Se confirma que el ezetimibe es un fármaco seguro
En las distintas Guías de Práctica Clínica (GPC) cuando se aborda el tema del riesgo cardiovascular (RCV) se recomienda añadir a las estatinas el ezetimibe si no se consigue el objetivo fijado por éstas. Sería un fármaco, que aún pudiéndose recetar en solitario, habitualmente es coadyuvante de las estatinas, habida cuenta que su potencia en descenso de la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) y en eventos cardiovasculares (EvCV) es limitada.
Su acción se circunscribe al colesterol exógeno, el ingerido al inhibir la absorción intestinal de este en el tubo digestivo, inhibiendo la proteína transportadora NPC1L1 que se encuentra en las microvellosidades intestinales y reduciendo la secreción del colesterol biliar consiguiendo, según leemos, una reducción del LDL-c de un 20%.
Como vimos el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) mostró como el ezetimibe en combinación con la simvastatina, fue capaz de reducir la LDL-c un 16 mg/dl frente a placebo+simvastatina que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo (SCA).
En el caso del subgrupo de pacientes con diabetes (DM) como vimos, la reducción de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años fue de un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 95% 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%). O sea, eran buenos resultados.
En comparación con aquellos sin DM las reducciones relativas en el objetivo primario fueron del 15% en los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
En este estudio, no se destacaron problemas de seguridad destacables de la sustancia frente al grupo placebo + estatina.
En general las GPC admiten que el ezetimibe reduce los EvCV con escasos problemas de seguridad. Sería un fármaco de 2º linea añadido a las estatinas cuando los objetivos LDL-c no se alcanzan con la estatina sola o ésta no se tolera.
Aunque el ezetimibe es bien tolerado existe la preocupación sobre sus efectos en el riesgo de cáncer, enfermedad neurocognitiva, fracturas, eventos gastrointestinales, mialgias, o la aparición de DM2. De ahí que se haya realizado esta revisión sistemática por pares con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales con los que evaluar la seguridad de la molécula.
Una revisión con metaanálisis según las directrices de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (known as PRISMA) y Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (known as MOOSE). Se eligieron estudios que compararan el ezetimibe con el placebo o con otros hipolipemiantes en personas que precisaran estos fármacos para el control de su dislipemia y todos ellos con una duración de al menos de 6 meses (o 24 semanas).
Se introdujeron en el análisis 48 ensayos clínicos aleatorizados con 28.444 individuos (seguimiento medio de 34 semanas, rango 24-312 semanas) y 4 estudios observacionales con 1.667 individuos (media de seguimiento 282 semanas, rango 72-400 semanas).
El metaanálisis de los ECA mostraron con un nivel de certeza entre moderada y alta de que el ezetimibe no se asoció con cáncer (riesgo relativo, RR 1,01 (IC 95% 0,92 a 1,11), fracturas RR 0,90 (IC 95% 0,74 – 1,10), interrupción por efectos adversos tipo mialgias.. RR 0,87 (IC 95% 0,74 – 1,03), interrupción por efectos gastrointestinales (GI) RR 0,82 (IC 95% 0,51-1,33), eventos neurocognitivos RR 1,48 (IC 95% 0,58 -3,81), o nuevos casos de DM2 RR 0,88 (IC 95% 0,61- 1,28).
El análisis de los estudios observacionales mostró que los resultados encontrados eran consistentes.
Queda claro, pues, que no existen diferencias en efectos adversos secundarios al ezetimibe cuando se le compara con el placebo u otros fármacos hipolipemiantes. La realidad es que al ser una sustancia que no interactúa directamente con el metabolismo lipídico en el hígado o en otros órganos es biológicamente seguro, afirman en la discusión, salvo en los casos que se ingiera muy poca cantidad de colesterol en la dieta, un tema que aún queda en discusión.
A parte de este metaanálisis existen 6 anteriores, uno de ellos (Zhao et al) apuntó un aumento de los eventos neurocognitivos odds ratio (OD) 3,94, y posiblemente esta era la preocupación inicial de la sustancia en los casos de LDL-c muy bajos, sin embargo, este metaanálisis recientemente publicado lo descarta, tanto en ECA como en estudios observacionales con duraciones superiores a los 7,7 años, aunque el número de eventos neurocognitivos fue muy bajo para dejar una conclusión clara.
