Hay dos temas que preocupan en relación a los fármacos inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), uno la traducción de los resultados de los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) a la vida real y, dos, los dos principales efectos secundarios graves, sea el riesgo de amputación de extremidades inferiores (EEII) y la cetoacidosis diabética (CAD).
Hoy, comentamos ambos en los resultados de una cohorte en la vida real y estudiando el riesgo de CAD.
El programa CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) en sus distintas entregas junto con los distintos ECA de las moléculas comercializadas ya mostraban este efecto secundario. Tras ello, un estudio de una aseguradora estadounidense (Truven MarketScan) de Fralick M et al sobre 50.220 pacientes que habían recibido una nueva prescripción de iSGLT-2 y a 90.132 de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) ya mostró como las tasas no ajustadas de CAD dentro de 180 días se duplicaban tras la iniciación con iSGLT-2, yendo de 4,9 eventos por 1000 personas y año frente a 2,3 eventos por 1000 personas y año, o un hazard ratio (HR) de 2,1 (IC 95% 1,5 – 2,9). Tras el ajuste en análisis pareado el HR se mantuvo 2,2 (IC 95% 1,4-3,6). Es decir, que cuanto menos el riesgo relativo (RR) de utilizar los iSGLT2 era el doble frente a un antidiabético no insulínico (ADNI) neutro como son los iDDP-4.
Y es que el tema del riesgo de CAD ya fue recogido por la Food and Drug Administration (FDA) en mayo del 2015, y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y los propios laboratorios ya advirtieron de que si el paciente en tratamiento con estos fármacos presentaba “náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia” tendríamos que ponernos sobre aviso de que pudiera estar presentándose esta complicación, aún con glucemias en rango correcto. Ante la sospecha debía interrumpirse el tratamiento.
Se debía utilizar con precaución o no utilizar en pacientes, con:
• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis)
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave
• Reducción súbita de insulina (INS)
• Aumento de las necesidades de INS debido a una enfermedad médica aguda
• Cirugía.
• Abuso de alcohol.
*Y últimamente el riesgo de una enfermedad respiratoria agudo como en el COVID-19.
En este caso se evalúa el riesgo CAD en pacientes con DM2, al modo del estudio de Fralick M et al, los iSGLT2 frente a los iDPP-4. Se trata de una población más reciente, o nuevos consumidores entre los años 2013 y 2018 de varias bases de datos médicas de 7 provincias del Canadá y Reino Unido (UK); en total 208 757 nuevos consumidores de iSGLT2 comparados en sistema apareado según puntuación “ time-conditional propensity scores” con 208 757 consumidores de iDPP4. El 42,3% de los pacientes tomaban canagliflozina, 30,7% dapagliflozina y el 27% empagliflozina.
Según este análisis 521 individuos fueron diagnosticados de CAD durante un seguimiento de 370 454 persona/año, lo que dio una tasa de incidencia de 1,40 (IC 95% 1,29-1,53] por 1000 personas y año.
Cuando se comparó según sistema indicado los iSGLT2 frente a los iDPP-4 el riesgo de presentar CAD mostró diferencias en las tasa de incidencia de 2,03 (IC 95% 1,83-2,25) en los iSGLT2 frente a 0,75 (IC 95% 0,63 -0,89) de los iDPP-4 o un HR de 2,85 (IC 95% 1,99-4,08), diferente según las moléculas HR de 1,86 (IC 95% 1,11-3,10) para dapagliflozina, de 2,52 (IC 95% 1,23 -5,14) para empagliflozina, y de 3,58 (IC 95% 2,13-6,03) para la canagliflozina.
Si se tenía en cuenta el sexo no se modificó la asociación. El riesgo absoluto de CAD fue mayor en aquellos individuos que previamente utilizaban insulina (INS) 3,52 frente a 1,43 por 1000 persona-años.
Así, los iSGLT-2 en el mundo real incrementa el riesgo relativo de CAD hasta tres veces con respecto a los iDPP-4, superior a lo encontrado hace tres años por Fralick M et al, y con diferencias entre las distintas moléculas (la canagliflozina sería la que tendría más efecto). Con todo, el riesgo absoluto sigue siendo bajo, de una 1,4 episodio por 1000 pacientes año.
Antonios Douros , Lisa M Lix , Michael Fralick , Sophie Dell'Aniello , Baiju R Shah , Paul E Ronksley , Éric Tremblay , Nianping Hu , et al Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Diabetic Ketoacidosis: A Multicenter Cohort Study. Ann Intern Med . 2020 Jul 28. doi: 10.7326/M20-0289. Online ahead of print.
-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]
-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.
Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2300-2302. doi: 10.1056/NEJMc1701990.
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