viernes, 5 de octubre de 2018

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

EASD. Berlin.2018. El albiglutide muestra su beneficio cardiovascular. El estudio Harmony Outcomes

Los análogos del Glucagon like peptido-1 (aGLP-1) son unos derivados incretínicos con unas características muy interesantes, pues reducen en monoterapia la HbA1c  en un 1% dependiendo del producto, y de su tipo de acción;  tienen un bajo riesgo de hipoglucemias, mejoran el peso corporal, con pérdidas de alrededor de 3 kg por diversas acciones sobre el funcionamiento gástrico y cerebral  y  en general tienen un buen comportamiento cardiovascular (CV), sobre la presión arterial (PA) y el perfil lipídico, previenen en algunos de ellos y en solitario, la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). Además de un bajo riesgo en cuanto a la seguridad, parecen tener un comportamiento correcto en la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (estudio LEAN con liraglutide).
Según su vida media se distinguen, los de  acción corta, que actuan básicamente sobre la hiperglucemia posprandial y los de acción larga que a su vez actuan sobre la glucemia basal en ayunas (GBA). Los primeros son menos potentes sobre la HbA1c que los de acción larga.
Según los estudios de no inferioridad CV (ENICV) los aGLP-1 han mostrado una buena seguridad CV, si bien es cierto que el liraglutide (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results -LEADER-, y el semaglutide (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes -SUSTAIN-6- han demostrado un beneficio CV estadísticamente significativo, el primero en reducciones de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y  CV (MCV) y el segundo en los accidentes vasculo-cerebrales (AVC). Ambos, redujeron la macroalbuminuria, y en concreto el liraglutide fue capaz de reducir el empeoramiento de la filtrado glomerular estimado (FGe) en pacientes con FGe entre 30-59 ml/min/1,73 m². Sin embargo, el resto de moléculas estudiadas al margen de mostrar su no inferioridad CV frente a placebo, no han demostrado efectos preventivos en este aspecto. Así comentan, que los derivados de la estructura original del GLP-1 (liraglutide y semaglutide) tendrían efectos preventivos CV, no así los asociados a la estructura  del exendin-4, como el lixisenatide y el exenatide.
En este momento, y según lo comunicado en la última reunión del European Association for the Study of diabetes (EASD) que se celebra en Berlin esta semana, una molécula de este grupo que había sido dejado de comercializarse en nuestro país, ha mostrado efectos sorprendentes que harán modificar la idea que se tenía de esta.
El albiglutide es un aGLP-1 producto de la fusión genética de dos copias el GLP-1 humano en tandem y la albúmina humana generando una nueva proteína con una acción prolongada que llega a la semana.
El Harmony Outcomes es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de ENICV realizado en 610 lugares de 28 países entre América, Europa, Africa y Ásia, en individuos mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad CV establecida (sea coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica..) y en los que la HbA1c se encontrara por encima de 7%. 
La aleatorización se hizo 1/1 en la que un grupo recibió una inyección subcutánea de albiglutide (30-50 mg, según respuesta y tolerabilidad) y el otro un placebo de las mismas características  en volumen y apariencia y semanalmente; todo ello añadido a su tratamiento habitual. Entre julio del 2015 y noviembre del 2016 se identificaron a 10.793 pacientes, de los que 9.463 fueron al final introducidos en la aleatorización; 4.731 en el grupo del albiglutide y 4.732 en el del placebo.
El propósito fue demostrar que el albiglutide no fue inferior al placebo en un objetivo primario compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM), y AVC, en un análisis por intención de tratar.
En noviembre del 2017 a los 1,5 años de seguimiento medio se alcanzó  la cifra de 611 eventos en el objetivo primario, por lo que se finalizó el estudio, la última visita se hizo en marzo del 2018. Así el objetivo primario se manifestó en 338 (7%) de 4.731 pacientes con una tasa de incidencia de 4,6 eventos por 100 personas y año en el grupo del albiglutide y en 428 (9%) de 4.732 personas, con una tasa de incidencia de 5,9 eventos por 100 personas y año en el grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR) fue de 0,78 (IC 95% 0,68-0,90), mostrando que el albiglutide se mostraba superior al placebo en la consecución del objetivo primario (p inferior a 0,0001 para no inferioridad; p=0,0006 para superioridad). 
En comparación el estudio LEADER con liraglutide y  9340 pacientes DM2 y ECV seguidos durante una media de 3,8 años mostró  una HR de  0,87 (IC 95% 0,78–0,97; p inferior a 0,001 para no inferioridad; p=0,01 en superioridad) . Y el SUSTAIN-6 con semaglutide  con 3.297 pacientes DM2 seguidos durante 2,1 años mostró un HR en EvCV de 0,74 (IC 95% 0,58–0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad) frente a placebo.
Sin embargo, el ELIXA con lixisenatide con  6068 pacientes con DM2 y síndrome coronario agudo reciente seguidos durante 2,1 años mostró una tasa de riesgo HR de EvCV y angina inestable de 1,02 (IC 0,89–1,17; p inferior a 0,001) de no inferioridad para placebo. De la misma forma que  en el  EXSCEL con el exenatide semanal y 14 752 pacientes con DM2 y ECV o FRCV seguidos durante 3,2 años  el HR de EvCA fue 0,91 (IC 0,83–1,00; p inferior a 0,001 para no inferioridad y de p=0,06 en superioridad).
En cuanto a la seguridad de la molécula (hay que señalar que el tiempo estudiado es muy corto), la incidencia de pancreatitis , cáncer de páncreas, o carcinoma medular de tiroides …fueron parecidos entre el grupo del albiglutide y el del placebo.
Se concluye que el albiglutide es superior al placebo a los efectos de prevención de un objetivo compuesto CV con un comportamiento correcto a nivel de seguridad, siendo capaz de reducir en un 22% el riesgo o de un objetivo compuesto por MCV, AVC y IAM frente a placebo en pacientes con DM2 y EvCV previos, lo que en términos absolutos se traduce que se han de tratar 50 pacientes en estas condiciones con albiglutide para preveir un evento durante 1,6 años.  Dentro de los EvCV el que muestra un efecto más destacable es el del IAM, lo que le da un valor suplementario, aunque todo ello sin afectar a la MCV o a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), algo que si se manifestó en el LEADER (duración netamente mayor).
Otro tema que muestra la potencia de esta molécula es que de una HbA1c basal de 8,7% fue capaz de producir un descenso de un 1% superior a otros aGLP1, sin afectar claramente al peso.
Buenas noticias para esta molécula.

*Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators* . Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. ww.thelancet.com   Published online October 2, 2018   http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

*Green JB, Hernandez AF, D'Agostino R, Granger CB, Janmohamed S, Jones NP, Leiter LA, Noronha D, Russell R, Sigmon K, Del Prato S, McMurray JJV. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design, and baseline characteristics. Am Heart J. 2018 Sep;203:30-38. doi: 10.1016/j.ahj.2018.03.030. Epub 2018 Jun 12.


EASD Annual Meeting 2018. 

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