Se confirman los resultados de la empagliflozina con el EMPRISE en escenarios de Europa y Ásia

Se confirman los resultados de la empagliflozina con  el  EMPRISE en escenarios de Europa y Ásia

Hace algunos años (noviembre del 2018) dimos cuenta de los primeros datos del estudios EMPagliflozin compaRative effectIveness  and SafEty (EMPRISE); unos resultados preliminares de un estudio realizado entre  agosto 2014 y septiembre 2016  sobre una muestra de 35.000 pacientes, que se presentó  (Abstract 19332) dentro la reunión anual de la American Heart Association (AHA) y  que venía a llenar con evidencias de la vida real en un contexto de Estados Unidos (EEUU) lo que había demostrado el ensayo clínico aleatorizado (ECA) el  EMPA-REG OUTCOME ((Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) en el 2015  sobre sus efectos preventivos cardiovasculares (CV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). 

En dicho estudio frente a una familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) como comparador como son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4).  

En dicha comunicación se nos señalaban que la empagliflocina (EMPA) genera un menor riesgo de hospitalización (hasta un 44%) por insuficiencia cardíaca (HIC)  frente a los iDPP4 en DM2 con y sin enfermedad cardiovascular (ECV). Estos datos respaldaban las conclusiones del EMPA-REG OUTCOME  (35% en reducción del riesgo relativo de HIC frente a placebo) del EMPEROR-Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction)  y del EMPEROR-Preserved (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction ) ya comentados en otros post. Además mostró como la EMPA en comparación con los iDPP4 también reducían la mortalidad por cualquier causa (MCC), y un objetivo combinado de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) y muerte cardiovascular (MCV).

Dicho estudio esperaba finalizarse en EEUU en el 2019, como así fue.

Además se esperaban contrastar estos resultados con el mismo diseño en otros escenarios como en la población Asiática (4 países)  y la Europea (7 países en la que participaba España), que es el estudio que comentamos hoy. En este caso se utilizaron datos de 83.946 pacientes que iniciaron un tratamiento con EMPA entre 2014-19  que fueron aparejados 1:1 por propensión (“propensity score matched”) con otros que iniciaron el tratamiento con iDPP4. Siendo los objetivos primarios la HIC, MCC, MCV, IAM y AVC. Y otros objetivos renales y de seguridad.

Durante un seguimiento medio de 0,7 años la iniciación del tratamiento con EMPA se asoció con un menor riesgo de HIC frente a los iDPP4, siendo la tasa de riesgo  hazard Ratio (HR)  0,70 (IC 95% 0,60 a 0,83), de MCC HR  0,55 (IC 95% 0,48 a 0,63), de AVC HR  0, 82 (IC 95% 0,71 a 0,96) y de enfermedad renal terminal HR  0,43 (IC 95% 0,30 a 0,63), así como menor riesgo de IAM, de fracturas óseas, de hipoglucemia grave; así como el riesgo de amputación de extremidades inferiores (EEII) fue igual entre la EMPA y los iDPP4.

Si que es cierto que la iniciación con EMPA aumento el riesgo de cetoacidosis diabética HR 1,97 (IC 95% 1,28 a 3,03) frente al consumo de iDPP4. Unos resultados que se mantuvieron consistentes en todas las regiones y países.

Queda claro, por si quedaba alguna duda, el estudio  “EMPRISE Europe and Asia” confirma, reafirma, las propiedades beneficiosas cardiorenales de la  la EMPA en el mundo real en escenarios distintos al de  EEUU.

Avraham Karasika, Stefanie Lanzingerb, Elise Chia-Hui Tand, Daisuke Yabee, Dae Jung Kimi, Wayne H-H Sheuj, et al and Asia Study Group. Empagliflozin cardiovascular and renal effectiveness and safety compared to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors across 11 countries in Europe and Asia: Results from the EMPagliflozin compaRative  effectIveness and SafEty (EMPRISE) study. Diabetes Metab . 2023 Mar;49(2):101418. doi: 10.1016/j.diabet.2022.101418. Epub 2023 Jan 3.  DOI: 10.1016/j.diabet.2022.101418

Elisabetta Patorno, Ajinkya Pawar, Franklin Jessica M, Mehdi Najafzadeh, Anouk D#eruaz-Luyet, Brodovicz Kimberly G, et al. Empagliflozin and the risk of heart failure hospitalization in routine clinical care. Circulation 2019;139:2822–30.

Patorno E, Pawar A, Wexler DJ, Glynn RJ, Bessette LG, Paik JM, et al. Effectiveness and safety of empagliflozin in routine care patients: results from the EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty (EMPRISE) study. Diabetes Obes Metab 2022;24:442–54

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

En ocasiones hemos hablado del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), sobre los efectos de uno de los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) la dapagliflozina (DAPA). El tercer ensayo clínico aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de este grupo que se publicó tras los conocidos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) (empagliflozina- EMPA) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina-CANA) sobre los resultados CV y renales. La diferencia de aquellos con este es que los individuos estudiados en buena proporción ya  tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada, es decir eran propiamente estudios de prevención secundaria.

El  DECLARE-TIMI 58, sin embargo, introdujo a un 40% pacientes (17.160, edad media 55 años) de prevención primaria ( función renal preservada, y factores de riesgo CV -FRCV-) y un 60% de secundaria con  eventos CV arterioscleróticos (EvCVa) previos.
Tras ellos se concluyó que como efecto de clase los iSGLT2 reducían las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) y la progresión de la  ERC en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DM2), pero sus resultados CV, sobre los EvCVa (Major Adverse Cardiovascular Events-MACE) fueron variables y modestos o un hazard ratio (HR) de 0,93 (IC 95% 0,84-1,03).  La reducción de los  MACE se produjo básicamente en aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) previo o con una DM de larga evolución.

En este posthoc del  DECLARE-TIMI 58 se estudia la asociación entre los biomarcadores cardíacos y el riesgo de muerte cardiovascular (MCV)  y de HIC. Los biomarcadores estudiados son el  NT-proBNP (N-terminal pro–Btype natriuretic peptide ) y la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTnT).

Se evaluó a la asociación entre ambos y la identificación de pacientes con DM2 que pudieran beneficiarse de la utilización de un iSGLT2 (DAPA, en este caso) en relación a los MACE.
En total, en este análisis secundario se evaluaron 14.562 individuos (62,8% varones y edad media de 63,8 años) con NT-proBNP  y con  hsTnT a partir de todas las pruebas analíticas que aleatoriamente se recabaron en el estudio (entre mayo 2013 y septiembre del 2018) y se relacionaron con los objetivos primarios en forma de MACE, fuera IAM, accidente vásculocerebral isquémico (AVC), MCV; siendo el HR para una desviación estándar (DE) de biomarcador transformado logarítmicamente para el NT-proBNP del  1,62 (IC 95% 1,49-1,76) y para el  hscTnT del 1,59 (IC 95% 1,46-1,74). 

Una magnitud en la asociación fuera con el antecedente de ECV (prevención secundaria) de HR en la  NT-proBNP 1,60 (IC 95% 1,45-1,77)  y en el hscTnT 1,62 (IC 95% 1,45-1,81);  o con múltiples FRCV (prevención primaria) de un HR para el NT-proBNP de 1,62 (IC 95% 1,40-1,88) y para el hscTnT de 1,51 (IC 95% 1,29-1,77).
A su vez no varió su riesgo en su asociación con los MACE cuando se analizaron en un modelo multivariable; así en el  NT-proBNP el HR fue de  1,46 (IC 95% 1,34-1,60) y en el hscTnT 1,39 (IC 95% 1,26-1,53). 

Según un modelo de variable continua el crecimiento de los niveles de éstos no modificó el efecto relativo del tratamiento con DAPA frente al placebo con los MACE. Y la reducción del riesgo relativo (RR) creció  con los niveles más altos de biomarcadores.
Según éste las tasas de MACE fueron nominalmente inferiores en el grupo de la DAPA frente al placebo en pacientes con concentraciones de biomarcadores en el cuartil mayor (NT-proBNP superior a 165 pg/ml y el  hsTnT superior a 15,5 ng/l), así el HR de NT-proBNP  fue de 0,83 (IC 95% 0,71-0,97) con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 2,4%;  y en la hsTnT de 0,85 (IC 95% 0,72-0,99) y un RAR de 2,7%. 
Sin embargo, no se apreció esta diferencia en pacientes con biomarcadores en los cuartiles del  1º al 3º,  NT-proBNP HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18); o un RAR  0% y un HR en el  hscTnT  0,97(IC  95%  0,84-1,13; y una RAR del 0,2%.

Viéndolo de otra manera unas altas concentraciones de NT-proBNP incrementan el riesgo de MACE un 62% y de hscTnT en un 59%, lo que no es "moco de pavo".

Con esto se demuestra, se concluye que los niveles de biomarcadores, sean el  NT-proBNP  o la hsTnT  estarían asociados con el riesgo de EvCV futuros en pacientes con DM2 en prevención primaria o secundaria. Algo que va en consonancia con un reciente subanálisis de Vaduganathan M et al en 3.503 pacientes  del CANVAS con CANA. 

Estos sirvieron para identificar a los pacientes de riesgo muy alto de presentar EvCV y que podrían beneficiarse con la DAPA en la reducción de este riesgo.

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Ofri Mosenzon, Erica L Goodrich, Petr Jarolim, Avivit Cahn, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Patients With Diabetes: A Secondary Analysis of the DECLARE-TIMI 58 Trial. JAMA Cardiol . 2023 Mar 1;e230019. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0019.  PMID: 36857035 PMCID: PMC9979005 (available on 2024-03-01) DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0019

Vaduganathan M, Sattar N, Xu J, et al. Stress cardiac biomarkers, cardiovascular and renal outcomes, and response to canagliflozin.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi:10.1016/j.jacc. 2021.11.027

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de las de las enfermedades cardiovasculares 

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy aportamos una editorial que intenta resumir la abundante evidencia científica que en los últimos años nos llevan aportando los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT-2). Este grupo de fármacos están liderando un cambio de paradigma en la forma de enfocar el manejo del paciente con diabetes mellitus  tipo 2 (DM2).

Las primeras noticias favorables vinieron con el ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose). Este fue el primer gran ECA en el que no sólo se demostró que la empagliflozina era segura, sino que también es cardioprotectora. Mejoraba el objetivo primario, los eventos adversos cardiovasculares mayores (EvCV), en inglés Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal. Y también se redujeron significativamente las variables secundarias: la MCV, hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) y muerte cualquier causa (MCC).

Otra de las moléculas de este grupo la canagliflozina fue evaluada en el Programa CANVAS, que comprende el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) and CANVAS-Renal (CANVAS-R). El objetivo principal fueron los MACE que fueron reducidos significativamente. Dentro de los objetivos secundarios la mayor reducción se demostró en la HIC.

En el estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) la dapagliflozina no redujo los MACE, pero sí dio lugar a una menor tasa de MCV o HIC.

Quizás la cruz de este grupo vino con los resultados del ECA eValuation of eRTugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes Trial (VERTIS CV) realizado con ertugliflozina. Donde no se detectó  efecto significativo sobre la MCV. Sin embargo, si hubo una reducción significativa en las primeras HIC.

Tras esos apabullantes datos sobre protección cardiovascular (CV) se publicaron varios ECA que ratificaron el ya sospechado beneficio sobre la insuficiencia cardiaca (IC).

El ensayo Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) contempló dos cuestiones relevantes: se limitó a pacientes con IC con fracción de eyección (FE) inferior al 40% y, además, un alto porcentaje de pacientes no tenían DM2. Mostró reducciones significativas de MCV, de las HIC, y también se redujo la MCC. Las mejoras fueron similares en los pacientes con y sin DM2, lo que indica que los beneficios CV del iSGLT2 son independientes de sus propiedades hipoglucemiantes.

El  Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) tenía un diseño similar al del DAPA-HF, pero con pacientes con una disfunción sistólica más grave. De nuevo, el beneficio cardíaco se observó en pacientes con y sin DM2. El beneficio también se observó en todo el espectro de riesgo de IC, a nivel de péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y de la glucemia. 

En el Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved) los pacientes presentaban una FE del 40% o mayor. Se redujeron el objetivo compuesto MCV u HIC, al igual que el objetivo secundario, la HIC. Los beneficios de empagliflozina fueron casi idénticos en los pacientes sin DM2. Un análisis conjunto de los efectos de empagliflozina en los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved mostró un beneficio en todo el espectro de FE desde inferior a 25% hasta 65%.

Aún pendiente de resultados el estudio Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) está estudiando el efecto de la dapagliflozina en pacientes con FE superior al 40%. 

Y, por último, para estudiar efecto nefroprotector de los iSGLT-2 también se han realizado varios ECA específicos centrados en objetivos renales:

El Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE), fue el primer ECA en el que el objetivo primario fue la función renal. Incluyó a  pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) con enfermedad renal (ERC) asociada. Se redujo el resultado renal compuesto primario, al igual que la albuminuria.

Con dapagliflozina también se ha realizado un ECA con objetivos renales: Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Aquí se detectó una reducción del objetivo renal compuesto, al igual que la MCC. De nuevo, los efectos beneficiosos de dapagliflozina fueron similares en los pacientes con y sin DM2 y fueron independientes de la presencia o ausencia de ECV  y de la reducción de la glucosa.

Con empagliflozina estamos pendientes de los resultados de EMPA-KIDNEY que se ha detenido antes de tiempo debido a una "eficacia claramente positiva". En el ensayo participaron más de 6.000 adultos con o sin DM, que padecían ERC.

En definitiva, los  iSGLT2, además de los beneficios CV, también son responsables de importantes cambios en el cuidado de los pacientes con IC o en alto riesgo de riesgo de IC, y de progresión de la ERC. Los iSGLT-2 mejoran resultados CV en pacientes con IC en una amplia gama de FE, independientemente de que los pacientes tengan o no DM2. Además de tener propiedades glucosúricas y natriuréticas, estos agentes también reducen el riesgo de insuficiencia renal terminal en pacientes con DM2 y ERC.

Braunwald E. Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):2024-2034. doi: 10.1056/NEJMra2115011. PMID: 35613023. 

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Si en algo se ha caracterizado el 2020 dentro del campo de la diabetología ha sido en la consolidación en el plano terapéutico de los familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como alternativas con un valor añadido al paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que además presenta eventos cardiovasculares (EvCV), renales o un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Y sobre todo en su influencia sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC), en pacientes con DM2 o sin ella, habida cuenta que el paciente con DM2 presenta con frecuencia ambas patologías.

En este sentido,  un escrito de Kamlesh Khunti en Nat Rev Endocrinol (@kamleshkhunti) nos ha inspirado a volver sobre este tema y escribir este post,  pues hace hincapié en estas dos causas de morbimortalidad en el paciente con DM2 y en concreto sobre los resultados de los iSGLT2 en los eventos cardiovasculares (EvCV), muerte cardiovascular (MCV), y hospitalización por IC y resultados renales;  y es que como hemos visto, son diversos los estudios que han aportado resultados sorprendentes al respecto. No es la primera ni será la última vez que hablaremos de esta importante familia y su relación con la IC y el riñón; a este respecto les conminamos a la lectura del comentario que sobre la revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al hicimos recientemente.

El Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) fue el primer ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la MCV, los EvCV, la IC y sobre el riñón de pacientes con DM2 y alto RCV. Algo más tarde del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos  poblaciones distintas en los que se incluía prevención primaria, mostraron sus beneficios sobre las hospitalización por IC y en la evolución de la ERC. Metaanálisis al respecto sobre ECA respaldaron estos resultados sobre los EvCV hazard ratio (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94), MCV y hospitalización por IC (HR 0,76, IC 95% 0,70–0,82) y progresión de la ERC en pacientes con DM2 (HR 0,59, IC 95% 0,52–0,66) sin enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) previa (Qiu M et al). 

Estas conclusiones alentaron sobre la posibilidad de utilizar los iSGLT2 en población sin DM2, habida cuenta que los resultados no se debían a sus efectos sobre la glucemia, o a la pérdida de peso, o sobre la presión arterial (PA), si no sobre otros mecanismos, de los que hemos hablado en otros post, pero aún hoy, no del todo conocidos.

El  Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  como vimos, evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en 4.744 individuos con IC (clase II, III o IV de la New York Heart Association) y una fracción de eyección (FE) reducida (ICFER) del 40% o ECVa y múltiples FRCV e independientemente de que tuvieran o no DM2. En este se mostró como la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). La dapagliflozina presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, al tiempo que una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM.

A nivel renal el primer estudio publicado, también comentado en diversas ocasiones, fue el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); que en 4.401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con filtrado glomerular (FGe) inferior a 60ml/min/1,73m2, la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, HR 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Del mismo modo tuvo efectos beneficiosos en el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV o una HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; p inferior a 0,001).

El VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) con ertugliflocina recientemente, ya mostramos como, siendo un ECANICV al igual que los anteriormente comentados, manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo (HR 0,97, IC 95% 0,85–1,11) en la reducción de EvCV y en la IC,  mantuvo los beneficios de clase en  la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,70, IC 95% 0,54–0,90), aunque no mejoró el IAM, el AVC y la MCV ni un objetivo renal compuesto (HR 0,81, IC 95% 0,63–1,04). 

No hace mucho hablamos del el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y como éste con el DAPA-HF, evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Mostrando como la empagliflozina fue capaz de reducir significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes al DAPA-HF. No encontrando como en aquel diferencias entre pacientes con DM o sin DM (HR 0,72 frente a 0,78). El metaanálisis ad hoc entre ambos reafirmó estos resultados.

En este sentido, al igual que el estudio el CREDENCE con canagliflozina, el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, pero en pacientes con o sin DM, demostró como esta molécula fue capaz de reducir un objetivo compuesto renal en pacientes sin DM HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) o con DM  0,50 (IC 95% 0,35–0,72).  

La idea del comentario, al modo del escrito de Kamlesh Khunti, es la de recalcar como los iSGLT2 tienen un futuro prometedor tanto en individuos con DM como sin esta alteración metabolica, como en paciente con ECVa o sin ella, pero con enfermedad renal o IC.

Kamlesh Khunti. SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM. Nat Rev Endocrinol . 2020 Dec 8. doi: 10.1038/s41574-020-00453-2. Online ahead of print. PMID: 33293703 DOI: 10.1038/s41574-020-00453-2

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Qiu M, Ding LL, Zhang M, Lin JH, Gu JS, Zhou X, Tang YX, Wei XB, Liu SY. . SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol. Res. 161, 105175 (2020).

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al, American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

AHA 2019-Philadelphia- La empagliflozina aumentaría los niveles de eritropoyetina

AHA 2019-Philadelphia- La empagliflozina aumentaría los niveles de eritropoyetina

Hemos visto como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) tiene efectos cardiovasculares (CV) beneficiosos y sobre la insuficiencia cardíaca (IC) incluso en pacientes sin diabetes (DM). Unos efectos que se descubren precozmente y sobre los que se han barajado diversas explicaciones. Se ha apuntado sobre su efecto diurético, natriurético, con la reducción de la presión arterial (PA) y la postcarga cardíaca, a efectos directos sobre el metabolismo energético cardíaco, sobre la gestión miocárdica del sodio y calcio, mejora sobre las células progenitoras cardíacas y  reducción de la masa ventricular izquierda. 

Sin embargo del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) sabemos que el incremento del hematocrito con la empagliflozina podría estar relacionada con el descenso de la mortalidad.

Esta comunicación presentada en el American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

hace 15 días basada en la observación de que empagliflozina incrementaría el hematocrito en pacientes sin DM sugiere la hipótesis de que los  iSGLT-2 actuarían sobre la eritropoyesis mediante el aumento de la secreción de la eritropoyetina (EPO) por parte del riñón.

El aumento de la EPO tendría efectos beneficiosos al incrementar la protección sistémica de los órganos del cuerpo al actuar como citoquina pleiotrópica circulante e influir de manera beneficiosa sobre la función mitocondrial de cardiomiocito, sobre la angiogénesis, la proliferación celular y la inflamación. También al incrementarse el hematocrito puede mejorar la función miocárdica al mejorar el suministro de oxígeno a nivel  miocárdico y sistémico.

Esta comunicación es un subestudio del estudio EMPA-HEART CardioLink-6 del que hablamos hace un año en este blog. A partir de éste a los 6 meses el tratamiento con empagliflozina y observar una reducción significativa del índice de masa del ventrículo izquierdo se determinó los niveles de EPO, de la morfología de los hematíes, y los índices de los depósitos de hierro en pacientes con DM tipo 2 (DM2) y con enfermedad coronaria estable (ECC) que habían sido aleatorizados a recibir durante 6 meses o empagliflozina 10 mg o placebo diariamente.

Las muestras sanguíneas se recogieron al inicio, al mes, y a los 3 meses de tratamiento.

El EPO se midió utilizando dos métodos de quimioiluminescencia  inmunoenzimático y los resultados analizados según un modelo estadístico lineal de efectos mixtos.

Los datos correspondientes al EPO se dispusieron en 82 de los 90 pacientes que acabaron el estudio.

Así los niveles de EPO se incrementaron al mes del tratamiento con empagliflozina, siendo la diferencia ajustada entre grupos al mes de 3,86 mIU/mL (IC 95% 0,99 a -6,74, p inferior a 0,05) y a los 6 meses de 1,91 mIU/mL (IC 95% -0.96 a 4,78). En este tiempo hubo cambios en el hematocrito y los índices eritrocitarios sanguíneos, así el hematocrito se incrementó en 2,34%  (IC 95% 1,1 a 3,57, p inferior a 0,001), se redujeron los niveles de ferritina, diferencia media de 

-21,83 ug/L (IC 95% -37,96 a -5,70, p inferior a 0,01) y en los niveles de la concentración de la hemoglobina celular media -5,83 g/L; (IC 95% -9,79 a -1,88], p inferior a 0,01).

Concluyen que el tratamiento con empagliflozina se asociaría con un incremento de los niveles de EPO y con ello un aumento del hematocrito y reducción de la ferritina, y la concentración de hemoglobina intracelular eritrocítica a los 6 meses de tratamiento en pacientes con ECC.

La explicación de este hecho se busca en que la inhibición de los receptores  SGLT2 incrementaría la detección del sodio en los túbulos renales distales mediante el aparato yustaglomerular y con ello se aumentaría el tono de la arteriola aferente reduciendo el flujo de sangre a nivel de ésta, la tasa de filtración y el aporte de oxígeno a nivel renal. También que ser menos eficiente el consumo de oxígeno a este nivel se inducirían factores que expresarían la hipoxia y con ello se estimularía la eritropoyesis.

Por otro lado, se podría reducir el estrés cortical oxidativo, al reducirse la carga del exceso de absorción de glucosa en el túbulo proximal, mejorando la recuperación del daño tubulointersticial y mejorando la producción del EPO. Y por último, se apunta que el betahidroxibutirato podrían contribuir a estimular la secreción de EPO.

EMPA-HEART CardioLink-6 Abstract MDP 217. Presented November 16, 2019.

Marlene Busko.  Canagliflozin Helps Heart, Kidneys Even in 'Well-Controlled' Diabetes. 

News -Medscape Medical News - Conference News - AHA 2019. December 09, 2019

C. David Mazer, Gregory M.T. Hare, Philip W. Connelly, Richard E. Gilbert, Nadine Shehata, Adrian Quan,  et al. Effect of Empagliflozin on Erythropoietin Levels, Iron Stores and Red Blood Cell Morphology in Patients with Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. Originally published11 Nov 2019https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044235Circulation. ;0:null

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58

ADA 2019. San Francisco: Efectos de dapagliflozina en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal en pacientes con Diabetes tipo 2. Análisis del ensayo DECLARE-TIMI 58.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REGOUT COME) (empagliflozina) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina) demostraron que los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) ralentizaban la progresión de nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, la mayor parte de los pacientes analizados tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada. Es decir, fueron analizados en prevención secundaria. Con la llegada del estudio  Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) se objetivó,  igualmente, una mejora de los objetivos cardiovasculares (CV) y renales, pero esta vez en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Es interesante recordar que un paciente con DM2 tiene el doble de posibilidades de padecer una ERC y entre 6 y 12 veces más de sufrir una enfermedad renal terminal.  Por ello, la seguridad renal en los pacientes con DM2 es uno de los factores a tener en cuenta a la hora de tratar y debería estar presente siempre en la elección de antidiabéticos.
El estudio que hoy trabajamos, es una comunicación oral presentada estos días en el congreso de la  American Diabetes Association (ADA) de 2019 en San Francisco. Se trata de un análisis en profundidad de la progresión y desarrollo de enfermedad renal en los pacientes incluidos en el estudio DECLARE-TIMI 58. Este ECA, ya comentado previamente en el blog, comparó dapagliflozina con placebo en pacientes con DM2 en prevención primaria y secundaria. En esta ocasión analiza los objetivos secundarios de seguridad renal y cardiorrenal, y la posible reducción en la disminución sostenida del filtrado glomerular.
De los 17.160 pacientes analizados, 8.162 (47,6%) presentaba un filtrado glomerular estimado (eFG) superior a  90 mL/min/1.73 m2, 7.732 (45,1%) un eFG entre 60 y 90 mL/min/1.73 m2, y 1265 pacientes (7,4%) un eFG menor de 60 mL/min/1.73 m2. Los pacientes del grupo de dapagliflozina presentaron una reducción del 46% en el objetivo secundario renal (reducción de más del 40% del eFG y menos de 60 ml/min/1,73 m2) frente a placebo [HR 0,54 (IC 95%; 0,43-0,67)]. Del mismo modo, la enfermedad renal terminal (ERT) fue menos frecuente en los pacientes tratados con dapagliflozina [HR 0,41 (IC 95%; 0,20-0,82)].
Con respecto al objetivo cardiorrenal, conformado por una disminución del 40% del eFG, ERT  o muerte CV (MCV) o renal; el grupo de dapagliflozina presentó una disminución estadísticamente significativa frente a placebo. [HR 0,76 (IC 95%; 0,67-0,87)]. Si analizamos el objetivo renal específico, excluyendo las causas de MCV  del objetivo anterior, los resultados arrojan igualmente una mejora significativa [HR 0,53 (IC 95%; 0,43-0,66)].
Tal y como ha sido comentado en anteriores ocasiones en este blog, el estudio Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el primer ECA diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2. Esto, junto con los resultados encontrados en EMPA-REG OUTCOME, CANVAS y DECLARE-TIMI 58, nos demuestran que este grupo farmacológico, no solo aporta seguridad CV y renal, sino que mejora este tipo de eventos en los pacientes con DM2. 
Es interesante investigar los efectos de los iSGLT2 en pacientes con un eFG muy bajo y en pacientes con alto riesgo de enfermedad renal aguda para garantizar su seguridad. Para ello, actualmente están en marcha los estudio Dapa-CKD y EMPA-KIDNEY que evaluarán los efectos de dapagliflozina y empagliflozina en pacientes con afectación renal respectivamente. Los primeros resultados se esperan para noviembre de 2020 (Dapa-CKD) y junio 2022 (EMPA-KIDNEY). Estaremos ahí para comentarlos.
En conclusión, queda patente que los iSGLT2 ofrecen a los pacientes con DM2 una seguridad y progresión a nivel renal, mejorando la mortalidad por causas cardiorrenales, causas específicamente renales y enlenteciendo la progresión de la ERC ya establecida. 


Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I Goodrich EL, et al. Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes- an analysis from the DECLARE–TIMI 58 randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Jun 9; DOI: 10.1016/ S2213-8587(19)30180-9


Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

El estudio Credence. Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica.

El estudio Credence.  Inhibidores SGLT2, diabetes e insuficiencia renal crónica. Empieza una nueva era en la protección renal de los pacientes con diabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En la última década se ha incrementado el número de personas que mueren por enfermedad renal, se estiman de 5 a 10 millones de muertes anuales a nivel mundial. Esta elevada mortalidad se ha visto impulsada por el aumento de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión (HTA) y  enfermedades cardiovasculares (ECV), de todas ellas la DM2 es la principal causa de insuficiencia renal crónica (ERC) en todo el mundo.
Lamentablemente existen pocas alternativas terapéuticas a largo plazo salvo el control estricto de la glucemia y de la presión arterial que ralentizan pero no previenen el inicio de la nefropatía diabética. Actualmente el enfoque estándar para retardar la aparición de la nefropatía diabética y estabilizar la función renal ha sido el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, es clave desarrollar nuevos tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de la ERC. Estudios recientes han insinuado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  pueden ser medicamentos prometedores en la protección renal.  En este blog  hemos comentado un metaanálisis que analizaba 27 estudios (7.363 individuos) donde ya se preconizaba una reducción del riesgo renal, si bien es cierto no estaban específicamente diseñados en base a objetivos renales.
Los iSGLT2 son fármacos que mejoran el control glucémico en pacientes con DM2, por el momento están comercializados: empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina.
 A raíz del ensayo clínico aleatorio (ECA) EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event TRIAL IN Type 2 Diabetes Mellitus)  se demostró  disminución del riesgo de  MCV  en pacientes tratados con empagliflozina en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos, el objetivo compuesto: MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal presentó hazard ratio (HR) de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). Se detectó una reducción de las tasas de MCV  del  38% del riesgo relativo (RR), en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC)  una reducción del RR del 35%  y en la mortalidad por cualquier causa (MCC) una reducción del RR del 32%.
Posteriormente, el ECA CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Asessment Study) mostró beneficios cardiovasculares muy similares en una población algo distinta, lo que indica un probable efecto de clase de los iSGLT2. Estos datos están respaldados por estudios como el CVD-REAL (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) y el THIN (The Health Improvement Network).
Hasta ahora el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) es el único ECA  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los iSGLT2 en pacientes con DM2. En contraste con otros ECA cardiovasculares realizados con iSGLT2, CREDENCE incluyó una población con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y estudia objetivos  primarios renales. La población también era de alto riesgo de cardiovascular (RCV).
En este ensayo aleatorizado doble ciego (ECAdc), multicéntrico y controlado por placebo se reclutó 4401 pacientes con DM2 y ERC. Los pacientes asignados aleatoriamente por emparejamiento recibieron canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día) o placebo con estratificación según la categoría de filtrado glomerular estimado (FGe) en el momento de la captación (de 30 a  inferior a 45 ml, de 45 a inferior a 60 ml o de 60 a inferior a 90 ml por minuto por 1,73 m2).
Los criterios de inclusión fueron: adultos mayores de 30 años, estadios 2 o 3 de ERC: FGe de 30- 90 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y una relación albúmina/creatinina mayor de 300 , bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona al menos 4 semanas antes de la asignación al azar y DM2 en terapia básica durante dos semanas.
Un 60% de los pacientes tenía un FGe estimado de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2.
El objetivo primario fue un compuesto de ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV.
Los objetivos secundarios incluyeron resultados cardiovasculares: (MCV, ICC, IAM o ACV).
El ensayo se interrumpió antes de lo previsto (una media de seguimiento de 2,62 años) después de que en un análisis intermedio se detectase que se había alcanzado el objetivo primario.
El RR de presentar el objetivo primario fue casi un 30% inferior en el grupo de canagliflozina respecto al grupo del placebo (HR: 0,70 IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001).
El RR del objetivo compuesto ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC del 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001), y el RR de ERC terminal fue inferior en un 32% (HR: 0,68 IC del 95%: 0,54 a 0,86; p = 0,002). Los efectos también fueron consistentes en el resto de  componentes renales: doblar creatinina sérica y el compuesto de diálisis, trasplante de riñón o muerte renal.
La canagliflozina también presentaba menor riesgo del objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) (HR: 0,69 IC del 95%: 0,57 a 0,83; P inferior a 0,001), de MCV, IAM o ACV (HR: 0,80; IC del 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y hospitalización por ICC (HR: 0,61; IC del 95% 0,47 a 0,80; P<0,001).
Las bajas tasas de ECV del CREDENCE son consistentes con los observados en el CANVAS, EMPA-REG OUTCOCOME y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular  Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58). La reducción de la hospitalización por ICC observada también es consistente con los resultados de estos ECA realizados con  iSGLT2.
Respecto a los eventos adversos: Las tasas de fracturas fueron similares en los dos grupos (HR: 0,98; IC del 95%: 0,70 a 1,37), las tasas de amputaciones de miembros inferiores, también fueron similares en ambos grupos (HR: 1,11; IC del 98% 0.79 a 1.56), las tasas de  cetoacidosis fueron bajas pero mayores en la canagliflozina (2,2 vs 0,2 por 1000 pacientes-años). Las tasas de amputación y fractura observadas con canagliflocina y placebo son tranquilizadoras y consistentes con los ensayos de otros iSGLT2 pero diferentes de los de CANVAS, el motivo del aumento de amputaciones en CANVAS sigue sin estar claro. Sobre la base de estos datos, se estima que de cada 1000 pacientes tratados durante 2.5 años con canagliflozina se prevendría en 47 pacientes el resultado compuesto primario de ERC terminal , duplicar creatinina sérica o muerte renal o CV (número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento [NNT]: 22; IC del 95%: 15 a 38), la prevención de 36 resultados renales compuestos de ERC terminal, duplicar creatinina sérica, o muerte renal (NNT, 28; IC del 95%: 19 a 54) y prevendría en 24 pacientes la enfermedad renal terminal (NNT, 43; IC del 95%: 26 a 121).
El tratamiento con canagliflozina también prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC del 95%: 29 a 124) y prevendría en 25 pacientes el compuesto cardiovascular de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC del 95%: 23 a 165).
En conclusión, en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución de la IRC y de EvCV fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Estos resultados indican que la canagliflozina puede ser un eficaz tratamiento protector para las enfermedades renales y CV en pacientes con DM2 con ERC.
Así como desde el año 2015 varios ECA demuestran que existen moléculas que nos aportan, no ya seguridad, sino mejoría del pronóstico CV en los pacientes con DM2. Con CREDENCE puede estar empezando una nueva era en la protección renal de los pacientes con DM2.
Cabe reseñar que el ensayo fue patrocinado por el laboratorio dueño de la patente de la molécula.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57.

Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Toulis KA, Willis BH, Marshall T, et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in The Health Improvement Network database. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 1719-25.

Comentario del editor del blog de la redGDPS

El estudio CREDENCE con respeto a la Canagliflozina viene a apoyar los resultados de metaanálisis que comentamos hace un  mes y medio sobre el particular de Toyama T et al sobre los iSGLT2 en general y en espera de los que se están desarrollando con el resto de moléculas, como con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
En aquel Toyama T et al  concluían que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC. En el  CREDENCE lo confirma con respecto a la canagliflozina, sin embargo, el margen de ERC en los pacientes incluidos es distinto. Así, si bien el  metaanálisis incluía a subgrupos de pacientes con DM2 y ERC de ECA de no inferioridad CV no diseñados para estos objetivos  con un FGe de corte inferior a 60 ml/min/1,73m2, en el CREDENCE el  margen se encontró entre 30-90 ml/min/1,73m2 , con una media de FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 (muy justa a mi entender para mostar diferencias) . 
Sin embargo, así y con todo, se corrobora que la reducción de la HbA1c del metaanálisis de Toyama T et   de – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19) es parejo al grupo del CREDENCE 0,31 (IC 95% 0,26- 0,37) a las 13 semanas de seguimiento, aunque se redujo a partir de entonces con respecto al grupo placebo hasta 0,25 (IC 95% 0,20 -0,31). Lo que confirma que en rango de ERC la influencia de estos fármacos sobre la glucemia es muy modesta y que para el control glucémico con probabilidad precisaremos añadir a otro ADNI, probablemente una iDPP4.
En cuanto a los objetivos CV el Toyama T et al  mostró una reducción del riesgo de MCV, de IAM o AVC en un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94)  idéntico al CREDENCE y de ICC RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78) ligeramente inferior, pero sin claros efectos sobre la MCC,  hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01).  
Y en los objetivos renales Toyama T et al  señalo que los iSGLT2 en general redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal a un HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95) un dato semejante al obtenido en el estudio CREDENCE, comentado.
Que los objetivos CV sean semejantes a otros ECA de no inferioridad CV señalan la poca influencia por un lado de ERC en este aspecto o que un FGe de 56,3±18,2 ml/min/1,73m2 de media en el CREDENCE no fuera suficiente para mostrar las diferencias.

Mateu Seguí Díaz

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Efectos de los iSGLT2 sobre los pacientes con enfermedad renal crónica

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) son fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) cuya acción se basa en bloquear la recaptación de sodio (Na) y glucosa en el túbulo proximal generando una glucosuria y natriuresis. Todo ello reduce el volumen intravascular y altera la hemodinámica renal generando efectos positivos a nivel de la presión arterial (PA), el peso corporal y la secreción de albuminuria. También los iSGLT2 tendrían efectos pleiotrópicos que reducirían los eventos cardiovasculares (EvCV), y la función renal de ahí que estén contemplados en los Standards of medical Care (SMC) de la  American Diabetes Association  (ADA)  y en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) más actuales en asociación con la metformina (MET) en segundo escalón sobre todo si existen EvCV o renales previos. De todo ello hemos hablado en post anteriores.
Sin embargo, su mecanismo dependiente del filtrado glomerular hacen que pierdan eficacia en la reducción de la HbA1c cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), de ahí que no se les recomiende cuando la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) es inferior a 45 ml/min/1,73m2 en la empagliflozina y la  canagliflozina, e inferior a 60 ml/min/1,73m2 en la  dapagliflozina y la ertugliflozina. En sentido contrario, en estas situaciones los efectos al margen de la glucemia, tales como la reducción de  la PA, de la albuminuria …se sugiere que podrían ser fármacos seguros y útiles en pacientes con FGe reducido. Los resultados del  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME), del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y en menor medida (menos sensibilidad) el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)  sugirieron que en reducción del FGe y de la albuminuria estos fármacos podrían mejorar la evolución de la ERC.
Y no es un asunto baladí, pues el 27,9 % de los pacientes con DM2 con una media de 66,8 años según el estudio "Prevalencia de la Enfermedad Renal  Crónica En pacientes con DIabetes MEllitus  tipo 2 en las consultas de atención primaria" (PERCEDIME), que realizó nuestro grupo en España, estarían en esta situación.
Esta revisión sistemática y  metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) intenta estudiar el papel de los iSGLT2 frente a placebo o controles activos sobre la protección cardio-renal en individuos con DM2 y ERC con un FGe inferior a 60mL/min/1,73m2
Se realizó según la sistemática de  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library hasta agosto del 2018 en ECA de iSGLT2 que incluyeron los efectos sobre biomarcadores, a nivel cardiovascular (CV), renal y de seguridad. Se aplico un sistema estadístico de efectos aleatorios con ponderación mediante varianza inversa con lo que calcular los riesgos relativos (RR).
Se identificaron y analizaron 27 estudios y 7363 individuos.
Los pacientes con DM2 y ERC en tratamiento con iSGLT2 redujeron su HbA1c muy moderadamente, un – 0,29% (IC 95% –0,39 a –0,19), al tiempo que lo hacía la PA, el peso y los niveles de albuminuria.
Los iSGLT2 redujeron el riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculocerebral (AVC) un RR 0,81 (IC 95% 0,70-0,94) y la insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,61 (IC 95% 0,48-0,78), pero sin claros efectos sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,86 (IC 95% 0,73-1,01). 
Lo más importante es que los iSGLT2 redujeron la pendiente de la FGe, así la diferencia frente a placebo fue de  1,35 ml/1,73m2  por año (IC 95% 0,78-1,93) al tiempo que redujeron el riesgo de un objetivo compuesto renal HR 0,71 (IC 95% 0,53-0,95). 
No se observaron otros riesgos adicionales en los pacientes tratados con iSGLT2 y ERC más allá de los conocidos de esta clase de fármacos. Si bien es cierto que hubo una cierta heterogeneidad entre los mismos.
Si que es cierto que ninguno de los ECA introducidos fue diseñado de manera explícita para mostrar los efectos renoprotectores de los iSGLT2 en la ERC.
Diversos mecanismos que van desde su efecto natriurético, cetogénico (efectos renoprotectores al reducir la hiperfiltración y con ello la albuminuria) y su efecto al producir una vasoconstricción arteriolar aferente reduciendo la presión intraglomerular, actuarían sobre la alteración de la hemodinámica glomerular en el desarrollo de las complicaciones renales de este tipo de pacientes.
La principal limitación de este metaanálisis es que los datos provinieron de subgrupos de pacientes de los últimos ECA de no inferioridad CV y que ninguno había sido diseñado para este propósito, por lo que este análisis pudiera adolecer de potencia a la hora de detectar efectos secundarios en este tipo de pacientes.
Esperamos los datos del único ECA que ha estudiado de manera directa este problema el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); así los efectos de los iSGLT2 en 4401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con FGe inferior a 60ml/min/1,73m2, aún no ha sido publicado aunque sí ha finalizado precozmente. A su vez se están desarrollando estudios al respecto con la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).
Concluyen que los iSGLT2 reducen el RCV y los objetivos renales en pacientes con DM2 y ERC, aunque su potencia sobre la HbA1c fue más bien modesta, lo que demuestra que la mejoría renal no fue dependiente de la mejoría glucémica si no de las características de dicha familia de fármacos. Y todo ello sin mayor riesgo de otros efectos secundarios.

Toyama T, Neuen BL, Jun M, Ohkuma T, Neal B, Jardine M, Heerspink HL, Wong MG, Ninomiya T, Wada T, Perkovic V. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan 29. doi: 10.1111/dom.13648. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W, de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Pecoits-Filho R, Perkovic V. Are SGLT2 Inhibitors Ready for Prime Time for CKD? Clin J Am Soc Nephrol▪: ccc–ccc, 2018. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07680717

Buena expectativas en el REWIND con la dulaglutida

Buena expectativas en el  REWIND con la dulaglutida

En este blog somos conscientes de los nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (ENICV) que se van concluyendo. Sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) hemos estado repasando todos los que se van publicando, pero también nos hemos hecho eco de cuando existe alguna noticia que se adelanta a su publicación, si esta es relevante y tiene que ver con fármacos que estamos utilizando en la actualidad.
En post pasados hemos hablado de los ECA como el LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) que fueron capaces de reducir la muerte por infarto de miocardio (IAM)  y el accidente vásculo-cerebral (ACV) no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV). Y de los ENICV como el  ELIXA (lixisenatida) y del EXSCEL(exenatida) que tuvieron efectos neutros sobre el RCV. Sabemos que ninguno de los publicados mejoró los resultados sobre la insuficiencia cardíaca (IC) como sí los inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2). Del HARMONY (albiglutida) vimos como  redujo un 22% el riesgo del objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Faltaba saber algo de la dulaglutida con el Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) del que se espera que sus resultados sean conocidos en la reunión del American Diabetes Association (ADA) de San Francisco en el 2019, pero de los que, sin embargo, hemos tenido conocimiento a partir de algunos datos publicados por el laboratorio.
La dulaglutide es un aGLP-1 de una sola inyección semanal que ya lleva un tiempo entre nosotros. Por su cómoda posología, aunque no por su precio, ha hecho que se esté prescribiendo cada vez más. Sin embargo, faltaban datos sobre su seguridad CV, que es lo que aporta el  REWIND.
Los primeros datos conocidos es que en el REWIND, el dulaglutide (1,5 mg semanal) frente a placebo añadidos al tratamiento habitual en una población con DM2 en la que el 70% no tenía enfermedad cardiovascular (ECV) establecida al inicio del estudio (un hecho diferencial importante), reduciría significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (EcCV) mayores.
El objetivo primario estuvo compuesto por MCV, IAM, y AVC no fatal.
El objetivo secundario incluyó cada componente del objetivo primario y los resultados de complicaciones microvasculares, fueran retinopatía o enfermedad renal (ERC), además de hospitalización por angina inestable, hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) o asistencia por fallo cardíaco agudo y MCC.
Para ellos se aletorizaron a 9.901 pacientes (alta proporción de mujeres) de 24 países con una duración media de su DM2 de 10 años y una HbA1c media al inicio de 7,3%, a recibir o dulaglutide o placebo. Se les hará, al parecer, un seguimiento medio superior a 5 años (el mayor tiempo registrado en este tipo de estudios con aGLP-1), señalan.
Que solo el 30% de los pacientes estudiados tuvieran ECV lo diferencia del estudio LEADER en el que el liraglutide (diario) fue administrado en pacientes con DM2 con ECV ya instaurada o insuficiencia renal (IRC), o tenían más de 60 años con factores de riesgo CV (FRCV).
La población de los estudios realizados con los iSGLT2 tanto el EMPA-REG OUTCOMES con empagliflocina, como con el CANVAS con  canagliflocina  incluían a pacientes con DM2, o con ECV previa o con alto RCV.
El  DECLARE-TIMI 58, con dapagliflocina, sin embargo, vimos, como aun incluyendo mayor proporción de pacientes con FRCV mostró unos resultados positivos básicamente en la IC.
En éste, un poco en la línea del  DECLARE-TIMI 58, por lo adelantado, parece que los resultados serán más amplios. Esperamos su finalización para ver el documento y hacernos una idea .

Lisa Nainggolan. REWIND: Once-Weekly GLP-1 Agonist Cuts CVD in Type 2 Diabetes. Medscape November 05, 2018

Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction

AHA Chicago 2018: Otro estudio más que demuestra superioridad de iSGLT2 en Insuficiencia cardiaca: EMPRISE.

Los resultados iniciales del estudio EMPRISE muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con los inhibidores DPP-4 en personas con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad cardiovascular

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasos días presentamos los resultados del estudio EMPA-Heart donde se demostraba los beneficios de la empagliflocina sobre la remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo -VI-) en personas con diabetes tipo 2(DM2), lo que podría explicar los beneficios sobre la insuficiencia cardiaca (IC) observados en el ensayo clínico ( ECA) EMPA-REG Outcome y también objetivados en los otros ECA realizados con inhibidores del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2): CANVAS con canagliflocina y DECLARE con dapagliflocina.
Parece que nos estaban preparando el camino para los resultados preliminares del estudio EMPagliflozin compaRative effectIveness  and SafEty (EMPRISE) también presentado en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2018, que muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por IC en comparación con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) en DM2 con y sin enfermedad cardiovascular (ECV).
En todos los ECA realizados con moléculas de este grupo terapéutico han destacado los beneficios sobre la IC, pero todos estos ECA se han realizado frente a placebo, ya era hora de más estudios “head to head” que demuestren ese beneficio frente a otras moléculas.
Los resultados preliminares corresponden al período comprendido desde agosto 2014 a septiembre 2016 extraídos de una muestra de 35.000 pacientes. Estas primeras conclusiones del estudio EMPRISE muestran que empagliflocina se asocia con una reducción del riesgo relativo del 44% en hospitalización por IC en comparación con los iDPP-4 más utilizados en la práctica clínica rutinaria en Estados Unidos (EE UU). El efecto de la empagliflocina sobre la hospitalización por IC fue consistente en pacientes con y sin ECV establecida, se incluyeron un 75% de pacientes sin historia de ECV. Un 5% de los pacientes presentaban historia previa de IC. 
Los hallazgos respaldan los datos del EMPA-REG OUTCOME®, en el que empagliflocina mostró una reducción del 35% en el riesgo relativo de hospitalización por IC (un punto final secundario) en comparación con placebo, en personas con DM2 y ECV establecida.
Los datos de seguridad de EMPRISE aún no están disponibles. Las conclusiones sobre la eficacia se irán actualizando a medida que se vayan recopilando más datos. El estudio finalizará en 2019, evaluará los primeros cinco años de uso de empagliflocina en EEUU entre 2014 y 2019, y a su finalización se habrán analizado los registros de salud de más de 200.000 personas DM2 de dos proveedores de atención médica y de Medicare.
Para complementar estos datos se realizarán estudios adicionales, en población Asiática y Europea, proporcionando una perspectiva internacional sobre el uso de empagliflocina en la práctica clínica habitual.
El estudio EMPRISE fue iniciado, y está siendo dirigido, por la unidad de Farmacoepidemiología del Hospital Brigham and Women's y de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, EE.UU. 
El estudio es parte de una colaboración académica entre Brigham and Women's  Hospital  y Boehringer  Ingelheim, laboratorio fabricante de la molécula.


American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, InzucchiSE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epubahead of print]

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

Initial results from EMPRISE real-world evidence study shows empagliflozin was associated with reduced risk for hospitalization for heart failure compared with DPP-4 inhibitors in people with type 2 diabetes with and without cardiovascular disease

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

Hoy comentamos una comunicación presentada en el congreso de la   American Heart Association (AHA) celebrado en Chicago, sobre la influencia de la empagliflocina, un inhibidor del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2), sobre el corazón.
Se trató de un estudio cuyo objetivo primario fue evaluar el efecto de este iSGLT2 sobre la remodelado del ventrículo izquierdo (VI) a los seis meses del inicio del tratamiento. Y como efectos secundarios la identificación de los mecanismos fisiopatológicos asociados con este efecto.
Inicialmente se identificaron a 423 candidatos de entre 40-80 años con historia de diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) estable. Se excluyeron a aquellos con una fracción de eyección del VI (FEVI) de menos del 30% o una insuficiencia cardíaca (IC) hipertensiva.
Tras  aplicar los criterios de inclusión y exclusión al final se introdujeron a 97 pacientes en el estudio.   Estos fueron aleatorizados a recibir o empagliflocina 10 mg (n=49, 90% varones con una edad media de 62,2 años, y una duración de la DM2 de 11,8 años) o placebo (n=48, 96% varones con una edad media de 63,5 años, y una duración de la DM2 de 10,1 años).
La resonancia magnética nuclear cardíaca (RMNC) y los biomarcadores cardíacos se determinaron al inicio y a los 6 meses.
Al inicio del estudio el 25% de los participantes de cada grupo estaban en tratamiento con insulina, el 96% utilizaban estatinas, y el 82/85% respectivamente o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII).
A su vez la presión arterial sistólica (PAS) fue de 134 frente a 135 mmHg del grupo placebo; la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) de 87 frente a 88 ml/min por 1,73 m², y el índice de masa del VI (IMVI) de 59,3 frente a  62,2 g/m².
En este tiempo de estudio se encontró una  diferencia significativa en la PAS entre el grupo de la empagliflocina (media de cambio de -7,9 mmHg) y el placebo (media del cambio de -0,7 mm Hg, p 0,003), pero no en la presión arterial diastólica (PAD). También en el grupo de intervención hubo un incremento en el hematocrito, de 2,4% frente al 0,4% (p 0,006) en el del placebo.
En cuanto al objetivo primario la empagliflocina se  asoció con una reducción significativa del  IMVI desde el inicio frente al placebo, siendo la diferencia ajustada entre los grupos de  –3,35 g/m²; (IC 95%  –5,9 a –0,81; p =0,01).
En cuanto a los resultados secundarios coronarios según la RMN no mostraron diferencias en los volúmenes tele-sistólicos y tele-diastólicos de VI (p= 0, 36 y 0,55, respectivamente) entre los grupos.
No se encontraron diferencias en los biomarcadores miocárdicos  (troponina), la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP) ...entre los grupos.
No hubo efectos adversos destacables, no hipoglucemias, acidosis metabólica, accidente vásculo cerebral (AVC), infarto agudo de miocardio (IAM), o ingreso por IC, ni muerte cardiovascular (MCV).
Todo ello sugiere que la empagliflocina genera una remodelación precoz de miocardio (reducción de la masa del VI), lo que explicaría los beneficios observados en el estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG Outcomes) y otros estudios en otros iSGLT2.
La explicación de estos datos no está clara pero podría ser que los efectos natriuréticos, de reducción del edema intersticial, de inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaco, de estos fármacos que fueran capaces de modificar el VI.
Este estudio fue diseñado y realizado por el laboratorio investigador de la molécula

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

Efectos de la empaglifocina en la supervivencia a largo plazo del paciente con diabetes tipo 2

Efectos de la empaglifocina en la supervivencia a largo plazo del paciente con diabetes tipo 2

Sabemos que el EMPA-REG OUTCOME fue un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego (ECA), el primero en su grupo de  fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (iSGLT-2); una familia que tiene el efecto de reducir los niveles de glucemia inhibiendo la reabsorción renal de glucosa, incrementando, consiguientemente, la secreción urinaria de la misma.
Este estudio, que supuso un antes y un después en los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENICV) al mostrar efectos preventivos a nivel cardiovascular (CV), evaluó el efecto de una dosis diaria de empagliflozina (a dosis de 10 o 25 mg) frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (EvCV) previos (prevención secundaria). Este hecho lo ha diferenciado de otros  ENICV  de la misma familia, como el DECLARE-TIMI (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) con dapagliflocina, como comentamos, en donde el 60% de los pacientes eran de prevención primaria (solo factores de riesgo cardiovascular –FRCV).
El objetivo primario del EMPA-REG OUTCOME fue muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario hospitalización por angina inestable.
Se incluyeron a 7.020 pacientes durante una duración media de 3,1 años, el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p=0,04). En éste, hubo una reducción de las tasas de MCV 3,7% frente a  5,9%  del grupo placebo; es decir una reducción del  38% del riesgo relativo -RR-.  En la hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%, respectivamente) una reducción del RR del 35%  y en la MCC (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente) una reducción del RR del 32%.
Todo ello en un período de seguimiento de 3,1 años.
¿Pero cómo afectan estos datos a nuestros pacientes en la vida real?
Se admite que la esperanza de vida del paciente con DM2 está reducida en 6-7 años a la edad de 60 años de edad cuando se compara con individuos sin esta alteración metabólica. Como serían los resultados del EMPA-REG OUTCOME si se extrapolara al total de la vida del individuo. La carta clínica que comentamos en este post, y firmada por importantes expertos de este campo, aborda este supuesto. 
Estimar a largo plazo los beneficios de la empagliflocina en la vida útil residual del individuo. El efecto de la empagliflocina frente al placebo en la MCC según la duración de la vida del individuo utilizando la edad del paciente en vez del tiempo transcurrido desde la aleatorización.
Con ello se estimó una curva de supervivencia no paramétrica según la edad  de Kaplan-Meier según cada año de edad y cada grupo de tratamiento. Es decir una estimación anual de la supervivencia según la esperanza de vida residual debajo de la curva hasta un máximo de 90 años.
Las diferencias  de las áreas debajo de las curvas de supervivencia se interpretaron como efectos del tratamiento en tiempo libre de EvCV.
Así la supervivencia media a la edad de 45 años fue de 32,1 años con la empagliflocina frente a 27,6 con el placebo, o una diferencia de 4,5 años (IC 95% 1,3–7,8; p=0,007). A la edad de 50 años fue de 28,5 años frente a 25,4, o una diferencia de 3,1 años (IC 95% 0,9–5,3; p=0,005). A la edad de los 60 años fue 21,8 años frente a 19,2 años o una diferencia de 2,5 años (IC 95% 1,1–3.9 p=0,001).
A la edad de 70 años 14,8 frente a 12,8 años o una diferencia de 2,0 años (IC 95% 0,7–3,2; p=0,003). Y por último a la edad de 80 años fue de 7,7 a 6,7 años o una diferencia de 1 año (IC 95% −0,3 a 2,2; p=0,13.  Es decir el aumento de supervivencia absoluto se redujo con la edad mientras que el incremento relativo se mantuvo entre un 12-15% independientemente de la edad.
Según esta estimación la empagliflocina a largo plazo mejora la supervivencia entre 1 y 5 años en los pacientes con DM2 con EvCV previos.

Brian Claggett, John M. Lachin, Stefan Hantel, David Fitchett, Silvio E. Inzucchi, Hans J. Woerle, Jyothis T. George, Bernard Zinman, M. Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease Survival Estimates From the EMPA-REG OUTCOME Trial.Circulation. 2018;138:1599–1601. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033810 

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Hace algunos meses comentamos un estudio retrospectivo sobre una base de datos médica de aseguradoras de Estados Unidos(EEUU), la  Truven Health Analytics y cuyo objetivo estaba en determinar la incidencia de amputación (AEEII) en pacientes con DM2 tratados con fármacos  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). En concreto con la canagliflozina, comparándola con otros antidiabéticos no iSGLT2, pues dicho fármaco mantiene desde el 2016 el foco de atención de la Food and Drug Administration (FDA) en este sentido. 
Los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENFCV) de la molécula, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) establecida, señalaron un riesgo de AEEII  superior a los otros fármacos de la misma familia.  La incidencia de las tasas de AEEII en el CANVAS Program fue del 6,3 casos por 1000  pacientes y año con canaglifocina y de 3,4 con el placebo, durante un seguimiento de 126 semanas, el  HR 1,97 (IC 95% 1,4-2,75).
El estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina, como hemos visto en otros posts, redujo el riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC y la mortalidad por cualquier causa (MCC), pero no documentó un aumento en el riesgo de  AEEII.
En el análisis de Yuan Z et al, en este sentido, vimos como  se estudiaron a 118.018 pacientes en tratamiento con iSGLT2 (73.024 con canagliflozina) frente a  226.623 pacientes con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2. Según una metodología de pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) mostró como la tasa de incidencia bruta d AEEII  fue de 1,22  casos por 1.000 persona/año en los iSGLT2 en general, 1,26 en la canagliflozina y de 1,87 en los otros antidiabéticos no iSGLT2. O, un hazard ratio  (HR) de  0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005). Lo que contrastaba con los resultados del CANVAS. 
Este estudio OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) que comentamos (Ryan PB et al) va en este sentido, pero además de las AEEII evalúa a la canagliflocina  (head to head) sobre la HIC. Todo ello a nivel global y en el subgrupo de pacientes de enfermedad CV establecida, 
Se trata de un análisis retrospectivo poblacional de una cohorte comparativa a partir de 4 bases de datos médicas de EEUU. Así, ser recabaron datos de la Truven MarketScan® Commercial Claims and Encounters (CCAE), la  Truven MarketScan® Multi-state Medicaid (MDCD), la Truven MarketScan® Medicare Supplemental Beneficiaries (MDCR),  y la OptumInsight's Clinformatics®
Datamart (Optum). De todas ellas se definieron 6 cohortes de exposición de nuevos usuarios de 6 diferentes fármacos antidiabéticos, fueran iSGLT-2 o no. Intentando con ello documentar los beneficios y daños (AEEII) en la vida real y a nivel comparativo de los iSGLT-2 y los otros fármacos no iSGLT-2. De la misma forma, se utilizó una metodología de PSM, determinando los distintos HR de los resultados en los nuevos usuarios de estos fármacos y según subpoblaciones con ECV.
Según el análisis de 142.800 nuevos usuarios de canagliflocina, 110.897 de  otros iSGLT-2 y de 460.885 de fármacos no iSGLT-2, el HR estimado según el metaanálisis de HIC para la canagliflocina frente a los otros fármacos no iSGLT-2 fue del 0,39 (IC 95% 0,26-0,60); y para la AEEII de 0,75 (IC 95% 0,4-1,41) durante el tratamiento y de 1,01 (IC 95% 0,93-1,10) por intención de tratar. No se encontraron diferencias en las subpoblaciones con ECV establecida con respecto al global de los pacientes tratados, y no se encontraron diferencias entre la canagliflocina y los otros iSGLT-2. 
Si comparamos con el CANVAS Program, este estudio muestra unas tasas de AEEII inferiores de 1-5 eventos por 1000 personas/año y durante un período de seguimiento más corto (60-100 días), lo que podría haber influido en los resultados.
Según éste, concluyen que en la vida real (diferentes bases de datos que representan distintos segmentos de la población) la canagliflocina y los otros iSGLT-2 muestran beneficios en la HIC congruentes con los resultados de sus respectivos ENFCV, pero, sin embargo no reproducen el mayor riesgo de AEEII de esta molécula con respecto al resto de iSGLT-2. No hubo diferencias según las subpoblaciones con ECV establecidas.
Si bien en el estudio se muestran los conflictos de interés de los autores, no se hace una referencia expresa a que el laboratorio fabricante de la molécula fuera el promotor y financiador de este estudio.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 25. doi: 10.1111/dom.13424. [Epub ahead of print]

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925