Efectividad de gliclazida versus sitagliptina después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Efectividad comparativa de gliclazida versus sitagliptina como tratamiento de segunda línea después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La metformina (MET) se mantiene como terapia de elección al inicio del tratamiento en el paciente con Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Cuando fracase la MET en monoterapia la elección de la medicación de segunda línea se tendrá en cuenta en primer lugar los antecedentes cardiovasculares (CV), insuficiencia cardíaca (IC)  y renales. Si estos no existen la elección terapéutica se realizará en función de los efectos secundarios tales como la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el coste económico y siempre contemplando las preferencias del paciente.

El riesgo de hipoglucemias con sulfonilureas (SU) es bien conocido y a nivel de eficacia parece al menos similar a otras familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Un estudio de cohorte retrospectivo reciente (Khunti K et al) de 10.256 pacientes con DM2 que iniciaron un ADNI de segunda línea entre 2011 y 2014 en Alemania y Reino Unido (UK) encontraron que los fármacos más prescritos fueron las SU que representaron el 40,9% y los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4)  el 30,7% como terapia adicional. Ambos en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado una reducción similar del riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes de alto riesgo. 

La revisión sistemática y un metaanálisis (Chan SP et al) referente a la eficacia y seguridad de la gliclazida de liberación modificada (MR) frente a otros ADNI (SU, IDPP4 y glinidas) concluye que la gliclazida reduce la HbA1c más que otros agentes sin diferencias en cuanto al riesgo de hipoglucemia. En comparación con las otras SU, la reducción de HbA1c con gliclazida no fue más que otras SU (-0,12%; IC 95% -0,25 a 0,01% , P=0,07 , I(2) = 77%) pero el riesgo de hipoglucemias fue significativamente menor riesgo relativo (RR 0,47; IC 95% 0,27 a 0,79, P=0,004, I(2) = 0%).

El objetivo del estudio es comparar la efectividad y seguridad de la gliclacida MR con la sitagliptina en una población del mundo real.  Estudio de cohorte retrospectivo (2010 hasta 2019) del registro de pacientes del UK (Clinical practice Research Datalink)  que están vinculadas a las estadísticas de episodios hospitalarios. Incluyen pacientes mayores de 18 años con el diagnóstico de DM2 recientemente tratados con gliclacida MR o sitagliptina como tratamiento de segunda línea agregado a MET y con una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol/mol). Los pacientes se emparejaron 1:1.

El objetivo primario fue el tiempo hasta conseguir el nivel de HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol). Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta una HbA1c inferior o igual a 6,5% (48 mmol/ mol) y tiempo hasta una reducción superior o igual a 1% (11 mmol/mol) de HbA1c de base. 

Otros resultados secundarios incluyen la duración del tratamiento (tiempo hasta detener, cambiar o adición de un nuevo fármaco hipoglucemiante) y su persistencia (duración del tratamiento hasta la interrupción o el cambio, independiente del fármaco suplementario hipoglucemiante). También se valoran los eventos hipoglucémicos (episodios severos que resultan en ingreso hospitalario y los episodios severos y no severos registrados en práctica clínica).
Del total de la selección (6.686) después del emparejamiento quedaron 993 pacientes en cada grupo con un duración de tratamiento de hasta 9 años para el análisis de resultados.
Los pacientes tratados con gliclazida MR alcanzaron una HbA1c inferior a 7% (índice de riesgo -HR): 1,35; IC 95%: 1,15-1,57), una HbA1c inferior o igual a 6,5% (HR: 1,51; IC 95%: 1,19-1,92) frente a los tratados con sitagliptina. 

También fueron ligeramente más propensos a lograr una reducción de HbA1c mayor o igual a 1% ( HR 1,11;IC 95%: 1,00-1,24). 

La durabilidad (rango logarítmico p = 0,135) y la persistencia (p = 0,119) fueron similares entre los dos grupos, mayores o igual a 2,5 años. 

En referencia a la durabilidad, la gliclacida ha mostrado mayor tiempo hasta el fracaso que otras SU. Los resultados de HbA1c presentan una diferencia media a favor de gliclacida MR frente a sitagliptina : -0,14% (p=0,011) al año; -0,12% (p=0,017) a los 2 años ; y -0,009% (p= 0,039) a los 3 años.  

Los objetivos primarios se mantuvieron en los subgrupos de origen étnico, la HbA1c inicial, edad y presencia de enfermedad renal.
Presenta un efecto mayor de gliclacida MR frente a sitagliptina en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) basal (HR 1,73; IC 95%: 1,28-2,34) frente con aquellos sin ECV (HR 1,23; IC 95%: 1,02-1,47). 

Los acontecimientos hipoglucémicos fueron poco frecuentes (23 eventos graves y no graves en total; tasa de incidencia de 3,7 por 1.000 pacientes- año), con 4,7 y 2,6 acontecimientos por 1.000 pacientes-año con el tratamiento de gliclacida MR y sitagliptina respectivamente. 

El estudio  como señala el autor presenta limitaciones: al tratarse de un estudio del mundo real y el no ser intervencionista, la calidad de los datos de los resultados y otras co-variables. Usar la HbA1c cómo objetivo. Las dosis de MET tampoco se han registrado bien par la mayoría de participantes. El peso y el índice de masa corporal (IMC) no se registró en el tiempo lo que impidió el análisis de diferencia en estos resultados. Los registros de las hipoglucemias en la práctica clínica frente a los de hospitalización. No se midió directamente la adherencia a la medicación.

En conclusión un estudio del mundo real proporciona evidencia de que la gliclazida MR tiene un papel no despreciable en la práctica clínica. Un fármaco más eficaz que la sitagliptina para reducir la HbA1c, con una durabilidad y persistencia similares y bajas tasas de hipoglucemias, con sus limitaciones. 

Debemos mencionar que esta investigación fue apoyada por el laboratorio Servier (Francia) con dos autores de su departamento médico. 

Zaccardi F, Jacquot E, Cortese V, Tyrer F, Seidu S, Davies MJ, Khunti K. Comparative effectiveness of gliclazide modified release versus sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolledtype 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020 Dec;22(12):2417-2426. doi: 10.1111/dom.14169. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32761768.

Khunti K, Godec TR, Medina J, et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals  from the United Kingdom and Germany. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):389-399.

Chan SP, Colagiuri S. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents. Diabetes Res ClinPract. 2015;110(1):75-81.

20 años de beneficios y seguridad del control tensional y glucémico intensivo en el estudio ADVANCE

20 años de beneficios y seguridad del control tensional y  glucémico intensivo en el estudio ADVANCE

El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE) es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) clásico a doble ciego, con dos ramas, con pacientes incluidos entre 2001 y 2003 en 215 centros de 20 países y publicado en el 2008. Desde entonces se han publicado de más de 50 artículos sobre el mismo:
Traemos un comentario a raíz de un monográfico al respecto publicado en la revista Diabetes, Obesity and Metabolism dada la importancia y repercusión que generó el  mismo.
El ADVANCE se realizó en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya evolucionados  en los que se estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional (PA).
Se incluyeron a 11.140 pacientes con DM2   ≥55 años con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV) y fueron seguidos de media 5 años. Para el tratamiento intensivo glucémico que se fijó en un HbA1c inferior a 6,5% se utilizó una sulfonilurea (SU) la gliclacida de liberación controlada frente a un tratamiento convencional.
La rama de tratamiento antihipertensivo utilizó a la asociación de perindopril-indapamida teniendo un objetivo compuesto en la reducción de los eventos micro y macrovascular.
El control intensivo glucémico se asoció con la reducción del riesgo de un objetivo compuesto micro y macrovascular fundamentado en la reducción de los casos de nefropatía y en la mejoría de los resultados renales en aquellos en los que ya era prevalente, sobre todo en la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) aunque no en la muerte por enfermedad renal. Sin embargo,  no se demostró que el control intensivo glucémico influyera en la mortalidad por cualquier causa (MCC), o en los eventos CV  (EvCV).
En comparación el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), con individuos y objetivos semejantes aunque con un tratamiento múltiple (metformina –MET-, SU, glitazonas –GTZ- e insulina –INS) mostró una mayor mortalidad en el brazo intensivo, lo que obligó a su finalización precoz. En 9 meses se redujo la HbA1c de 8,1 a 6,4% en el grupo intensivo aumentando en un 22% la mortalidad en el grupo de intervención. Algo que no ocurrió en el ADVANCE que hubo una reducción lenta de la glucemia (de 7,5% a 6,5% en 5 años) mediante una gliclacida de liberación lenta no influyó en la MCC y mortalidad CV  (MCV) aunque si en la reducción de un 10% de los eventos microvaculares al final del estudio.
Otra diferencia entre ambos estudios es que el peso en el ACCORD en la rama intensiva aumentó hasta 3,5 kg cuando no lo hizo en el ADVANCE (0,1 kg)
El control intensivo antihipertensivo la asociación fija de perindopril-indapamida generó una reducción de la PA de 5,6/2,2 mm Hg frente al grupo control y se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular. Se redujo el riesgo de MCC y MCV, al tiempo que se redujo el riesgo de nefropatía.  

**El estudio ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), que ya comentamos en su día,  analizó los resultados del mismo tras un seguimiento de 5,9 años en la rama del control PA y de 5,4 en el control glucémico del ADVANCE una vez concluido.  El objetivo primario fue la MCC, los EvCV, y un objetivo compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y el accidente cerebrovascular (AVC).
En éste de los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ADVANCE  al final se analizaron 8.494 (4283 frente a 4211 controles) en la rama glucémica, y de 5.131 (2638 frente a 2493) en la de PA al final este seguimiento (9,9 años) en ambas ramas.  En realidad las evaluaciones del ADVANCE fueron del 4,4, 5,9 a los 9,9 años en la rama de PA y de 5, 5,4 y 9,9 años en la rama glucémica.
En éste se observó que los resultados en la MCV y MCC se fueron reduciendo tras la finalización de la rama de la PA,  que llegó a una diferencia mínima  en la rama de control glucémico. 
Así, las diferencias en el MCC, de MCV y de ECV que se habían observado en el ADVANCE, tanto en el control intensivo glucémico como en la PA se redujeron con el tiempo, siendo en la rama del control de PA de un hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95% 0,84-0,99; p  0,03) para MCC y de 0,88 (IC 95%  0,77-0,99, p  0,04) para MCV. Pero no existieron diferencias apreciables en la MCC y en la MCV en el control intensivo glucémico, así la HR fue de  1,0 (IC 95% 0,92-1,08) y de  1,0 (IC 95%  0,92 -1,08), respectivamente.
El principal objetivo del seguimiento en el control de la PA fue  la MCV que se redujo a un 12% (HR 0,88; p  0,04) del 18% alcanzado en el ADVANCE.
El control glucémico si bien no consiguió mejorías CV si que mantuvo unos beneficios en la ERT (HR 0,54; p 0,007).

**En un análisis posterior del ADVANCE-ON se analizó si el control intensivo glucémico durante 6 años prevendría la ERT (diálisis, trasplante renal o defunción debida a ERC) contando con el estadio de ERC, episodios de hipoglucemia, EvCV y MCC.
En este se mostró como hubo una reducción de la ERT (7 frente a 20 eventos), o un HR 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01.  Más importantes cuando la ERC estaba en fases más precoces ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más reducida (p= 0,01).

**Otro aspecto, fue el tema de las hipoglucemias al utilizar un fármaco secretagogo, una SU (gliclacida) pues en el grupo intensivo en 150 pacientes con DM2 (2,7%) huvo 195 hipos graves, y en  81 del grupo estandar (1,5%) 104. Las hipoglucemias menores se produjeron en 2.898 DM2 (52.0%) correspondían al grupo intensivo y 2.077 (37.3%) al convencional. Las hipoglucemias graves estuvieron asociadas con un incremento del riesgo de eventos macrovasculares HR 2,88; (IC 95% 2,01-4,12), y microvasculares HR 1,81; (IC 95% 1,19 -2,74), con la MCV HR 2,68; (IC 95% 1,72 -4,19) y con la MCC HR 2,69; (IC 95% 1,97 -3.67) (p inferior a 0,001 para todas las comparaciones). Con todo y así, las tasas de hipoglucemias observadas en el ACCORD fueron hasta 6 veces superiores al ADVANCE.
Los factores independientes de riesgo de hipoglucemias graves se encontraron la edad (mayor cuanto más edad), mayor duración de la DM2, altos niveles de creatinina, índice de masa corporal (IMC) bajo, alteraciones cognitivas, la utilización de dos o más fármacos hipoglicemiantes, tabaquismo, enfermedad microvascular presente o encontrarse en el brazo de tratamiento intensivo (p inferior a 0,05 en todas la comparaciones).

Por tanto  los beneficios en MCV y MCC del control intensivo PA del ADVANCE se van reduciendo con el tiempo aunque existiendo pequeñas diferencias al final del mismo. Algo que no ocurrió con el control glucémico intensivo.
En sentido contrario el control  intensivo de la glucemia en el ADVANCE se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello se incremente el riesgo de EvCV o MCV o MCC.  Estos beneficios son mayores si se previene la función renal (cuanto antes mejor) y la PA está bien controlada. 
En el ADVANCE los episodios de hipoglucemia grave,  estuvieron claramente relacionados con un incremento del riesgo de padecer eventos macro y microvasculares y MCV y MCC.
A diferencia de los estudios realizados con pacientes con DM recién diagnosticados, fueran el  DCCT-EDIC (Diabetes Control and Complications Trial) y el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), no pudo demostrarse un efecto legado CV tras un tratamiento intensivo glucémico una vez finalizado el estudio, solo en la prevención del empeoramiento de la nefropatía.
Las diferencias sin embargo en descenso de la HbA1c fueron distintas, de un 0,67% a los 5 años con el ADVANCE, a un 2% a los 6,5 años con el DCCT y de un 0,9% a los 10 años con el UKPDS.

Las conclusiones son que en pacientes evolucionados con DM2 el control de la PA con perindopril-indapamida durante una media de 4,5 años proporcionó unos beneficios que se fueron atenuando con el tiempo a nivel MCC, MCV, algo que no se demostró tras 5 años con el control intensivo glucémico. Pero sí que se mantuvo el beneficio en la ERT.

ADVANCE Twenty Years On: The Benefits and Safety of Intensive BP and Glycaemic Control in Type 2 Diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism  Volume 22, Issue S2: 1-42. 
April 2020 Issue Edited by: David R. Matthews

John Chalmers, Mark Woodward.  Observational Analyses From ADVANCE and ADVANCE-ON
Obes Metab. 2020 Apr;22 Suppl 2:19-32. doi: 10.1111/dom.13894.

Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Biostat M, el alt for the ADVANCE Collaborative Group. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death.
N Engl J Med 2010;363:1410-8.

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO. 
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias. 
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836 

Las sulfonilureas siguen siendo la medicación más costeefectiva en el paciente con DM2

Las sulfonilureas siguen siendo la medicación más costeefectiva en el paciente con DM2

No hace mucho hablamos de la glibenclamida y de las arritmias ventriculares, mostrando ésta un mecanismo fisiopatológico por el que se restauraba algo la mala fama de esta molécula. Hoy traemos aquí una revisión reciente sobre esta familia de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), para poner los puntos sobre las “ies” en esta cuestión.
Las sulfonilureas (SU) han sido las primeras moléculas orales utilizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Junto con la MET son los fármacos más prescritos para esta condición, hasta el momento. Aún hoy las utilizan el 31% de los pacientes en Estados Unidos  (EEUU) y entre el 41-45% en Reino Unido (UK).
Aunque la acción hipoglucemiante de las sulfonamidas (de las que derivan las SU) era conocida desde los años cuarenta, a raíz de su utilización en el tratamiento de la fiebre tifoidea, la aparición de la tolbutamida en el 1956, en Alemania dio pie a la aparición de otras SU cómo las clorpropramida, acetohexamida,...siendo ampliamente prescritas desde su aparición.
Es conocido que al actuar sobre la célula beta pancreática independientemente de la ingesta y dar pie a efectos secundarios tipo hipoglucemias, aumento de peso, y dudas sobre su seguridad cardiovascular (SCV)  ha limitado su uso. La introducción de nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida...), y la retirada de antiguas (tolbutamida, clorpropramida) mejoró el panorama de los efectos secundarios y ha permitido que este grupo terapéutico siga siendo recomendado en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) en el segundo escalón en asociación con la MET dada su efectividad y bajo coste.
Sin embargo, la aparición de nuevas familias de fármacos antidiabéticos con menos efectos secundarios, sobre todo en el riesgo de hipoglucemias y de efectos CV, han puesto a las SU en la cuerda floja. Así, los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel cardiovascular (CV) han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
La mala fama de las SU viene arrastrada de los estudios observacionales realizados en su momento con un pool de SU entre las que se encontraban la tolbutamida y la clorpromamida (ambas retiradas). Ya en los 70 el University Group Diabetes Project (UGDP) apuntó sobre un aumento en el riesgo CV (RCV) de este grupo. El diseño del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) al comparar las familias de ADNI,  en el que las SU incluían a la glibenclamida, la clorpropamida y menos la tolbutamida en tratamiento estricto, logró demostrar sus efectos beneficiosos a nivel microvascular, pero no sobre el RCV.
Se ha comentado sobre el efecto de las SU sobre la inhibición del preacondicionamiento isquémico en pacientes con coronariopatía y ello con su relación con los efectos adversos CV. Este efecto es distinto según el tipo de SU, lo inhibe la glibenclamida, pero lo mantiene la gliclacida y la glimepirida.
Las SU son unos ADNI eficaces en el control de la glucemia en corto espacio de tiempo cuando se utilizan  en  monoterapia (lo que los diferencia de otros ADNI), como en combinación o con insulina. Las reducciones en la HbA1c en monoterapia algún estudio lo posiciona en un 1,5% frente a placebo, del 1,62 frente a otros ADNI y del 0,46% frente a insulina. Por otro lado, algo no conocido, es que altas dosis de SU no aumentan la eficacia (por ejemplo la glimepirida a 1 mg frente a 4 mg, 8 mg o 16 mg diarios). Sin embargo, las reducciones en la HbA1c fueron similares cuando se comparan las  SU en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con diferentes ADNI.
En cuanto a la duración de acción de la SU (antes de tener que añadir otro fármaco), se comparó con la MET y la rosiglitazona en el clásico estudio A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) siendo el comportamiento de éstas parecido al resto de fármacos hasta los 3 años, a partir del cual la rosiglitazona mostró una mayor durabilidad. En estudios recientes la durabilidad de las SU frente a otros ADNI fue superior a los 2 años. Por ejemplo la glimepirida frente a la linagliptina, la glipizida frente a iSGLT2 (dapagliflocina).Comparando con el liraglutide (estudio LEAD) la glimepirida ambos en asociación con MET no fueron inferiores a los 2 años de seguimiento.
En cuanto al riesgo de hipoglucemia, el 90% de los pacientes tratados con SU no presentan esta complicación y  es distinto según las diferentes SU debido a la diferente estructura farmacogenética (según el genotipo del paciente) y farmacodinámica, algo que comentamos en un post. En este aspecto, ciertos estudios muestran como la hipoglucemia fue inferior en la gliclacida que con otras SU, por ejemplo la glimepirida.
A su vez en estudios prospectivos la incidencia de hipoglucemia grave fue inferior en aquellos que tomaban glimepirida que aquellos que utilizaban glibenclamida. En comparación con los iDPP-4, sin embargo, las SU han presentado más episodios de hipoglucemia (ejemplo 36% con glimepirida frente a 7% con linagliptina, p inferior 0,0001)
El aumento de peso es real y llegó a los 4 kg en el UKPDS con glibenclamida a los 3 años de su inicio, tras lo que se estabilizó. En el ADOPT la glibenclamida aumento el peso en 1,6 kg a los 12 meses, tras lo que se estabilizó. 
La principal preocupación de las SU, sin embargo, es su asociación con los eventos CV (EvCV), la mortalidad CV (MCV) o por cualquier causa (MCC). Aún la existencia de metaanálisis de ECA en los que aun admitiendo que las SU aumentan el riesgo de hipoglucemias no encuentran diferencias entre éstas en cuanto a la  MCC y MCV e incluso en EvCV frente a otros grupos terapéuticos, sean en solitario o en asociación; si bien existen ECA actuales que muestran diferencias en resultados CV evidentes entre los nuevos fármacos (sea iSGLT2, aGLP-1…) y el placebo que se destacan frente a las SU.  Los metaanálisis destacan diferencias en MCV entre la gliclacida (la que menos), la glimepirida y la glibenclamida (la que más) o glipicida (parecido a esta última) entre las SU de nueva generación.
Sea como fuere, este documento mantiene que los metaanálisis de los estudios limitados a las SU de nueva generación y los metaanálisis de calidad no muestran una asociación consistente entre éstas y la MCV y la MCC entre los pacientes que toman esta medicación. Otra cosa es cuando estos metaanálisis se refieren a estudios en donde a las SU se les compara con los iDPP-4.
Por último, el estudio TOSCA.IT, que comentamos, un ECA que comparaba a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, MCV, y accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses. Ni tampoco entre la gliclacida y la glimepirida. El aumento de peso fue de 2 kg, y aunque tuvieron más hipoglucemias que la pioglitazona, no se tradujo en mayores EvCV.
Por otro lado, los efectos beneficiosos de la empagliflocina en el estudio EMPA-REG OUTCOME no difirieron entre los grupos que tomaban SU o no, no aumentando éstas el RCV de dicho grupo.
Faltan conocer los datos del CAROLINA  entre la glimepirida y la linaglitina y el estudio 
GRADE entre las SU, y varios tipos de terapias excepto los  iSGLT-2.
En resumen, las SU hoy por hoy son los ADNI que representan la alternativa en el segundo escalón más coste-efectiva, como indican muchas GPC, con una efectividad semejante a los aGLP-1, un riesgo bajo de hipoglucemias (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes), un incremento de peso moderado (variable entre 0,8-4 Kg) que se estabiliza con el tiempo y con una durabilidad semejantes a otros ADNI. Teniendo en cuenta a quién se prescriben (factores de riesgo de hipoglucemia) siguen siendo una buena alternativa terapéutica.
Un artículo muy completo con todo tipo de detalles que aborda todos los aspectos relacionados con las SU. Imprescindible.

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Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

Las arritmias ventriculares y la glibenclamida

A veces cuesta hacerse una opinión, pues las evidencias cambian súbitamente, sobre las sulfonilureas (SU); parecía que el panorama quedaba despejado tras los últimos resultados en mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros andiabéticos no insulínicos (ADNI), cuando aparecen evidencias radicalmente en contra.
La MCV está relacionada íntimamente con el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y éste con la enfermedad coronaria. La SCA es causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponden a pacientes con diabetes (DM). La causa subyacente tiene que ver con una inestabilidad eléctrica del miocardio que puede generar una arritmia ventricular (VA) fatal (sea taquicardia o fibrilación ventricular). 
Es importante señalar la conexión entre el SCA y las arritmias ventriculares. Las tasas de incidencia del SCA en el paciente con DM es de entre 3,2 a 13,8 por 1000 personas y año, o sea que la DM duplica o cuadriplica el riesgo de SCA. Las causas son múltiples, yendo desde la enfermedad coronaria, la disfunción miocárdica, las alteraciones eléctricas intrínsecas a los efectos de la disfunción autonómica (neuropatía diabética).
Estos autores señalan que existen diferencias entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio. Tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquean los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada.  Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del ECG.
Por otro lado, sabemos que las distintas SU tienen un distinto riesgo de producir hipoglucemia, lo que influye en el riesgo de VA y SCA.
Los estudios realizados  hasta el momento y los metaanálisis al respecto muestran conclusiones contradictorias.
Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el  Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes no encontró diferencias entre las SU en cuanto a la supervivencia; el estudio TOSCA (Thiazolidinediones or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention), un ECA, que comentamos recientemente, determinó los SCA pero como parte de un objetivo secundario y no encontró diferencias entre las distintas SU, tras su análisis.
Por ello, este estudio se planteó responder a la pregunta sobre el diferente comportamiento de las distintas SU de segunda generación como productoras de SCA y del riesgo de arritmias ventriculares (SCA/VA).
Se trata de un estudio sobre una cohorte retrospectiva utilizando los datos del U.S.Medicaid de 5 estados de EEUU. Se determinó la exposición a las glibenclamida (gliburide), glimepirida o la glipicida. La glipicida se utilizó como SU de referencia, habida cuenta que se cree que es la SU con efectos más pancreático específicos. Los objetivos fueron validados según el algoritmo diagnóstico del  International Classification of Diseases 9 (ICD-9). Se utilizó un modelo estadístico proporcional aleatorio Cox.
Se introdujeron a 519.272 personas con DM2 que utilizan SU (edad media de 58 años, 60,3% mujeres y 34,9% no hispanos caucásicos). En un seguimiento de  176.889 personas/año de exposición a las SU se identificaron 632  SCA/VA, de los que el 50,5% se saldó en fallecimiento, siendo la tasas de incidencia bruta de 3,6 por 1000 personas y año.
En comparación con la glipicida la tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio, HR) ajustada según puntuación para el  SCA/VA fue de  0,82 (IC 95% 0,69–0,98) para glibenclamida y de 1,10 (IC 95% 0,89–1,36) para glimepirida. Según éste la glibenclamida estaría asociada con un menor riesgo de  SCA/VA que la glipicida, lo que sugeriría que mejoraría el riesgo de arritmias ventriculares (taquiarritmia y de complejos ventriculares prematuros).
Aunque según este estudio (retrospectivo y con todas la limitaciones metodológicas del mismo) muestra un 18% de reducción en el riesgo de SCA/VA frente a la glipicida (neutra para el miocardio),  estos resultados deben enmarcarse en un concepto más amplio de MCV y cerebrovascular, MCC y consecuencias debidas a la hipoglucemia.
Un estudio retrospectivo (Davis TM et al) australiano en 745 pacientes con infarto de miocardio previo no encontró diferencias en las taquicardias ventriculares y en la fibrilación ventricular entre la glibenclamida y la gliclacida.
El tema es complicado pues la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y éstas a su vez se asocia con una prolongación del espacio QT, al tiempo que al inhibir el  hERG prolongan a su vez el espacio QT aumentado su dispersión. De la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumenta el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquean las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).
Hay que decir que es el primer estudio de base poblacional que apunta hacia esta dirección, lo que precisa más estudios prospectivos para consolidar esta evidencia.
Con respecto a la MCV el  metaanálsis de Simpson SH et al (que comentamos en otro post) sobre las distintas clases de las SU mostró como que riesgo relativo (RR) en comparación con la glibenclamida fue de 0,60 para la gliclazida; de 0,79 para la glimepirida, de 1,01 para la glipicida, de 1,11 para la tolbutamida, y de  1,45 para la clorpropamida. Quien se destacó entre las SU fue la gliclacida (no estudiada en el presente estudio), frente a la glibenclamida, y no la glipicida o la glimepirida que tuvieron un riesgo parecido a ésta.
El hecho de ser un estudio poblacional retrospectivo da pie a múltiples sesgos y factores confusores, en diagnósticos (SCA/VA), adherencia al tratamiento, y asociaciones de fármacos. Por otro lado, este estudio no considera otras causas cardiovasculares no arrítmicas, como el infarto de miocardio...o las cerebrovasculares.


Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.


Frye RL, August P, BrooksMM, et al.; BARI 2D Study Group. A randomized trial of therapies for
type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360:2503–2515



Davis TM, Parsons RW, Broadhurst RJ, Hobbs MS, Jamrozik K. Arrhythmias and mortality after
myocardial infarction in diabetic patients. Relationship to diabetes treatment. Diabetes Care
1998;21:637–640

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51..

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU)  y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16%  Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2  (DM2),  y con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que  reducía  en un 24% el AVC y IAM  (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque  no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO  asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535  PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según  “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO  (1,5 por 100 personas /año)  y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU,  (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.