Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

No todos los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) son útiles en la enfermedad renal crónica (ERC) y menos cuando esta se encuentra en situación terminal (ERT). Unos están radicalmente contraindicados (sulfonilureas -SU) y otros pueden administrarse con reducción de la dosis o no (por ejemplo los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 -iDPP4); sin embargo, el hecho de poderse administrar o ser efectivos en el control glucémico no significa que sean útiles en la evolución de la ERT, en la mortalidad cardiovascular (MCV) o por la misma ERT o por otras causas (MCC), por ejemplo por infección (algo frecuente).

Por otro lado, existen fármacos de una misma familia que aun pudiéndose prescribir en estas situaciones no se sabe cuál sería su comportamiento, si existirían diferencias entre ellos. En este caso hablamos de los derivados incretínicos, de los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón ( aGLP-1) y los ya comentados iDPP-4. 

Los aGLP-1 y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han demostrado sus bondades a nivel cardiovascular (CV), reduciendo el peso corporal, la presión arterial (PA), los eventos CV (EvCV) y la MCC en personas con DM2. 

En este sentido los aGLP1 estarían recomendados en los pacientes con DM2 con ERC si su filtrado glomerular estimado (FGe) es inferior de  60 ml/min/73 m² y riesgo de ECV según los Standars of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Asociation (ADA), e inferior a este nivel en otras Guías de Práctica Clínica (GPC), llegando a los 15 ml/min/73 m2; sin embargo, no queda clara su utilización en situaciones de ERT, y si existe diferencias con los iDPP4, pues los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluyen muy pocos pacientes en dicha situación, insuficientes para extraer conclusiones. En este sentido tanto el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)  como el REWIND  (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes)  incluían muy pocos pacientes en esta situación. De ahí que hubiera una falta de evidencias en este sentido.

El comentario de este post tiene que ver con una evaluación de resultados entre ambos grupos de fármacos (iDPP4 y aGLP1) en pacientes en estadio 5º de ERC o ERT.
Se trata de un análisis retrospectivo en la vida real de la base de datos de la  National Health Insurance Research Database (NHIRD) de Taiwan, que cubre al 99% de la población de dicho país. Se realizó  entre enero del 2012 y diciembre el 2018, y fue analizado entre junio del 2020 y julio del 2021.

Se comparó la MCC, por sepsis, infección y MCV debida a EvCV y accidente vásculo cerebral (AVC) entre ambas familias de fármacos. Para ello se utilizó un sistema de emparejamiento que ponderara la propensión de los pacientes según características (“Propensity score”).
De los 27.279 incluidos en el estudio 26.578 habían recibido iDPP4 (54,3% varones, edad media 65 (13) años) y 701 aGLP1 (49,3 varones y edad media de 59 (13) años). 

Tras el emparejamiento ponderado la utilización de aGLP1 se asoció con una menor MCC, tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 0,79 (IC 95% 0,63-0,98) y de muerte por sepsis o infección HR 0,61 (IC 95% 0,40-0,91).
El análisis de subgrupos mostró un menor riesgo de mortalidad asociado a la utilización de los aGLP1 frente a los iDPP4 en pacientes que sufrieron AVC HR 0,33 (IC 95% 0,12-0,86) que en aquellos sin AVC HR 0,89 (IC 95% 0,71-1,12, p por interacción 0,04).

Según este análisis de datos de la práctica habitual en Taiwan los aGLP1 estarían asociados con una menor MCC, en mortalidad relacionada por sepsis pero no aquella relacionada con EvCV que los iDPP4 en los pacientes con una ERC avanzada o ERT. Algo que se añade a lo ya conocido de que los aGLP1 serían superiores a otros ADNI tradicionales como las SU y glitazonas (GTZ). Buenas noticias para los aGLP1 que ya sospechábamos.
Con todo, al ser un estudio retrospectivo observacional sería preciso un ECA de mayor calado que confirmara estos resultados en este tipo de pacientes.

Jia-Jin Chen, Chao-Yi Wu, Chang-Chyi Jenq, Tao-Han Lee, Chung-Ying Tsai, Hui-Tzu Tu, et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist vs Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Use With Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes and Advanced Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open . 2022 Mar 1;5(3):e221169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.1169.

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Se trata de una Guía de Práctica Clínica (GPC) muy interesante que recoge lo publicado hasta la fecha y nos informa y recomienda sobre si lo que utiliza el paciente con diabetes (DM) para el control de su glucemia es pertinente y seguro para su riñón y su situación metabólica general;  y si lo que pensamos prescribir es lo más conveniente según las características nefrológicas del paciente. ¿Es seguro en términos de daño renal, cardiovascular (CV) o metabólico? ¿es igual de efectivo para su nefropatía que para su control metabólico, que obligue a otra medicación suplementaria?. Un tema en evolución sobre el que no se ha dicho aún la última palabra.
Se trataría de una actualización de la revisión sistemática de la literatura que se hizo para la GPC del 2019 utilizando fuentes de búsqueda bibliográfica como la Cochrane Library,

PubMed/MEDLINE, Google Scholar y  Embase entre octubre del 2013 y diciembre del 2016 con una revisión adicional hasta junio del 2020 (con lo que puede haber algún estudio no contemplado).
Contemplaría, 

**¿Cuales son los objetivos glucémicos para la prevención y manejo de la enfermedad renal diabética -ERD-?
Lo primero que comentan es que los estudios sobre el control glucémico  no siempre son extrapolables a la vida real y el control de la ERD tiene otros componentes íntimamente relacionados como son el control de la hipertensión arterial (HTA) y de los lípidos que no pueden olvidarse. 

Lo segundo, es que las evidencias según los estudios publicados están separadas según el tipo de DM, sea tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) que traducen riesgos distintos (hipoglucemias) según el tipo de fármacos utilizados.

Lo tercero, es que aún existiendo diferentes objetivos según las características del paciente, la ERD condiciona factores (uremia, anemia, acidosis…) que influyen en la interpretación de los valores de la HbA1c, de la fructosamina...que hay que tener en cuenta en cada caso. Lo que nos lleva a que el autocontrol mediante tiras reactivas o los sistemas de monitorización continua (SMCG) tipo flash pudieran ser necesarios.

Y cuarto, que el deterioro con el tiempo de la función renal en la ERD obliga a la monitorización de los objetivos glucémicos, los fármacos y sus dosis. Siendo la ERD un factor que incrementa el riesgo de hipoglucemia que aumenta a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce.

**En la DM1 no podemos sustraernos de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) en adolescentes con DM1 seguidos 6,5 años en dos brazos (brazo intensivo HbA1c 6 a 7,2%). Mostrando una reducción de la microalbuminuria. Seguimiento posterior hasta las 18 años tras su finalización (HbA1c media de 8%) demostró que las reducciones se mantenían al tiempo que había una menor progresion de la ERD al estadio 3 (FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m²) y de la HTA que el grupo control. Aunque no influyó en la mortalidad por cualquier causa (MCC):

De modo que sería recomendable para evitar la progresión de la ERD en personas jóvenes mantener objetivos de HbA1c entre 6,5-7,5% al menos los primeros 10 años y tras ello inferior al 7,9%.  
Sería interesante utilizar sistemas de SMCG al tiempo que la HbA1c a los efectos de reducir el riesgo de hipoglucemia. 

**El paciente con DM2 joven los objetivos por debajo de los 40 años serían los mismos que aquellos con DM1, y de la misma manera que en el DM1  joven, diversos metaanálisis muestran que el tratamiento intensivo con objetivos (HbA1c 6,1-7,1%) reducen la incidencia de microalbuminuria pero no tendría impacto significativo en la evolución clínica de los objetivos renales, sea FGe, o progresión a ERD terminal o fallecimiento por enfermedad renal.

**En pacientes con DM2 con ERD los objetivos deben individualizarse y se basan en la opinión de expertos ; coincidiendo que lo más prudente es mantener una HbA1c de alrededor de 7,5% si utilizan insulina (INS) y de 8,4% en pacientes ancianos con una ERD avanzada (estadio 4º o superior). Hacen énfasis en el riesgo de hipoglucemia sobre todo en aquellos tratados con INS, sulfonilureas (SU) o glinidas (GLI).
Las evidencias actuales no permiten recomendar alcanzar valores de HbA1c en DM2 y ERD inferiores a 6,9%  mediante la medicación.

**Un tema que preocupa en la GPC es determinar ¿qué dosis de fármacos hemos de utilizar según la función renal  (FGe) en el paciente con DM2 y ERD?. En este sentido recomiendan utilizar la ecuación de la  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) que la consideran la más fiable para determinar las dosis de los fármacos, aunque advierten que tiene importantes limitaciones, que muchas veces no tenemos en cuenta.

En pacientes con ERD avanzada o con una progresión rápida de su enfermedad (FGe inferior de 45  ml/min/1,73 m²) se debe monitorizar la HbA1c y la función renal con más frecuencia (Grado 1B)
La utilización de insulina (INS) en aquellos casos en que dada la evolución de la DM2 y de la ERD haga que la metformina (MET) o otros fármacos orales (ADNI) deban retirarse habrá que tener en cuenta que los requerimientos de ésta se reducen a medida que el FGe cae, sugiriendo hasta un 30% de reducción de las necesidades de INS por debajo de 60 ml/min/1,73 m². 

**En este sentido en prevención de hipoglucemias nocturnas sea necesario utilizar análogos de INS retardados (aINS),  glargina 300 (GLA-300), degludec 100 (DEG-100), aunque las evidencias son limitadas.

En estadios 4º y 5º o prediálisis caen los requerimientos aumentando el riesgo de hipoglucemia llegando al punto de su suspensión y cambio por ADNI. Según apuntan se precisaría reducir hasta en un 75% de las dosis diarias cuando el FGe se encuentra entre 50-10 ml/min/1,73 m².
En estadios 3b o inferiores con HbA1c de 7,5% o inferiores se debería reducir las dosis de INS (Grado 1C).

**En cuanto a las SU son pocos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que las estudian en la ERD; pero se admiten que en dicha situación se incrementa el riesgo de hipoglucemias lo que obliga a un autocontrol por parte del paciente y su suspensión si el FGe es inferior a 30 ml/min/1,73 m².

**En cuanto a la MET se debe reducir su dosis si el FGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m²  (grado 1B) y suspender si es inferior a 30 ml/min/1,73 m² o en situaciones de hipoxia tisular, sean deshidratación, infección sistémica, insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, ..(grado 1B)

En general las evidencias apoyan la utilización de la MET en ERD en el estadio 3º.

**En cuanto a los inhibidores de la Dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4) se admite que tienen un bajo riesgo de hipoglucemias en la ERD con buena tolerancia y seguridad, por lo que pueden utilizarse en todos los estadios (grado 1B), aunque ajustando dosis al FGe  excepto en la linagliptina (grado 1B).

**En cuanto a la pioglitazona puede utilizarse en FGe de inferiores a 30 ml/min/1,73 m², aunque debe evitarse si existe riesgo de edema o IC.

**Los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), son capítulo aparte, como hemos comentado repetidamente en este blog, pues influyen no solo en la glucemia, si no en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la hospitalización por IC (HIC), y en el caso que nos ocupa tienen beneficioso en la ERD en sus estadios más tempranos, como han mostrado diversos metaanálisis al respecto. Beneficios en los objetivos renales (diálisis, muerte por causa renal..) independientemente de la albuminuria basal, del FGe, de la HbA1c e independientemente de su efecto sobre la glucemia y de la utilización concomitante de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Se comentan las primeras evidencias del the Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG) OUTCOME, ya comentado, y de otros iSGLT2, distinguiendo a la ertugliflozina como que hasta el momento no ha demostrado una reducción significativa en los objetivos cardio-renales.

Se distingue al ya comentado  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) como el primer ECA especifico en población con FGe entre 30-90 ml/min/1,73 m² y ratio albumina/creatinina entre 33,9-565 mg/nmol,  en la evaluación de los objetivos renales. Y el ya conocido como Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina en personas con ERC (con o sin DM).
Dejan claro que los efectos CV y renales de los  iSGLT2 son independientes de la HbA1c en personas con DM2 con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m².

Que por debajo de este nivel de FGe la acción de los iSGLT2 sobre la HbA1c no es apreciable, de ahí que si el objetivo sea reducir ésta se precise añadir otros ADNI o INS para llegar al buen control.

En general recomiendan utilizar los iSGLT2 en individuos con DM2 y ERD con superior a 30 ml/min/1,73 m² independientemente del control glucémico, aunque existan moléculas que su uso actualmente siga siendo “off-licence”.
En el caso de albuminuria establecida, la canagliflozina 100 mg al día tiene evidencias en la renoprotección en  la ERD, y la dapagliflozina 10 mg puede iniciarse por debajo de 15 ml/min/1,73 m² independientemente del nivel de albuminuria (grado 1A ).

**En cuanto a los análogos de los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP1), los metaanálisis de ECA hasta el momento (se esperan resultados en el 2024) permiten mostrar que éstos son útiles sobre el RCV (liraglutide, semaglutide y dulaglutide), pero no se han publicado estudios focalizados en los resultados renales hasta el momento, aunque sí se conocen datos sobre su seguridad renal según diversos estudios secundarios (REWIND -Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes -REWIND-) y resultados exploratorios (SUSTAIN 6 -Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabete). De ahí que dado sus efectos gastrointestinales (GI) deban utilizarse con precaución dado el riesgo infrecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) y nefrotoxicidad, sobre todo si existe una enfermedad intercurrente, que deberían interrumpirse temporalmente.

En el caso del semaglutide no se requiere ajuste de dosis en la ERD siempre y cuando el FGe este por encima de 15 ml/min/1,73 m² (por debajo de este valor faltan datos).

En general en personas con ERD el tratamiento con aGLP-1 precisaría un autocontrol periódico sobre todo si se asocian a fármacos como SU o INS (grado 1ª)
No tiene ningún sentido la combinación de los aGLP-1 con los iDPP-4 (grado 1C)

Janaka Karalliedde, Peter Winocour, Tahseen A Chowdhury, Parijat De, Andrew H Frankel, Rosa M Montero, et al. Clinical practice guidelines for management of hyperglycaemia in adults with diabetic kidney disease. Diabet Med . 2022 Jan 26;e14769. doi: 10.1111/dme.14769. Online ahead of print. PMID: 35080257 DOI: 10.1111/dme.14769

EASD virtual 2021: Diferencias según el sexo en REWIND

#EASD virtual 2021: Diferencias según el sexo en REWIND

Desde el 2019 venimos hablando del estudio  REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes), que  como sabemos fue un un ensayo clínico aleatorizado (ECA) para evaluar superioridad cardiovascular (CV) de un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1), la dulaglutida en su dosificación semanal,  en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

El REWIND se realizó en  9.901 individuos (4.589 -46,3%- mujeres)  con  DM2 y otros  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de 24 países. Tuvo un seguimiento medio de 5,4  años, lo que de daba un plus con respecto a los otros ECA realizados con aGLP-1  hasta dicho momento. En éste el 68,5% de la población no presentaba enfermedad CV (ECV), lo que podía interpretarse como un estudios de prevención primaria.

De los resultados de este dimos cuenta en la reunión del American Diabetes Association (ADA) en el 2019. En éste el objetivo primario, estuvo compuesto por  infarto de miocardio (IAM),  accidente cerebrovascular (ACV) o muerte cardiovascular (MCV) que se alcanzó precozmente con una reducción del  riesgo relativo del 12% o un hazard ratio (HR) 0,87 (IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001).
Sorprendió en este que de los eventos cardiovasculares  (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-) del objetivo primario no se produjeron por reducciones significativas en el  IAM o la  MCV pero sí para ACV. De tal modo que la dulaglutida una vez a la semana redujo el riesgo de AVC totales en un 24% HR 0,76 (IC 95% 0,62-0,94, p=0,010).

La presentación que se hizo ayer en el EASD es un posthoc del mismo teniendo en cuenta que el 46% de los individuos de este ECA eran mujeres y que una vez ajustadas éstas por otras características al margen del sexo mostraron  hasta un 27% menor riesgo en las tasas de IAM, AVC o de MCV, en mortalidad por cualquier causa (MCC) que los varones, en conjunto,  y superior  en cada una de ellas.  Si bien es cierto que en el AVC las tasas de incidencia fueron parecidas entre ambos sexos. 

Hay que decir que las mujeres con DM2 del REWIND tenían la mitad de enfermedad cardiovascular (ECV) que los varones al inicio del estudio, 20 frente al 41% (p inferior a 0,001), y que a los dos años del seguimiento ambos grupos cumplían con los objetivos del diseño del estudio, y todo ello, según señalan, con menos tratamiento cardioprotector que los varones; así señalan que las mujeres recibieron menos tratamiento con estatinas,  un 73% frente al 81% de los varones;  aspirina 44%, frente al  58% de los varones; y algo menos con tratamiento de IECA (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) o ARA2 (Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II), 80 frente a 83%.  Lo que les lleva a afirmar que si  bien las mujeres estaría peor tratadas  (¿?) tendrían mejores resultados que los varones.

Se planteó si pudiera haber un “sesgo de selección”  según las mujeres de los 24 países que intervinieron en el estudio algo que se descartó.

G. Ferrannini, J.M. Maldonado, S. Raha , P. Rao-Melacini, R. Khatun, C. Atisso, L. Shurzinske, H. Gerstein, L. Rydén, M.A. Bethel. Gender differences in cardiovascular risk, treatment, and outcomes: a post-hoc analysis from the REWIND trial.  EASD Annual Meeting. Abstract OP 01-5. Presented September 28, 2021. https://www.easd.org/programme-2021.html

Mitchel L. Zoler. Women With Type 2 Diabetes Get Fewer Cardioprotective Drugs Than Men. News-Medscape Medical News-Conference News -EASD 2021. September 28, 2021

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Gerstein HC, Hart R, Colhoun HM, Diaz R. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):106-114. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30423-1. Epub 2020 Jan 7.

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica del paciente con diabetes

Hoy comentamos un post de un artículo estructurado en forma de preguntas sobre el tratamiento con derivados incretínicos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  en enfermedad renal crónica (ERC). La ERC se la define como aquella situación funcional del riñon con una tasas de filtrado glomerula estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73m2 o una tasa de albúmina/creatinina  superior a 30 mg/gr durante almenos 3 meses. Una situación que como hemos visto en otros post ocurren entre el 30-40% de los pacientes con DM. La importancia de esta condición es que va a parejada con una mortalidad cercana al 20% anual comparable a la mortalidad por  enfermedades oncológicas, al tiempo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de muerte CV (MCV).
La revisión que comentamos evalua la evidencia en pacientes con DM2 y ERC avanzada en categorías 4º (15–29 ml/min/1,73m2; 15–29 ml/min/1,73m2) y 5º (inferior a 15 ml/min/1,73m2), del Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
Esto conlleva a tener dos objetivos a la hora prescribir fármacos no insulinicos (ADNI) que influyan positivamente en el RCV, y no empeoren la MCV al tiempo que reduzcan el desarrollo de la ERC.
Por otro lado la ERC es un factor de riesgo de hipoglucemia y de reducción de la glucogenolisis y  gluconeogénesis. El riesgo de hipoglucemia se va agravado en esta situación por que los ADNI como las sulfonilureas (SU) o la INS ya se asocian de por sí con las hipoglucemias, y muchos ADNI son excretados por el riñón lo que requiere ajustes de las dosis o están claramente contraindicados.
Con todo las evidencias en pacientes con ERC y un FGe inferior a 30 ml/min/1,73m2 son muy limitadas pues justamente este tipo de pacientes son excluídos de los ensayos clínicos (ECA).
Los datos actuales proviene de ECA de no inferioridad CV (ECANICV):
Se hace un sucinto repaso de los distintos fármacos antidiabéticos y la ERC avanzada.

*La insulina (INS) se continua utilizando en el control de la hiperglucemia en la ERC incluso terminal, sin embargo, dada su farmacocinética según el FGe debe ajustarse la dosis: Con todo, no es fácil alcanzar el control glucémico dado el empeoramiento del aclaramiento de la INS por el riñón y la reducción de la sensibilidad de ésta. Los análogos podrían tener menor impacto que la INS humana.

*Dentro los secretagogos, las sulfonilureas (SU) y sus metabolitos se afectan cuando la función renal cae, por lo que se precisa reducir las dosis o retirarlas para evitar la hipoglucemia. Las de primera generación (ninguna de ellas comercializada) no deben utilizarse; dentro de las de segunda generación (glibenclamida, glipizida, glimepirida…) la glipizida sería la recomendable pues se excreta por el hígado sin dejar metabolitos activos por tanto no requiere ajuste de dosis. Con todo, ésta se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias y aumento de peso que las terapias incretínicas.

*La metformina (MET), como sabemos se elimina por los riñones por lo que clásicamente no se debe utilizar en la ERC habida cuenta el riesgo de aumento de acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto en otros post, desde las recomendaciones del 2016 de la US Food and Drug Administration (FDA) se puede seguir utilizándose en paciente con FGe por debajo de 45 ml/min/1,73m2 con una cuidadosa evaluación de los pros y contras (aunque de inicio está desaconsejado), pero debe interrumpirse en todos los casos si éste está por debajo 30 mL/
min/1,73m2.
Con todo, tal como vimos en otros post anteriores dosis bajas de MET (500 mg/día), aun no estando autorizadas, se han utilizado en pacientes con FGe entre 15–30 ml/min/1,73m2.

*Las glitazonas (GTZ) por su parte, la pioglitazona, la única aprobada en nuestro país, se metabolizan por el hígado de manera que en pacientes con DM2 y ERC no requiere ajuste de dosis y  no produce hipoglucemias. Sin embargo, hay que tener en cuenta que esta familia se asocia a retención  hídrica y edema, de  modo que se deben utilizar con precaución si existe riesgo de insuficiencia cardíaca (IC), y retirarlas si la IC está confirmada. Con todo, metanálisis al respecto en pacientes con DM2 y ERC aunque l as GTZ aumentan el riesgo de edema y aumento de peso, el riesgo de IC, MCV, MCC e IAM no aumentó.
Pequeñas dosis de pioglitazona minimizan la retención hídrica.

*En cuanto a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) que hemos destacado en otros post, al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a media que el FGe se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Sin embargo en el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) ha permitido a la FDA aprobar la indicación en pacientes con DM2  y una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 de reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, MCV y la hospitalización por IC.

Y por último, lo que nos ocupa, las terapias incretínicas.
*La más popular de ellas, son los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP-4)
 De estos la alogliptina, sitagliptina y la saxagliptina se eliminan por el riñon por  tanto precisan
ajustar la dosis según la ERC, sin embargo la linagliptina se excreta por via biliar e intestinal por lo que no require ajuste en la ERC. Esta ha sido bien estudiada en el estudio Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (CARMELINA) que comentamos en el que el 62% de la población tenía un FGe inferior a 60 ml/min/1,73m2, y un 15%  inferior a 30 mL/min/1,73m2). En este a los 2,2 años el 6.979 individuos que utilizaron linagliptina no incrementaron un riesgo en tres objetivo CV frente a placebo (HR) 1,02 (IC 95% 0,89–1,17); P inferior a  0,001 para no inferioridad.  Tampoco se incrementó el riesgo de IC HR 0.90 (IC 95% 0,74–1,08), ni en objetivos renales secundarios. La progresión de la albuminuria fue menos frecuente en los que recibieron linagliptina que placebo HR 0,86 (IC 95% 0,78–0,95).
En cuanto a la sitagliptina en un estudio con 426 pacientes con DM2  y moderada ERC tuvo una eficacia en la reducción glucémica que la glipicida y con menos riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.
La vildagliptina frente a placebo en 515 individuos con DM2 y moderada ERC tuvo un buen comportamiento en la reducción glucémic, bien tolerada y con escaso riesgo de hipoglucemia y aumento ponderal.

*En cuanto a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (iGLP-1), la segunda familia de derivados incretínicos, no existen estudios específicos en pacientes con DM2 y ERC, se trata de posthoc, análisis secundarios de ECANICV que muestran como el tratamiento con alguno de estos fármacos (liraglutide y semaglutide) se asociaría con reducciones de la albuminuria y estabilización del FGe. 
Un análisis secundario del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) evaluando  los objetivos renales de 9.340 pacientes con DM2 y alto RCV incluyendo subgrupos de ERC mostró como la adicción de esta sustancia al tratamiento habitual reducia el desarrollo y progresión de la ERC en este tipo de pacientes.
Un estudio dentro del Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes clinical trial programme (AWARD-7) evaluando el control glucémico y los resultados renales en pacientes con DM2 y moderada o grave ERC (categorías 3º y 4º) mostró una eficacia favorable del dulaglutide frente a la INS glargina en el control glucémico, tasas de hipoglucemias, pérdida ponderal, y la reducción en la declinar del FGe y la albuminuria.
Un análisis secundario del Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) evaluando los resultados renales en pacientes con DM2 y alto RCV que recibieron dulaglutide frente a placebo añadido al tratamiento habitual mostró una reducción en la progresión de la ERC con reducciones de la albuminuria y una reducción superior al 50% en declinar del FGe 
≥40%. 
Un reciente metanálisis de Giugliano D et al, que comentamos comparando 56004 pacientes  con iGLP-1 frente a placebo mostró como estas sustancias reducen el riesgo de macroalbuminuria.
Existe un estudio en marcha el Research Study to See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (FLOW] sobre 3160 individuos que se esperan tener resultados en el 2024.
De todo ello se apunta que si bien el dulaglutide, liraglutide, semaglutide y el lixisenatide se pueden utilizar en pacientes con DM2 y ERC sin ajuste de dosis, este último no debería utilizarse en FGe inferiores a  15 ml/min/1,73m2, al tiempo que el liraglutide tiene datos limitados en ERC avanzada.
Concluyen que los iGLP-1 son en general seguros y efectivos en el control glucémico en pacientes con DM2 y ERC. Los efectos gastrointestinales aconsejarían reducir las dosis en estos casos.

Tuttle KR, McGill JB. Evidence-based treatment of hyperglycaemia with incretin therapies in patients with type 2 diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2020 Feb 3. doi: 10.1111/dom.13986. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

El efecto de la dulaglutida en el Accidente Vásculo Cerebral: un análisis exploratorio del estudio REWIND

El efecto de la dulaglutida en el  Accidente Vásculo Cerebral: un análisis exploratorio del estudio REWIND

Comentario de Enrique Carretero Anibarro, @Enriq_Carretero

Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen un 50% más de riesgo de accidente cerebrovascular (AVC) que la población general por lo que es importante encontrar terapias que reduzcan la incidencia de AVC. Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) realizados con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1) sugieren que podrían reducir los AVC.
Un ECA del que ya hemos hablado profusamente es (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) REWIND donde dulaglutida en su objetivo compuesto primario: infarto de miocardio (IAM),  ACV o muerte cardiovascular (MCV) demostró reducir el riesgo cardiovascular (RCV) pero también nos aportó datos alentadores en otros objetivos secundarios, en este caso sobre el AVC.
En esta ocasión trataremos un subestudio del REWIND que estudia el efecto protector de dulaglutida sobre los AVC. Se examinaron 12.133 sujetos de los cuales 9.901 tenían DM2 y factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Se les asigno aleatoriamente dulaglutida (n = 4.949) o  placebo (n = 4.952). Durante una media de seguimiento 5,4 años se comprobaron los AVC y otros resultados CV.
Los ACV se clasificaron como mortales o no mortales, y como isquémicos, hemorrágicos o indeterminados. La gravedad del ACV se evaluó utilizando la escala de Rankin modificada, definiendo el AVC incapacitante como puntuación igual o mayor de 3. Se valoró a los pacientes periódicamente hasta que se acumularon 1.200 resultados primarios confirmados.
Sufrieron un ACV durante el periodo de seguimiento 158 (3,2%) de 4.949 participantes asignados a dulaglutida y 205 (4,1%) de 4952 participantes asignado al placebo (Hazard ratio [HR] 0,76; IC 95% 0,62-0,94; p=0,010). Dulaglutida redujo el ACV isquémico (HR: 0,75; IC: 0,59–0.94; p = 0,012) pero no tuvo efecto sobre el ACV hemorrágico (HR: 1,05; IC: 0,55–1,99; p=0,89) y tampoco sobre ACV de origen indeterminado (HR: 0,82, IC: 0,40-1,66; p=0,58), o accidente isquémico transitorio (AIT) (HR: 0,79, IC:0,52-1,20; p=0,27).
Dulaglutida también redujo la variable compuesta de AVC no mortal o muerte por todas las causas (HR: 0,88; IC:0,79–0,98; p=0,017) y redujo el AVC incapacitante (HR:0,74; IC:0,56–0,99; p=0,042). El grado de discapacidad después del ACV no difirió según el grupo de tratamiento.
Estos análisis exploratorios de los datos del ensayo REWIND sugieren que tanto los AVC graves (es decir, incapacitantes) como los más leves son reducidos por la dulaglutida cuando se le añade a terapias para la prevención de ACV (antihipertensivos, estatinas, antiagregantes, y los medicamentos del sistema renina-angiotensina).
La ausencia de efecto sobre la discapacidad por AVC en el subconjunto de personas que tuvieron un ACV (según la escala Rankin) muestra que la dulaglutida no mitigó la gravedad de los ACV. No fue encontrada ninguna evidencia que sugiera que el efecto de la dulaglutida difiere según el sexo, edad, antecedentes de enfermedades cardiovasculares (ECV) o cerebrovasculares, HbA1c,  presión arterial sistólica (PAS), o uso de estatinas y antihipertensivos. Estos análisis también sugieren que el efecto de la dulaglutida podría limitarse al ACV isquémico, sin efecto sobre el ACV hemorrágico.
Estos efectos saludables de la dulaglutida en el ACV son consistente con los encontrados en otros  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). De hecho, un metaanálisis de todos estos ensayos (incluyendo REWIND) informó que los aGLP-1 redujeron significativamente la incidencia de los ACV (HR:0,84, IC: 0,76-0,93)
En conclusión, dada la frecuencia de los ACV en las personas con DM2, la gravedad de su morbilidad asociada, y la escasez de terapias preventivas, los hallazgos de este subestudio sugieren que los aGLP-1 deben ser considerados en la prevención de ACV en las personas con DM2. 

Gerstein HC, Hart R, Colhoun HM, Diaz R. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):106-114. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30423-1. Epub 2020 Jan 7.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1.

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.

EASD 2019 Barcelona, Nuevos hallazgos sobre el estudio REWIND.

EASD 2019 Barcelona, Nuevos hallazgos sobre el estudio REWIND.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Nos hacemos eco de una de las últimas comunicaciones que se han realizado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Han sido presentados nuevos  datos del estudio REWIND; este estudio ya comentado en este blog, es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que se realizó en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para evaluar superioridad cardiovascular (CV)de un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1): la dulaglutida.
REWIND tuvo un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en ECA con arGLP-1)con lo que demuestra el mantenimiento del efecto a más largo plazo. Además a diferencia de otros estudios con aGLP-1 se llevó a cabo en una población de pacientes donde la mayoría (68,5%) no presentaba enfermedad CV (ECV) (prevención primaria).
En el compuesto CV  primario: infarto de miocardio (IAM),  accidente cerebrovascular (ACV) o muerte cardiovascular (MCV) presentó una reducción temprana del riesgo relativo del 12% (HR 0,87; IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001) y en prevención secundaria HR 1,03; IC 95% 0,87-1,23, p=0,71).Individualmente se alcanzan reducciones no significativas para IAM ni MCV pero sí para ACV. Partiendo de HbA1c muy bajas consigue reducciones de HbA1c, peso y TAS consistentes y mantenidas en el tiempo y se añade el beneficio renal (sobre todo albuminuria).
Merece la pena destacar que los datos de este estudio son extrapolables a nuestro medio, la proporción de DM2 con deficiente control en España es elevada y además, en atención primaria, la mayor parte de los pacientes puede presentar varios factores de riesgo cardiovascular (RCV) pero sin evento cardiovascular (EVCV) establecido (prevención primaria).
En los análisis exploratorios presentados en el congreso EASD, la dulaglutida mostró una reducción del riesgo de AVC totales en un 24% (HR 0,76; IC del 95%:0,62-0,94, p=0,010) y de AVC isquémicos en un 26% (HR 0,74; IC del 95% 0,59-0,94, p=0,012). El efecto para la reducción de AVC totales fue consistente en los distintos subgrupos analizados (presencia o ausencia de enfermedad CV, edad, HbA1C basal, etc). Analizando conjuntamente el AVC no mortal y la mortalidad por cualquier causa, también se observó una reducción significativa del riesgo con dulaglutida, en este caso fue del 12% (p=0,017). 
Así mismo se presentaron datos sobre la reducción de los eventos renales (aparición de albuminuria, disminución del filtrado glomerular estimado (FGe) mayor del 30% o terapia crónica de reemplazo renal) asociado al tratamiento con dulaglutida. Específicamente, se detectó que un menor porcentaje de pacientes  tratados con dulaglutida sufrieron un deterioro del FGe mayor del 40% (HR 0,70; IC del 95%: 0,57-0,85), p=0,0004) o mayor del 50% (HR 0,56; 95% IC del 95%: 0,41-0,76).
En definitiva, pendientes de la publicación, parece que estos datos reafirman el mensaje del estudio REWIND: una reducción del riesgo de AVC totales en un 24% y la reducción de eventos renales.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Perez A. Mediavilla JJ. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. Rev Clin Esp. 2014;214:429-436

ADA 2019. San Francisco: Los resultados cardiovasculares y renales del estudio REWIND

ADA 2019. San Francisco: Los resultados cardiovasculares y renales del estudio REWIND

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Estamos viviendo la revolución de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con fármacos antidiabéticos utilizados en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).  Es difícil estar al día y apenas da tiempo a asentar las novedades que cada ECA aporta.
Hasta la fecha son seis los ECA sobre seguridad cardiovascular realizados con agonistas de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1): ELIXA (Lixisenatida), Harmony Outcomes (albiglutida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida) y REWIND (dulaglutida). No todos presentan las mismas características respecto a no inferioridad o superioridad frente a placebo, tamaño muestral, prevención primaria o secundaria, seguimiento medio del estudio o hemoglobina glucosilada de inicio (HbA1c).
En personas DM2 con alto riesgo cardiovascular (RCV) y HbA1c elevadas los estudios ELIXA y  EXSCEL mostraron efectos cardiovasculares (CV) neutros. Mientras el objetivo compuesto primario sea infarto de miocardio (IAM),  accidente cerebrovascular(ACV) o muerte cardiovascular(MCV) los estudios LEADER mostraron un hazard ratio (HR) 0,87 (IC 95%  0,78-0,97),  SUSTAIN-6 HR 0,74 (IC 95% 0,58-0,95) y Harmony Outcomes HR 0,78 (IC 95% 0,68–0,90)  demostraron beneficios CV. 
El estudio REWIND es un ECA multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo que se realizó con pacientes DM2 para evaluar superioridad CV en prevención primaria (68,5%, hecho diferencial importante) y secundaria (31,5%). Fueron 9.901 los pacientes aleatorizados (proporción de mujeres del 46,3%), con una duración media de DM2 de 10 años, una HbA1c media inferior a los ECA previos de 7,3%, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en ECA con aGLP-1) y una alta retención de participantes a lo largo del estudio.
Hoy comentamos dos artículos que hacen referencia a un mismo estudio, el ECA REWIND realizado con dulaglutida. Uno de los artículos se centra en el beneficio CV  y el otro artículo enfoca la protección renal.
El objetivo primario estuvo compuesto por IAM, AVC no fatal y MCV. Los objetivos secundarios fueron cada uno de los componentes del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares; el resultado renal compuesto definido como: el desarrollo de macroalbuminuria, reducción de un 30% del filtrado glomerular estimado (FGe) o necesidad de tratamiento renal sustitutivo.
El resultado compuesto primario ocurrió en 594 (12,0%) participantes en el grupo de dulaglutida y en 663 (13,4%) participantes en el grupo de placebo HR 0,88 (IC 95% 0,79-0,99; p=0,026). La mortalidad por cualquier causa (MCC) no difirió entre los grupos 536(10,8%) en el grupo de dulaglutida vs 592(12,0%) en el grupo de placebo HR 0.90 (IC 95% 0,80-1,01; p=0,067).
Si desgranamos los datos según los objetivos secundarios: el IAM   HR 0,96 (IC 95% 0,79-1,16 p=0,65), respecto a ACV HR 0,76 (IC 95% 0,61-0,95, p=0,17) y respecto a MCV HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06 p= 0,21). El análisis por subgrupos sugiere que no hay diferencias entre ellos como indica la ausencia de significación estadística para la interacción.
El tratamiento con Dulaglutida redujo la HbA1c un 0,61% (IC 95% 0,58-0,65, p inferior a 0,01), redujo peso 1,5 kg (IC 95% -1,5-1,3) p inferior a 0,01 y disminuyo la tensión arterial sistólica (PAS)  en  1,7 mm Hg (IC 95% -2,1 a 1,3) p inferior a 0,01.
Presentaron evento adverso gastrointestinal 2347 (47,4%) participantes con dulaglutida  en comparación con 1687 (34,1%) con placebo (p inferior a 0,0001).
Estos resultados nos recuerdan mucho al metaanálisis de Zelniker  en prevención primaria el compuesto primario presentó HR 0,87 (IC 95% 0,82-0,92; p inferior a 0,001) y en prevención secundaria HR 1,03 (IC 95% 0,87-1,23; p=0,71).
En el segundo artículo trata sobre los resultados renales del REWIND, investigó el resultado renal compuesto: desarrollo de macroalbuminuria, reducción de un 30% del FGe o necesidad de tratamiento renal sustitutivo. Las características renales iniciales de la muestra eran: macroalbuminuria en 791 pacientes (7,9%) y la media de FGe fue de 76,9 mL/min por 1,73 m2.
El resultado renal compuesto se desarrolló en 848 (17,1%) participantes con una tasa de incidencia de 3,5 por 100 años-persona en el grupo de dulaglutida y en 970 (19,6%) participantes con una tasa de incidencia de 4,1 por 100 años-persona en el grupo de placebo HR 0,85 (IC 95% 0,77-0,93; p=0,0004). El efecto más claro fue para la macroalbuminuria HR 0,77 (IC 95% 0,68-0,87; p inferior 0,0001), con HR 0,89 (IC 95% 0,78-1,01; p=0,066) para una disminución sostenida del FGe del 30%, HR 0,75 (IC 95% 0,39-1,44; p=0,39) para la terapia sustitutiva renal. Estos hallazgos positivos sobre la función renal son consistentes con los detectados en ECA realizados previamente con aGLP-1.
Al final cada uno podrá hacer su personal interpretación de los resultados de REWIND y del resto de los ECA realizados con moléculas de este grupo. Pero pretender realizar comparaciones entre los diferentes ECA realizados con aGLP-1 es muy atrevido dado que las características de la población de las muestras seleccionadas no son las mismas e incluso los objetivos no siempre son los mismos. Ya se nos presentaba una tesitura similar en los tres ECA realizados con iSGLT-2, pero es que en este grupo ya son seis los ECA realizados con aGLP-1.
Nos queda valorar lo que REWIND nos aporta: Una reducción temprana del riesgo relativo 12% en el compuesto CV  primario; este beneficio CV se detecta por igual en prevención primaria (casi un 70%) y prevención secundaria. Individualmente se alcanzan reducciones no significativas para IAM ni MCV pero sí para ACV. Partiendo de HbA1c muy bajas consigue reducciones de HbA1c, peso y TAS consistentes y mantenidas en el tiempo y se añade el beneficio renal (sobre todo albuminuria).

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 393: 31-39

Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; 139: 2022–31.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

Buena expectativas en el REWIND con la dulaglutida

Buena expectativas en el  REWIND con la dulaglutida

En este blog somos conscientes de los nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (ENICV) que se van concluyendo. Sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) hemos estado repasando todos los que se van publicando, pero también nos hemos hecho eco de cuando existe alguna noticia que se adelanta a su publicación, si esta es relevante y tiene que ver con fármacos que estamos utilizando en la actualidad.
En post pasados hemos hablado de los ECA como el LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) que fueron capaces de reducir la muerte por infarto de miocardio (IAM)  y el accidente vásculo-cerebral (ACV) no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV). Y de los ENICV como el  ELIXA (lixisenatida) y del EXSCEL(exenatida) que tuvieron efectos neutros sobre el RCV. Sabemos que ninguno de los publicados mejoró los resultados sobre la insuficiencia cardíaca (IC) como sí los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2). Del HARMONY (albiglutida) vimos como  redujo un 22% el riesgo del objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Faltaba saber algo de la dulaglutida con el Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) del que se espera que sus resultados sean conocidos en la reunión del American Diabetes Association (ADA) de San Francisco en el 2019, pero de los que, sin embargo, hemos tenido conocimiento a partir de algunos datos publicados por el laboratorio.
La dulaglutide es un aGLP-1 de una sola inyección semanal que ya lleva un tiempo entre nosotros. Por su cómoda posología, aunque no por su precio, ha hecho que se esté prescribiendo cada vez más. Sin embargo, faltaban datos sobre su seguridad CV, que es lo que aporta el  REWIND.
Los primeros datos conocidos es que en el REWIND, el dulaglutide (1,5 mg semanal) frente a placebo añadidos al tratamiento habitual en una población con DM2 en la que el 70% no tenía enfermedad cardiovascular (ECV) establecida al inicio del estudio (un hecho diferencial importante), reduciría significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV) mayores.
El objetivo primario estuvo compuesto por MCV, IAM, y AVC no fatal.
El objetivo secundario incluyó cada componente del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares, fueran retinopatía o enfermedad renal (ERC), además de hospitalización por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o asistencia por fallo cardíaco agudo y MCC.
Para ellos se aletorizaron a 9.901 pacientes (alta proporción de mujeres) de 24 países con una duración media de su DM2 de 10 años y una HbA1c media al inicio de 7,3%, a recibir o dulaglutide o placebo. Se les hará, al parecer, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en este tipo de estudios con aGLP-1), señalan.
Que solo el 30% de los pacientes estudiados tuvieran ECV lo diferencia del estudio LEADER en el que el liraglutide (diario) fue administrado en pacientes con DM2 con ECV ya instaurada o insuficiencia renal (IRC), o tenían más de 60 años con factores de riesgo CV (FRCV).
La población de los estudios realizados con los iSGLT2 tanto el EMPA-REG OUTCOMES con empagliflocina, como con el CANVAS con  canagliflocina  incluían a pacientes con DM2, o con ECV previa o con alto RCV.
El  DECLARE-TIMI 58, con dapagliflocina, sin embargo, vimos, como aun incluyendo mayor proporción de pacientes con FRCV mostró unos resultados positivos básicamente en la IC.
En éste, un poco en la línea del  DECLARE-TIMI 58, por lo adelantado, parece que los resultados serán más amplios. Esperamos su finalización para ver el documento y hacernos una idea .

Lisa Nainggolan. REWIND: Once-Weekly GLP-1 Agonist Cuts CVD in Type 2 Diabetes. Medscape November 05, 2018

Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction