EASD 2021 virtual. - EMPA vs DAPA en pacientes con una cuádruple terapia oral.

#EASD 2021 virtual. - EMPA vs DAPA en pacientes con una cuádruple terapia oral.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La comparación face to face (cara a cara) entre dos fármacos siempre suscita interés entre los sanitarios. Este interés es incluso mayor cuando esas dos moléculas corresponden a un mismo grupo farmacológico. Y si ese grupo farmacológico es unos de los que más está dando que hablar en los últimos años, la expectación es unánime. 

Y es que el Congreso de #EASD 2021, que está celebran de forma virtual, nos está dejando interesantes resultados. Así, el día 28 de septiembre, en la sesión “OP 09 SGLT2 inhibitor trials” pudimos disfrutar de una “velada de combate” entre dos Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2). Formaba parte de una ecléctica sesión sobre iSGLT2 moderada por el profesor sueco Jan Eriksson de la que ya hemos comentado previamente en el blog alguna otra ponencia.  Esta vez, la sesión enfrentaba a empagliflozina (EMPA) con dapagliflozina (DAPA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y mal control tras una triple terapia con antidiabéticos orales. -Para alcanzar un mejor entendimiento de los resultados obtenidos, este redactor ha decidido complementar la ponencia con el estudio original publicado en abril de 2019.-

La sesión, impartida por la Dra. Eu JeongKu del Hospital Universitario de Chungbuk (República de Corea), mostraba los resultados del estudio “Empagliflozin versus dapagliflozin for type 2 diabetes in combination with metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sulfonylurea: 3-year prospective study”.  Se trata de un estudio prospectivo observacional sobre 430 pacientes con DM2 y mal control glucémico tras haber sido tratados con metformina (MET) (2000mg diarios o la máxima dosis tolerada), glimepirida (más de 6mg diarios) y un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (iDPP4) (a dosis plenas). Las dosis empleadas de iSGLT2 fueron EMPA 25mg diarios y DAPA 10mg diarios.

El seguimiento del estudio fue de 3 años, habiendo obtenido ya previamente los datos del seguimiento a 6 meses y a 12 meses. Estos dos primeros resultados ofrecían una ligera ventaja no significativa de EMPA 25 mg frente a DAPA 10 mg en cuanto a control de la HbA1c y el peso. Tras los 36 meses de seguimiento, EMPA 25 mg obtuvo una mejoría en cuanto a la disminución de la HbA1c frente a DAPA 10mg  (-1,6 ± 1,4% frente a -1,2 ± 1,3%) (p  inferior a 0,001). El distanciamiento entre ambos grupos ocurrió tras un año y medio de seguimiento y se mantuvo en el tiempo al menos hasta el tercer año. 

La mejoría encontrada en el peso de los pacientes también fue mayor para el grupo con EMPA, disminuyendo de media -3± 7,5 Kg frente a -1,5± 2,7 Kg de DAPA (p inferior a  0.001). Igualmente, el grupo de EMPA obtuvo una mejora de LAS  lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-col) bajándolas hasta 9 mg/dl frente a DAPA que de media aumentó 3 mg/dl (p= 0,003). No se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la función renal.

Durante los 3 años de seguimiento de los pacientes, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares (EvCV)

En cuanto a los inconvenientes derivados del uso de iSGLT2, no existieron diferencias significativas salvo en los síntomas de depleción de volumen (más frecuentes en DAPA) y en la incidencia de bacteriuria asintomática (más frecuente en EMPA).

La Dra. Ku concluía su ponencia insistiendo que los iSGLT2 son una buena opción para intensificar de forma oral tras una triple terapia en pacientes con DM2 obteniendo claros beneficios en cuanto a HbA1c y peso. Y terminó con el titular que todos esperábamos tras ver los resultados: “En líneas generales EMPA funcionó mejor que DAPA para el control de estos pacientes”

La primera (y casi única) pregunta del moderador parecía obligada. ¿Por qué habían empleado EMPA a dosis de 25mg en vez de 10 mg diarios? La doctora respondió que habían decidido emplear el iSGLT2 a la máxima dosis posible dado que estos pacientes partían de un mal control glucémico tras una triple terapia oral y no deseaban fármacos inyectables. El moderador pareció conforme con la explicación.

Un estudio sin duda muy interesante que viene a comparar dos “grandes” de la DM2 de forma directa. Aunque siguiendo con los términos pugilísticos, la EMPA ha ganado el combate por K.O. técnico, no podemos olvidar que se trata de un estudio observacional, no aleatorizado y con escasos pacientes. Ojalá podamos ver en un futuro este mismo “combate” en un “ring” perfecto, en un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Ojalá…

Eu Jeong Ku. Empagliflozin versus dapagliflozin for type 2 diabetes in combination with metformin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and sulfonylurea: 3-year prospective study. 57th EASD Congress 2021. 29 septiembre 2021.

Ku EJ, Lee DH, Jeon HJ, Oh TK. Empagliflozin versus dapagliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin, glimepiride and dipeptidyl peptide 4 inhibitors: A 52-week prospective observational study. Diabetes Res ClinPract. 2019 May;151:65-73. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.008.

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

Personalmente soy de la opinión que los estudios, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), realizados “head-to-head” entre dos moléculas aportan un valor añadido que no tienen los realizados frente a placebo. La falta de estos estudios condiciona que las evidencias sean muy limitadas a la hora de hacer recomendaciones a partir del segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). En la actualidad gran parte de estas asociaciones no tienen evidencias, son solo suposiciones o recomendaciones por “opinión de expertos”. Sin embargo, como hemos visto en post anteriores, no todas esta asociaciones son “aditivas” pueden ser “subaditivas” pues los mecanismos fisiopatológicos de las mismas puedan compensarse, como en el efecto de glucagón entre los inhibidores del trasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT-2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), por ejemplo.
Otra cosa es que el efecto beneficioso cardiovascular (CV) de un fármaco no vaya a la par de su eficacia metabólica, cuando cambian las condiciones, tal es el caso de la enfermedad renal crónica (ERC), como ocurre en la familia de fármacos cuya acción se produce a nivel renal, tal es el caso de los iSGLT2.
Y es que la ERC es extremadamente prevalente en el paciente con DM2 y sobre todo cuando ya se tiene una edad. Se comenta que el 22% de los pacientes con DM2 tendrían una insuficiencia renal (IRC) entre moderada y grave, o filtrados glomerulares estimados (eFG) por debajo de 60 ml/min/1,73m2, o estadios de ERC entre 3-5, al tiempo que el 38% tendrían una ERC leve o una eFG entre  ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2, estadio 2 de ERC. Unas prevalencias que se incrementarían por encima de los 65 años a 43% entre moderada y grave ERC y a 48% una ERC leve. Esta situación modificaría la efectividad de ciertas familias de fármacos.
En realidad, los cambios en la acción de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se señalan en las Guías de Práctica Clínica (GPC) en eFG inferiores a 60 ml/min/1,73m2, pero no entre este umbral y 90 ml/min/1,73m2, cuando se trata de una situación muy prevalente.
Este post comenta la comparación en esta situación dos tipo de fármacos, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4), fármacos con un buen comportamiento en la ERC, frente a iSGLT-2 cuya acción se realiza a nivel renal y que su acción puede verse comprometida cuando existe una ERC moderada o grave.
El estudio CompoSIT-R (comparison of sitagliptin with dapagliflozin in mild renal impairment) es un ECA  que compara la eficacia y seguridad de un iDPP4, la sitagliptina, con un iSGLT2, la dapagliflocina, en pacientes con DM2 con una leve insuficiencia renal crónica. 
Para ello se eligieron pacientes mayores de 25 años con DM2 y ERC leve, o ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2. Todos ellos estaban en tratamiento con una dosis estable de metformina (MET, ≥1500 mg/día), sola o en combinación con sulfonilureas (SU) durante ≥8 semanas y con una HbA1c ≥7,0% y  ≤9,5%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir o sitagliptina 100 mg (n = 307) o dapagliflocina 5-10 mg (n = 306) una vez al día durante 24 semanas.
Para ello se aplicó un modelo estadístico analítico longitudinal de no inferioridad entre la sitagliptina y la dapagliflocina en la reducción de la HbA1c a las 24 semanas; y de superioridad si tras el análisis se demostraba la no inferioridad.
Al inicio la HbA1c fue de 7,7 y 7,8%, y  el FGe de 79,4 y de 76,9 ml/min/1,73m2 en el grupo de la sitagliptina y de la dapagloflocina, respectivamente.
A las 24 semanas no se encontraron diferencias entre los descensos de la HbA1c ambas moléculas, o una diferencia de  −0,15% (−0,26, −0,04) %, p = 0,006, por lo que se declaró la no inferioridad de una molécula frente a la otra y de superioridad de la sitagliptina frente a la dapagliflocina, eso sí, con una diferencia mínima.
El objetivo de alcanzar una HbA1c inferior a 7% se consiguió en el 43% con sitagliptina y un 27% con dapagliflocina. No hubo diferencias en la glucosa posprandial a las dos horas entre ambas moléculas.
Los efectos secundarios fueron escasos, con parecidas tasas de hipoglucemias.
La pérdida de peso y de presión arterial (PA) fue superior en el grupo de la dapagliflocina.
Concluyen que en pacientes con DM2 con ERC leve y un mal control  metabólico en tratamiento con MET y SU, la adición de sitagliptina genera unos mejores resultados metabólicos en comparación con la dapagliflocina, y con escasos efectos secundarios. Unas conclusiones a tener en cuenta en pacientes ancianos.
Este estudio ha sido diseñado y realizado por el laboratorio fabricante de la molécula.

Scott R, Morgan J, Zimmer Z, Lam RLH, O'Neill EA, Kaufman KD, Engel SS, Raji A. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 18. doi: 10.1111/dom.13473. [Epub ahead of print]

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Los inhibidores de los SGLT-2 en combinación en triple terapia

Damos por supuesto que los fármacos antidiabéticos orales (ADO) en el segundo o tercer escalón tienen un comportamiento aditivo o cuanto menos potenciador. La irrupción en el panorama terapéutico de los nuevos inhibidores de los cotrasportadores de sodio-glucosa (iSGLT2), fármacos que al margen de propiedades  hipoglucemiante, tienen efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), el peso, en la prevención de la hipoglucemia o en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) o renales y por lo general asociados a otros ADO, ha puesto sobre el tapete sus efectos,  en el momento de su asociación. De ahí que es muy interesante esta revisión que comentamos. 
Partiendo de la base de que el primer ADO a introducir es la metformina (MET) y que tenemos 6 familias de ADO según American Diabetes Association (ADA) y la European Association
for the Study of Diabetes (EASDE)  para compartir con ésta (se excluyen los inhibidores de las alfaglucosidasas) y que cada una de ellas tienen diferentes mecanismos fisiopatológicos que pueden aumentar o disminuir la eficacia  a nivel cardiovascular (CV), renal,…es interesante conocer su efecto en asociación.
Una de las asociaciones más recomendadas teniendo a la MET presente es el de los análogos análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) junto con los iSGLT-2, habida cuenta que ambos por separado tiene un bajo riesgo de hipoglucemias y previenen  en general y en solitario los EvCV y la mortalidad, con un bajo riesgo en cuanto a la seguridad.   Se trataría de una triple combinación.
Dentro de los iSGLT2 existen cuatro ADO aprobados por la  U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la  European Medicines Agency (EMA) la canagliflozina, la dapagliflozina, la empagliflozina, y la ertugliflozina (no comercializada en España) para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a la eficacia de los iSGLT-2 en solitario, un metaanálisis (Vasilakou D et al) en pacientes sin enfermedad renal grave y con una HbA1c basal entre 6,9-9,2% mostró un promedio del 0,79%, que se redujo al 0,61% si fue en combinación. Dando a entender que su eficacia aumenta con los niveles de HbA1c basales, por un lado, al tener mayor carga glucémica a filtrar, y por la función renal, que hace que se reduzca entre 0,3-04% cuando el filtrado glomerular estimado (FGe) se encuentra entre 30-59 ml/min/1,73m3, anulándose el efecto a partir de 30 ml/min/1,73m3.
Sin embargo, los iSGLT2 incrementan los niveles de glucagón estimulando la producción hepática de glucosa, al tiempo que generan una pérdida ponderal entre 2-3 kg inicial debido a la diuresis osmótica, reduciéndose este efecto pero debido a la pérdida de calorías pueden llegar a pérdidas de hasta 11 kg. Su acción sobre la presión intraglomerular reduce la albuminuria entre un 30-40 %.
Cabe destacar de esta familia que los efectos de los iSGLT2 sobre el peso, la presión arterial (PA) y la albuminuria son independientes del FGe.
Los efectos cardiovasculares de los iSGLT2 los hemos comentado ampliamente en los ensayos clínicos de no inferioridad CV (ECNICV) el Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y el  Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) con la canagliflocina, en sus dos estudios, el  CANVAS y el CANVAS-Renal. Hay que resaltar que en ambos ECA todos los pacientes incluidos estaban tratados con estatinas y antihipertensivos y muchos de ellos con IECA o ARA2 (alrededor del 80%). Al margen de las mejorías a nivel de la mortalidad, ambas moléculas mostraron una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y reducciones en la incidencia o empeoramiento de la ERC.
En general los iSGLT-2 no interactuan con ADO que influyen en la función de las células betapancreáticas o en la sensibilidad a la insulina, por lo que su asociación a  priori con estos ADO debería ser aditiva.
Así la adición con los aGLP-1 añadiría las cualidades de éstos estimulando la insulina endógena al tiempo que se suprimiría la del glucagón (glucosa dependiente). 
Los aGLP-1 reducen en monoterapia la HbA1c alrededor de un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción. Así los de acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los aGLP-1 se asocian con pérdida de peso (alrededor de 3 kg) por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral. Como los iSGLT-2 tiene un buen comportamiento lipídico y sobre la PA. Además parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
De este grupo todos los  ECNICV han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la MCC y MCV y el segundo en el AVC. Ambos a su vez fueron capaces de reducir la macroalbuminuria, y el liraglutide redujo el empeoramiento de la FGe en pacientes con FGe entre 30-59 ml min/1,73 m².
La combinación de los iSGLT-2 con los aGLP-1 no ha sido estudiada en profundidad, sin embargo el  DURATION-8 con MET, dapagliflocina y exenatide llegó a reducir la HbA1c hasta 2,0% desde una HbA1c basal de 9,3%, más que cada uno por separado. El estudio  AWARD-10 con MET + Dulaglutide frente a placebo o iSGLT-2 se produjeron reducciones entre 1,24-1,34% frente al 0,54% del placebo, desde una HbA1C basal de 8%. Un subgrupo del CANVAS (95 pacientes) con HbA1c entre 7,9-8,3% la adicción de aGLP-1 redujo la HbA1c entre un 1-1,06% la HbA1c, frente a placebo.
Entienden que estas combinaciones son subaditivas al generarse una interacción entre el glucagón (uno lo aumenta el otro lo reduce) y la producción hepática de glucosa. Con todo, la eficacia estaría en relación con los niveles de hiperglucemia. Otro tema distinto en el sinergismo según sus efectos pleiotróficos, en peso (3,4 Kg en el DURATION-8), y sobre todo su sinergismo en la PA (4,2 mm de una PAS de 131 mm Hg). Sus efectos en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica no ha sido estudiado.
A nivel renal esta combinación pudiera tener un efecto aditivo o sinérgico a la hora de proteger el riñón.
También se comentan las combinaciones entre los iSGLT-2 y las sulfonilureas, la pioglitazona o los inh DPP-4. Un documento muy actual e interesante

 Baar MJB, van Ruiten CC, Muskiet MHA, van Bloemendaal L, IJzerman RG, van Raalte DH. SGLT2 Inhibitors in Combination Therapy: From Mechanisms to Clinical Considerations in Type 2 Diabetes Management. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1543-1556. doi: 10.2337/dc18-0588.

Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors
for type 2 diabetes: a systematic review andmetaanalysis. Ann Intern Med 2013;159:262–274

Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016

Ludvik B, Frías JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, García-Pérez LE, Woodward DB, Milicevic Z. Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol.2018 Feb 23. pii: S2213-8587(18)30023-8. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30023-8. [Epub ahead of print]

Comparación de los fármacos antidiabéticos en el tercer escalón terapéutico

Comparación de los fármacos antidiabéticos en el tercer escalón terapéutico

No existen  muchas evidencias en el 3º escalón del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Lo más habitual, y que hemos tratado en algún post, son revisiones tras la asociación de metformina (MET) y sulfonilureas (SU) y de revisiones sistemáticas de la evidencia de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). 
Sabemos que tras la MET en el segundo escalón son muchas las familias terapéuticas a utilizar, sean SU, glitazonas (GTZ), inhibidores de las dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), los análogos de los agonistas glucagón-like péptido-4 (aGLP-1), y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y la insulina (INS). Sin embargo, tras el fallo de estas asociaciones no existe mucho publicado, más allá de las asociaciones a partir de la MET+SU y la MET+GTZ.
Las asociaciones en dicho escalón se hacen en base a la efectividad, fisiopatología, tolerabilidad, seguridad y coste de los fármacos utilizados separadamente o como una asociación dual simple. Así como teniendo en cuenta las particularidades y preferencias del paciente. Las combinaciones o permutaciones en el 3º escalón son muchas. Sin embargo, existen asociaciones en donde el riesgo-beneficio puede ser distinto a los resultados de una terapia dual, sea por la eficacia, la tolerabilidad, o por ejemplo el riesgo de hipoglucemias (insulina basal, en MET+SU o MET+GTZ).
La idea de este trabajo fue la de revisar la evidencia que existe cuando la MET en asociación con otros fármacos falla, sea MET+SU. MET+GTZ, MET+iDPP-4, MET+aGLP1, MET+iSGLT2, en comparación con otras asociaciones distintas en el tercer escalón del tratamiento.
Para ello se siguió un protocolo según el Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados en PubMed, ISI Web of Science, la Cochrane Library, Scopus y el ClinicalTrials.gov en lengua inglesa entre enero del 2000 y julio del 2017. Se seleccionaron ECA de entre 24-52 semanas de duración siguiendo la estructura de PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) que estudiaran a pacientes con DM2 con un mal control en terapia dual con MET y un segundo fármaco, aleatorizados en el tercer escalón según comparación de los mismos.
Se introdujeron a 43 ECA (16.590 individuos) en el análisis, siendo la combinación dual con la MET+SU en 20 ECA, la  MET+GTZ en 10 ECA, la  MET+INS sea basal o rápida en 6 ECA, la MET+iDPP-4 en 3 ECA, la MET+aGLP-1 en 2 ECA, y la MET+iSGLT-2 en dos ECA.
Según el tiempo estudiado, cuando a la MET+SU entre 24-36 semanas se le añaden INS de acción rápida se obtiene un importante reducción de la HbA1c frente a placebo, de 1,6%; si es con aGLP-1 es de 1,0%, frente a INS basal de 0,8% y con iSGLT2 de 0,7%. Si bien es cierto que entre aGLP-1 frente a iSGLT2 no se encontraron diferencias de efectividad tampoco lo hubo en riesgo de hipoglucemias. 
Al añadir INS se obtiene un aumento del peso de alrededor de 3 kg frente a placebo, mientras que la mayor reducción de este parámetro se observó con los iSGLT2.
En el caso que en vez de MET+SU, utilizáramos MET+GTZ , la asociaciones en tercer escalón mostraron unas reducciones en la HbA1c parecidas y en riesgo de hipoglucemias entre los iSGLT2 y los aGLP1, si bien un ligera reducción en el peso entre los iSGLT2 frente a  los aGLP1.
Los datos entre las 52-54 semanas son limitados, en el caso de MET+SU, la adición de GTZ, aGLP1, o iSGLT2 reducen la HbA1c de manera parecida pero con diferentes efectos sobre el peso corporal (entre 5-7 kg entre las GTZ frente a los iSGLT2 y aGLP-1, 2 kg menos entre los iSGLT2 frente a los aGLP1.
No se estudiaron otras combinaciones frente a otras terapias duales dado el escaso número de ECA al respecto.
Concluyen que existe una evidencia de moderada calidad en la elección de un tercer fármaco en combinaciones duales con MET+SU o MET+GTZ. Este metaanálisis tiene le ventaja sobre los más antiguos en que se han introducido ECA con resultados de las nuevas familias terapéuticas, mostrando como La utilización de los iSGLT2 o los aGLP-1 seria la combinación con  mayores ventajas, aunque mejor el primero que el segundo (más pérdida de peso y menor coste). 
Faltan evidencias relativas a otras combinaciones duales que no sean MET+SU o MET+GTZ, con las que comparar otros fármacos en el 3º escalón terapéutico. Y faltan evidencias sobre la durabilidad a largo plazo de cada una de las combinaciones.

Zaccardi F, Dhalwani NN, Dales J, Mani H, Khunti K, Davies MJ, Webb DR. Comparison of glucose-lowering agents after dual therapy failure in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):985-997. doi: 10.1111/dom.13185. Epub 2018 Jan 8.

Mearns ES, Saulsberry WJ, White CM, Kohn CG, Lemieux S, Sihabout A, Salamucha I, Coleman CI1,. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17. 

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Metaanálisis comparativo entre los distintos antidiabéticos en asociación

Metaanálisis comparativo entre los distintos antidiabéticos en asociación

Tenemos por costumbre en este bloc ir cambiando de temas para no focalizarnos siempre en el tratamiento y en los últimos fármacos que han salido al mercado. Sin embargo, no por ello podemos soslayarlos y conviene hacer de vez en cuando un repaso de las diferencias entre éstos, tanto por su acción o eficacia como por sus efectos secundarios que justamente es el factor diferencial que hace que optemos por unos u otros.  Máximo cuando contamos con 9 familias de fármacos antidiabéticos en España (incluyendo las insulinas).
Como es sabido la metformina (MET) sigue encontrándose en la primera línea del tratamiento por su coste-efectividad y efectos secundarios. En segundo escalón se recomiendan las sulfonilureas (SU), con todos sus matices que hemos comentado en otros post, u otros fármacos como los inhibidores de las dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4),  los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) y los análogos de los glucagon-like peptide 1 (GLP-1).  Las glitazonas, las meglitinidas, y los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales son alternativas que quedan en un segundo nivel. A partir de aquí, de no alcanzarse los objetivos se recomienda una triple terapia. La premisa de prescribir tratamientos centrados en el paciente obliga a considerar la eficacia junto con la ganancia ponderal, el riesgo de hipoglucemias y las comorbilidades.
Todas estas familias tienen resultados distintos a nivel cardiovascular o renal, unos conocidos o probados y otros que se intuyen pero aún por demostrar. En general, los estudios de no inferioridad cardiovascular sugieren que  los inh SGLT-2 y los GLP-1 tendrían las menores tasas en muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, cuando se prescriben a pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) de alto riesgo cardiovascular, como hemos visto en otros post. Con todo, faltan estudios que comparen en este sentido diferentes fármacos simultáneamente “head to head”, asociados, lo que obliga a utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis. Hoy presentamos otra de éstas.  
Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis realizado siguiendo los postulados ad hoc por PRISMA. Se hizo una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con más de 24 semanas de duración hasta marzo del 2016 que compararan dos tipos de fármacos antidiabéticos para el tratamiento de la DM2. Para ello, se recurrió a las bases de datos médicas Cochrane Library, Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, y EMBASE. De 9819 citaciones se eligieron 301 ECA con 118.094 pacientes, 177 ECA (56 598 pacientes) en fármacos en monoterapia, 109 ECA (53 030) a las que se les añadió MET (doble asociación), y 29 ECA (10 598) triple asociación MET+SU y otro fármaco antidiabético.
Según éste no se encontraron diferencias significativas entre los fármacos en monoterapia, biterapia o triterapia en la probabilidad de MCV o mortalidad por cualquier causa (MCC).
En comparación con la MET utilizando diferencias medias estandarizadas (SMD) con respecto a los diferentes fármacos como las SU  0,18 (IC 95% 0,01-0,34), las glitazonas 0,16 (IC 95% 0,00-0,31), los inh DPP-4 0,33 (IC 95% 0,13 -0,52), y los inhibidores de las α-glucosidasas  0,35 (IC 95% 0,12 -0,58)  en monoterapia se asociaron con niveles de HbA1c superiores.
Tanto las SU, odds ratio (OR) 3,13 (IC 95% 2,39-4,12), diferencia de riesgo  (RD) del 10% (IC 95% 7- 13%), como las insulinas basales, OR 17,9 (IC 95% 1,97 -162), y RD del 10% (IC 95% 0,08- 20%), fueron los fármacos con mayor posibilidad de producir hipoglucemias comparadas con la MET (diferencia absoluta del riesgo del 10%).
Cuando a la MET se les asocian otros fármacos los descensos de HbA1c fueron similares, aunque la asociación con los inh SGLT-2 serían los que generarían menor probabilidad de hipoglucemia, OR 0,12 (IC 95% 0,08-0,18) y  RD −22%(−27 al −18%). 
En la triple terapia  con la MET+SU la asociación de los GLP-1 sería la que generaría menor riesgo de hipoglucemia, OR 0,60 (IC 95% 0,39 a 0,94) y RD −10% (IC 95% −18 a −2%).
Concluyen que entre adultos con DM2 no se encontraron diferencias significativas entre las 9 familias de fármacos antidiabéticos solos o en combinación con respecto al riesgo de MCV o MCC. La MET sola o en asociación tuvo menor HbA1c o no se destacaron diferencias en comparación con otros fármacos, sin los efectos adversos de hipoglucemias o de aumento de peso. 
Todos los fármacos fueron efectivos cuando se les añadió MET lo que confirma a este fármaco como el que utilizar en primera opción en monoterapia.

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al.  Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.

Mearns ES, Sobieraj DM, White CM, Saulsberry WJ, Kohn CG, Doleh Y, Zaccaro E, Coleman CI. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre los fármacos antidiabéticos añadidos a la asociación metformina con sulfonilureas

Sobre las evidencias en el tercer nivel, cuando la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) fallan, hemos hablado poco. Y es  que no existen excesivas revisiones al respecto,  pues las evidencias son escasas y en la actualidad la irrupción de nuevas familias farmacológicas en el arsenal terapéutico hace que los criterios vayan cambiando, habida cuenta el descenso en la prescripción de las SU al comparar los efectos secundarios de éstas con los nuevos fármacos.
Uno de los documentos accesibles al respecto, es la revisión de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento, que ya comentamos en su día. Según estos documentos, cuando la MET asociada a la SU falla hay que  añadir insulina, inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1) o glitazonas (TZD), estas combinaciones producían parecidas reducciones de la HbA1c. Algo que, al parecer,  no sucedía al añadir las meglitinidas o las alfaglucosidasas. En este escalón, como en el anterior, las diferencias se encuentran en los efectos secundarios, sean hipoglucemias o aumentos de peso, y en la coste-efectividad. En estas revisiones no se tenían en cuenta los nuevos inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2).
Hoy traemos aquí un metaanálisis para evaluar la eficacia comparativa y la seguridad de los antidiabéticos añadidos en la tercera línea de tratamiento (MET+SU) en pacientes con diabetes  tipo 2 (DM2) con mal control. Para ello se hizo una revisión sistemática en las bases de datos médicas de MEDLINE y la Cochrane CENTRAL hasta mayo del 2014  sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA), metaanálisis previos, artículos de revisión, así como literatura gris, y documentos de agencias reguladoras (www.clinicaltrials.gov). Los ECA evaluados incluían pacientes con DM2 que  a pesar del tratamiento con MET y SU  (≥ 1500 mg MET o dosis máxima tolerada y  ≥ 50% de la dosis máxima de SU, durante un período de al menos 3 semanas) presentaban mal control metabólico.
Se analizaron 20 ECA que evaluaron a 13 fármacos antidiabéticos. En comparación con el placebo o grupo control, todos los fármacos antidiabéticos redujeron la HbA1c pero en diferente magnitud, yendo el rango de menos en la acarbosa 7 mmol/mol (0,6%) al que más el liraglutide 13 mmol/mol (1,20 %). Los inh SGLT-2 redujeron el peso en el este nivel entre 1,43–2,07 kg, mientras las glitazonas, insulina glargina, y sitagliptina lo aumentaron (1,48–3,62 kg) en comparación con el placebo o control. En cuanto a la presión arterial (PA), los inh SGLT-2, la rosiglitazona y el liraglutide disminuyeron la PA sistólica frente al placebo/control, mientras a la pioglitazona, la insulina glargina o la sitagliptina (2,41–8,88 mm Hg) lo aumentaron. 
Según el riesgo de hipoglucemia, la insulina glargina, las glitazonas, el liraglutide, la sitagliptina y la canagliflozina incrementaron el riesgo de hipoglucemia en comparación con el placebo/control riesgo relativo –RR- 1,92–7,47, al tiempo que  la  insulina glargina y la rosiglitazona lo incrementaron en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes RR 2,81–7,47. 
Ningún fármaco antidiabético incrementó el riesgo de infecciones urinarias en este nivel, pero la canagliflozina incrementó el riesgo de infección genital en 3,9 veces en comparación con el placebo/control.
Concluyen, que cuando añadimos a la combinación MET+SU otro agente hipoglucemiante cambian los efectos secundarios y de seguridad de cada fármaco considerado por separado. Así fármacos que primariamente no tendrían riesgo de hipoglucemia, podrían presentarlo al añadirse a la MET+SU. Algo a tener en cuenta. 

Mearns ES1,2, Saulsberry WJ1,2, White CM1,2, Kohn CG3, Lemieux S1, Sihabout A1, Salamucha I1, Coleman CI1,2. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17.

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Nuevas – o viejas-recomendaciones de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento.

Nuevas – o viejas-recomendaciones de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2º y 3º escalón de tratamiento.

Como ya detallamos en su día, en agosto del 2010 la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) publicó una revisión sistemática en forma de metaanálisis evaluando la eficacia y seguridad de los fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en el momento que la metformina (MET) en monoterapia fallaba y se tenían que adjuntar a ésta.  En éste se señalaba (algo que ya se ha mostrado en otros análisis) que no existían excesivas diferencias en eficacia (según % de cambio en la HbA1c) entre los distintos antidiabéticos pero sí en los efectos secundarios, tales como la hipoglucemia o el aumento de peso.  Otro aspecto a tener en cuenta y que se analizó en un documento posterior es la diferente coste-efectividad de las distintas alternativas en el 2º escalón de tratamiento, mostrando como las sulfonilureas (SU) continuaban siendo el grupo terapéutico más coste efectivo, recomendando, por tanto, este grupo de primera elección cuando la MET fallaba.
A partir de aquí, hubo otra revisión (que también comentamos) en el 3º escalón cuando la MET + SU fallaban. De igual forma que en el 2º escalón, al añadir insulina, inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1) y glitazonas (TZD) a estas combinaciones se producían parecidas y significativas reducciones de la HbA1c. Algo que no ocurría con las meglitinidas y las alfaglucosidasas. En este escalón, el problema surgió en los efectos secundarios, sean hipoglucemias o aumentos de peso.
Dado el tiempo transcurrido la CADTH ha actualizado la revisión sistemática evaluando la eficacia, seguridad y coste-efectividad de los tratamientos en el 2º y 3º escalón.
Según este documento el Canadian Drug Expert Committee (CDEC), señala que todos los antidiabéticos han demostrado parecidas reducciones de la HbA1c y por ello recomienda que se añada la SU a la MET en la mayoría de los casos de individuos con DM2 que la MET no es capaz sola de controlar la HbA1c, dado  que hoy por hoy es la más coste-efectiva. 
Así, mismo en el 3º escalón la CDEC recomienda añadir  insulina NPH (protamine Hagedorn) a la MET con SU, pues serían la estrategia más coste-efectiva en la mayoría de los pacientes cuando esta combinación es insuficiente para mantener un control metabólico correcto. 
En el caso que no se pudiera utilizar la insulina en el 3º escalón, la CDEC recomienda añadir un  inhibidor de los DPP-4.
En fin, nada nuevo pero importante para recordarnos cuál es la realidad en la que nos encontramos.

-Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). CADTH Therapeutic Review Clinical Review: Third-Line Therapy for Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin and a Sulfonylurea August 2010

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Second-Line Therapy for Patients With Diabetes Inadequately Controlled on Metformin: A Systematic Review and Cost-Effectiveness Analysis. August 2010

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

¿Que combinación de antidiabéticos orales es más efectiva para retrasar la insulinización?

¿Que combinación de antidiabéticos orales es más efectiva para retrasar la insulinización?

La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfermedad progresiva. Es progresiva en su evolución (deterioro de las células betapancreáticas) y en sus complicaciones, como es progresiva en la medicación que se prescribe. En ella, la insulinoterapia suele ser el último paso de una cascada terapéutica, por ello es interesante conocer, al estilo del estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), que fármacos orales (ADO) en nuestra práctica son más útiles para retrasar esta terapéutica. En este sentido comentamos un estudio retrospectivo que aborda esta cuestión. Los ADO cribados fueron la metformina (MET), sulfonilurea (SU), y glitazonas (GTZ) y las combinaciones de estos. Por regla general, hasta este momento (aunque las distintas Guías de Práctica Clínica -GPC-, dan la opción de la triple terapia en ciertos casos), tras la doble combinación se instaura la insulinoterapia si no se llega al buen control metabólico, algo a lo que se llega a los 3-5 años en un 20-25% de los pacientes. Se trató, por tanto de un análisis retrospectivo de la base de datos de Medicaid de Texas (EEUU) entre enero del 2000 y diciembre del 2007 que comparó el porcentaje de pacientes que iniciaron la insulinoterapia y la progresión a la misma (% que empezaron y el tiempo transcurrido de su primera prescripción) con aquellos que tenían la ISN añadida a su medicación según los diversos ADO. Los pacientes incluidos en el estudio eran los que recibieron ADO en monoterapia con SU o MET al menos un año antes de introducir un segundo ADO a su medicación. De los 4083 pacientes introducidos, se hicieron 3 cohortes, una con la combinación de MET/SU (2872), otra con SU/GTZ (773), y por último MET/GTZ (438) que se siguieron durante 5 años determinando su progresión a la ISN (% de pacientes). La cohorte MET/SU se consideró como grupo comparador al ser la más numerosa, a la vez que se ajustaban los datos por demografía, morbilidad,... En el tiempo estudiado un 19,7% de la cohorte MET/SU se les añadió INS. Y dentro de esta combinación la más alta probabilidad de progresión a ISN estuvo aquellos enfermos con mayor comorbilidad. El grupo de SU/GLZ tuvo un 40% mayor probabilidad de progresión a ISN que aquellos con MET/SU (OR= 1.40; IC 95%, 1.19–1.64). Por el contrario la cohorte con MET/GLZ tuvo menor probabilidad de progresión a ISN que el de MET/SU, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (OR = 0.85; IC 95% 0.67–1.08). En el caso de rosiglitazona (ROSI) vs pioglitazona (PIO) mostró un 18.7% (34/182) MET/PIO frente a un 16.8% (43/256) de MET/ROSI.
Con todas las limitaciones de tratarse un estudio retrospectivo las combinaciones que contengan MET (MET/SU, MET/GLY) sería la mejor opción para retrasar la insulinoterapia y dentro de ellas la combinación de fármacos insulinosensibilizantes (MET/GLY) y la peor la de la SU con la GLY.

Rascati KL, Richards KM, Lopez D, Cheng LI, Wilson JP. Progression to insulin for patients with diabetes mellitus using the Texas medicaid database. Clin Ther. 2011 Dec;33(12):2016-20. Epub 2011 Nov 21.

¿Puede utilizarse conjuntamente el exenatide con la insulina glargina?

¿Puede utilizarse conjuntamente el exenatide con la insulina glargina?

Con la evolución de la diabetes tipo 2 -DM2-, al tiempo que aumenta la resistencia a la insulina decrece la función betapancreática y aumenta la glucosa sanguínea a expensas del hígado. La implicación del glucagón en este proceso es consustancial con el devenir de la enfermedad. Como el tratamiento actual del DM2 se basa fundamentalmente en la fisiopatología de la enfermedad no es descabellado, como plantean, añadir a la insulina basal y/o posprandial derivados incrétinicos, tal es el caso de los agonistas de los receptores GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), pues además de actuar en la causa del problema ayudan a reducir el peso y disminuyen el riesgo de hipoglucemia.
El trabajo que comentamos analiza la combinación de un GLP-1, el exenatide- en dos inyecciones diarias con una insulina basal, una combinación por ahora no aprobada, pues los trabajos actualmente publicados tienen poca potencia y con resultados no concluyentes.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado con dobleenmascaramiento y placebo, multicéntrico entre el 29 octubre del 2008 y el 4 de enero del 2010, con el objetivo de evaluar a las 30 semanas si la utilización del exenatide en dos inyecciones diarias era superior –cambios en la HbA1c- a placebo en pacientes con DM2 que utilizaban insulina glargina con o sin metformina o pioglitazona (o ambos a la vez). Como objetivos secundarios se midieron los porcentajes de individuos que tuvieron HbA1c superiores a 7,0% o inferiores a 6,5%, la ganancia de peso, el perímetro abdominal, las hipoglucemias, la seguridad, ...
Los criterios de inclusión incluyeron a individuos de al menos 18 años con DM2 que recibían insulina glargina al menos 20 U/d en combinación con dosis estables de metformina y/o pioglitazona al menos 3 meses y una HbA1c entre 7,1 y 10,5%, y una IMC igual o inferior a 45 kg/m2, ... En el caso que la HbA1c disminuyera por debajo de 8% se permitió reducir la dosis de insulina un 20%. Se mantuvieron las dosis durante 5 semanas, tras lo que se ajustaron hasta mantener una glucemia igual o inferior a 100 mg/dl, según el algoritmo del “Treat-to-Target Trial”.
De los 425 pacientes iniciales 261 fueron aleatorizados a recibir exenatide (138) o placebo – para ello los viales de exenatide y placebo fueron indistinguibles. A las 30 semanas la reducción de la HbA1c fue mayor en el grupo del exenatide que en del placebo, -1.74% [IC 95%, -1.9 y -1.56%] vs. -1.04% [IC 95%, -1.22 y -0.86%]. A las 30 semanas el % de participantes que alcanzaron los objetivos de HbA1c (igual o inferior a 7%) fue del 60% (IC, 51-69%) en el grupo del exenatide frente al 35% (IC, 25- 45%) del placebo.
En ambos grupos se incremento las dosis de insulina, pero en mayor proporción en el grupo placebo
El peso disminuyó en mayor proporción en el grupo del exenatide (cambio de 1,5 kg, IC 95% 2,5-1,1 Kg) que en el placebo, en el que contrariamente aumentó 1 kg, IC 95%, 0.2-1.7 kg.
A las 30 semanas no hubieron diferencias en el perfil lipídico de ambos grupos, aunque la presión tanto sistólica como diastólica disminuyó ligeramente en el grupo del exenatide,
Si bien no hubieron diferencias en las hipoglucemias entre ambos grupos, se encontraron más efectos secundarios en el grupo del exenatide del tipo de náuseas (32%), diarrea (10%), vómitos (14%), cefalea (10%), y estreñimiento (8%), de manera que al menos el 5% del grupo de exenatide tuvo algún tipo de efecto secundario, lo que dio como resultado una tasa de abandono del estudio del 9% (13 casos) en el exenatide frente a 1 (1 caso) en el placebo. En este tiempo no se documentó ningún caso de pancreatitis.
Este estudio sugiere que la utilización de exenatide en dos inyecciones diarias junto con insulina glargina reduce la HbA1c en mayor proporción que la utilización de la insulina glargina sola (1.74% frente a 1.04% HbA1c) y todo ello sin aumento de peso ni hipoglucemias.
Estos datos son importantes pues refuerzan los aportados en una reciente revisión sistemática publicada en junio del año pasado de Tzefos M * en la que tras una búsqueda de la literatura en MEDLINE (1966–abril 2010), afirmaron que la información hasta el momento era limitada y que los estudios mostraban conclusiones no concluyentes y señalando la necesidad de hacer un estudio prospectivo como el que ahora comentamos.
Como dato a tener en cuenta hay que destacar que el laboratorio patrocinador estuvo implicado en el diseño, recolección de los datos, análisis y preparación del escrito.
En mi opinión esta asociación farmacológica es una alternativa interesante a tener en cuenta en pacientes DM2 obesos que precisan insulinoterapia, como uno manera de disminuir las necesidades de insulina y disminuir o mantener al tiempo su peso corporal; sin embargo, en mi opinión, los dos pinchazos suplementarios diarios limitarían su aplicación. Por otro lado, el estudio solo nos remite a un tratamiento como máximo de 6 meses, más allá no sabemos nada.

Buse JB; Bergenstal RM; Glass LC, Heilmann CR; Lewis MS; Kwan AYM, et al . Use of Twice-Daily Exenatide in Basal Insulin–Treated Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2011;154.


*Tzefos M, Olin JL. Glucagon-like peptide-1 analog and insulin combination therapy in the management of adults with type 2 diabetes mellitus. Ann Pharma-cother. 2010;44:1294-300.

Revisión sistemática de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en la tercera línea de tratamiento del diabético tipo 2

Revisión sistemática de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en la tercera línea de tratamiento del diabético tipo 2

La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) ha revisado, como aquel documento que comentamos hace algunos meses sobre el tratamiento en la segunda línea cuando la metformina era insuficiente en el diabetico tipo 2 (DM 2), el tratamiento en el tercer escalón, cuando con metformina -MET- y con las sulfonilureas -SUF-no conseguimos mantener al diabético en buen control metabólico.
Se trata como el anterior, de una revisión sistemática (RS) de la literatura de los 8 clases de antidiabéticos disponibles en el tercer escalón. En este estadio la mayoría de guías proponen iniciar el tratamiento con insulina; la CADTH, sin embargo, no se decanta por la terapia oral ni por la insulinoterapia, simplemente analiza la costeefectividad de cada decisión
El primer problema que se plantea es si existen suficiente evidencia en este nivel que permita comparar la eficacia y la seguridad de los distintos fármacos cuando se les combina al tratamiento de MET junto con SUF.
La búsqueda la hacen sobre bases de datos médicas como MEDLINE, MEDLINE In-Process & , Embase, BIOSIS Previews, PubMed y en el Cochrane Central Register of Controlled Trials sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados en inglés entre 1980 y Noviembre del 2009. Los ECAs fueron de al menos de 4 semanas de duración comparando uno o más fármacos en pacientes con mal control metabólico a pesar de su tratamiento combinado con MET y SUF.
De todos ellos se valoró la HbA1c, las hipoglucemias (global, graves y nocturnas), ganancia ponderal (IMC), satisfacción del paciente (HRQoL), complicaciones a largo plazo (ej: IAM), pérdidas debidas a efectos adversos. No se pudo extraer de los ECAs datos sobre calidad de vida, retinopatía, nefropatía, coma hiperosmolar, o fracturas de extremidades superiores.
Se encontraron 33 ECAs (81% financiados por la industria farmacéutica), con una duración entre 4 y 12 meses, con 8,148 pacientes adultos, que identificaban las 8 clases de fármacos que fueron estratificados siguiendo, 1.- la adicción a la metformina y sulfonilureas, 2,- adicción con suspensión de uno de los dos fármacos (MET o SUF), 3,- adicción con suspensión de ambos (ej insulinoterapia). Si bien es cierto que 26 de los 33 ECAs fueron trabajos en los que se añadió el fármaco a la MET o SUF.
En cuanto a la potencia de descenso de la HbA1c comparando MET +SUF sola o con el resto de fármacos, tales como la insulina basal -ISN-, ISN bifásica, DPP-4 inhibidores, GLP-1 análogos, glitazonas (TZD), o insulina basal-bolus, muestraron un rango de descenso entre -0,9 y -1,2%. Las meglitinidas (MEG) y los inhibidores de las alfoglucosidadas (AFG) estuvieron por debajo de este intervalo. Las ISN bifásicas serían las más efectivas llegando a -1,9% de reducción de la HbA1c (manteniendo la MET pero suspendiendo las SUF).
En cuanto al peso corporal, la adicción de ISN bifásica, ISN basal-bolus o TZD se asocian a aumentos de peso. Los DPP-4 y las AFG no varían el peso y los análogos GLP-1 lo disminuyen.
Las TZD, GLP-1 y DDP-4 y ISN basal se asocia con un aumento de hipoglucemias frente al placebo cuando se combinan con MET-SUF.
Cualquier tipo de estrategia con ISN se asocia a hipoglucemias en comparación con otros fármacos.
Los fármacos que mostraron mayor incidencia de abandonos -por nauseas y vómitos- fueron las análogos de los GLP-1 frente a placebo o ISN.
Se cuestionan los investigadores la baja evidencia encontrada sobre las complicaciones y la validez externa de todos y cada uno de los estudios incluidos en la RS (duración, muestra, definiciones de hipoglucemias, efectos adversos...) y sobre todo la heterogenidad de los estudios frente al nivel de HbA1c, la duración, la dosis de MET o SUF. Lo que les lleva a concluir que existe una evidencia insuficiente para evaluar comparativamente la tercera línea terapéutica en la reducción de las complicaciones a largo plazo, si bien es cierto que estas asociaciones disminuyen de manera significativa (salvo MEG y AFG) la HbA1c.
En cuanto, al segundo documento, muestra que la adicción de INS NPH a la MET y SUF es la actitud terapéutica más costefectiva. Señala que añadir inhibidores de los DPP-4 (sitagliptina) podría ser la opción más costefectiva si no fuera por la falta de datos clínicos que hago posible si evaluación económica. El impacto de las hipoglucemias en la calidad de vida sería uno de los factores decisivos que influirían decisivamente en la evaluación económica de todos los fármacos y decantarían con el tiempo la balanza hacia a este tipo de nuevos fármacos.


-Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). CADTH Therapeutic Review Clinical Review: Third-Line Therapy for Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin and a Sulfonylurea August 2010


- Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH).CADTH Therapeutic Review
Economic Evaluation: Third-Line Therapy for Patients with Type 2 Diabetes Inadequately
Controlled with Metformin and Sulfonylurea Combination Therapy