La FDA aprueba la comercialización de la tirzepatida

La FDA aprueba la comercialización de la  tirzepatida

 Leemos como con la aprobación por parte de la US Food and Drug Administration's (FDA) hace escasos días de la tirzepatida para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) se inaugura una nueva era de tratamiento con incretinas miméticas, o gemelas "Twincretin", de fármacos que tiene una acción dual y agonista de las dos principales incretinas humanas.

De la  tirzepatida hemos hablado en diversas ocasiones a raíz de algún estudio  publicado como todos aquellos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), más de 10,  del  SURPASS (Study of Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes) y las diversas comunicaciones a congresos de la American Diabetes Association (ADA) del año pasado.

Pasos hacia la generalización de los sistemas flash de monitorización continua de la glucosa

Pasos hacia la generalización de los sistemas flash de monitorización continua de la glucosa

La epidemia de la COVID-19 ha supuesto un espaldarazo a todo  lo que tiene que ver con  la utilización de nuevas tecnologías (NNTT) de la comunicación con el paciente con diabetes (DM) y sobre todo en la generalización de aquellos sistema de monitorización de glucosa mediante sensores (tipo flash) (SMCG) en los países occidentales.

Ya hablamos de ello en un post hace algún tiempo cuando en una nota de prensa del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC) del 25 de noviembre el año pasado se reconocía el derecho a utilizar estos sistema en los pacientes que aún no teniendo diabetes tipo 1 (DM1) eran insulinodependientes. Sin embargo, se trataba de pacientes no diagnosticados de DM 1 ni DM 2, pero en tratamiento con insulina (INS) que requieran terapia intensiva y realizar al menos seis punciones digitales al día.  La financiación del colectivo de pacientes con DM1 menores de 18 años ya se había abordado en septiembre del 2018. Ampliándose a los adultos con DM1 en abril del 2019.

Con lo que no se generalizaba del todo la provisión gratuita de estos sistemas al conjunto del colectivo de pacientes con DM que utiliza la INS, lo que nos produjo una cierta decepción. En total se habló que la medida  afectaba a entre 4000-12.000 personas, o aquellas afectas de diabetes monogénica, fibrosis quística, pancreopriva, hemocromatosis u otros tipos específicos de diabetes que precisaran INS de forma crónica.

En nuestra espera de que se lleguen a generalizar estos dispositivos a los pacientes con DM2 con tratamiento mediante INS, leímos el mes pasado un nuevo cambio en el buen camino, y que no podíamos dejar de referenciar en nuestro blog.

 Pues el Sistema Nacional de Salud (SNS) anunció que financiará  SMCG tipo flash a pacientes con DM1 adultos  y a aquellos –entiendo que con otros tipos de DM-  con riesgo de hipoglucemias graves (necesidad de tercera persona) o con hipoglucemias inadvertidas. También se amplían estos dispositivos  a aquellos que precisen al menos 6 determinaciones de autoanálisis diarios para su autocontrol glucémico. En total se ha calculado que puede beneficiar a 23.000 pacientes.

La financiación de estos sistemas se espera que esté completada e incorporada a las Comunidades Autónomas en junio del año que viene (2020)

Nota de prensa: Un nuevo colectivo de personas con dependencia a la insulina se beneficiará del sistema de monitorización de glucosa mediante sensores (tipo flash) de forma gratuita antes del fin de 2021. Ministerio de Sanidad y Consumo.

EFENOTICIA 27.08.2021 - 18:38H. Miles de diabéticos se beneficiarán en España de un nuevo dispositivo para vigilar la glucosa

Moshe Phillip, Richard M Bergenstal, Kelly L Close, Thomas Danne, Satish Garg, Lutz Heinemann , et al. The Digital/Virtual Diabetes Clinic: The Future Is Now-Recommendations from an International Panel on Diabetes Digital Technologies Introduction. Diabetes Technol Ther . 2020 Sep 28. doi: 10.1089/dia.2020.0375. Online ahead of print.  PMID: 32905711 DOI: 10.1089/dia.2020.0375

Una noticia equívoca con respecto a los sistemas de monitorización de glucosa mediante sensores tipo flash

Una noticia equívoca con respecto a los sistemas de monitorización de glucosa mediante sensores tipo flash

Nos ha llegado la noticia de una nota de prensa del Ministerio de Sanidad (MSC) del 25 de noviembre que inicialmente nos ha llenado de alegría. Una primera lectura rápida nos dejaba la sensación que, al fin, se reconocía el derecho a utiliza los sistemas de sistema de monitorización de glucosa mediante sensores tipo flash (SMG) en los pacientes que aún no teniendo diabetes tipo 1 (DM1) eran insulinodependientes, sea todo el colectivo de diabetes tipo 2 (DM2), pues hasta ahora solo se contempla en los niños de 4 a 17 años y los adultos con DM1.

Sin embargo, no es así, todo el gozo en un pozo.

La nota de prensa dice así:  

“Un nuevo colectivo de personas con dependencia a la insulina podrá beneficiarse a partir de enero del SMG mediante sensores (tipo flash) de forma gratuita

 El MSC y las Comunidades Autónomas (CCAA) han acordado, en el seno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (SNS), que nuevos colectivos de pacientes se puedan beneficiar de esta prestación financiada por el Sistema Nacional de Salud (SNS)

 Se trata de aquellos pacientes no diagnosticados de DM 1 ni DM 2, pero insulinodependientes, que requieren terapia intensiva con insulina y realizar al menos seis punciones digitales al día

 La monitorización de glucosa mediante sensores (tipo flash) permite disminuir de manera significativa el número diario de pinchazos que requieren estas personas para el control de su glucemia

 También se ha acordado para qué indicaciones y en qué condiciones se financiará la protonterapia, una técnica de radioterapia” (sic)

Así, solo se incluyen aquellos pacientes “no diagnosticados de DM1 ni DM2 (“diabetes monogénica, fibrosis quística, pancreopriva, hemocromatosis u otros tipos específicos de diabetes que precisen insulina de forma crónica) , pero insulinodependientes, que requieren terapia intensiva con insulina y realizar al menos seis punciones digitales al día, que cuantifican entre 4000-12.000 personas.  

Así, aunque algo, poco ha cambiado y deberemos esperar a que se generalicen estos dispositivos a los pacientes con DM2 con tratamiento mediante INS.

Un nuevo colectivo de personas con dependencia a la insulina se beneficiará del sistema de monitorización de glucosa mediante sensores (tipo flash) de forma gratuita antes del fin de 2021

https://www.mscbs.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?metodo=detalle&id=5146

 

El captopril tendría efectos secundarios pulmonares en el paciente con diabetes y COVID-19

El captopril tendría efectos secundarios pulmonares en el paciente con diabetes y COVID-19

En ocasiones hemos hablado la relación entre el virus SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Severo)-CoV-2 (en adelante COVID-19) y los fármacos antihipertensivos  del sistema renina-angiotensina como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. (IECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), dado que, según la fisiopatología del este virus precisa unirse al dominio del receptor transmembrana de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) para entrar en las células del cuerpo humano. Otros fármacos habitualmente utilizados en la diabetes tipo 2 (DM2) que incrementarían la expresión del receptor ACE2 serían las tiazolidinedionas (glitazonas) y el ibuprofeno (leemos). De modo que, a priori,  estos fármacos podrían incrementar el riesgo de contagio, al facilitar la entrada del virus, y la evolución de la enfermedad. Sin embargo, los estudios hasta el momento, como vimos, no han demostrado nada definitivo, ni a favor ni en contra en  la expresión de esta enzima a nivel pulmonar en humanos,  y por ello influirían, al parecer, poco en el pronóstico de la infección por dicho virus. Por otro lado los IECA y ARAII tendrían propiedades protectoras a nivel pulmonar debido a sus propiedades vasodilatadoras, al convertir la angiotensina II en angiotensina en modelos animales
En este aspecto hoy añadimos una gota más a este mar de confusión, la evaluación de una encuesta de farmacovigilancia sobre los efectos secundarios adversos (ESD) pulmonares en pacientes con diabetes (DM) que esta/ban en tratamiento con IECA o ARAII al efecto de valorar los resultados en aquellos pacientes con enfermedades respiratorias agudas como la infección por COVID-19, y publicada recientemente en el Journal of the American Pharmacists Association.

La base de datos es la 1DATA una base de dato sanitaria que utiliza un sistema inteligente de recomendación de medicamentos con los que evaluar las ESD captadas por la US Food and Drug Administration (FDA) en pacientes que toman/ban IECAs o ARAII. Con ello se dan cuenta de los ESD asociadas con medicaciones específicas en ciertas circunstancias.
Según esta evaluación se destacó como estadísticamente significativa una mayor incidencia de ESD pulmonares en los pacientes que tomaban captopril (primer fármaco de la familia aprobado en el 1981) en comparación con otros IECA (p 0,005) o ARAII (p 0,012); aunque otros fármacos también tuvieron ESD pulmonares asociados a su uso.
Según éste de todos los IECA o ARAII el captopril (en nuestro medio está más bien en desuso) no estaría recomendado  utilizarlo en pacientes con enfermedad respiratoria que alteraran la función pulmonar, como la infección por el  COVID-19.
Es interesante tenerlo en cuenta pues, por lo general, se tienen la idea sobre los ESD básicamente como efectos de grupo o de familia de fármacos y en este caso no es así, existirían propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas distintas que producirían ESD a nivel pulmonar en este tipo de pacientes. En este sentido dentro el grupo de los IECA existen tres clases estructurales distintas, los que contienen sulfidrilo, dicarboxilo y fosforo en sus moléculas. El captopril tendría sulfidrilo en su molécula y apuntan que este hecho explicaría el aumento de ESD .

Emma G Stafford, Jim E Riviere, Xuan Xu, Jessica Kawakami, Gerald J Wyckoff, Majid Jaberi-Douraki. Pharmacovigilance in patients with diabetes: A data-driven analysis identifying specific RAS antagonists with adverse pulmonary safety profiles that have implications for COVID-19 morbidity and mortality. J Am Pharm Assoc (2003). 2020 Jun 1;S1544-3191(20)30261-2. doi: 10.1016/j.japh.2020.05.018. Online ahead of print.
PMID: 32561317 PMCID: PMC7262497 DOI: 10.1016/j.japh.2020.05.018

COVID-19: Riesgo de cetoacidosis en los pacientes con diabetes que toman iSGLT2 y tienen COVID-19

COVID-19: Riesgo de cetoacidosis en los pacientes con diabetes que toman iSGLT2 y tienen  COVID-19

No hace mucho hablamos del riesgo de cetoacidosis con los de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en las operaciones quirúrgicas, era una noticia proveniente de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) por la que instaba a los fabricantes de los iSGLT2 a introducir cambios en sus prospectos advirtiendo la suspensión temporal de los mismos antes de operaciones quirúrgicas programadas.
Realmente sobre el riesgo de cetoacidosis con los iSGLT2 es un tema que va saliendo recurrentemente y hoy lo traemos aquí de urgencia a los efectos de una alarma que  nos viene del Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust en relación con la utilización de estos fármacos en pacientes con diabetes (DM), sean tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) habida cuenta la alta utilización y el riesgo de presentar cetoacidosis si estos pacientes (que ya de por si tiene un riesgo aumentado)  se contagian con el virus COVD-19 y siguen utilizándolos.
Se han percatado que los pacientes con DM y síntomas del COVID-19 tienen mayor riesgo de cetoacidosis que éstos con otro tipo de infecciones.
Según este documento:
1.- A los pacientes con DM1 en tratamiento con iSGLT2 se les debe aconsejar interrumpir inmediatamente este tratamiento y ajustar las dosis de insulina (INS).
2.- En aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS que han tenido experiencias previas de cetoacidosis en situaciones de enfermedad deben interrumpir inmediatamente el tratamiento con iSGLT2.
3.- En pacientes con DM2 y antidiabéticos orales pueden continuar con el tratamiento con iSGLT-2 siempre y cuando no hayan síntomas de enfermedad por COVID-19 en cuyo caso deben interrumpirlos inmediatamente.
4.- En individuos sin DM (o con prediabetes) que tienen un alto riesgo cardiovascular (RCV) y a los que se les prescribió iSGLT-2 para reducir su RCV deben interrumpir el tratamiento inmediatamente (incluso encontrándose bien).
5.- A ningún paciente ingresado por sintomatología del COVID-19 se le debe prescribir un iSGLT2. 
Según este documento instan a hacer un listado de los pacientes para ponerse en contacto con estos (parte del farmacéutico) y advertirles de la situación.  
En fin, que se nos presenta un problema.

Urgent Safety Notice Use of SGLT2 inhibitors during  the Covid-19 Crisis 03.04.2020
Date of publication 03/04/2020 Ref: RUH ABC/567 © Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust.
https://www.ruh.nhs.uk/

*Nota posterior del 15-04-2020
Según el Programa d’harmonització farmacoterapèutica del CatSalut i aprovada per la Comissió Assessora per al Tractament Farmacològic de la Infecció per SARS-CoV-2. (en Catalán)

https://canalsalut.gencat.cat/web/.content/_A-Z/C/coronavirus-2019-ncov/material-divulgatiu/seguretat-inhibidors-cotransportador-sodi-glucosa-2.pdf

Textual en catalán: "No hi ha evidència per fer recomanacions sobre la retirada del tractament amb ISGLT2 en pacients diabètics sense símptomes d’infecció per coronavirus SARS-CoV-2.

No es recomana la utilització dels ISGLT2 per a la reducció del risc cardiovascular en pacients
sense diabetis (indicació no autoritzada) o com a tractament combinat amb insulina en pacients
amb DM1 (indicació pendent de decisió de preu i finançament)."

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

Finalización precoz por buenos resultados del DAPA-CKD. La dapaglifozina en la enfermedad renal

La finalización precoz de un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) por que se han alcanzado los objetivos planteados y éticamente no sería apropiado continuar, habida cuenta los efectos negativos en el grupo control, es siempre una buena noticia para el responsable del ECA;  pero no tan buena para el resto de profesionales pues nos impide conocer su comportamiento a más largo plazo. Pues es de todos conocidos que el tiempo es un condicionante en los resultados de ciertas moléculas.
Sea como fuere el laboratorio fabricante de la dapagliflozina ha anunciado que se ha interrumpido según la recomendación de Comité de Seguimiento de los datos independiente la fase 3º del Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), un estudio sobre la eficacia de esta molécula sobre la enfermedad renal crónica (ERC), habida cuenta su espectacular eficacia.
En el anterior post hablamos de la ERC y de los distintos antidiabéticos; y en cuanto a los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) comentamos que al excretar la glucosa por los riñones pierden eficacia a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce, por lo que no estarían recomendados con este objetivo si el FGe se encuentra por debajo de 45 ml/min/1,73m2.
Con todo, recordamos que el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) permitió a la US  Food and Drug Administration (FDA) aprobar la indicación en pacientes con DM2  con una macroalbuminuria mayor de 300 mg/d y un FGe entre 30-90 ml/min/1,73m2 con el que reducir el riesgo de duplicar la concentración de creatinina sérica, la ERC terminal, mortalidad cardiovascular (MCV) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
En este sentido esperábamos la finalización de los estudio DAPA-CKD y del EMPA-KIDNEY que debían evaluar los efectos de dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con DM2 y con ERC. Los primeros resultados del DAPA-CKD se esperaba para noviembre de 2020, pero se han adelantado, aunque no tenemos los datos;  y en el caso de la empaglifozina con el  EMPA-KIDNEY se esperan en  junio del 2022.
Sobre el hecho diferencial de la dapagliflozina ya comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaba a la canagliflozina como al único iSGLT2 que hasta dicho momento reducía la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), no solo con eventos CV (EvCV) previos, en base a los resultados del Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) (dapagliflozina) en el que se objetivó una mejora de los objetivos CV y renales en pacientes en prevención primaria y secundaria. 
Específicamente, el estudio DAPA-CKD es un ECA  multicéntrico  sobre 4.245 pacientes en estado 2º-4º del ERC, en el que se evalúa la utilización de 10 mg de dapagliflozina diario o placebo.
El objetivo compuesto primario  fue la evaluación del empeoramiento de la función renal, definido como un compuesto entre el descenso del FGe al menos un 50%, la aparición de una ERC terminal, la muerte cardiovascular (MCV) o por motivo renal.  
Este hecho muestra que  los beneficios ha sido superiores a lo esperado.  
Buenas noticias

Lucas Franki.  Diabetes Drug Slows Kidney Disease: DAPA-CKD Trial Stopped Early. Medscape March 31, 2020

Farxiga Phase III DAPA-CKD trial will be stopped early after overwhelming efficacy in patients with chronic kidney disease

El semaglutide oral comercializado en EEUU

El semaglutide oral comercializado en EEUU

Del semaglutide hemos hablado en distintas ocasiones, básicamente en su forma inyectable (0,5-mg y 1,0-mg) añadido al tratamiento habitual  a partir de su estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) realizado a los dos años frente a placebo en pacientes diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV); el conocido Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 6), comentado en este blog hace tres años (2016) y su aprobación  por la Food Drug Administration  (FDA) el diciembre del 2017 en el tratamiento de adultos DM2.

Posteriormente a raíz de los resultados de dicho estudio se aprobó la indicación para la reducción del RCV, de eventos CV (EvCV) en pacientes con enfermedad CV (ECV) previa,  fueran muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculocerebral (AVC). En el SUSTAIN 6 se demostraron reducciones significativas del IAM (26%) y del AVC (39%), en este sentido.

El semaglutide oral, por su parte,  con formulaciones netamente superiores de 7 o 14 mg por dosis, fue aprobado para el tratamiento de la DM2 en septiembre del 2019, y sería el primer análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) vía oral que se comercializa.
La noticia que nos informa Medscape es que la FDA ha actualizado en la ficha de la presentación oral la información de los estudios al respecto en la que se incluye, el estudio de no inferioridad CV frente a placebo que hemos comentado recientemente el Trial Investigating the Cardiovascular Safety of Oral Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (PIONEER 6) que fue publicado en junio del año pasado. En éste se encontró una reducción no significativa del 21% de un objetivo compuesto de tres EvCV (el clásico “MACE”) con esta nueva presentación oral.
En esta noticia nos informamos que está en marcha un nuevo estudio el A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) iniciado el junio pasado sobre 9.442 individuos adultos con DM2 y ECV establecida con la idea de valorar los efectos a largo plazo de los EvCV. Se tiene previsto finalizarlo en julio del 2024.

Miriam E. Tucker. FDA Approves CVD Benefit for Once-Weekly Semaglutide. Medscape  January 17, 2020

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].

La metformina investigada en sus niveles de N-Nitrosodimetilamina (NDMA)

La metformina investigada en sus niveles de N-Nitrosodimetilamina (NDMA)

La retirada no hace mucho tiempo de la ranitidina en nuestro país al haber sido contaminada con probables productos carcinógenos como la N-Nitrosodimetilamina (NDMA). Una sustancia que leemos también afectó a fármacos antihipertensivos hace algún tiempo y sobre la que la  Food Drug Administration (FDA) ha empezado a investigar en nuestra popular metformina (MET) de aquel país.
Esta preocupación viene motivada por la retirada de tres versiones de este antidiabético provenientes de Singapur y por el  requerimiento de su detección por parte de los fabricantes a instancias de la European Medicines Agency (EMA), leemos.  
Por ahora, al encontrarnos al inicio de esta iniciativa, no se ha podido determinar si los niveles de NDMA se encuentran por encima de los niveles aceptables de ingesta diaria (96 nanogramos en EEUU).
Por ahora a esperar y ver.

Debbie Koenig. FDA Investigating Metformin for Possible Carcinogen. Medscape News December 06, 2019

https://www.lavanguardia.com/vida/20191002/47772731755/sanidad-retira-farmacos-ranitidina-posible-carcinogeno.html

Bloomberg: "Diabetes Drugs Latest to Be Targeted for Carcinogen Scrutiny."

https://www.reuters.com/article/us-health-diabetes-fda/fda-probes-diabetes-drug-metformin-for-carcinogen-ndma-idUSKBN1Y92UN

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria


*No hace mucho hablamos del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation  (CREDENCE), un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En este se demostró que se prevendría un objetivo primario compuesto de enfermedad renal crónica (ERC) terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular (CV) en 47 pacientes por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años utilizando la canagliflozina, o sea según éste la canagliflozina en población con DM2 del alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).
Estos resultados han hecho que recientemente la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara a la canagliflozina en estas indicaciones, en espera de la finalización de otros ECA con otros inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) con diseño parecido,  el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (Dapa-CKD) con la dapagliflozina y el Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) con la empagliflozina. 

*De igual modo, hoy traemos aquí, a la  dapagliflozina, el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), un estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) sobre  17.060 pacientes mayores de 40 años con DM2 y portadores la mayoría de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (10.186) o con eventos cardiovasculares (EvCV)  previos y durante un seguimiento de 4,2 años de media, se demostrara  una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88). Además de su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC se encontró un efecto beneficioso en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Este hecho ha instado a  FDA, del mismo modo que con el CREDENCE, aprobara estas indicaciones diferenciadoras con el resto de moléculas del grupo. Así a partir de ahora se anuncia a la dapagliflozina como al único iSGLT2 que hasta el momento reduce la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros FRCV.
Todos lo iSGLT2 con ENICV están aprobados hasta el momento en pacientes con EvCV previos, o sea en prevención secundaria.
Este  ECA se diferenció del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) y del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANAS)  en el que se siguieron a más número de pacientes (17.000) durante más tiempo (4,2 años)  y que el 60% de estos no tenían EvCV previos,  es decir  eran de prevención primaria.

Lisa Nainggolan. FDA OKs Dapagliflozin to Reduce HF Hospitalization in Diabetes. Medscape  October 21, 2019

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Datos discordantes en la gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). 
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo. 
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación... 
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print] 

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019

Relación entre la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 y la gangrena de Fournier

Relación entre la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 y la gangrena de Fournier

Un efecto secundario raro, pero grave, del tratamiento con los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) es la  gangrena de Fournier, una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). Se trata de una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
Si bien es cierto que esta complicación se da con más frecuencia en los pacientes con diabetes (DM), los casos declarados apuntan a una relación con este tipo de fármacos.
Este efecto, dada su morbimortalidad, ha hecho que los laboratorios que comercializan estas moléculas redacten y difundan una carta advirtiendo de este riesgo. Los laboratorios que comercializan estas moléculas (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina) son AstraZeneca AB, Boehringer Ingelheim España S.A., Esteve Pharmaceuticals S.A., Lilly S.A., Janssen-Cilag, S.A. y Mundipharma S.L. Esta carta, a su vez ha  sido revisada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). 
En ella se advierte que la gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente y que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante. Por lo que hay que advertir a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general. 
A su vez si se tiene la sospecha de esta entidad se debe interrumpir el tratamiento con los iSGLT2 al tiempo que se prescribe el tratamiento ad hoc. Habitualmente antibióticos y/o desbridamiento quirúrgico.
Al parecer se modificaran las fichas técnicas de dichos medicamentos para incluir este grave e infrecuente efecto secundario.

https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

https://www.semergen.es/newsletter/docs/riesgoDeGangrenaDeFournierConiSGLT2.pdf?utm_campaign=newsletter-secretaria-ddl-islgt-2-21-de-enero-imprescindibles-y-socios&utm_medium=email&utm_source=mail-marketing

Nota posterior.- La difusión de esta carta que nos hicimos eco a partir de distintas sociedades científicas, en mi caso por la SEMERGEN  y SED daba a entender que había sido difundida por la  Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, sin embargo, este bloguero no ha sido capaz de encontrarla en la dirección que se adjuntaba de la AEMPS, así como tampoco la ha encontrado en la página de la EMA (European Medicines Agency). Si a esto le añadíamos que la carta no estaba firmada, no daba datos de los pacientes, ni número ni características, la primera impresión que tuvimos era que podía tratarse de una fake news. Sin embargo, a este bloguero le sonaba de haber leído sobre este raro efecto secundario hacía algún tiempo. Consultado la FDA, hemos encontrado que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) alertó el 29 de agosto del 2018 al respecto de señalando que entre marzo del 2013 y mayo del 2018 se habían identificado 12 casos de gangrena de Fournier en pacientes que tomaban estos fármacos, cuando solo en 2017 se prescribieron estos fármacos a 1,7 millones de pacientes  en USA. En los pocos pacientes afectados esta complicación se presentó tanto en varones como en mujeres (habitualmente es enfermedad de varones), 7 varones y 5 mujeres. Todos ellos fueron hospitalizados y requirieron abordaje quirúrgico y uno falleció. En el mismo tiempo se identificaron 6 casos de esta complicación en pacientes con DM2 con otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).

FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes [8-29-2018] 

https://www.ema.europa.eu/

Resumen del 77 Congreso de la ADA 2017, San Diego, California. Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.

Resumen del 77 Congreso de la ADA 2017, San Diego, California. Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

En el presente blog vamos a resumir los principales mensajes que se lanzaron en el Congreso de la Asociación Americana de Diabetes  (ADA) de este año 2017. Es imposible resumir todo el congreso en un post, pero hemos seleccionado los mensajes y comunicaciones que puedan resultar más interesantes para nuestros lectores.
Sin duda, las ponencias más esperadas del congreso fueron la presentación de los resultados del estudio de seguridad cardiovascular de canagliflozina, el estudio CANVAS y el estudio de seguridad cardiovascular insulina degludec, el estudio DEVOTE, ya comentados en el blog.
Y si tuviéramos que elegir un protagonista del congreso, sería la familia terapéutica de los inhibidores del cotransortador 2  de sodio y glucosa (iSGLT2), donde ha quedado patente que todavía existe mucho terreno por explorar en cuanto a protección renal, protección cardiovascular y los posibles mecanismos fisiológicos de éstos, como también ha sido objeto de debate el efecto de los distintos iSGLT2 sobre el metabolismo óseo.
Otra mesa que resultó muy interesante fue una dedicada a las sulfonilureas (SU), titulada “Sulfonilureas: should stay or should I go?”, que desarrolló el profesor Kamles Khunti, y en la que concluyó que las SU seguirían siendo útiles porque son eficaces, tenemos una amplia experiencia de uso (mayor de 60 años), que las de 2ª generación presentan menor riesgo de hipoglucemia; que siguen siendo necesarias en pacientes con recursos limitados, pero pone en evidencia las limitaciones que tienen los estudios observacionales con SU cuando se pretenden extraer conclusiones en seguridad cardiovascular.
El glucagón ha sido otro de los objetos de interés, donde se sigue insistiendo en él como potencial diana terapéutica. Se cree que no solo las células alfa producen glucagón, sino que también podría producirse en el intestino. Sabemos que el aumento de  glucagón es un defecto fundamental en la diabetes tipo 2 (DM2), pero se le atribuyen efectos positivos sobre el corazón (inotrópico positivo); se habla de la “paradoja del glucagón: malo para el control glucémico  de la diabetes mellitus (DM) pero bueno para el corazón”. 
Siguiendo con la fisiopatología hubo una mesa dedicada a hablar del papel del intestino en la DM, que podría ser un productor de glucagón, y su papel en la producción de incretinas, GLP1 (péptido similar al glucagón-1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa),  dianas terapéuticas no solo de la DM2, sino también de la obesidad. Hay un interés creciente por GIP. Recordemos que la célula beta tiene receptores GIP que facilitan la secreción de insulina postprandial. El 70% de la secreción de Insulina postprandial depende de las incretinas. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) aumentan GLP-1 y GIP endógeno, mientras que los análogos de GLP-1 no tienen efecto sobre el GIP.
Otro bloque muy interesante fue el de “ejercicio y complicaciones de la diabetes”, donde se pone de manifiesto que la enfermedad arterial periférica (EAP) lleva mayor deterioro funcional en pacientes con DM que en los no DM. El ejercicio supervisado mejora la funcionalidad mucho más en los DM con EAP que en los no DM, mejora la distancia recorrida a pie y la calidad de vida en pacientes con claudicación intermitente y se recomienda la práctica de ejercicio en pacientes con claudicación intermitente, (en aquellos pacientes que tengan una prueba de esfuerzo normal). Respecto a la neuropatía periférica diabética (NPD) el ejercicio físico disminuye el dolor y los síntomas, no aumentan el riesgo de úlceras en personas que no tengan deformidades severas, e induce plasticidad en el nervio periférico en modelos animales. También se pide un “cambio de paradigma”, de manera que promovamos el ejercicio físico con carga en las personas con NPD.
Finalmente me gustaría acabar con “los pilares de la prevención de la DM y la DM2 en jóvenes”. De todos es conocido el incremento de la prevalencia de DM a nivel mundial. En pacientes jóvenes con DM2 debemos ir más allá del tratamiento puramente glucémico y disminuir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. En pacientes jóvenes la DM se suele presentar junto con hipertensión, microalbuminuria y dislipemia. El estudio TODAY ya en 2013, ponía de manifiesto que en estos pacientes jóvenes había un 50% de pacientes mal controlados, que había una rápida progresión de la hipertensión, nefropatía y retinopatía. Esto podría desembocar en el desarrollo de enfermedad cardiovascular precoz en estos pacientes. Por todo ello se refuerza la necesidad de programas de prevención de la obesidad y la DM en la infancia.

Ana María Cebrián Cuenca.

DEVOTE study con Insulina Degludec

CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

https://professional.diabetes.org/meeting/scientific-sessions/77th-scientific-sessions

Los resultados finales del CANVAS y del CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Los resultados finales del  CANVAS y del  CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Siguen las malas noticias sobre la canagliflozina y justo antes de presentarse sus estudios de no inferioridad cardiovascular CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus).
El año pasado ya nos hicimos eco de que la  European Medicines Agency (EMA) relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Eran datos del CANVAS, en aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
Comentamos como el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado, y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también hizo lo propio.
Ahora, tras finalizar ambos estudios, el  CANVAS y el  CANVAS-R, se advierte por parte de la FDA de que existe el riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores y en los pies en pacientes que recibieron canagliflocina con respecto a los que  aleatoriamente tomaron un placebo. Las amputaciones se produjeron mayoritariamente en los dedos y en la mitad del pie, aunque también hubo casos que implicaron la pierna, por debajo de la rodilla, e incluso ambas extremidades inferiores.
Los datos publicados del CANVAS muestran que 5,9 de cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina presentaron estas complicaciones, frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo. Y en el CANVAS-R el riesgo de amputaciones fue el equivalente a 7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo.
Este hecho ha instado a la FDA a indicar estas advertencias (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
Se insta por tanto a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas y evitar las amputaciones. Por otro lado, si  existieran antecedentes de amputaciones previas, enfermedad arterial periférica, neuropatía, o úlceras diabéticas previas deberían ser especialmente vigilados. Sí existieran complicaciones derivadas en el pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.
En el caso de producirse úlceras diabéticas, incremento del dolor en el pie, o infección, debe valorarse la interrupción del tratamiento.
El mecanismo por el que la canagliflocina incrementa el riesgo de amputación no queda aún claro.
Recordamos que el riesgo entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente”, pero como comentamos,  suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 

Siguen las advertencias sobre la canagliflocina y el posible riesgo de amputación

Siguen las advertencias sobre la canagliflocina y el posible riesgo de amputación

Hace algo menos de un año ya advertimos de una noticia de la European Medicines Agency (EMA) por la que se relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Se trataba de un comunicado de advertencia de la EMA sobre los datos proporcionados por un estudio, en ese momento aún no finalizado, el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS), un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) de un  inhibidor del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), la canagliflozina.
En aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
El comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
A partir de estas advertencias se instaba a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas con lo que evitar ulteriores  complicaciones, al tiempo que sí existieran antecedentes de amputaciones previas deberían ser especialmente vigilados y sí existieran complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
En esta última advertencia de la PRAC abunda sobre lo mismo, advirtiendo que la canagliflozina puede aumentar el riesgo de amputación de los dedos del pie y que este riesgo podría ser común a los otros fármacos de la misma familia, aunque hasta el momento no se ha observado en la dapagliflocina ni en la empagliflocina.
El mecanismo por el que la canagliflocina aumentaría el riesgo de amputación no queda aún claro.
En este momento se está a la espera de los datos proporcionados por los distintos estudios de estas tres moléculas, lo que no quita que se advierta de esta posibilidad, manteniéndose las mismas precauciones para todo el grupo que hemos detallado anteriormente.
Este riesgo habida cuenta que se da entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente” pero suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.  
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos, también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado.
A su vez, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también se ha hecho eco de esta alerta.
Por el momento nada nuevo.

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 

La EMA tras la FDA recomiendan poder administrar la metformina con función renal moderadamente reducida

La EMA tras la FDA recomiendan poder administrar la metformina con función renal  moderadamente reducida

En abril de este año nos hicimos eco del cambio en las  recomendaciones de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) sobre la utilización de la metformina (MET) en los pacientes con alteración en la función renal. Así, instaban a modificar la información al respecto en todas las presentaciones farmacéuticas que lleven a la MET. Con ello, no hacían más que aplicar lo que  revisiones sistemáticas y metaanálisis al respecto iban aportando. Como la de Inzucchi SE et al, que comentamos, que mostró como los  niveles de lactato no se incrementan en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que utilizan MET en disfunciones renales entre leves o moderadas, o con un filtrado glomerular estimado (eFG) entre 30-60 ml/min/1,73 m2. Esta revisión como anteriores mostraba la seguridad de la utilización de la MET en pacientes con DM2 con enfermedad renal crónica leve o moderada. La FDA concluyó que el riego de la MET en la insuficiencia renal crónica leve o moderada es muy pequeño y semejante a otros antidiabéticos orales (ADO).
Según la FDA, la  MET estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2, al tiempo que no se recomendaría iniciar un tratamiento con MET con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2.
Como carácter general recomendaron  determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma MET, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos. 
En este sentido, el mes pasado la European Medicines Agency (EMA) se hizo como propias estas recomendaciones instando a actualizar la información contenida en los productos farmacéuticos que contuvieran MET para que puedan ser utilizadas en pacientes con DM2 con eFG reducida moderadamente, entre 30-59 ml/minuto/1,73 m2. Por debajo de este umbral la MET (eFG  por debajo de 30 ml/minuto/1,73 m2) no debe utilizarse pues tienen un alto riesgo de desarrollar acidosis láctica, 

Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. EMA 14-10-2016

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/10/WC500214248.pdf

FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function

Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298.

Del EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los inhibidores de los SGLT-2 a nivel renal.

Del  EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los  inhibidores de los  SGLT-2 a nivel renal.

La empagliflocina en el  EMPA-REG OUTCOME está dando mucho de sí. Sus espectaculares resultados y su aún incierto mecanismo de acción han hecho escribir ríos de tinta. Siendo un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), es el único que ha demostrado, hasta el momento, sus propiedades preventivas en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como comentamos. El EMPA-REG OUTCOME es un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares -ECV- previos. El objetivo primario compuesto englobó a la muerte de origen cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y el accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron  a 7.020 pacientes con DM2 durante  3,1 años de media, cumpliéndose el objetivo primario  en 490 de los 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflocina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, siendo el hazard ratio (HR) en el grupo de la  empagliflocina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, aunque si menos tasas de MCV 3,7% con la empagliflocina frente a  5,9% con respecto al grupo placebo. Posiblemente debido a que hubo una reducción del  35% del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%).  También se constató una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32%).
Sin embargo, el tema que de alguna manera ha sorprendido, es el del comportamiento de esta sustancia en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Una patología que afecta a 1 de cada tres pacientes con DM2, y en la que el control intensivo glucémico ha mostrado en general mejoría en los marcadores intermedios pero faltan aún hoy evidencias rotundas sobre su efectividad sobre la complicaciones renales  a largo plazo. 
La efectividad de los  inh SGLT-2, al reducir la absorción renal de glucosa aumentando la secreción de ésta en la orina, estaría a priori influenciada por la función renal. Es conocido que la empagliflocina, por su parte, es efectiva en estadios 2º o 3º de ERC, disminuyendo el peso corporal, la presión arterial (PA) sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez se ha demostrado que reduce, al igual que los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, la presión intraglomerular, mejora la hiperfiltración, en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Sus efectos sobre los resultados renales a largo plazo son desconocidos, de ahí la importancia de conocer cuáles son los efectos a nivel microvascular renal de este fármaco en el estudio  EMPA-REG OUTCOME.
En este estudio la población estudiada al margen de presentar ECV previos tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2.
El objetivo microvascular renal consistió en la incidencia del empeoramiento de la nefropatía, definido como la progresión a macroalbuminuria (albumina/creatinina superior a 300 mg), o a duplicar los valores de creatinina sérica acompañado de una FGe ≤45 ml/minuto/1,73 m2, la  iniciación de tratamiento sustitutivo -diálisis- o el fallecimiento debido a enfermedad renal. 
Según el  EMPA-REG OUTCOME la incidencia de empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12,7%) en el grupo de la empagliflocina frente a 388 de 2016 (18,8%)  del grupo placebo, siendo el HR de 0,61 (IC 95% 0,53-0,70; p inferior a 0,001), o una reducción del 39%. La progresión de la macroalbuminuria ocurrió en 459 de 4091 pacientes (11,2%) en el grupo de la empagliflocina y en 330 de 2033 (16,2%) en el grupo placebo, lo que supuso una reducción del RR del 38%.
Los niveles de creatinina se duplicaron en 70 de los 4645 pacientes (1,5%) del grupo de empagliflocina y en 60 de 2323 (2,6%) del grupo placebo suponiendo una reducción significativa del riesgo relativo (RR) del 44%.
En cuanto al tratamiento sustitutivo renal (diálisis) se inició en 13 de 4687 (0,3%) pacientes del grupo de empagliflocina y en 14 de 2333 pacientes (0,6%) del grupo placebo, representando 55% de reducción del RR.
No se encontró diferencias significativas entre los grupos en las tasas de incidencia de albuminuria.
El perfil de eventos adversos relativos a la empagliflocina en pacientes del  EMPA-REG OUTCOME con ERC desde el inicio fue parecido al encontrado con el total de la población estudiada. 
Concluyen, que en pacientes con DM2 con alto RCV la utilización de empagliflocina cuando se añade al tratamiento antidiabético habitual, se asocia con una evolución de la ERC más lenta con menores tasas de eventos renales que el placebo.
Con todo, no todo son buenas noticias, pues se produjeron tres muertes relacionadas con la ERC en el grupo de la empagliflocina (0,1%) y ninguno en el grupo placebo, aun no siendo significativas.
 Recientemente la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha alertado sobre el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y dialisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos. 
Advierten sobre la aparición de síntomas como anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes, y en los médicos a ser especialmente cuidadosos en su prescripción en pacientes con ERC, IC, con la utilización concomitante de otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda evaluar la función renal al iniciar estos tratamientos y monitorizar ésta regularmente, pues la mitad de los casos registrados se produjeron dentro el primer mes de iniciar el tratamiento. En el caso de empeoramiento retirar estos fármacos, pues la mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión de los mismos. Las advertencias se han hecho por el momento únicamente en la  canagliflocina o la dapagliflocina, no en la empagliflocina. 

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes - Is There Hope? N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm505860.htm

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La canagliflozina y el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies

La European Medicines Agency (EMA) acaba de lanzar un comunicado de advertencia sobre un efecto adverso sorprendente detectado en el estudio no finalizado  CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) de no inferioridad y prevención cardiovascular (CV) en pacientes de alto riesgo CV  en el fármaco inhibidor cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), canagliflozina, y es que aumenta el riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. En el  estudio CANVAS participan 4.300 pacientes durante un seguimiento medio de 4,5 años (finaliza en el 2017). El CANVAS-R es un estudio sobre los efectos de la  canagliflozina sobre objetivos renales que se está realizando con una población parecida a la del CANVAS (lleva 0,75 años de seguimiento).
La posibilidad de que incremente el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores (EEII) no ha sido confirmada, leemos.  Así, la incidencia de amputación de extremidades inferiores hasta este momento es de 7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día y de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, comparado con 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (diferencias no estadísticamente significativas). A este respecto, el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA ha solicitado del laboratorio fabricante evaluar si la canagliflozina puede causar incremento de las amputaciones de EEII.  Del mismo modo, ha solicitado información sobre este efecto adverso en el resto de fármacos antidiabéticos inhibidores de la SGLT-2 (dapagliflozina y empagliflozina).
En 12 estudios previos con canagliflozina no se observó este efecto adverso, señalan. Hay que remarcar que tanto el estudio CANVAS-R como el estudio CANVAS están realizados sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular y posible arteriopatía periférica.
Por ello se nos insta a extremar la revisión rutinaria de los pies con los que detectar úlceras diabéticas que sean susceptibles de ser tratadas evitando la infección y la ulterior complicación. Aquellos pacientes con antecedentes de amputaciones previas deben ser especialmente vigilados. En este aspecto, en aquellos pacientes que pudieran tener complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
Tanto el CANVAS como el CANVAS-R no han sido suspendidos.

Lisa Nainggolan. EMA Probes Link With Diabetes Drug Canagliflozin, Toe Amputation. Medscape. April 15, 2016.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Canagliflozin_20/Procedure_started/WC500204901.pdf

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Nuevas recomendaciones para la prescripción de la metformina por la FDA

Mucho hemos hablado de la metformina (MET) y de sus efectos y riesgos en pacientes afectos de enfermedad renal crónica (ERC). Lo evidente a nivel de estudios poblacionales ha hecho que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) lo traslade como recomendaciones en todas las presentaciones farmacéuticas que lleven este principio activo. Las recomendaciones hasta este momento, y en contra de las más recientes evidencias, advertían de no utilizar la MET en personas con diabetes tipo 2 (DM2) en los que la función renal estuviera afectada, por riesgo, entre otros  de presentar acidosis láctica. Sin embargo, como hemos visto, y la FDA se hace eco  este riesgo de la MET en la insuficiencia renal crónica leve o moderada es muy pequeño y semejante a otros antidiabéticos orales, lo que hace que se pueda prescribir la MET en individuos con IRC en estos estadios, lo que obliga para su prescripción a la determinación de la función renal (la tasa estimada de filtración glomerular, eFG). En este sentido la prescripción de MET estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2  A su vez no se recomienda iniciar un tratamiento con MET con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2   Se debería determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma MET, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos. Si se está tomando MET y la eFG cae por debajo de 45 ml/minuto/1,73 m2 habrá que evaluar el riesgo/beneficio de continuar con el tratamiento.
Esto obliga a cambios en la información que los prospectos de dichas presentaciones farmacéuticas

 FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function

Parker Brown. FDA OKs Metformin Drugs for Patients With Kidney Impairment. MedPage Today

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Nueva advertencia de la FDA sobre la saxagliptina y alogliptina

Hace alrededor de un año que nos hicimos eco de la decisión de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) que instaba a las compañías fabricantes de la Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU a actualizar el etiquetado de estos fármacos por motivos de seguridad. Según los datos que disponía este organismo la  saxagliptina podría estar asociada con un incremento en las tasas de muerte por cualquier causa (MCC). Estas conclusiones provenían de reanálisis del SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus), estudio realizado  con 16.492 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que mostró que la saxogliptina no era inferior al placebo en la producción de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero hubo más ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; hazard ratio (HR) 1,27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). O, lo que es lo mismo, 35 de cada 1000 pacientes de saxagliptina frente a 28 de 1000 del grupo placebo, puntualizan en el último documento. 
Por otro lado, como hemos visto en otros post, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) con la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente mostró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de ECV. En este ensayo, si bien inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante,  esta revisión posterior de la FDA señala que 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por IC frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco,  pero al parecer suficiente para este organismo. 
Una nueva comunicación de este organismo fechada ayer (05-04-2016), y actualización de otras anteriores (11/02/2014), advierte nuevamente sobre añadir estas advertencias en el etiquetaje en los prospectos de esta sustancias en relación a este efecto adverso, sobre todo en pacientes afectos de enfermedad cardíaca o renal. 
Este organismo recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC. En estos casos mejor utilizar otros fármacos antidiabéticos.

**U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

**Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


**White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

La FDA retira las restricciones a la prescripción de la rosiglitazona

La FDA retira las restricciones a la prescripción de la rosiglitazona

El proceso seguido con la rosiglitazona es digno de estudiarse. El 29 de diciembre de 2010 anunciábamos en este blog que a partir de dicho día se suspendía la comercialización de la rosiglitazona en España, días antes se había hecho lo mismo en Europa a instancias de la Agencia Europea del Medicamento (EMA). En aquel entonces se concluía que el riesgo-cardiovascular que produce esta sustancia superaba a los posible beneficios en el control metabólico. Esta situación, no era más que el punto y final de todo un proceso que hemos seguido en este blog, y que se originó tras la publicación del metanálisis del Dr Steve Nissen y Kathy Wolski en el 2007, en el que señaló la posibilidad de que esta sustancia pudiera aumentar el riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM). Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) permitió la comercialización de la rosiglitazona con severas restricciones. 
Tres años después, el 28 de noviembre de 2013, ya comentamos que existía un proceso por  FDA de ir disminuyendo las restricciones en la prescripción de la rosiglitazona en USA, habida cuenta los nuevos estudios publicados sobre esta y otros andiabéticos orales (ADO), que señalarían que los riesgos de esta sustancia no sería tan distintos de otros ADO actualmente comercializados. La reevaluación de los resultados del único estudio aleatorizado y de gran tamaño, el Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD),  con respecto a las conclusiones previas hechas en el 2009, habían aportado cambios en la opinión de dicho organismo. Con todo la EMA no se pronunció al respecto, o si lo hizo no varió la prohibición a su comercialización en Europa. 
Como comentamos el daño ya estaba hecho, pues tras las restricciones a su venta en EEUU las prescripciones disminuyeron radicalmente, de 117.349 pacientes en 2009 (tras el metaanálisis en el  2007, ya se había reducido su prescripción) a sólo 3.405 durante los años 2011-13.
Hoy, según leemos en MedPage Today®, la FDA ha retirado las retricciones a los medicamentos antidiabéticos que contengan rosiglitazona dentro de su programa de Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). Según este programa de vigilancia en este momento ya no es necesario garantizar que los beneficios de la rosiglitazona superan a sus riesgos, hago que ya se preveía desde hace dos años, como ya comentamos.
Según este organismo dado el tiempo transcurrido no ha surgido otra información sobre la seguridad de la molécula que implique algún cambio en este sentido.

Brown P. FDA Lifts Restriction On Rosiglitazone. Agency sees no need for restrictions after easing them 2 years ago. Medpagetoday