de la misma.  El seguimiento medio fue de 2,4 años; y el paciente tipo fue un hombre de 62 años, con una HbA1c de 7,1%, una FGe de 43,1 ml/min/1,73m2 y un CAC de 949mg/g en el que la causa de ERC fue la nefropatía diabética (NDM) (58,3% de los participantes).
Se observó una reducción del objetivo primario conformado por el empeoramiento de la función renal, o la ERT, o la mortalidad renal o la MCV con un Hazard Ratio (HR) de 0,56 (IC 95% 0,45-0,68). Además, los datos arrojaron que el grupo de dapagliflozina 10 mg presentó una disminución de las hospitalizaciones por IC y de MCV , HR 0,71(IC 95% 0,55-0,92), así como un descenso de la mortalidad por cualquier causa (MCC) del 31%; HR 0,69 (IC 95% 0,53-0,88). Se estudió también la necesidad de dializar, de trasplante renal o la mortalidad por causa renal en un objetivo compuesto, demostrando mejora frente a placebo con un HR 0,66 (IC 95% 0,49-0,90).
Los investigadores realizaron (porque estaba especificado previamente) una comparativa entre los pacientes con y sin DM2, demostrando un beneficio similar en ambos sin importar los niveles glucémicos previos.
En conclusión, la dapagliflozina reduce los eventos renales, la mortalidad renal, MCV y MCC tanto en pacientes con DM2 como en pacientes sin ella; posicionando de esta forma al fármaco como una opción altamente recomendable para el tratamiento de la ERC. 
Así, el estudio DAPA-CKD viene a traer el beneficio renal al grupo de los iSLGT y acompaña a los resultados obtenidos por la cangliflozina y que presumiblemente culminará la empagliflozina en el EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) (previsto para junio de 2022), añadiendo otro efecto clase a este grupo. Además, y sin hacer spoiler, estos datos van en consonancia con los obtenidos en el estudio EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt failure), que traeremos al blog en los próximos días.
Muy buenos datos para los iSGLT2.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

David Z I Cherney , Claire C J Dekkers , Sean J Barbour , Daniel Cattran , Abdul Halim Abdul Gafor , Peter J Greasley , et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Jul;8(7):582-593. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30162-5.

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

La finalización precoz de un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) por que se han alcanzado los objetivos planteados y éticamente no sería apropiado continuar, habida cuenta los efectos negativos en el grupo control, es siempre una buena noticia para el responsable del ECA;  pero no tan buena para el resto de profesionales pues nos impide conocer su comportamiento a más largo plazo. Pues es de todos conocidos que el tiempo es un condicionante en los resultados de ciertas moléculas.
Sea como fuere el laboratorio fabricante de la dapagliflozina ha anunciado que se ha interrumpido según la recomendación de Comité de Seguimiento de los datos independiente la fase 3º del Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), un estudio sobre la eficacia de esta molécula sobre la enfermedad renal crónica (ERC), habida cuenta su espectacular eficacia.
En el anterior post hablamos de la ERC y de los distintos antidiabéticos; y en cuanto a los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) comentamos que al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Con todo, recordamos que el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) permitió a la US  Food and Drug Administration (FDA) aprobar la indicación en pacientes con DM2  con una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 con el que reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, mortalidad cardiovascular (MCV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
En este sentido esperábamos la finalización de los estudio DAPA-CKD y del EMPA-KIDNEY que debían evaluar los efectos de dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con DM2 y con ERC. Los primeros resultados del DAPA-CKD se esperaba para noviembre de 2020, pero se han adelantado, aunque no tenemos los datos;  y en el caso de la empaglifozina con el  EMPA-KIDNEY se esperan en  junio del 2022.
Sobre el hecho diferencial de la dapagliflozina ya comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaba a la canagliflozina como al único iSGLT2 que hasta dicho momento reducía la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), no solo con eventos CV (EvCV) previos, en base a los resultados del Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) en el que se objetivó una mejora de los objetivos CV y renales en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Específicamente, el estudio DAPA-CKD es un ECA  multicéntrico  sobre 4.245 pacientes en estado 2º-4º del ERC, en el que se evalúa la utilización de 10 mg de dapagliflozina diario o placebo.
El objetivo compuesto primario  fue la evaluación del empeoramiento de la función renal, definido como un compuesto entre el descenso del FGe al menos un 50%, la aparición de una ERC terminal, la muerte cardiovascular (MCV) o por motivo renal.  
Este hecho muestra que  los beneficios ha sido superiores a lo esperado.  
Buenas noticias

Lucas Franki.  Diabetes Drug Slows Kidney Disease: DAPA-CKD Trial Stopped Early. Medscape March 31, 2020

Farxiga Phase III DAPA-CKD trial will be stopped early after overwhelming efficacy in patients with chronic kidney disease