La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO. 
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias. 
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836 

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

No por esperado es menos sorprendente los nuevos  datos del estudio  CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes (CAROLINA)  que se han presentado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Este estudio ya comentado en este blog , es un estudio aleatorizado, doble ciego   en el que se enfrenta la rama de linagliptian (LINA) 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida (SU) 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%.
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos cardiovasculares (CV) (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de "Major Adverse Cardiovascular Events" -MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de LINA comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para LINA versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), mortalidad CV (MCV) ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 

Bernard Zinman presentó el análisis exhaustivo de las hipoglucemias. La incidencia de eventos de hipoglucemia fue menor en el grupo de LINA que en el grupo de SU en todas las categorías de severidad de hipoglucemia predefinidas. Las tasas de hipoglucemia fueron de 2,3 eventos por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 11,1 por 100 pacientes-año en el SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]; p inferior a 0,001); tasas de hipoglucemia moderada ( glucemia inferior o igual a 70 mg ) o grave los eventos fueron 1,4 por 100 pacientes-año en el grupo LINA y 8,4 por 100 pacientes-año en el de la SU (HR, 0,18 [IC 95%, 0,15-0,21]; p inferior a 0,001).
Las tasas de eventos hipoglucémicos severos ( requiere de asistencia por otra persona) fueron de 0,07 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 0,45 por 100 pacientes-año en de la SU (HR, 0,15 [IC 95%, 0,08-0,29]; p inferior a 0,001), y la hospitalización por hipoglucemia fue 0,01 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA frente a 0,18 por 100 pacientes-año en el grupo SU (HR, 0,07 [IC del 95%, 0,02- 0,31]; p inferior a 0,001).
Al menos 1 episodio de eventos adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 (10.6%) participantes en el grupo de LINA y 1.132 (37.7%) en el grupo de SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]).

En resumen, a pesar de todos los efectos adversos; el estudio CAROLINA proporciona una señal tranquilizadora de la seguridad y eficacia tanto de la Linagliptina, como no han encontrado un mayor riesgo de ECV (similar en el estudio TOSCA- Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) cuando se usan SU como terapia de segunda línea agregada a la MET. 

Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, WoerleHJ,et al ; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772. [Epubahead of print]

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

ADA 2019. San Francisco: El estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes).

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta ahora queda clara la seguridad cardiovascular (CV) de los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP-4) a excepción de la mayor hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) de saxagliptina y también la seguridad de linagliptina (LINA) tras la publicación de los resultados del estudio CARMELINA hace pocos meses. El interés del estudio radica en que es el primer ensayo de seguridad CV con un comparador activo como glimepirida. Además, los resultados del estudio contribuirán a poner en claro la información tan controvertida sobre el perfil de seguridad CV de las sulfonilureas (SU). En febrero de este año Boehringer Ingelheim and Eli Lilly anunciaron que LINA cumplió el objetivo principal de no inferioridad versus glimepirida.
El ensayo CAROLINA (NCT01243424) es un estudio aleatorizado, doble ciego en el que se enfrenta la rama de LINA 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%. El objetivo primario definido como no inferioridad para LINA versus glimepirida (SU) en el tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular (MCV) , infarto de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (AVC) no mortal (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-3).  El objetivo secundario, el MACE-4 (más hospitalización por angina inestable) y variables de control metabólico. 
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos CV (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de Lina comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para Lina versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), MCV ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 
Y en cuanto a los efectos metabólicos, nada sorprendente. Mismo grado de control glucémico, 1,5Kg menos en el brazo de lina y una reducción en la proporción de pacientes de sufrían hipoglucemias del 37,7% al 10,6%. Esta reducción del riesgo fue consistente en todas las categorías de hipoglucemia, incluida la hipoglucemia grave que requiere hospitalización. Siendo la frecuencia detectada de 11 eventos /100 pacientes-año en el brazo de glimepirida.
Los datos de seguridad fueron consistentes a los datos previos publicados.
En el estudio de Simpson et al en Lancet Diabetes Endocrino 2015  sólo la gliclazida salía airosa de la seguridad CV de las diferentes SU, la glimepirida presentaba un RR 0,79 (0,57-1,11) en mortalidad CV. La seguridad CV no podemos extenderla a toda la familia de las SU por la clara heterogeneidad de ésta, con el estudio la glimepirida parece aclarar las dudas acerca de la su seguridad CV además de la gliclazida (estudio ADVANCE). 
La individualización del tratamiento en nuestros pacientes es un arte, debemos priorizar el control metabólico, la seguridad CV y como no el coste entre otros.
A diferencia de otros estudios durante este congreso, el CAROLINA no ha contado con la publicación simultánea a una revista de impacto lo que disculpa algún error de síntesis.

Marx N, Rosenstock J, Kahn EK, Zinman B, Kastelein J, Lachin JM et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascularOutcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA).Diabetes & Vascular DiseaseResearch 2015, Vol. 12(3) 164–174.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.