jueves, 25 de julio de 2019

Datos discordantes en la gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). 
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo. 
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación... 
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print] 

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019


2 comentarios:

Carlos H. Teixidó dijo...

A mí hay datos que no me cuadran:

Durante los años 2013-2019 (6 años) se encontraron 55 casos de pacientes afectados con GF y bajo tratamiento con un iSGLT2. Esto supone aproximadamente una tasa anual de 9 pacientes al año afectados. Además, sabemos, que la prescripción de iSGLT2 en el año 2017 en EEUU fue de 1,7 millones. Si cruzamos ambos datos, nos daría una incidencia en expuestos de 9/1.700.000 (0.0005294%).
Por otro lado, la incidencia de GF es algo variable según las series (1/7.500 - 1,6/100.000). Siendo generosos y usando la incidencia más extrema (muy alejada de la primera) sigue siendo una incidencia en no expuestos menor que la registrada en los pacientes con iSGLT2.

Si calculamos el RR (incidencia en expuestos/incidencia en no expuestos) obtenemos 0,3308. Y hasta donde yo sé, un RR menor de 1, supone un factor protector. Todo esto, habiendo sido muy generosos con la estimación de incidencia de GF, que si nos atenemos a la bibliografía más "dura" podríamos llegar a obtener un RR = 0,0398. Es decir, deberíamos poner un iSGLT2 en pacientes con riesgo de GF para prevenirla.

Esta es una duda que me ronda desde hace tiempo y no encuentro otra solución razonable más que haya cierto interés en promocionar este supuesto "efecto adverso" por parte de ciertos sectores. Quizá como profesionales hacemos mucho bombo de los efectos adversos de algunos fármacos y una vez son "absueltos" por estudios superiores, los seguimos poniendo en duda.

Mateu Seguí Díaz dijo...


Gracias Carlos, por tus palabras.
Como es habitual lo recogido por los ECA en cuanto a efectos adversos no tiene nada que ver con lo recogido por los Sistemas de Fármaco Vigilancia . Estos utilizan grandes números pero sus sistema de recogida de información son poco fiables, máxime cuando la misma difusión de los datos puede inclinar el efecto secundario hacía el fármaco vigilado, habida cuenta que se recogerán más efectos secundarios –ya conocidos- en dicho fármaco que en aquellos fármacos que no, pues no todas las GF serán comunicada al no ser relacionadas con fármaco alguno que no sea un iSGLT2, generando un sesgo de información.
Con todo, los denominadores son un problema y la interpretación también.
Affaires como el del cáncer de mama y la Insulina glargina, o del cáncer de vejiga y la pioglitazona dan cuenta de los vaivenes en este sentido.
Con todo es un dato a tener en cuenta y poco más
Un saludo

mateu