La asociación de pioglitazona y exenatide tiene mejores resultados que la insulina

La asociación de pioglitazona y exenatide tiene mejores resultados que la insulina

Si hay dos cuestiones que me interesan en el tema del tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la efectividad de las asociaciones de fármacos y la durabilidad de la acción de éstos en pos del mantenimiento de un objetivo metabólico, o lo que es lo mismo la funcionalidad de la célula betapancreática.
Y es que la pérdida de la función de la célula betapancreática es la causa fundamental del debut del paciente con DM2, de modo que se admite que cuando la funcionalidad de ésta se reduce por debajo de entre 2/3 y la mitad es cuando se produce la hiperglucemia que define a la DM2.
Se acepta que según el tipo de tratamiento la función de ésta puede preservarse en el tiempo haciendo que pueda mantenerse unos objetivos metabólicos (HbA1c) durante más tiempo antes de subir dosis o añadir otro fármaco distinto.
Una asociación interesante es la de la pioglitazona con un análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en la reducción de la HbA1c (ambos los fármacos no insulinicos –ADNI- más potentes) y la durabilidad del tratamiento a lo largo del tiempo en pacientes en tratamiento con otros ADNI y que han fracasado en este propósito.
En un caso se trata de un fármaco insulinosensibilizador que actuaría sinérgicamente con un aGLP-1, un ADNI  que actuaría sobre la célula betapancreática;  y ambos con un riesgo de hipoglucemia mínimo. 
El estudio  QATAR tendría el objetivo de evaluar la eficacia, durabilidad y seguridad de la asociación del la pioglitazona más exenatide sobre la función de la célula beta pancreática en pacientes con DM2 escasamente controlados (HbA1c mayor de 7,5%) con dosis máximas de metformina (MET) y sulfonilurea (SU) después de tres años de tratamiento. Se trataría por tanto de una cuadruple asociación de ADNI.
Se trata de un estudio aleatorizado en abierto, realizado en un solo centro, en el  Hamad General Hospital, Doha, de Qatar.
Los individuos reclutados habían realizado un test de sobrecarga de glucosa con 75 gr al inicio y final del mismo con las que determinar los niveles de insulinosensibilidad y secreción insulínica. Los pacientes incluídos se aleatorizaron a recibir un tratamiento con la combinación de pioglitazona/exenatide o una insulina (INS) basal (glargina)/prandial (aspart) en pauta basal/bolus con el objeto de mantener una HbA1c inferior al 7%.
Los 331 individuos con una DM2 de larga duración (alrededor de 11 años) y una HbA1c media de 10%, incluidos fueron seguidos mensualmente durante los primeros 4 meses y tras ello cada dos durante al menos 3 años. En este tiempo la medicación fue ajustándose con el fin de evitar la hipoglucemia.
El objetivo primario fue la diferencia en la HbA1c entre los dos tratamientos al final del estudio. Y, como secundario, y no menos importante, el porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1c inferior al 7%, los cambios en la glucemia basal (GB), peso, sensibilidad a la INS, función de la célula beta y la incidencia de hipoglucemias.
Se utilizó un sistema de dos vías  ANOVA con lo que comparar los efectos de ambas terapias sobre la función de la célula beta y la HbA1c.
A los tres años se observó como ambos tratamientos reducen de manera importante la HbA1c, sin embargo, la combinación de ADNI (descenso medio de 3,7%)  genera un mayor descenso de la HbA1c (-1,1%, p inferior a 0,0001) que la terapia insulínica (descenso medio de 2,7%)  al tiempo que más número de pacientes de combinación de ADNI  (86%) alcanzaron los objetivo glucémicos y la HbA1c inferior a 7%, que la terapia insulínica (44%) (p inferior a 0,0001).
Ambos tratamientos mejoraron la secreción insulínica, sin embargo, la mejoría de la secreción de INS con la combinación de ADNI  fue hasta 2,5 veces mayor (p inferior a 0,001) que la terapia con INS (50%), En el grupo de INS se documentó mayor peso corporal y episodios de hipoglucemia.
Concluyen que la combinación de ADNI con pioglitazona/exenatide sería más efectivo en la reducción de la HbA1c que la terapia con INS en pacientes mal controlados con otros ADNI (MET + SU). A su vez esta terapia ADNI produjo una mejor secreción de INS y de reducción de la HbA1c con menor riesgo de hipoglucemia.

Muhammad Abdul-Ghani, Osama Migahid, Ayman Megahed, Ralph A DeFronzo , Ebaa Al-Ozairi , Amin Jayyousi  Combination Therapy with Pioglitazone/Exenatide Improves Beta Cell Function and Produces Superior Glycemic Control Compared to Basal/Bolus Insulin in Poorly Controlled T2DM: 3-Year Follow-up of the Qatar Study. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul 30. doi: 10.1111/dom.14153. Online ahead of print.

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c  en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción;  tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral  y  en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de  acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y  CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura  del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%. 
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características  en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó  la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad). 
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y  9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró  una HR de  0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide  con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con  6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que  en el  EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años  el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años.  Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.


EASD Annual Meeting 2018. 

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de  los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..)  y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina  es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular  (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular  no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%).  Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos  mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)  con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI)  como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73). 
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año. 
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así  mismo algo más de riesgo con la empagliflocina  frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction. 
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.

Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

EASD. Lisboa 2017. La seguridad cardiovascular el exenatide semanal

Continuando con los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) de fármacos antidiabéticos comentamos al exenatide en su forma retardada semanal. Hemos hablado en otras ocasiones de como los inhibidores de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), saxagliptina, alogliptina y sitagliptina no generaron más eventos cardiovasculares (ECV) que el grupo control, aunque hubo un significativo aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en uno de ellos (saxagliptina). De cómo, a grandes rasgos, en los análogos del peptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), el lixenatide no se diferenció del grupo control, y el liraglutide y el semaglutide redujeron los eventos cardiovasculares (ECV).  Y de cómo los inhibidores  de los cotransportadores 2 de la bomba de sodioglucosa (Inh SGLT2) sobre todo la empagliflocina, y menos canagliflocina, fueron capaces también de tener un efecto preventivo. 
El exenatide en su fórmula de liberación retardada semanal permite reducir el peso, la presión arterial (PA), los niveles lipídicos y la glucemia, con un aumento de la frecuencia cardíaca.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL), que comentamos, evalúa la seguridad CV y la eficacia de utilizar el exenatide una vez a la semana en paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con un amplio rango de riesgo cardiovascular (RCV). En este caso los pacientes con DM2 introducidos,  recabados de la consulta habitual, tenían o no  enfermedad cardiovascular previa, y fueron aleatorizados a recibir una inyección semanal de exenatide retardado de 2 mg o de placebo. 
El objetivo primario fue un objetivo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente vásculocerebral no fatal (AVC).
La hipótesis de partida es que esta molécula en presentación semanal no era inferior al placebo con respecto a la seguridad y superior a éste en eficacia.
De los 14.752 pacientes incluidos el 73,1% (10.782) habían tenido una ECV previo, y todos fueron seguidos durante un tiempo medio de 3,2 años (rango intercuartil 2,2-4,4).
El objetivo compuesto primario ocurrió en 839 de los 7.356 (11,4%; o 3,7 eventos por 100 pacientes y año) del grupo de exenatide y en  905 de los 7.396 pacientes (12,2%; 4,0 eventos por 100 pacientes y año) del grupo control, siendo el hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95%, 0,83-1,00) según un análisis por intención de tratar.  Según ésto el exenatide semanal no es inferior al placebo en seguridad CV (p inferior 0,001 para no inferioridad) y no superior al placebo en la eficacia (p 0,06 para superioridad).
Según el análisis desagregado tanto la MCV, el IAM, el AVC, la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)  o por síndrome coronario agudo, las tasas de pancreatitis, el cáncer de páncreas, el carcinoma medular de tiroides u otros eventos graves no difirió significativamente entre ambos grupos.  
En general, el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) fue del 6,9% en el grupo del exenatide y del 7,9% del grupo placebo HR 0,86 (IC 95% 0,77 -0,97), o sea un 14% inferior.
Concluyen que en los pacientes con DM2 con o sin EVC previos la incidencia de ECV no difiere significativamente entre los pacientes que recibieron exenatide o placebo. El tipo de paciente y el medio donde se hizo el estudio permiten la generalización de los resultados.

Estos resultados difieren, sin embargo, de los aportados por el Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), también de seguridad CV con el liraglutide, donde el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,87 (IC 95%
0,78 -0,97), aunque en éste el 81% del la población tenía ECV establecida o alto RCV. En éste, como vimos el riesgo de MCC fue un 15% menor en el grupo del liraglutide que en el placebo, parecido al estudio que comentamos.
O el  Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6) pero con semaglutide, en el que el objetivo primario CV fue inferior al placebo HR 0,74 (IC 95% 0,58 -0, 95), pero en el que el 83% de la población tenía ECV establecida o alto RCV. Con todo, el Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), con lixisenatide en pacientes con síndrome coronario agudo reciente y durante 2,1 años no mostró diferencias significativas en los ECV o en la MCC, como adelantamos.
En general, a este estudio le ha faltado potencia a nivel de prevención CV si lo comparamos con el LEADER, y  que lo achacan al tipo de población estudiada, a  la duración del estudio, y al nivel de partida de la HbA1c, más que a las diferencias entre los fármacos en sí.

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group.
Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. [Epub ahead of print]

Diferencias en los resultados entre los análogos GLP-1 y la insulina basal en Atención Primaria

Diferencias en los resultados entre los análogos GLP-1 y la insulina basal en Atención Primaria

Los agonistas del Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) han sido introducidos recientemente (en el 2007 exenatide, y en el 2009 el liraglutide, en UK) en la terapéutica del paciente afecto de diabetes tipo 2 (DM2). Según se conoce estos compuestos retrasan el vaciado gástrico lo que genera cambios en el apetito y la saciedad y con ello influyen en el peso del paciente. Comentan como la Guía de Práctica Clínica National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda utilizarlos como la tercera línea de tratamiento en individuos que en el momento que se pensara en insulinizar  a individuos con índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2. Estos fármacos, según una revisión de 28 ensayos clínicos aleatorizados -ECA- mostraron una reducción de la HbA1c de alrededor de un 1%, con una pérdida de peso de entre 2,3-5,5 kg. Si se comparaba con la insulina basal (IB) no se encontraron diferencias en la HbA1c, pero si en el peso.
Por ello, el objetivo primario de este estudio fue determinar las características de los individuos que empezaron a utilizar  los análogos de los GLP-, su respuesta al tratamiento (HbA1c y peso), que características tienen aquellos que alcanzaron los objetivos metabólicos y de peso, y que porcentaje alcanzaron los objetivos fijados por NICE en UK. Las características y respuesta al tratamiento se compararon con aquellos que empezaron con terapia insulínica. 
Se trata por tanto de un estudio observacional de cohortes en base a los datos proporcionados por el  Health Information Network (THIN) que agrupa la información informatizada de centros de atención primaria (CS) de UK, que comprende a 4,3 millones de personas de 429 CS. De éstos, el estudio destacó a 4.657 personas con DM2 que se encontraban al menos 12 meses en el THIN y a los que se les había prescrito por primera vez agonistas de los GLP-1 o insulina basal (detemir, glargina, o NPH) en tercer nivel, o sea, tras un tratamiento previo con dos o tres antidiabéticos orales y después del 2006. El análisis fue hecho por intención de tratar, valorando los cambios de la HbA1c y el peso a partir del año de haber empezado el tratamiento.
El estudio se hizo, descartando exclusiones (18,6%, problemas registro, cáncer anterior...),  en 1.123 personas con agonistas de los GLP-1 y 1.842 con insulina basal. Según esto, al inicio los del grupo de los GLP-1 eran más jóvenes, tenían más peso (IMC 38,2 vs 30,9), menor duración de la DM2,  mejor control glucémico (9,3 vs 9,8%) y menos complicaciones micro y macrovasculares. El 70% de las prescripciones de GLP-1 fueron de exenatide y el 58% de las insulinas basales fueron glargina. Según el seguimiento, en general, el grupo del análogo de los GLP-1 tuvo una menor reducción de la HbA1c que el grupo de la insulina basal (0,6 frente a 1,2%) aunque sin significación estadística, y en el análisis ajustado la reducción de la HbA1c estuvo fuertemente asociada con la HbA1c de inicio de cada cohorte. Sin embargo, en los grupos de peor control (más déficit de insulina), o sea en el quintil más alto de HbA1c (mayor de 10,9%), estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
En cuanto a la pérdida de peso el grupo de los GLP-1 perdió más peso que el de la insulina basal (-4,5 frente a +1,5 kg).
Concluyen, que aquellos individuos con DM2  que empiezan una terapia con agonistas de los GLP-1 son más jóvenes con mayor peso y con mejor control glucémico que aquellos que empiezan con insulina basal. Existen diferencias entre ambos grupos relacionados con la HbA1c que se hace significativas en aquellos individuos con pobre control metabólico,  mostrando reducciones mayores con la insulina basal.


Hall GC, McMahon AD, Dain MP, Wang E, Home PD. Primary-care observational database study of the efficacy of GLP-1 receptor agonists and insulin in the UK. Diabet Med. 2013 Jun;30(6):681-6. doi: 10.1111/dme.12137.

Parecida eficacia metabólica del exenatide semanal, la pioglitazona, la sitagliptina y la metformina en monoterapia

Parecida eficacia metabólica del exenatide semanal, la pioglitazona, la sitagliptina y la metformina en monoterapia.

Es conocido que tanto la pioglitazona (PIO) como la sitagliptina (SITA) o el exenatide (EXE) son fármacos utilizados en el segundo nivel de tratamiento del diabético tipo 2 (DM2), con bajo riego de hipoglucemias, que según las diferentes Guías de Práctica Clínica (GPC), se utilizan en asociación, y solo en monoterapia si la metformina (MET) no se tolera. La seguridad y eficacia de estos en monoterapia es aún discutida. El EXE dos veces al día, por su parte, solo se indica en ciertas situaciones (IMC > 35) junto con dieta y ejercicio físico. La nueva formulación en EXE semanal (EXEsem) según leemos, presenta resultados parecidos tanto en eficacia glucémica, pérdida ponderal, como en hipoglucemias que el EXE dos veces al día.

En base a estas premisas el ensayo clínico aleatorizado (ECA) DURATION-4 (Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once-Weekly), comparó la eficacia (HbA1c) y seguridad del EXEsem en monoterapia frente a la MET, PIO y SITA en monoterapia en DM2 infratratados junto con dieta y ejercicio a las 26 semanas. Para ello se reclutaron a 820 pacientes con una edad media de 54 años, una HbA1c 7,1-11% , un IMC 23-45 y una historia de peso estable. Siendo al final 696 DM2 los que completaron las 26 semanas de seguimiento (84,9%). Estos se aleatorizaron en EXEsem SC (subcutanea) 2.0 mg + placebo oral (n = 248), MET 2,000 mg/día + SC placebo (n = 246), PIO 45 mg/día + placebo SC (n = 163), o SITA 100 mg/día + placebo SC (n = 163). Las dosis de MET y PIO se fueron incrementando hasta las dosis máximas toleradas. Teniendo en cuenta que el ECA se hizo “por intención de tratar” las reducciones en la HbA1c (%) fueron con EXEsem vs MET del 21,15 vs 21,48 (p= 0,6), PIO 21,63 (P = 0.328) y SITA 21.15 (P =0.001), existiendo parecidos porcentajes de pacientes que alcanzaron el nivel de 7.0% de HbA1c en todos ellos. Y en cuanto a los cambios en el peso corporal (kg) disminuyó con la EXEsem, MET y SITA pero se incrementó con la PIO. En cuanto a los efectos adversos en el EXEsem hubieron náuseas (11,3%) y diarrea (10,9%); en la MET, diarrea (12,6%) y cefalea (12,2%); en la PIO, nasofaringitis (8,6%) y cefalea (8,0%); y, en SITA nasofaringitis (9,8%) y cefalea (9,2%). La hipoglucemia menor, en general, fue puramente testimonial, y la grave no se documentó ningún caso.

La importancia de este ECA radica en que se hace una comparación entre distintos antidiabéticos y que se haga frente a un gold standard como es la MET, manteniendo el enmascaramiento con placebo via SC. La conclusión es que todos ellos generan reducciones parecidas de la HbA1c, si bien es cierto que con respecto a la EXEsem, este no es inferior a la MET, aunque sí que la PIO y superior a la SITA, tras las 26 semanas de tratamiento. El principal inconveniente del estudio es su corta duración que impide sacar conclusiones en control glucémico, pérdida de peso, comportamiento sobre las células beta y efectos adversos a más largo plazo

Russell-Jones D, Cuddihy RM, Hanefeld M, Kumar A, González JG, Chan M, Wolka AM, Boardman MK; on behalf of the DURATION-4 Study Group. Efficacy and Safety of Exenatide Once WeeklyVersus Metformin,Pioglitazone, and Sitagliptin Used as Monotherapy in Drug-Na ive PatientsWith Type 2 Diabetes (DURATION-4) A 26-week double-blind study

Diabetes Care 35:252–258, 2012

¿Puede utilizarse conjuntamente el exenatide con la insulina glargina?

¿Puede utilizarse conjuntamente el exenatide con la insulina glargina?

Con la evolución de la diabetes tipo 2 -DM2-, al tiempo que aumenta la resistencia a la insulina decrece la función betapancreática y aumenta la glucosa sanguínea a expensas del hígado. La implicación del glucagón en este proceso es consustancial con el devenir de la enfermedad. Como el tratamiento actual del DM2 se basa fundamentalmente en la fisiopatología de la enfermedad no es descabellado, como plantean, añadir a la insulina basal y/o posprandial derivados incrétinicos, tal es el caso de los agonistas de los receptores GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), pues además de actuar en la causa del problema ayudan a reducir el peso y disminuyen el riesgo de hipoglucemia.
El trabajo que comentamos analiza la combinación de un GLP-1, el exenatide- en dos inyecciones diarias con una insulina basal, una combinación por ahora no aprobada, pues los trabajos actualmente publicados tienen poca potencia y con resultados no concluyentes.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado con dobleenmascaramiento y placebo, multicéntrico entre el 29 octubre del 2008 y el 4 de enero del 2010, con el objetivo de evaluar a las 30 semanas si la utilización del exenatide en dos inyecciones diarias era superior –cambios en la HbA1c- a placebo en pacientes con DM2 que utilizaban insulina glargina con o sin metformina o pioglitazona (o ambos a la vez). Como objetivos secundarios se midieron los porcentajes de individuos que tuvieron HbA1c superiores a 7,0% o inferiores a 6,5%, la ganancia de peso, el perímetro abdominal, las hipoglucemias, la seguridad, ...
Los criterios de inclusión incluyeron a individuos de al menos 18 años con DM2 que recibían insulina glargina al menos 20 U/d en combinación con dosis estables de metformina y/o pioglitazona al menos 3 meses y una HbA1c entre 7,1 y 10,5%, y una IMC igual o inferior a 45 kg/m2, ... En el caso que la HbA1c disminuyera por debajo de 8% se permitió reducir la dosis de insulina un 20%. Se mantuvieron las dosis durante 5 semanas, tras lo que se ajustaron hasta mantener una glucemia igual o inferior a 100 mg/dl, según el algoritmo del “Treat-to-Target Trial”.
De los 425 pacientes iniciales 261 fueron aleatorizados a recibir exenatide (138) o placebo – para ello los viales de exenatide y placebo fueron indistinguibles. A las 30 semanas la reducción de la HbA1c fue mayor en el grupo del exenatide que en del placebo, -1.74% [IC 95%, -1.9 y -1.56%] vs. -1.04% [IC 95%, -1.22 y -0.86%]. A las 30 semanas el % de participantes que alcanzaron los objetivos de HbA1c (igual o inferior a 7%) fue del 60% (IC, 51-69%) en el grupo del exenatide frente al 35% (IC, 25- 45%) del placebo.
En ambos grupos se incremento las dosis de insulina, pero en mayor proporción en el grupo placebo
El peso disminuyó en mayor proporción en el grupo del exenatide (cambio de 1,5 kg, IC 95% 2,5-1,1 Kg) que en el placebo, en el que contrariamente aumentó 1 kg, IC 95%, 0.2-1.7 kg.
A las 30 semanas no hubieron diferencias en el perfil lipídico de ambos grupos, aunque la presión tanto sistólica como diastólica disminuyó ligeramente en el grupo del exenatide,
Si bien no hubieron diferencias en las hipoglucemias entre ambos grupos, se encontraron más efectos secundarios en el grupo del exenatide del tipo de náuseas (32%), diarrea (10%), vómitos (14%), cefalea (10%), y estreñimiento (8%), de manera que al menos el 5% del grupo de exenatide tuvo algún tipo de efecto secundario, lo que dio como resultado una tasa de abandono del estudio del 9% (13 casos) en el exenatide frente a 1 (1 caso) en el placebo. En este tiempo no se documentó ningún caso de pancreatitis.
Este estudio sugiere que la utilización de exenatide en dos inyecciones diarias junto con insulina glargina reduce la HbA1c en mayor proporción que la utilización de la insulina glargina sola (1.74% frente a 1.04% HbA1c) y todo ello sin aumento de peso ni hipoglucemias.
Estos datos son importantes pues refuerzan los aportados en una reciente revisión sistemática publicada en junio del año pasado de Tzefos M * en la que tras una búsqueda de la literatura en MEDLINE (1966–abril 2010), afirmaron que la información hasta el momento era limitada y que los estudios mostraban conclusiones no concluyentes y señalando la necesidad de hacer un estudio prospectivo como el que ahora comentamos.
Como dato a tener en cuenta hay que destacar que el laboratorio patrocinador estuvo implicado en el diseño, recolección de los datos, análisis y preparación del escrito.
En mi opinión esta asociación farmacológica es una alternativa interesante a tener en cuenta en pacientes DM2 obesos que precisan insulinoterapia, como uno manera de disminuir las necesidades de insulina y disminuir o mantener al tiempo su peso corporal; sin embargo, en mi opinión, los dos pinchazos suplementarios diarios limitarían su aplicación. Por otro lado, el estudio solo nos remite a un tratamiento como máximo de 6 meses, más allá no sabemos nada.

Buse JB; Bergenstal RM; Glass LC, Heilmann CR; Lewis MS; Kwan AYM, et al . Use of Twice-Daily Exenatide in Basal Insulin–Treated Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2011;154.


*Tzefos M, Olin JL. Glucagon-like peptide-1 analog and insulin combination therapy in the management of adults with type 2 diabetes mellitus. Ann Pharma-cother. 2010;44:1294-300.