miércoles, 3 de octubre de 2018

Un mes de efemérides. Los 50 años de la glucohemoglobina A1c



 Bodas de oro de la glucohemoglobina A1c

Comentario de José Escribano Serrano y de Alfredo Michán Doña.

Estimados compañeros, quisiéramos hacer nuestra la frase que siempre se ha atribuido a Isaac Newton y deciros que “si hemos visto más lejos en esto de la Diabetes (DM), ha sido porque estamos sentados sobre los hombros de gigantes”. Podréis pensar ¿A qué viene esto?
Pues, como bien dice el título de este artículo estamos de celebración. En estos días confluyen tres efemérides de gran importancia en el campo de la Diabetes Mellitus. Los más jóvenes pueden pensar que la glucohemoglobina A1c (HbA1c) siempre ha estado ahí, que se emplea desde siempre; Pueden pensar que la metformina o las pautas bolo basal las usamos de toda la vida y que siempre han sido pautas de “obligado cumplimiento”; O pueden pensar que el establecimiento de unos objetivos de control, más o menos polémicos, que, si por debajo del 7% o que, si por debajo del 6,5%, han estado ahí siempre.
Cuando terminen de leer estas líneas, conocerán algún detalle más de la historia de la DM y si les estimulamos la curiosidad, pues vayan a las fuentes originales, verán que es enriquecedor.
Hagamos un retorno al pasado
Comencemos por la efeméride más antigua, en el número de octubre de 1968 de la revista Clinical Chemistry Acta se realiza la primera publicación en la que se relaciona la glicación de la hemoglobina (Hb) con la DM. Hace ahora 50 años, las bodas de oro. 
Tal como nos relataba el mismo Profesor Samuel Rahbar, se encontraba por entonces en Teherán, tratando de aprender más acerca de la estructura de proteínas en general y sobre la hemoglobina en particular. La Hb era en aquellos años una molécula estrella. Realizaban “electroforesis en banda de papel” unas 300 muestras de sangre cada día y desde los primeros meses de su estudio, entre ellas se detectaban cinco o seis determinaciones diarias que contenían una hemoglobina anormal con un movimiento rápido. La señora Khatoon de 67 años, tiene el honor de ser la primera paciente reconocida, en la que, tras demostrar la presencia de esa Hb inusual, se revisó su expediente del hospital y se relacionó con que sufría una grave DM no controlada.
Más tarde, ya en los EEUU, Rahbar logra reunir un grupo más amplio de pacientes con DM con los que, junto a los pacientes iraníes anteriores, lleva a cabo esa primera publicación. En ella se describe la formación de una fracción de la Hb en los pacientes con diabetes, la cual coincide con la fracción 1c que había sido descrita anteriormente. Como anécdota al principio este efecto sobre la hemoglobina se interpretó como un efecto toxico de la tolbutamida, la sulfonilurea más utilizada de la época, sobre los glóbulos rojos.
Veinticinco años tuvieron que pasar para que la HbA1c tuviese protagonismo en el campo diabetológico y diera comienzo a lo que algunos autores han dado en llamar “la era de la HbA1c”. Este hecho, se puede datar, de forma exacta, en el treinta de septiembre de 1993 con la publicación en el New England Journal of Medicine de los resultados del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). 
Un total de 1441 personas, con DM Insulina Dependiente (entonces se la llamaba así), con y sin retinopatía diabética, se aleatorizaron a recibir una pauta intensiva de tres o más inyecciones de insulina frente a una pauta convencional con una o dos inyecciones de insulina (sí, no se sorprendan, así estaba la cuestión en ese momento) y fueron seguidos durante más de 6 años. 
Fue el primer estudio que uso la HbA1c, con una medida mensual y centralizada, para evaluar el control metabólico. Vino a demostrar el DCCT que la terapia intensiva era capaz de retrasar o enlentecer la aparición de las complicaciones microvasculares de la DM.
Pero, además, esa publicación tuvo dos repercusiones que han resultado cruciales para el tema que nos concierne:
Se planteó hacia la mitad de los noventa, la necesidad de determinar un punto de corte como objetivo de un buen control metabólico. Los encargados de tomar esa decisión eligen a la HbA1c como parámetro de medida y la, ahora casi universal, 7% como punto de corte. Decisión motivada en que, a partir de ese nivel, el riesgo de progresión de la retinopatía diabética se había duplicado en el DCCT. 
El buen comportamiento de la HbA1c como parámetro de control llama la atención de los investigadores del, entonces en desarrollo, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). El comité director del UKPDS, en un primer momento diseñado para evaluar el control metabólico con la glucemia en ayunas (UKPDS8), decide cambiar de estrategia y centra el control en el uso de la HbA1c, lo que nos lleva a la última efeméride.
En Barcelona, el 11 de septiembre de 1998, hace veinte años ya y dentro de la reunión anual de la EASD (European Assotiation Study Diabetes). Se presentan al público, al día siguiente se publicarían en Lancet y British Medical Journal, los resultados principales del UKPDS, los artículos UKPDS 33, 34 y 38.
En ellos, se describe que el tratamiento intensivo de la glucemia (con glibenclamida, glipizida e insulina) y de la presión arterial (con atenolol y captopril) reportaba beneficios. La metformina pasó de ser denostada en todos los foros a convertirse en la clave de bóveda del tratamiento de la diabetes hasta nuestros días, y, por último, volvía la HbA1c a mostrar su utilidad como parámetro de control, simplemente disminuir un 1% producía importantes beneficios (cuantas veces habremos usado y visualizado esa diapositiva).
Entrañable pues, para “la gente de la Diabetes” este otoño del 2018. Las bodas de plata de la HbA1c y la DM, comienza “la era de la HbA1c”. Pocas referencias a estas efemérides se han visto, ni siquiera mención en redes sociales. Así que, escribiendo estas líneas, a las puertas de una nueva edición de la reunión de la EASD es de esperar que por allí si aparezcan, la ocasión lo merece.
Sirvan estas letras para homenajearos a toda “la gente de la Diabetes”, profesionales y pacientes. En especial, a los veteranos, a los que, como nosotros, lleváis en las alforjas todas esas vivencias que hemos comentado. Un recuerdo agradecido para aquellos con los que las compartimos, y por desgracia, ya no están con nosotros. 
Todos ellos son esos “gigantes que nos mantienen subidos a sus hombros”

José Escribano Serrano. UGC San Roque, Cádiz
Alfredo Michán Doña. Hospital de Jerez. Cádiz

Rahbar S. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of non enzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y AcadSci. 2005; 1043:9-19.


The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The Effect of intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986

Effect of intensiveblood-glucose control with metformin on complications in over weigh tpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.

Intensiveblood-glucose control with sulphonylurea sor insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabete s(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep12;352(9131):837-53.




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