domingo, 30 de septiembre de 2018

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos

Los efectos cardiovasculares de la aspirina en pacientes con diabetes tipo 2 se contrarestan con sus efectos hemorrágicos


Últimamente el tema de la aspirina (AAS) es redundante. Ello no quita que toda la evidencia en la AAS en prevención primaria  sea bienvenida pues aún hoy no existen posiciones concluyentes.
No cabe duda del papel de la AAS  en pacientes con eventos cardiovasculares (EvCV) previos pero no así en aquellos en los que solo existen factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riesgo cardiovascular (RCV) es moderado.
En el paciente con diabetes (DM), al ser su RCV dos o tres veces superior al de personas sin esta condición y contar con una evidencias aún más limitadas, todo lo que se investigue sobre la utilización de este fármaco es bienvenido.
Hace escasos días hablamos del estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) que investigó la eficacia de  un comprimido con cubierta entérica de 100 mg de AAS frente a placebo en la reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), en pacientes con RCV  coronario moderado definido como entre el 10-20% a los 10 años sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sorprendió, por un lado que la tasas de eventos fue mucho más baja de lo esperado (se esperaban 1500 y se contabilizaron 550) achacado que 2/3 de los participantes utilizaban antihipertensivos y la mitad hipolipemiantes, y que sus resultados no respaldaban la utilización de la AAS en prevención primaria, habida cuenta que el 
el riesgo de sangrado fue doble en el grupo de la AAS, y aunque leve, se demostró mayor mortalidad en un grupo que en otro.
También comentamos que estamos pendientes del   ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly) en personas mayores de 70 años con un RCV mayor que la media de su edad, y que comentaremos más adelante.
Hoy nos toca hablar de la AAS en el paciente con DM2.
Sabemos por el metaanálisis de la Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC), que estudió a 95.000 individuos de 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de AAS permitió reducir el riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) de EvCV frente a los controles. En éste el 50% tuvo un riesgo aumentado de sangrado frente a los controles, lo que limitó los beneficios CV de la AAS.
Desde entonces se han publicado 4 ECA sobre el uso de la AAS en prevención primaria, de los que solo dos se ceñían a pacientes con DM; ninguno de ellos mostró datos claros sobre el riesgo de sangrado, de modo que fue difícil establecer un balance de riesgo/beneficio en la utilización de la AAS en estos pacientes.
Por otro lado existe la creencia de que el paciente con DM2 es “resistente” a los efectos de la AAS, algo que conviene contrastar.
Es por ello que se realizó el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que intentó evaluar la eficacia y la seguridad de comprimidos con cubierta entérica de AAS a dosis de 100 mg diarios en comparación con placebo, en pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular (ECV) al inicio del estudio y durante un seguimiento de 7,4 años.
A su vez se utilizó el diseño del ECA para aleatorizar a los pacientes en ácidos grasos omega-3(1gr) o placebo.
El objetivo primario de eficacia fue determinar el primer EvCV (fuera IAM, AVC o muerte por cualquier causa -MCC- excluida la hemorragia intracraneal). El primer objetivo primario de seguridad  fue determinar el primer sangrado importante (fuera hemorragia intracraneal, hemorragia que amenazara la visión en el ojo, la hemorragia gastrointestinal -HGI- u otra hemorragia grave).
Como objetivo secundario el cáncer de tracto gastrointestinal.
Se introdujeron a 15.480 individuos en la aleatorización con un seguimiento medio de 7,4 años. En este período de tiempo 658 participantes (8,5%) del grupo de la AAS y 743 (9,6%) del grupo del placebo tuvieron un EvCV, la razón de tasas (rate ratio, RR) fue de  0,88 (IC 95% 0,79-0,97, p 0,01). 
En sentido inverso, las hemorragias graves sucedieron en 314 (4,1%) individuos del grupo de AAS y en 245(3,2%) del grupo placebo, la RR fue de 1,29 (IC 95% 1,09-1,52; p 0,003), siendo la mayoría hemorragia gastrointestinales (HGI) y otros hemorragias extracraneales.
En cuanto al objetivo secundario, no se encontraron diferencias significativas en el cáncer gastrointestinal entre el grupo de AAS (157, -2%-) y el grupo placebo (158, -2%-) u otro tipo de cánceres.
Concluyen que la AAS reduce el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, valor idéntico al del metaanálisis ATC, con la salvedad que en la actualidad los pacientes tomaban más fármacos en prevención CV (estatinas, antihipertensivos). Por ello, este estudio tiene la importancia del número de pacientes analizados (15.480) durante el tiempo seguido (7,4 años), en el contexto actual de nuestros pacientes y llegando a unos resultados parecidos, lo que apoya la efectividad de la AAS en pacientes con DM2. Sin embargo, la AAS continua siendo causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años, 29%). En riesgos absolutos un efecto contrarestó el otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave. 
Este estudio no apoya, el anterior de Rothwell et al, y ya comentado en este blog sobre la baja efectividad de  las bajas dosis de AAS en pacientes con peso corporal superior a 70 kg (análisis de subgrupos).
Falta valorar si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.
En los 7 años de seguimiento no se pudo demostrar que la AAS redujera los eventos de cáncer gastronintestinal o en otro lugar del cuerpo.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]

Rothwell, PMCook, NRGaziano, JM et al.  Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; (published online July 12.) (published online July 12.)

1 comentario:

Anónimo dijo...

Javier Díez Espino dixit:
Como se comenta, los resultados van en la linea de otras publicaciones metaanlisis anteriores. Quizá en este estudio echo en falta algunaos análisis por subgrupos para valorar si algunos s pacientes: con mas o menos edad, por sexo, o mayor riesgo cardiovascular o años de evolución, o,... se podrían beneficiar más o menos a nivel de eventos MACE y tener más o menos hemorragias.
Creo que en la practica real está claro que no hay que dar AAS en prevención primaria a todas las personas con diabetes, pero tambien que en determinados casos, puntuales, ante cúmulo de factores de riesgo entre los que no debemos menospreciar los antecedentes familiares, muchos de nosotros prescribimos AAS.