¿Deberíamos mantener la metformina cuando el filtrado baja de 30 ml/min/1,73m2?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Las guías actuales desaconsejan el uso de metformina (MET) como tratamiento para la diabetes tipo 2 (DM2) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada, específicamente cuando el índice de filtración glomerular estimado (FGe) es inferior a 30 mL/min/1,73 m². La causa principal de esta recomendación radica en el riesgo potencial de acidosis láctica que produce la acumulación de MET. Sin embargo, la evidencia científica que sustenta esta contraindicación es limitada.

Para aclarar esta cuestión hoy os traemos al Blog de Mateu un estudio que se realizó utilizando datos retrospectivos recopilados mediante la Scottish Diabetes Research Network–National Diabetes Study (SDRN-NDS), una cohorte que abarca a más del 99% de los pacientes diagnosticados con DM en Escocia. La población de estudio incluyó a adultos diagnosticados con DM2 que desarrollaron ERC etapa 4 entre enero de 2010 y abril de 2019. Los pacientes fueron divididos en dos grupos: aquellos que continuaron usando MET y aquellos que la suspendieron dentro de los seis meses posteriores al diagnóstico de ERC etapa 4. (Sigue leyendo...)

Revisión sistemática de los nuevos antidiabéticos del Colegio Estadounidense de Médicos.

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí) 

Hoy volvemos a comentar lo conocido de los fármacos introducidos recientemente  en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) más allá de la metformina (MET), las sulfonilureas (SU) y las glitazonas (GLZ), que con el propósito de alcanzar un objetivo de HbA1c al reducir la glucosa en sangre, eran capaces de reducir, además, el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y renales (ERC). En estos  se sitúan los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y agonistas del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1) e incluso los recientes agonistas duales del GLP1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4).

Por ello traemos aquí una vez más una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorios controlados (ECA) de adultos con DM2 con el que  evaluar la efectividad comparativa y de los  iSGLT2, arGLP1, iDPP4 e insulinas (INS) de acción prolongada en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos (ADNI) a instancias de una revisión de las  Guías Clínicas del Colegio Americano de Médicos.  (Sigue leyendo...)

¿Es útil y segura la metformina en el embarazo?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

                              

La incidencia de diabetes gestacional (DG) y de diabetes tipo 2 (DM2) en el embarazo está aumentando a un ritmo alarmante, y lo que es peor su pronóstico está empeorando. Hoy os traemos un editorial de JAMA donde comentan la evidencia que hay publicada hasta la fecha sobre el papel de la metformina (MET) durante el embarazo.

En el ensayo Metformina versus insulina en Diabetes Gestacionales (MiDG) publicado en 2008, 750 mujeres embarazadas con DG y glucemias basales (GB) elevadas fueron aleatorizados en dos grupos: MET + insulina (INS) vs INS en monoterapia. No se encontraron diferencias en el resultado primario compuesto neonatal, pero sí se observó que la MET era segura y se asoció con reducciones del aumento de peso en el embarazo. Desde este histórico ensayo, se han producido numerosos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis que estudian los posibles beneficios de MET durante el embarazo. (Sigue leyendo...)

A vueltas con la metformina y la demencia

Comentario de Fátima Villafañe Sanz (@FatimaVillaf)

El artículo que hoy comentamos desde el equipo del Blog de Mateu trata sobre la posible relación entre la incidencia de demencia y la interrupción precoz de la metformina (MET). Como saben, la MET es un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) del grupo de las biguanidas que actúa sobre la resistencia a la insulina (RI), utilizado desde hace años en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), siendo concretamente el aconsejado en las Guías de Práctica Clínica (GPC) como primera elección en personas con DM2 desde el año 2006. 

Numerosos son los estudios que se han realizado con este fármaco, destacando sobre todos ellos el UKPDS, del que hemos hablado muchas veces aquí. En esta línea de trabajos se ha observado, además de beneficios glucémicos, mejoría en las complicaciones de la DM a largo plazo así como de la mortalidad por cualquier causa (MCC). Adicionalmente, otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales demostraron que MET mejoraba el estado cognitivo y reducía el riesgo de demencia en personas con DM2. (Sigue leyendo...)

¿Realmente es útil la metformina en el manejo del Síndrome de Ovario Poliquístico?

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Como ustedes saben, el síndrome ovario poliquístico (SOPQ) es una enfermedad crónica caracterizada por menstruaciones irregulares, problemas de fertilidad, hirsutismo y alteraciones metabólicas como una elevada resistencia a la insulina (RI) o un aumento de peso. Se estima que afecta al 8-13% de las mujeres del mundo, y su relación con la diabetes (DM) viene del uso de metformina (MET) en mujeres con SOPQ. Con una escasa evidencia durante años, la MET se ha empleado para mejorar la RI que padecían las mujeres con SOPQ, dado que esta RI juega un papel clave en la fisiopatología de la enfermedad, y lo hace de forma independiente al peso, aunque puede ser exacerbada por este. 

El artículo que hoy trabajamos es una revisión sistemática y metaanálisis que trata de aclarar si la MET es útil en el manejo del SOPQ, tanto si se emplea junto a modificaciones en los estilos de vida (MEV) o no. (Sigue leyendo…)

EASD 2023: DPSG Symposium: cierta decepción en la diabetes gestacional

Comentario de Mateu Seguí Díaz

Si hay un tema que me atrae por estar siempre inconcluso es el de la diabetes gestacional (DG). Pues ni el diagnóstico ni el tratamiento a estas alturas queda del todo dilucidado, de que exista un consenso en base a unas evidencias que no admitan discusión.

Sabemos que el tratamiento de la hiperglucemia en el embarazo se recomienda para la prevención de las anomalías congénitas, la macrosomía, el riesgo perinatal, distocias, y muerte fetal en general, en el neonato;  y de la obesidad y la hipertensión arterial (HTA) en la madre. Dentro de las intervenciones recomendadas existe la modificación de los estilos de vida (MEV) actuando sobre la dieta, el ejercicio físico y el control ponderal;  y con fármacos antidiabéticos, obligatoria si la diabetes (DM) es pregestacional (previa al embarazo) y alrededor del 50% si es por DG. Dentro de los fármacos existe la insulina (INS) (fármaco clásico) y fármacos orales, la metformina (MET) y la glibenclamida (gliburide). Tanto uno como otro sus evidencias son limitadas.

De ahí que me atrayera asistir virtualmente al DPSG (Diabetes and Pregnancy Study Groups) Symposium que moderado por la Dra Katrien Benhalima del departamento de Endocrinologia, University Hospital de Gasthuisberg, Leuven, Belgica, se celebró ayer en el Chicago Hall (09:00-10:30) y en la que intervino en primer lugar, la Dra Helen.R. Murphy del Bob Champion Research and Education, University of East Anglia, Norwich, UK. (Sigue leyendo...)

Las propiedades condroprotectoras de la metformina

Las propiedades condroprotectoras de la metformina

La artrosis es la patología más frecuente a partir de una cierta edad; una edad que muchas veces coincide con la de mayor prevalencia de la diabetes (DM); de ahí que sea interesante evaluar que posible influencia pudiera existir entre ésta y aquella. Lógicamente el sobrepeso, la obesidad y la falta de ejercicio físico serían factores comunes que influirían en la evolución de ambas, pero hace falta conocer si los fármacos que utilizamos para el tratamiento de la DM pudiera influir para bien o para mal en la evolución de la artrosis. Su prevención o su enlentecimiento, retrasando con ello el recambio articular. De esto va este post y de nuestro antidiabético oral (ADNI) estrella la metformina (MET).
Un fármaco cuya acción se basa en inhibir la gluconeogénesis hepática y en incrementar la sensibilidad a la insulina a nivel periférico. Y un fármaco, como hemos visto en otros post, que podría tener propiedades anticancerígenas, y se ha postulado antiinflamatorias e inmunomoduladoras. 

Su relación con la prevención y tratamiento de la artrosis ha sido evaluada en diversos estudios en modelos animales y en humanos (ej Wang Y et al, 2029) aunque, tal vez  su escasa repercusión en los medios sea la razón que  no ha sido reflejada en la misma medida en este blog. Unos estudios que se diseñaron en individuos con artrosis preexistente (no incidente) y sin una medicación control con la que compararse, al contrario del estudio que comentamos.

Así se diseñó este estudio sobre una amplia cohorte poblacional americana, la Optum Clinformatics Data Mart Database (OCDM) con individuos mayores de 40 años con un año de DM tipo 2 (DM2) en emparejamiento por propensión (“propensity score matching”), entre el 2003 y el 2029, y  que estudiara el riesgo de desarrollar artrosis y la necesidad de recambio articular en individuos con DM tratados con MET frente a otro tratamiento con sulfonilureas (SU). Un estudio que siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudio de cohortes.
Tras el emparejamiento por propensión de la MET con el grupo control cada grupo incluyó a 20.937 individuos (edad media 62 ±11,5 años, siendo 58,2% mujeres).

Tras un análisis ajustado se demostró como el riesgo de padecer artrosis se redujo en un 24%  en los individuos en tratamiento con MET frente a los tratados con SU, hazard ratio ajustado –aHR- 0,76 ( IC 95% 0,68-0,85; p inferior a 0,001) aunque no hubo diferencias significativas en el recambio articular aHR 0,80 (IC 95% 0,50-1,27; p 0,34).
Según el análisis de sensibilidad el riesgo de presentar artrosis fue inferior en individuos tratados con MET que con SU aHR 0,77 (IC 95% 0,65-0,90; p inferior a 0;001) y el riesgo de recambio articular  no llegó a la significación estadística aHR 1,04 (IC 95% 0,60-1,82; p  0,89).

La posible explicación la atribuyen a que la MET podría activar la señalización de la proteín-quinasa del AMP cíclico, reduciendo el nivel de la matriz metaloproteinasa incrementando con ello la autofagia  y reduciendo la apoptosis de los condrocitos, teniendo con ello propiedades condroprotectoras y antiinflamatorias de las células madre mesenquimales.

De ahí que el estudio de Wang Y et al (2019) que referenciamos, en obesos y artrosis de rodilla que encontrara que el consumo de MET frente a aquellos sin este ADNI, tuvieran una menor reducción de la tasa del volumen del cartílago media (menisco interno).

Con esto se demuestra que en individuos con DM2, la MET además de las otras propiedades sería eficaz en la prevención de la artrosis, propiedades condroprotectoras en estos pacientes en comparación con otro ADNI como la SU.

Hay que tener en cuenta sin embargo que este estudio es retrospectivo aún realizándose con emparejamiento de propensión; que no se determinó el índice de masa corporal (IMC) ni el nivel de actividad física o traumatismo previo, ni tampoco la adherencia al tratamiento.

Con todo, buenos resultados. Unos datos más a tener en cuenta  a la hora de recetar este fármaco en un momento que empieza a sustituirle en el primer escalón del tratamiento de la DM2.

Matthew C. Baker; Khushboo Sheth; Yuhan Liu; Di Lu; Rong Lu; William H. Robinson. Development of Osteoarthritis in Adults With Type 2 Diabetes Treated With Metformin vs a Sulfonylurea. JAMA Netw Open . 2023 Mar 1;6(3):e233646. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.3646. PMID: 36939700 PMCID: PMC10028483 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.3646

Wang Y, Hussain SM, Wluka AE, et al. Association between metformin use and disease progression in obese people with knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative-a prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):127. doi:10.1186/s13075-019-1915-x

La metformina reduce la gravedad de la COVID-19 en pacientes con prediabetes

La metformina reduce la gravedad de la COVID-19 en pacientes con prediabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Estudios previos sugieren que la metformina (MET) se asocia con una reducción de la gravedad de la Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) en individuos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en comparación con otros antihiperglucémicos. 

La MET también se utiliza en otras situaciones clínicas, como la prediabetes (PRED) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP), ambas son enfermedades comunes que aumentan el riesgo de COVID-19 grave.

Para evaluar si la MET se asocia a una menor incidencia de COVID-19 grave en pacientes con PRED o SOP se llevo a cabo un estudio retrospectivo observacional donde se utilizaron datos de historias clínicas electrónicas (HCE) de 52 hospitales de EEUU recogiendo datos de pacientes con COVID-19 y SOP o PRED tratados con MET desde enero 2020 hasta mayo 2022. 

El objetivo principal fue la gravedad clínica del COVID-19. La gravedad clínica se clasificó utilizando la Escala de Progresión Clínica (EPC) establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la investigación clínica de la COVID-19 estructurada en cinco categorías: "leve" ( gravedad 1-3 de la OMS); " leve con asistencia a urgencias" ( gravedad 3 de la OMS); "moderada" ( gravedad 4-6 de la OMS); "grave" ( gravedad 7-9 de la OMS); y "mortal/paliativo" ( gravedad 10 de la OMS)

Como los pacientes sin DM2 no suelen estar tratados con otros tratamientos hipoglucemiantes, se consideraron como controles otros medicamentos relacionados con la prediabetes o el SOP, en este caso, levotiroxina y ondansetrón.  Los participantes del grupo control eran individuos con PRED o SOP que utilizaban levotiroxina u ondansetrón por afecciones no relacionadas con la PRED. Se desarrollaron dos cohortes de pacientes afectados por la COVID-19: una con PRED y la otra con SOP. Para la cohorte con SOP, se evaluaron 282 pacientes (MET frente a levotiroxina) y 501 pacientes (MET frente a ondansetrón). En la cohorte con PRED, se evaluaron 3.136 pacientes (MET frente a levotiroxina) y 8015 pacientes (MET frente a ondansetrón).

En la cohorte del SOP, no se observó una asociación significativa entre el uso de MET y la disminución de la gravedad de COVID-19 en comparación con el grupo de control de levotiroxina, pero si se asoció con una incidencia significativamente menor de " leve con asistencia a urgencias" o peor odds ratio (OR) 0,101 (IC 95% 0,061-0,166), y "moderada" o peor OR 0,094 (IC 95% 0,049-0,18) en comparación con el ondansetrón.

En la cohorte con PRED, en comparación con la levotiroxina, la MET se asoció con una incidencia significativamente menor incidencia de COVID-19 con una gravedad "leve" o peor OR 0,636  (IC 95% 0,455-0,888), p inferior a  0,03 y "moderada" o peor gravedad OR 0,493 (IC 95% 0,339-0,718), p inferior a 0,0009. En comparación con el ondansetrón, la MET se asoció con menor incidencia de "ED leve" o peor gravedad OR 0,039 (IC 95% 0,026-0,057), "moderada" o peor OR 0,045 (IC 95% 0,03-0,069), "grave" o peor OR: 0,183 (IC 95% 0,077-0,431), p inferior a  0,0004, y "mortal/paliativo" OR 0,223 (IC 95%  0,071-0,694), p inferior a 0,03.

Este estudio presenta bastantes limitaciones. Por una parte, en estas patologías: PRED y SOP no se puede prescribir otros antidiabéticos y por ello no ha sido posible comparar a la MET con sus lógicos competidores. Por otra parte, los comparadores elegidos: levotiroxina y ondansetron no presentan las mismas características que la MET, y están indicados en otras patologías como agentes hipotiroideo y antieméticos no comparables a los efectos de la MET. Y además, las patologías que inducen el uso de levotiroxina y ondansetrón pueden presentar circunstancias totalmente diferentes a las habituales de un paciente  tratado con MET. Todos estos aspectos hacen difícil sopesar la relevancia de las principales conclusiones de este trabajo. 

Pero lo que sí se puede deducir es que en lo que respecta al pronóstico de la COVID-19  comparando la MET con otros fármacos, aunque sean de clases terapéuticas muy diferenciadas, persiste el beneficio de la MET frente a estos competidores. Y además, en entornos diferentes al de la DM2 la MET también sigue siendo un referente. 

Lo cierto es que la MET nunca nos defrauda: en pacientes con PRED o SOP con COVID-19 se asocia con un cuadro clínico menos grave.

Chan LE, Casiraghi E, Laraway B, Coleman B, Blau H, Zaman A, Harris NL, Wilkins K, Antony B, Gargano M, Valentini G, Sahner D, Haendel M, Robinson PN, Bramante C, Reese J; N3C consortium. Metformin is associated with reduced COVID-19 severity in patients with prediabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Nov 15;194:110157. doi: 10.1016/j.diabres.2022.110157. Epub ahead of print. PMID: 36400170; PMCID: PMC9663381. 

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes de tipo 2 (DM2) se asocia a un elevado riesgo de demencia por todas las causas (DCC), incluidos sus principales subtipos, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV). Estudios previos han informado sobre una posible reducción del riesgo de demencia con el uso de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), especialmente la EA.

Para buscar respuesta a esta posible asociación se realizó un estudio observacional prospectivo con pacientes DM2 del sistema nacional de salud de Asuntos de Veteranos de EEUU (VHA-Veterans Health Administration) reclutados entre enero de 2001 y diciembre de 2017. 

Este estudio comparó el riesgo de aparición de demencia en pacientes con DM2 tratados con sulfonilurea (SU) o glitazona (GTZ) con los pacientes tratados con metformina (MET). Se establecieron tres grupos: un grupo de monoterapia con SU, un grupo de monoterapia con GTZ y un grupo de control (monoterapia con MET).  La MET es un comparador activo relevante ya que es el ADNI más utilizado y no se ha relacionado con el aumento de la demencia.

Los datos incluidos fueron demográficos, resultados de laboratorio, prescripciones y diagnósticos utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades  9ª  Revisión (CIE-9), o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión (CIE-10).
Los pacientes con DM2 que iniciaron la ADNI, tenían una edad ≥ 60 años en el momento del inicio, y estaban libres de demencia. Fueron excluidos los participantes que tenían demencia, otras afecciones cognitivas, lesiones cerebrales, o que faltaba información para más del 10% de las covariables de referencia. El resultado primario fue la DCC, y los dos resultados secundarios fueron la EA y la DV, definidas por la CIE-9 o CIE-10. 

Se reclutaron 559.106 personas, mayoritariamente blancos (76,8%), hombres (96,9%) y obesos (63,1%). La edad media fue de 65 años, y la media de hemoglobina glicada (HbA1c) basal fue del 6,8%; desviación estándar (DE) 1,0.
La tasa de DCC fue de 8,2 casos por 1000 personas-año (IC del 95%  6,0 a 13,7). Fue mayor en el grupo de  SU y GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) y más bajo en el grupo de monoterapia con MET (6,2 casos por 1000 personas-año). 

Después de 1 año de tratamiento, en comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con GTZ se asoció con una reducción de riesgo del 22% de DCC (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81), un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de DV (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). Y una reducción de riesgo del  11% de DCC para la terapia dual con MET y GTZ (HR 0,89, IC del 95%  0,86 a 0,93).

En comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con SU se asoció a un riesgo un 12% mayor de DCC (HR 1,12, IC del 95%: 1,09% a 1,15%) y un riesgo 14% mayor de DV (HR 1,14; IC del 95%: 1,04% a 1,24%). Aproximadamente el 10,1% y el 8,2% de los casos de DCC (31.125) puede atribuirse a la EA y a la DV, respectivamente.

El grupo de monoterapia con MET tuvo la mayor tasa de pérdida de seguimiento (64,1%), y el grupo de GTZ tuvo la mayor tasa de mortalidad (39,2%)
Los resultados entre los grupos no difirieron significativamente según los cambios de HbA1c, frecuencias de asistencias clínicas (una media de 13 visitas/año, Rango Interquartil –IQR- 7-25) y tasas de hipoglucemia (una media de 1,2 eventos/año, IQR 0-3). Las diferencias en las tasas de cambio de HbA1c fueron menos del 0,02% al año.

La GTZ se asoció a un menor riesgo de DV. Esto es coherente con  informes previos sobre la reducción de aterosclerosis carotidea y los accidentes cerebrovasculares con GTZ. Las enfermedades vasculares aumentan el riesgo de EA, por lo que la reducción de las GTZ en la DV puede reducir también el desarrollo de la EA. 

Los análisis de subgrupos muestran que los participantes de edad ≤75 años se beneficiaron más del uso de GTZ que los participantes de más edad, quizás esto indica la dificultad de intervenir con éxito en estadios más avanzados de la enfermedad y la importancia de la prevención temprana de la demencia. El uso de GTZ también parecía ser más protector en los participantes con sobrepeso u obesidad. Esto puede deberse a que las GTZ reducen la obesidad central, un factor de riesgo reconocido para la demencia.

También encontramos que los efectos del tratamiento aumentaban con la duración del tratamiento y los días de suministro del fármaco, lo que implica una relación dosis-efecto.

En resumen: los usuarios de SU podrían tener un riesgo elevado de demencia en comparación con los usuarios de MET o GTZ. Por lo tanto, es importante el control regular de las funciones cognitivas en la población con SU. Y por otra parte, los usuarios de GTZ tuvieron un menor riesgo de demencia. Los efectos protectores de la GTZ fueron más importantes en los pacientes con sobrepeso u obesidad.

En consonancia con estos datos sería interesante valorar si la demencia o el riesgo de demencia podría ser una comorbilidad que, al igual que otras, nos sugiera en esta población el uso de un determinado grupo terapéutico, en este caso las GTZ.

Dedicado a los enamorados de las GTZ.

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Llegamos al final de la Sinfonía No. 8 en si menor, la “incompleta”.Es un “trial”, que se compuso en el 2013, pero solo se estrenaron dos movimientos en algún congreso (American Diabetes Association -ADA- y European Association for the Study of Diabetes -EASD-)  y comentados en nuestro blog. Finalmente, el compositor ha esbozado un final que, en mi opinión, ha perdido su interés por su estructura dramática y su orquestación poco ajustada. 

Por fin se publican los resultados del estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE). 

Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (glimepirida -SU-), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina -SITA-), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida -LIRA-) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la metformina (MET), resultados referentes a complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Se incluyeron hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, incidencias acumuladas del Cociente Albúmina-Creatinina (CAC) superior o igual a 30 mg/g , CAC superior o igual a 300 mg/g, una tasa de filtrado glomerular (FGe) de menos de 60 mL/min/1,73 m2, neuropatía diabética (NPD), eventos cardiovasculares (EvCV) (eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o un resultado agregado de cualquier EvCV), y muerte cardiovascular (MCV). 

La edad media (± desviación estándar -DE-) de la cohorte fue de 57,2 ± 10 años, y el 41,5% de los participantes tenían 60 años o más. El 63,6 % de los participantes eran hombres (centros médicos de Veterans Affairs). La duración media de la diabetes (DM) fue de 4,2 ± 2,7 años y la dosis diaria de MET fue de 1.994 ± 205 mg. El índice de masa corporal medio (IMC) fue de 34,3 ± 6,8 Kg/m2 y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) media  fue de 7,5±0,5% (58,3±5,3 mmol por mol). La prevalencia de HTA y dislipidemia fue del 77 % y el 96 %, respectivamente. La prevalencia de NPD al inicio del estudio fue del 42 % y el 6,4 % han tenido un infarto de miocardio (IAM)  o un accidente cerebrovascular (ACV), ninguno de los participantes había tenido un evento dentro del año anterior a la aleatorización.

En los resultados metabólicos, HTA y dislipidemia : el nivel de HbA1c a los 4 años fue del 7,1 % en los grupos de INSG y LIRA, en comparación con el 7,2 % en el de SITA y el 7,3 % en el de SU. El ensayo clínico (ECA) mostró diferencias significativas entre los cuatro fármacos. 

Los grupos de SU e INSG tuvieron la mayor concentración acumulada de incidencia de HTA y el grupo de LIRA el más bajo. Durante el primer año de seguimiento, se desarrolló HTA en el 25 % de los participantes sin HTA previa, el 60% a los 6 años. No hubo diferencias significativas entre las intervenciones con respecto al desarrollo de HTA o dislipidemia o con respecto a resultados microvasculares.

Los resultados cardiovasculares (CV): la tasa global de cualquier EvCV fue de 1,79 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia que alcanzó del 10 al 15% entre los grupos de tratamiento al final del período. El grupo de LIRA tuvo pocos casos de EvCV durante el primer año y la incidencia acumulada aumentó linealmente a partir de entonces, a diferencia de los otros presentaron un aumento lineal desde el inicio y alcanzando aproximadamente el 14 % al final del ECA, frente al 10 % con LIRA. En análisis del cociente de riesgo para cualquier Enfermedad CardioVacular (ECV), la comparación de LIRA con los otros tres grupos fue de  0,71 (IC 95 %, 0,56 a 0,90). La tasa de MACE fue de aproximadamente 0,98 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia acumulada hasta un 6 a 8 % entre los grupos de tratamiento al final del ECA, sin diferencias entre los grupos. La tasa de HIC (0,4 por 100 pacientes-años). Unas tasas por ECV  y por cualquier causa correspondientes de 0,27 y 0,59 por 100 pacientes-año, respectivamente. Las incidencias de muerte CV (MCV)  y todas las causas de muertes (MCC) fueron similares entre los grupos.

No hubo diferencias entre los análisis por intención de tratar y por protocolo con respecto al aumento grave del CAC, la insuficiencia renal o la NPD; sin embargo, el análisis por protocolo mostró pequeñas diferencias a favor de los grupos de LIRA y SITA sobre los grupos de INSG y SU. 

En conclusión: este ECA involucró a participantes con DM2 de duración generalmente breve, las incidencias de complicaciones microvasculares y muerte no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. También la cohorte presenta un riesgo relativamente bajo de MACE u otros EvCV. Este ECA no fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los EvCV o MCV. A pesar de todo, LIRA muestra un efecto beneficioso con respecto a la ECV. 

En la orquesta, echamos en falta el concertino (iSGLT2) de la sección de violines primeros. La afinación y la ejecución es correcta, pero falto de sentimientos y emociones. La apreciación de un “músico” retirado….  

GRADE Study ResearchGroup, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Researc Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectivenes sstudy (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Resultados cardiovasculares con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 frente a metformina.

Resultados cardiovasculares en pacientes con Diabetes tipo 2 que inician tratamiento de primera línea con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 frente a metformina.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado beneficios en los ensayos clínicos (ECA) de seguridad cardiovascular CardioVascular Outcome Trials (CVOT), incluido la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) en la población con enfermedad cardiovascular (ECV) o con alto riesgo cardiovascular (RCV). 

A partir de 2018, los iSGLT-2 han sido aprobados como el tratamiento de segunda línea y recientemente recomendados como agente de primera línea para pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) y ECV (Cosentino et al.). Mientras que la evidencia para la metformina (MET) proviene principalmente de los hallazgos del subgrupo del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que 342 participantes aleatoriamente asignado a la MET había reducido el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y mortalidad por todas las causas (MCC) frente al tratamiento convencional. Estos resultados además  nunca han sido reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Estamos a la espera del ensayo que compara dapagliflozina con Metformina (SMARTEST Study ) como medicación de primera línea en pacientes sin ECV que finaliza en 2025.

El objetivo del estudio que analizamos es emular un ECA para evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) entre adultos con DM2 que iniciaron el tratamiento de primera línea con iSGLT2 frente a MET en práctica clínica. 

Estudio observacional de cohortes de base poblacional.
Datos de 2 empresas comerciales de EE. UU. y del servicio del Medicare. Pacientes mayores de 18 años (mayores de 65 años en Medicare) iniciando tratamiento con iSGLT2 (canagliflozina -CANA-, empagliflozina -EMPA-, o dapagliflozina -DAPA) ) o MET durante abril de 2013 a marzo de 2020, sin ningún uso de medicamentos antidiabéticos antes del ingreso a la cohorte. Un “propensity score” 1:2 en cada base de datos, agrupada. 

El objetivo primario es una combinación de hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM), hospitalización por accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o hemorrágico o mortalidad por todas las causas (MCC), (incluyendo IAM/ ACV /mortalidad CV -MCV) y una combinación de hospitalización por cardiopatía (HIC) o MCC  (HIC/mortalidad). Los resultados secundarios fueron los componentes individuales de los resultados y una combinación de IAM/ACV/ HIC/mortalidad. Los eventos de seguridad incluyeron lesión renal aguda, fracturas, infecciones genitales, hipoglucemia severa, infección de orina, cetoacidosis diabética y amputaciones de extremidades inferiores.

Fueron 8.613 iniciadores de iSGLT2 emparejados con 17.226 iniciadores de MET, con las características de los pacientes bien equilibradas entre grupos de tratamiento (diferencia estandarizada inferior a  0,1).
Los iniciadores iSGLT2 tenían con un cociente de riesgo (hazard ratio -HR-) similar para IAM/ACV/mortalidad HR, 0,96 (IC del 95 %; 0,77 a 1,19) y un menor riesgo de HIC/mortalidad HR, 0,80 (IC 95%; 0,66 a 0,97) durante un seguimiento medio de 12 meses (divergen después de 6 meses) en comparación a MET. 

Además, un menor riesgo de HIC HR, 0,78 (IC 95%;  0,63 a 0,97), acorde a los CVOT, un riesgo numéricamente menor de IAM HR, 0,70 (IC 95%; 0,48 a 1,00), y un riesgo similar a la combinación de IAM/ACV/HIC/mortalidad en comparación con MET.
Los eventos de seguridad fueron similares, excepto un mayor riesgo de infecciones genitales HR, 2,19 (IC 95%; 1,91 a 2,51) en los iSGLT2 . Los hallazgos se mantuvieron consistentes en los análisis de sensibilidad, incluyendo un análisis por intención de tratar. Debido al número limitado de iniciadores de cada uno de los iSGLT2 individuales durante el período de estudio, no pudieron evaluar la efectividad con respecto a la mortalidad.

Las limitaciones del estudio son: la elección del tratamiento no es aleatoria. Posible sesgo de variables no medidas, como la duración y la gravedad de la diabetes y el nivel socioeconómico. La MCV específica no se pudo medir y la MCC podría haber diluido un posible beneficio de mortalidad.

A pesar de los resultados no disponemos en la actualidad estudios bien diseñados para poder responder a la pregunta, sin embargo, los estudios existentes se han centrado en los efectos de iSGLT2 como tratamiento de segunda línea.  

Es necesario más investigación, es decir, un ensayo clínico aleatorizado, que garantice pruebas más sólidas. 

Shin H, Schneeweiss S, Glynn RJ, Patorno E. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin : A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May 24. doi: 10.7326/M21-4012. Epub ahead of print. PMID: 35605236.

Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.

Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum in: Lancet 1998 Nov 7;352(9139):1558. PMID: 9742977.

Sundström J, Kristófi R, Östlund O, Bennet L, Eliasson B, Jansson S, Leksell J, Almby K, Lundqvist M, Eriksson JW; SMARTEST study group (see list in Appendix). A registry-based randomised trial comparing an SGLT2 inhibitor and metformin as standard treatment of early stage type 2 diabetes (SMARTEST): Rationale, design and protocol. J Diabetes Complications. 2021 Oct;35(10):107996. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2021.107996. 

La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo

La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo

En ocasiones hemos hablado de la metformina (MET) y su relación con el cáncer. 

Se sabe que in vitro, en modelos animales la MET actúa tendría una actividad antitumoral pues inhibe la proliferación de células tumorales con ello la formación de colonias, interrumpiendo su expansión e induciendo  la apoptosis celular. Por lo que a priori su acción sería beneficiosa tanto en la prevención como en el tratamiento. Su acción al reducir la  gluconeogénesis hepática  y la insulinorresistencia (IR) periférica (captación de la glucosa por los tejidos periféricos), actuaría reduciendo los niveles de  insulina (INS),  activaría  la proteínquinasa (AMPK) e inhibiría la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos que influirían en la proliferación tumoral.

En sentido contrario, la diabetes mellitus (DM) aumentaría el riesgo de evolución de ciertos tipos de cánceres aumentando la mortalidad. La relación con la  IR y el hiperinsulinismo que incrementarían ciertos  factores de crecimiento (IGF), ciertas sustancias (adipokinas,  citoquinas inflamatorias ...), la misma hiperglucemia, estarían involucrados.
Un metaanálisis de  Yin M et al   con ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta el 2013 mostró un aumento en la supervivencia relativa  con la MET en pacientes con DM2 con cáncer cuando se les comparaba con otros fármacos antidiabéticos. Se demostraba una reducción de la mortalidad en cánceres de mama, próstata, páncreas, colorrectal…aunque no en el de pulmón.

Un análisis de mortalidad en cáncer en el conocido  Women’s Health Initiative (WHI) en 145.826 mujeres durante una media temporal de  15 años de seguimiento y al margen que se demostrara que el tener DM2 aumentaba el riesgo de cáncer invasivo, hazard ratio (HR) 1,13 (p  inferior a 0,001) y  de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001), la MET  no influyó en la incidencia ni en el riesgo de muerte por cáncer en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas. 

Un estudio (Van Leeuwen N et al) introduciendo como marcador el ERBB2 (el receptor 2  del factor de crecimiento epidérmico humano 2, conocidos como HER2 o HER2/neu) como indicador de cáncer de mama (CaMa) la adicción de MET a la terapia quimioterapia coadyuvante de los identificados como ERBB2  reportó altas tasas de respuesta en este tipo de pacientes.

En este sentido el estudio que comentamos (MA.32) se basa en la hipótesis de que la utilización de la MET (frente a placebo) durante 5 años mejoraría los resultados y la supervivencia libre de enfermedad invasiva de pacientes con CaMa operable y sin DM.  Se trata de un estudio en fase 3 aleatorizado (ECA) desarrollado conjuntamente con el Canadian Cancer Trials Group (CCTG), el  National Cancer Institute (NCI), el US National Clinical Trials Network, el UK National Cancer Research Institute, y el  Swiss International Breast Cancer Study Group, sobre 3.649 personas de alto riesgo de CaMa no metastático que recibían una terapia estándar entre agosto del 2010 y marzo del 2013, seguidos hasta octubre del 2020.

Los pacientes fueron estratificados según la tenencia de receptor hormonal estrogénico y/o progesteronico (ER/PgR), fuera positivo o negativo. Según el índice de masa corporal, por encima o debajo de 30; tuvieran ERBB2 (HER2 o HER2/neu) clasificándolos en positivos o negativos;  tuviera o no quimioterapia y fueron distribuidos en el grupo de MET (850 mg/12 horas, n 1.824) o placebo (n 1824) durante cinco años.

Se midió la supervivencia libre de enfermedad invasiva por CaMa en pacientes con receptores hormonales positivos al CaMa. Y como objetivos secundarios la supervivencia global, supervivencia libre de recaidas, e intervalos libres de CaMa.
De los 3.649 pacientes aleatorizados (99,8%  mujeres, con edad media de 52,4 años), 2533 pacientes fueron ER/PgR+. Se hizo un seguimiento medio en aquellos ER/PgR+ de 96,2 meses (0,2-121 meses); en dicho tiempo la supervivencia libre de eventos se manifestó en 465 pacientes con ER/PgR+.

Según las tasas de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 2,78 por 100 paciente-años en el grupo de la MET frente a un 2,74 en el grupo placebo, siendo el HR de 1,01 (IC 95% 0,84-1,21; p 0,93); y las tasas de incidencia en fallecimientos de 1,46 por 100 paciente-años en el grupo de MET frente a 1,32 en el grupo placebo, o un HR de 1,10 (IC 95%  0,86-1,41; p 0,47). 

Ahora bien, en aquellos pacientes con ER/PgR− seguidos durante una media de 94,1 meses la incidencia de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 3,58  frente a 3,60 por 100 paciente-años respectivamente, o un  HR, 1,01 (IC 95%  0,79-1,30; p 0,92). 
En cuanto a los objetivos secundarios ninguno de ellos tuvo una diferencia estadísticamen relevante en los ER/PgR+.

La conclusión que quedó es que la adicción de MET en pacientes con CaMa operable sin DM frente a tratamiento estándar no mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva, por lo que no se recomendaría añadir este fármaco en personas sin DM. Esto daría al traste sobre supuestas bondades antitumorales de la MET más allá del derivado de su acción metabólica en estos casos. 

Pamela J Goodwin, Bingshu E Chen, Karen A Gelmon, Timothy J Whelan, Marguerite Ennis, Julie Lemieux, et al Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. Clinical Trial JAMA  . 2022 May 24;327(20):1963-1973. doi: 10.1001/jama.2022.6147.PMID: 35608580 PMCID: PMC9131745 DOI: 10.1001/jama.2022.6147

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Van Leeuwen N, Nijpels G, Becker ML, et al. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55(7):1971-1977. doi:10. 1007/s00125-012-2537-x

La metformina para el control del peso en el tratamiento antipsicótico

La metformina para el control del peso en el tratamiento antipsicótico

El tratamiento antipsicótico es causa directa (por la misma sustancia) o indirecta (por sus efectos en el comportamiento) de un aumento ponderal que puede conducir a debutar con diabetes tipo 2 (DM2), o generar una descompensación metabólica y ser causa el 60% del exceso de mortalidad de aquellos pacientes con esquizofrenía que los consumen.

La realidad es que durante el primer año de un tratamiento antipsicótico alrededor del 80% de los pacientes tiene una ganancia ponderal que puede superar el 7% del peso anterior a la prescripción de estos fármacos, algo que además influye en la calidad de vida y en la adherencia al tratamiento.

En general y en concreto en el Reino Unido no existe ninguna intervención basada en la evidencia, ninguna Guía de Práctica Clínica (GPC), que permita actuar sobre el exceso de peso inducido por los antipsicóticos (EPIA). Lo habitual es dar consejos sobre intervenciones sobre los estilos de vida (MEV), cambiar de fármaco antipsicótico con menor potencialidad ponderal o en algunos casos utilizar o añadir la metformina (MET):

Y es que la MET hasta el momento sería el antidiabético con más “evidencias” al haber sido evaluado en diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) aunque falta información e incluso existen recomendaciones contradictorias. De ahí que sea interesante esta iniciativa, la primera que pudiera dar recomendaciones en la utilización de la MET en la EPIA.

Los objetivos son, por tanto, confenccionar una GPC intentando, 1.- determinar y evaluar la calidad de las recomendaciones y cúal es la evidencia que las respalda. 2.- Identificar si la MET tiene algún papel como intervención de primera línea, no solo cuando la dieta y la MEV, el cambio de antipsicóticos han fallado, y 3º Evaluar los parámetros más idóneos que facilitarían la utilización de la MET en dichas circunstancias.

Para ello se hizo una revisión sistemática de la literatura entre 2008-20 utilizando una metodología de evaluación de la evidencia según la “Appraisal of Guidelines Research and Evaluation II tool, A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews” (AMSTAR) y de la herramienta “Cochrane Risk of Bias 2 y la ya conocida metodología  “Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)” .

Con todo ello se llegó a la conclusión que no existían  criterios de calidad adecuada que avalara la utilización de la MET en la EPIA de este tipo de pacientes. Con todo, permitieron proponer 11 recomendaciones de las que 7 indicaciones de buenas prácticas fueron nuevas. En este sentido aún a falta de comparaciones directas existen evidencias que las MEV se asociarían con una reducción del peso en mayor medida (moderado efecto) con el índice de masa corporal (IMC)  o la circunferencia de cintura; y la MET junto con la MEV o en solitario tendrían un efecto moderado sobre la reducción del peso.
El cambio de fármacos antipsicóticos para atenuar la EPIA no demostró efectos significativos.

La MET por su parte sería una intervención efectiva en comparación con muchas MEV y que con ésta o en solitario sería superior en eficacia y más segura que el cambio de fármaco antipsicótico.

Ita Fitzgerald, Jean O’Connell, Dolores Keating,  Caroline Hynes, Stephen McWilliams, Erin K Crowley Metformin in the management of antipsychotic induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology Evid Based Ment Health 2022;25:15–22. doi:10.1136/ebmental-2021-300291

De Hert M, Detraux J, van Winkel R, Yu W, Correll CU. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):114-126. doi:10.1038/nrendo.2011.156

Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(10):96. doi:10.1007/s11892-019-1220-8

La metformina reduce el riesgo de tromboembolismo venoso

La metformina reduce el riesgo de tromboembolismo venoso 

El tromboembolismo venoso -TEV- sería la tercera causa de mortalidad cardiovascular (MCV) tras el infarto agudo de miocardio (IAM) y del accidente vásculocerebral (AVC). 

Existen estudios que muestran que el 8,3% de la población tiene riesgo de tener un TEV a partir de los 45 años y que el  30% de los pacientes con tromboembolismo pulmonar (TEP)  fallecen dentro el año tras el diagnóstico.

La prevalencia del TEV es de 1-2 casos cada 1000 habitantes en EEUU y en Reino Unido, estable aunque el riesgo de  TEP al parecer se incrementa.
En este sentido, la diabetes tipo 2 (DM2) al presentar una disfunción endotelial y alteraciones de la coagulación y de la fibrinolisis aumentaría el riesgo de TEV según algún estudio con odds ratios (OR) de 1,42 (IC 95% 1,12-1,77) y siendo la metformina (MET) el antidiabético más prescrito en este tipo de  paciente, nos hacemos la pregunta ¿tendría  la MET  mayor o menor riesgo de TEV o TEP?. Una pregunta que no tiene en principio una respuesta clara, aunque a priori por estudios in vitro tendría una acción preventiva y datos extraídos de alguna cohorte (Lu et al) y sometido a diversos sesgos,  la MET se asociaba con menor riesgo de TEV

El objetivo de este estudio es evaluar sí la iniciación con MET se asociaría a un menor riesgo de  TEV y de TEP  que el hacerlo con otros antidiabéticos como las sulfonilureas (SU, comparador activo) en pacientes afectos de DM2.

Se estudiaron a personas de entre 40-90 años con el diagnóstico de DM2 extraídas de una importante  base de datos médica del Reino Unido (UK) el Health Improvement Network database  entre el 2000 y el 2019 y se compararon los riesgos de episodios incidentes de  TEV y de TEP y trombosis venosa profunda (TVP) entre ambos grupos.

Los individuos fueron seguidos desde la primera prescripción hasta el primer incidente tromboembólico, abandono de la medicación, cambio, TEV incidente o finalización del estudio. Las tasas de riesgo se formalizaron en forma de hazard ratio (HR) según un modelo estadístico Cox ajustando por factores confusores y la probabilidad inversa del peso del tratamiento.

Entre 117.472 que iniciaron el tratamiento con MET y los 13.835 que lo hicieron con SU, hubo 555 (1,3/1000 persona/años) y 75 casos (2,1/1.000 persona/años) de TEV respectivamente en cada grupo; siendo el HR de 0,65 (IC 95% 0,51- 0,84). El riesgo de TEP fue de HR  0,71 (IC 95% 0,50 a 1,01) y del TVP de HR 0,64 (IC 95% 0,48 a 0,87).

Según esto existiría una evidencia empírica de que la MET protege (o que generaría un menor riesgo de incidencia) de la TEV, TEP, y de TVP cuando se la compara con las SU en pacientes con DM2.
 La importancia de estos resultados es la carencia de datos previos al respecto, máxime los derivados de estudios in vitro y una sola cohorte (Lu et al) ya documentó una reducción del riesgo TEV HR  0,43 (IC 95% 0,24-0,76) en pacientes con DM2 que utilizaban MET pero el grupo comparador no fue activo (sin MET), lo que podría seleccionar un tipo de pacientes más graves (sesgo por indicación).
Utilizar como comparador a las SU tiene que ver en esta caso al ser éstas los antidiabéticos  más utilizados tras la MET en dicho país.

Las explicaciones tendrían que ver con los efectos de la MET a nivel endotelial (mejora de la integridad y adherencia de las células evitando la apoptosis y la arteriosclerosis), su acción supresora sobre las plaquetas  y al reducir los niveles de fibrinógeno y de los factores de la coagulación VII y XIII.

El artículo es accesible íntegramente a través de medscape.

Tingting Sha; Yuqing Zhang; Changjun Li; Guanghua Lei; Jing Wu; Xiaoxiao Li; Zidan Yang; Chao Zeng; Jie Wei Association of Metformin Use With Risk of Venous Thromboembolism in Adults With Type 2 Diabetes  A General-Population-Based Cohort Study.  Am J Epidemiol. 2022;191(5):856-866. 

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19

En diversas ocasiones hemos hablado  por infección por la “severe acute respiratory syndrome coronavirus-2” [SARS-CoV-2] (en adelante la COVID-19) en pacientes con diabetes mellitus (DM), habida cuenta que ésta es un factor de riesgo de contagio, gravedad y de fallecimiento. Otras infecciones víricas también se ha demostrado que aumenta estos riesgos, como la gripe 2009 (H1N1) y otros coronavirus como el Middle East Respiratory Syndrome-Related Coronavirus (MERS-CoV). Sería por tanto una comorbilidad asociada a la infección por la COVID-19 que causa el 20% de los fallecimientos en los pacientes con DM ingresados por esta infección en EEUU, según se señaló en la última reunión de la ADA (American Diabetes Association) de la que dimos cuenta.

La realidad es que la DM empeora el pronóstico del paciente con DM ingresado teniendo éste una prevalencia de  hasta 2-3 veces más de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI) en comparación con otras patología, y teniendo mayor mortalidad.

Para estudiar este tema comentamos el estudio CORONADO (Coronavirus-SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) del que hemos hablado en otras ocasiones. En base a los datos de 1.317 personas con DM ingresadas en una publicación anterior Cariou B et al mostraron como los malos resultados entro los primeros 7 días del ingreso se asociaron de forma independiente con el índice de masa corporal, las complicaciones de  la DM, del síndrome de apnea obstructiva nocturna, u otras características biológicas.  

El estudio que comentamos se refiere a una  muestra mayor y con mayor duración del estudio; los resultados completos del estudio CORONADO,  un estudio francés multicéntrico que evaluó las características clínicas y biológicas asociadas con la gravedad y mortalidad de pacientes ingresados por la COVID-19 pero con DM; especialmente focalizado en las características de los pacientes dados de alta fuera para su domicilio u otros establecimientos para tratamientos a largo plazo a partir del día 28.  

Los pacientes fueron ingresados entre el 10 de marzo y 10 de abril del 2020 y evaluados en el alta el día 28 o en el fallecimiento.

En esta entrega se analizaron a 2.796 pacientes (63,7% varones, con edad media de 69,7 ± 13,2) y un indice de masa corpoal IMC (percentil entre el 25-75) de 28,4 (25,0–32,4) kg/m2, reclutados de 68 centros durante 28 días del ingreso. En cuanto a las complicaciones de los pacientes, las  microvasculares se destacaron en el 44,2%  y las macrovasculares 38,6%.
Dentro de los 28 días a 1.404 de les dio de alta del hospital  (50,2%; IC 95% 48,3 a 52,1%) siendo la duración media de 9 (5-14) días mientras 577 individuos fallecieron (20,6%, IC 95% 19,2-22,2%).

El modelo multivariante aplicado mostró que ser más joven, tener de tratamiento la metformina (MET) y una duración mayor de los síntomas al ingreso se asociaban positivamente con el alta hospitalaria.

La historia de complicaciones microvasculares, la presencia de terapia anticoagulante rutinaria, la disnea al ingreso, tener la aspartato aminotransferasa (GOT), leucocitosis o niveles de proteína C reactiva (PCR) elevadas redujeron la posibilidad del alta hospitalaria. Sin embargo, el IMC, la HbA1c y otras comorbilidades no se asociaron con estos resultados.

La tasa de mortalidad fue del 11,2% a los 7 días que alcanzó el 20,6% a nivel global a los 28. Que contrasta con otros estudios EEUU en la ciudad de Nueva York (1.126 pacientes) cuya tasa de mortalidad alcanzó el 33,1%, y que achacan a una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) y renal (ERC) de esta serie.

El estudio CORONADO sería, según los autores, el primer estudio que describe las características fenotípicas y los factores pronósticos de pacientes con DM ingresados por la infección de la COVID-19 a los 28 días.

Como aspecto destacable el control glucémico previo al ingreso, la HbA1c no tuvo impacto en el pronóstico de muerte o el alta hospitalaria del paciente con COVID-19; sin embargo, el nivel de glucemia plasmática al ingreso fue un fuerte predictor de muerte y de una baja posibilidad de alta hospitalaria. Por otra parte, la MET estuvo asociada con resultados favorables, como menor riesgo de muertes y mayor posibilidad de alta en los 28 días estudiados; y no así en cambio las estatinas o la terapia anticoagulante, que sorprendentemente fueron en sentido contrario. 

Con todo, cabría resaltar como factor limitante los tratamientos concomitantes para la COVID-19, sean corticosteroides, inmunoterapia o antivirales que pudieron influir en el pronóstico durante la hospitalización.

Matthieu Wargny, Louis Potier, Pierre Gourdy, Matthieu Pichelin, Coralie Amadou, Pierre-Yves Benhamou, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: updated results from the nationwide CORONADO study. Diabetologia . 2021 Apr;64(4):778-794. doi: 10.1007/s00125-020-05351-w. Epub 2021 Feb 17. 

Cariou B, Hadjadj S, Wargny M et al (2020) Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia . 2020 Aug;63(8):1500-1515. doi: 10.1007/s00125-020-05180-x. Epub 2020 May 29. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & Endocrinology Published: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot , Antoine Rimbert , Sandrine Boullu , Cédric Le May , Philippe Moulin , et al CORONADO investigators. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study.  Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta el momento no se había realizado una comparación exhaustiva de los efectos a largo plazo de los medicamentos para tratar la Diabetes tipo 2 (DM2). El estudio  GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study), un ensayo clínico (ECA) pragmático tiene como objetivo comparar los medicamentos de uso habitual para la diabetes tipo 2 (DM2) cuando se combinan con metformina (MET), sobre la eficacia para reducir la glucemia y otros resultados centrados en el paciente.

David M. Nathan MD, autor principal, describe los antecedentes, la justificación y el diseño del estudio. El National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases (NIDDK), parte del Instituto Nacional de Salud diseñaron y aprobaron el estudio. Se inició en 2013 en 36 centros de Estados Unidos (EE.UU) con un seguimiento promedio de 4,8 años (rango de 4 a 6 años). Se realizan visitas cada 3 meses, en caso de imposibilidad se realizó un seguimiento telefónico (durante la pandemia de COVID el 89% de los pacientes completaron las visitas y el 98,8% completaron la determinación de la hemoglobina glicada -HbA1c- ).

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET (una dosis de al menos 500 mg/día en el momento del cribado). Incluyen pacientes con menos de 10 años de duración de la DM2 (media de 4,2 años), 30 años o más de edad en el momento del diagnóstico y la HbA1c al inicio de 6,8 a 8,5% (51 a 69 mmol / mol).
Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1) e insulina basal (INSB) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 

Los fármacos seleccionados fueron: glimepirida (inicio 1 o 2 mg al día y un máximo de 8 mg) , sitagliptina (100 mg/día) , Liraglutida ( inicio 0,6 mg/día hasta 1,8 mg, según tolerancia) e insulina glargina (INSG) . La SU e INSG fueron tituladas según la glucemia basal (GB) entre 80 y 130 mg sin síntomas de hipoglucemia.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) no fueron incluidos debido a que el primero en comercializarse fue la canagliflozina que no estaba aprobada al inicio del estudio.

1. El objetivo metabólico primario fue el tiempo hasta el fallo primario definido como una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol / mol) con dosis máxima tolerada según el grupo asignado. 

2. El objetivo metabólico secundario correspondió a la necesidad de añadir la INSG después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol), con dosis máxima tolerada en el grupo de fármacos no insulínicos. 

3.El objetivo metabólico terciario la necesidad de implementar un régimen intensivo de insulina basal /en bolo después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol) después del objetivo secundario.

4. Otros objetivo secundarios: Complicaciones microvasculares: incidencia acumulada de incremento moderado de coeficiente albúmina/creatinina superior o igual a 30 mg/g, un incremento severo ( mayor a 300 mg/g), un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1.73 m2 y presencia de neuropatía.

• Objetivos cardiovasculares: MACE (Major Adverse Cardiovascular Event):  (infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte CV (MCV)) , objetivos no MACE ( hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización, ataque isquémico transitorio, revascularización, trombosis de stent ) y cualquier ECV y mortalidad. Remarcan que aproximadamente un 10% de los eventos CV (EvCV) están todavía pendiente de análisis (datos cerrados el 11 de junio).

• Efectos adversos, efectos en enfermedad CV,  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) , calidad de vida , tolerabilidad y coste-efectividad. 

Población con una edad media de 57,2 años, un 36,4% son mujeres y un 65,7% de raza blanca. Sin diferencias significativas en las características basales de los grupos de tratamiento (ANCOVA). Un 93,7% de los pacientes finalizan el estudio, un 1,5% de pérdidas en el seguimiento con un 92,3% de adherencia a las visitas.

Los resultados :

• Los objetivos metabólicos primarios son menos frecuentes en el grupo de INSG y Liraglutida (67% y 68% , respectivamente).
En comparaciones por pares, la INSG y la liraglutida se asociaron con un riesgo significativamente menor para el resultado metabólico primario que la sitagliptina y la glimepirida, mientras que la sitagliptina se asoció con un riesgo significativamente mayor que todos los demás medicamentos. 
 La principal diferencia se presenta en el primer año mostrando una reducción de HbA1c más temprana y marcada con SU y Sitagliptina (el curso de la HbA1c recuerda las gráficas del estudio Diabetes Outcome Progression Trial -ADOPT).

• No hay diferencias significativas entre los grupos en los objetivos microvasculares.

• Sólo diferencia significativas en el objetivo compuesto (MACE, HIC, angina inestable , ataque isquémico transitorio o revascularización ) a favor de Liraglutida. Sin diferencias en el grupo de MACE, HIC o mortalidad, pero en cada uno Liraglutida mejor que los otros. 

• No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves . La hipoglucemia severa fue más común en SU sin diferencias significativas entre los otros grupos. La pérdida de peso mayor con Liraglutida ( 4 Kg) y sitagliptina . Efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

• No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis o cáncer de páncreas.

David Matthews , reciente presidente de la EASD, en el comentario independiente desgrana minuciosamente el estudio de manera exquisita y brillante.
Fortalezas: estudio académico, multicéntrico, con una duración media de más de 4 años ( los estudios de seguridad CV una media de 18 meses o 2 años).
Limitaciones: estudio “local”, no aportar la glicazida avalada por las evidencias del estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), el no tratarse de población de reciente diagnóstico (todos requerían dosis de 1-2 gr de MET en la randomización ) frente a la enfermedad establecida ( 4,2 años de media) y considerar  los hallazgos preliminares, debido al 10% de EvCV pendientes de análisis.
Termina con elogios (well done) a los autores.
 En conclusión, una desilusión por la ausencia de los iSGLT2 en el estudio.

Monday, June 28th. Symposium. Clinical Diabetes/Therapeutics

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.
Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.
Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026