Post hoc del ACCORD y del VADT y la variabilidad glucémica

Post hoc del ACCORD y del VADT y la variabilidad glucémica

Las complicaciones definitorias de la diabetes mellitus (DM) son las microvasculares, básicamente la retinopatía, pero también la nefropatía y algo menos la neuropatía; son definitorias pues tienen una relación potente con la hiperglucemia. 

Sin embargo, los tres parámetros implicados en ésta y no del todo dilucidados son la glucosa basal (GB), la glucemia postprandial (GPP), y la variabilidad glucémcia (VG), que a su vez todas ellas tienen una mayor o menor influencia en la HbA1c. Y es que el nivel de HbA1c como tal no sirve para determinar la VG, pues el mismo valor puede reflejar grandes fluctuaciones glucémicas que vayan de la hiperglucemia posprandial a la  hipoglucemia. Otro tema es la variabilidad de la misma HbA1c.

En cuanto a la VG, lo que aún hoy no se está de acuerdo es que medida se debe utilizar. Se ha utilizado la glucemia media (GM)  con su desviación estándard (DE) o el índice hiperglucémico a través del autoanálisis glucémico (área debajo de la curva por el tiempo observado), o , la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) que tiene en cuenta los picos glucémicos diarios en 24 horas, según una fórmula ad hoc; o con los modernos sistemas de monitorización continua de la glucosa (SMCG)  la llamada “acumulación continua de la acción glucémica (continuous overlapping net glycemic action ,CONGA) también con fórmulas ad hoc, o el conocido como  el rango medio del riesgo diario (Average daily risk range, ADRR), que mide la asimetría del rango hiperglucémico /hipoglucémico durante 2-4 semanas de SMCG, etc.

Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más conocidos han estudiado a la HbA1c, o a la GB,  ECA en los que se ha relacionado tratamientos intensivos con aquellos convencionales; de ahí que este tema venga de lejos con el  UK Prospective Diabetes Study [UKPDS], en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticados o con  el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD], o el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation)…en aquellos con DM2 evolucionados, entre otros  y metaanálisis a partir de ellos.  

En este sentido, ya desde el inicio de este blog, hace más de 12 años, comentábamos las evidencias que relacionaban la VG con las complicaciones. En este aspecto se han continuando publicando estudios, sean en relación con complicaciones microvasculares (Sheyu Li et al, 2020) o macrovasculares (Zhou et al, 2018). El último de éstos, el de Sheyu Li et al reafirma a la asociación entre la VG en forma de variabilidad de la  HbA1c y el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), eventos cardiovasculares (EvCV), y sobre todo con las complicaciones microvasculares (retina, renal y neuropatía) y todo ello independiente de lo alta que se encontrara la HbA1c.

El objetivo de este estudio que comentamos fue la de estudiar con metodología de metaanálisis los efectos de la variabilidad de la GB en las complicaciones microvasculares a partir de dos estudios clásicos, el ACCORD y el Veteran Affairs Diabetes Trial [VADT]. Ambos como sabemos comparaban los efectos de un tratamiento intensivo frente a un convencional en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular (RCV).

En el ACCORD la GB se midió de 1 a 3 veces anuales durante más de 84 meses en 10.251 individuos, y la VADT, por su parte cada tres meses durante más de 87 meses en 1791 individuos.
De éstos se calcularon el coeficiente de variación (CofV) y la variabilidad media real (VMR) de la GB. Los objetivos primarios  fueron los eventos graves de retinopatía y nefropatía durante el tiempo estudiado; y como secundarios cada uno de ellos de manera individual. 

En general existiría entre un 20-30% de incremento de riesgo de desarrollar un evento microvascular compuesto con cada incremente de una DE en la VG en dichas cohorte, llegando a un 50% de incremento del riesgo en la nefropatía, según este análisis tanto la VMR como la CV se asociaron con el desarrollo de complicaciones microvasculares tras ajustarlos por otros factores de riesgo como el control glucémico medio (HbA1c medio acumulado)..

Con ello se confirma que la variación de la GB podría ser más perjudicial en aquellos individuos con DM2 avanzada con un control glucémico menos intensivo (brazo convencional).

Accesible integramente desde medscape.

Jin J Zhou, Juraj Koska, Gideon Bahn, Peter Reaven. Fasting Glucose Variation Predicts Microvascular Risk in ACCORD and VADT. J Clin Endocrinol Metab . 2021 Mar 25;106(4):1150-1162. doi: 10.1210/clinem/dgaa941. PMID: 33367811 PMCID: PMC7993576 (available on 2021-12-25) DOI: 10.1210/clinem/dgaa941

Jin J Zhou, Dawn C Schwenke, Gideon Bahn, Peter Reaven, VADT Investigators   Glycemic Variation and Cardiovascular Risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial  Randomized Controlled Trial Diabetes Care . 2018 Oct;41(10):2187-2194. doi: 10.2337/dc18-0548. Epub 2018 Aug 6. DOI: 10.2337/dc18-0548

Sheyu Li, Imola Nemeth, Louise Donnelly, Simona Hapca, Kaixin Zhou , Ewan R Pearson .  Visit-to-Visit HbA 1c Variability Is Associated With Cardiovascular Disease and Microvascular Complications in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care . 2020 Feb;43(2):426-432. doi: 10.2337/dc19-0823. Epub 2019 Nov 14.

Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial Hyperglycemia and Glycemic Variability Should we care?. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S120-7.

Kovatchev B, Cobelli C. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2016;39:502–510 | DOI: 10.2337/dc15-2035 

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Decía  Baltasar Gracián en su ‘Oráculo manual y arte de prudencia’, “sobre el hecho de no cansar” que “lo breve y bueno dos veces bueno”, que en el tema de la diabetología se resumiría en la evidencia condensada en pequeños documentos, tal como los JAMA Clinical  Evidence Synopsis; pequeños resúmenes de las revisiones de la Cochrane,  que en este caso responden a la pregunta sobre los beneficios y/o efectos adversos de añadir un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) a la insulina (INS) en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El tema del control de la glucemia postprandial está de moda en las últimas Guías de Práctica Clínica (GPC), como causante del mal control (HbA1c) en pacientes con glucemias basales controladas. La adición del análogo al péptido similar al glucagón (aGLP-1)  está recomendada por los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA), sin embargo, no es descabellado utilizar a las metiglinidas (repaglinidas), los inhibidores de las α-glucosidasas, o a los inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4)…
La revisión se hizo hasta noviembre del 2016, lo que incluyó 7 nuevos estudios de los iDPP-4, aunque ninguno de los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y al parecer de los aGLP-1, lo que es una limitación importante, con respecto a la anterior revisión.
En este sentido, ninguno de los estudios identificados evaluó esta asociación con la mortalidad por cualquier causa (MCC), con la morbilidad relacionada con la DM2 ni la calidad de vida relacionada con la salud.
Según éste, añadir sulfonilureas (SU) a la INS en monoterapia se asociaría con más episodios de hipoglucemia (2,2-6,1 por individuo) que cuando se mantiene la INS en monoterapia (2,0-2,6) en un período de seguimiento de entre 19 semanas y un año. De la misma forma, la adición de pioglitazona a la INS en monoterapia se asociaría a más episodios de hipoglucemia (15-90 episodios por individuo) cuando se compara con la INS sola (9-75 episodios por participante), algo que puede sorprender a primera vista.
Sin embargo, la adición de metformina (MET), algún iDPP-4, o inhibidores de las α-glucosidasas a la INS en monoterapia no se asociaría a un incremento de los eventos hipoglucémicos.
En cuanto a los cambios ponderales de la asociación, la adición de MET a la INS se relacionaría con una pérdida de peso de −2,1 kg (IC 95% −3,2 a −1,1 kg; rango entre −5,6 a −0,5 kg), al tiempo que con la pioglitazona asociada a la INS en monoterapia se ganaría peso en alrededor de 3,8 kg (IC 95% 3,0-4,6 kg; rango entre 3,2 a 3,9 kg). Otros ADNI no se asociarían con cambios significativos en el cambio ponderal, señalan, si bien, este bloguero les remite a post anteriores sobre la asociación los análogos de los aGLP-1 con la INS en solitario, que reducen el peso y las unidades de INS.
En cuanto a la potencia o efectividad la adición de SU a la INS en monoterapia se asociaría con una reducción de la HbA1c de un -1% (IC 95% −1,6% a −0,5%), con MET de −0,9% (IC 95% −1,2% a −0,5%), con los inhibidores de las α-glucosidasas  de −0,4% (IC 95% −0.5 a −0,2%), y con los iDPP-4 −0,4%(IC 95% −0,5 a  −0,4%).
Las limitaciones en las conclusiones tienen que ver con la definición de la hipoglucemia en cada estudio que varió según los estudios; la duración de los mismos (no fue evaluada); el sesgo de selección al no introducir en  muchos estudios pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) bajo; y la no inclusión de iSGLT2 en asociación a la INS. Por último recalcan que no puede intepretarse igual la adición de un ADNI a la INS que al revés, los resultados son distintos.
En general aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS en monoterapia que no alcancen objetivos glucémicos (HbA1c) la prescripción conjunta de una ADNI se traduciría en cambios a nivel de la HbA1c que llegarían al 1% y reducción en las dosis de INS. Por ello, en esta situación se recomienda bajar las unidades de INS.
El mejor comportamiento en los ADNI  en asociación lo mostraría la MET tanto en efectividad, comportamiento ponderal o hipoglucemias. Sin embargo, tanto las SU como la MET tendrían más ventajas que la pioglitazona pues incrementa más el peso y el riesgo de hipoglucemias, o los iDPP-4 o los inhibidores α-glucosidasas por su escasa efectividad sobre la HbA1c.
Un documento muy interesante.

Vos RC, Rutten GEHM. Oral Hypoglycemic Agents Added to Insulin Monotherapy for Type 2 Diabetes. JAMA. 2017 Oct 17;318(15):1489-1490. doi: 10.1001/jama.2017.13463

Últimos datos del San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Se consolida a la glucosa postprandial como un factor de riesgo cardiovascular.

Últimos datos del San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Se consolida a la glucosa postprandial como un factor de riesgo cardiovascular.

Es conocido por todos nosotros que el estudio Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) sugirió que la glucemia a las dos horas de un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) era mejor predictor de muerte cardiovascular o no y de eventos cardiovasculares (ECV), que la glucosa basal (GB). No ha sido el único estudio que ha sugerido en la glucemia postprandial (GPP) esta relación, de tal modo que el metanálisis, Ceriello A et al, realizados sobre el particular sobre 38 estudios prospectivos llegaron a la misma conclusión mostrando una relación lineal entre la GPP y la mortalidad cardiovascular (MCV). La explicación la encuentran en la posible relación entre este parámetro y el resto de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en concreto con el estrés oxidativo y la disfunción endotelial. También se ha encontrado relación entre ésta y el grosor de la íntima media carotidea. En cuanto al valor predictivo de la GPP y los ECV existen dos estudios el Diabetes Intervention Study (DIS) por Hanefeld M et al y el San Luigi Gonzaga Diabetes Study por Cavalot F et al. El primero, ha sido llevado a cabo en DM2 recién diagnosticados y seguido durante 11 años, señalando que la GPP es predictora de infarto agudo de miocardio (IAM) y de la mortalidad, sin embargo no tuvo en cuenta la HbA1c. En el segundo, del que es parte este estudio que comentamos - San Luigi Gonzaga Diabetes Study - se llegó a los mismos resultados en IAM a los 5 años de seguimiento pero teniendo en cuenta el valor de la HbA1c , sin obtener resultados en mortalidad dado el escaso intervalo de tiempo estudiado. Por ello, en este se propusieron estudiar el seguimiento a más largo plazo, valorando el papel predictivo de la GPP en los ECV a los 14 años del inicio del estudio, y sobre cualquier causa de mortalidad teniendo en cuenta a la HbA1c . El estudio en cuestión se inició en 1995 con el objetivo de evaluar el impacto de los FRCV de los DM2 en su mortalidad. Sobre alrededor de 5000 DM2 se captaron a 529 pacientes a los que se les midió los valores de glucemia (GLU) antes y después del desayuno, comida y cena, midiéndoles a la vez la HbA1c y los FRCV no glicémicos (HTA, LDL, colesterol, ..), glucosa basal (GB) y a las 2 horas de las principales comidas. Para ello los pacientes fueron instruidos por enfermeras entrenadas con un programa domiciliar de autonálisis capilar (AAC). El seguimiento se completó a los 14 años de iniciado el estudio. De los 529 pacientes iniciales 24 se consideraron pérdidas (4.5%), encontrándose 172 ECV (34.1% de la población) y 147 muertes (29.1%). El valor predictivo mediante un modelo Cox mostró que la GLU a las 2 horas tras la comida y la HbA1c, pero no la GB, predicen los ECV y cualquier causa de mortalidad, mostrando si se toman todos los parámetros glucémicos juntos y en relación al resto de FRCV, unos hazard ratios (HR) en los ECV de 1.455 (IC 95% 1.060–1.998, P = 0.020) en la GLU a las 2 horas de la comida y de 1.919 (1.327–2.774, P = 0.001) en la HbA1c; y para cualquier causa de mortalidad la GPP tuvo una HR de 1.888 (1.332–2.676, P,0.0001) y de 1.887 (1.228–2.901, P = 0.004) para la HbA1c. Por lo que concluyen que en DM2 con 14 años de seguimiento tanto la HbA1c como la GLU a las dos horas tras la comida, pero no la GB, son predictoras de los ECV y de la mortalidad por cualquier causa, tanto por separados como en conjunto y en comparación con los FRCV habituales no glicémicos. Se hace notar en este estudio que la GLU a las 2 horas tras la comida era el que se consideraba como estado glucémico postprandial, y no la GLU tras el desayuno (escaso pico glucémico probablemente relacionado con el consumo de antidiabéticos en esta hora, y menor ingesta), o el de la cena (la de menor valor ). Abundando en ello se comentan los últimos estudios utilizando andiabéticos orales que actúan sobre la GPP y ya comentados en este blog, tal es el caso de la acarbosa con el Study to Prevent NIDDM (STOP-NIDDM) y la nagletinida en el Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) o la Acute Myocardial infarction on cardiovascular outcomes in patients with Type 2 Diabetes mellitus (HEART2D) con insulina.

Cavalot F, Pagliarino A, Valle M, Di Martino L, Bonomo K, Massucco P, Anfossi G, Trovati M. Postprandial blood glucose predicts cardiovascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes in a 14-year follow-up: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2237-43.


Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, et al.Postprandial glucose regulation and diabetic complications. Arch Intern Med 2004;164:2090–2095.

Hanefeld M, Fischer S, Julius U, et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year followup. Diabetologia 1996;39:1577–1583.

Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, et al.Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:813–819. http://jcem.endojournals.org/content/91/3/813.long

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

Está demostrado que el control glucémico influye en las complicaciones, preferentemente las microvasculares, sin embargo, lo que no se sabe o es objeto de discusión es que parámetros hiperglucémicos tienen mayor importancia o influencia en las complicaciones sobre todo vasculares.
Los tres parámetros implicados en la discusión, son la glucosa basal (GB), la glucemia postprandial (GPP), y la variabilidad glucémcia (VG), que a su vez todas ellas tienen una mayor o menor influencia en la HbA1c. Este parámetro, como hemos visto en los distintos estudios, es una variable independiente del mayor o menor riesgo cardiovascular (RCV) y de los eventos cardiovasculares (ECV) en el diabético (DM2), y últimamente en el no diabético -como contentamos hace algunos post. Sea como fuere, lo que se plantea en el artículo que comentamos, es cual es el impacto de la GPP y de la VG en las complicaciones vasculares del diabético, y lo hace desde la perspectiva epidemiológica, fisiopatologica y de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
El primer problema que se plantea es que medida de VG se debe utilizar. Y hace un repaso.
Puede utilizarse la glucemia media (GM) con su correspondiente desviación standard (DS) que ha demostrado en varios estudios estar relacionada con el estres oxidativo, pero no evalua las oscilaciones glucémicas. O formulas matemáticas utilizando estos parámetros como el índice J de Wójcicki. También puede utilizarse el índice hiperglucémico a través del autoanálisis glucémico (área debajo de la curva por el tiempo observado). O, la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) que tiene en cuenta los picos glucémicos diarios en 24 horas, según una fórmula ad hoc. Sería esta quizás la medida más popular al existir evidencias de su correlación con los indicadores de estres oxidativo, incluso en mayor medida que la GPP, HbA1c o la GM. Si bien es cierto que tiene sus limitaciones (que se detallan en el documento).
Así mismo, la acumulación continua de la acción glucémica (continuous overlapping net glycemic action ,CONGA) que se utiliza para analizar los datos de monitorización continua glucémica con fórmulas ad hoc. Y por último, el rango medio del riesgo diario (Average daily risk range, ADRR), que mide la asimetría del rango hiperglucémico /hipoglucémico durante 2-4 semanas de automonitorización glucémica, en las que mediante una fórmula los valores glucémicos son transformados en valores de riesgo. Todo ello da idea de la dificultad para extraer conclusiones.
Segundo, el documento nos habla de las evidencias epidemiológicas. En este aspecto, nada menos que 15 estudios observacionales relacionan la GPP en individuos no diabéticos con intolerancia a la glucosa (ITG) con el riesgo aumentado (hasta tres veces) de enfermedad coronaria o eventos CV.
Con todo, persiste la controversia entre la GB y la GPP y su distinto valor en el RCV. El conocido estudio Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) y otros, relacionan los distintos valores glucémicos en prediabéticos y la distinta mortalidad CV a los 5 años. En seguimientos a 6 años, estudios más recientes - AusDiab Study- no encuentran diferencias entre los tres parámetros –GB, GPP, HbA1c- y las distintas causas de mortalidad CV, con la salvedad de los valores hipoglucémicos de la GB claramente relacionados con un aumento de la mortalidad CV. Otros muestran relaciones entre los picos glucémicos y el ICTUS, en el estudio de Oslo (n =16,209) en el que se muestra el riesgo aumentado de 1.13 (IC 95% CI 1.03–1.25) por cada incremento de 1 mmol/L en los valores glucémicos.
En cuanto a la GPP y el RCV el Diabetes Intervention Study en DM2 recientemente diagnosticados seguidos durante 11 años muestra como en la GPP una hora tras la ingesta por cada 10 mmol/l aumenta en un 40% el riesgo de IAM con respecto a aquellos que solo presentan una GPP media de 8 mmol/L, . En cuanto a la VG, existen estudios que relacionan esta con la mortalidad –Krinsley- y estudios que relacionan la VG en pacientes con tratamiento intensivo y mortalidad, con todo dichos parámetros no tienen resultados concluyentes que las distinga de la misma GB o de la HbA1c.
Y por último, hace un repaso a la fisiopatología de la glucemia. Sus efectos hemodinámicos: incremento de la frecuencia cardíaca, tensión arterial, niveles de catecolaminas, que relacionan con las vías del estrés oxidativo y la disfunción endotelial. La VG y su acción a nivel renal y en las células betapancreáticas. Siendo todos los mecanismos plausibles con el daño vascular.
Y, ¿Qué nos dicen los ECA, hasta el momento? Pues desde el Stop-NIDDM con acarbosa, el
HEART2D, el NAVIGATOR, ambos comentados, y el Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) Trial, siguen insistiendo en el valor de la hiperglucemia postprandial en ITG o DM2 en los resultados CV. Con todo, como se ve es un tema no concluido que va dar mucho de sí.


Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial Hyperglycemia and Glycemic Variability Should we care?. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S120-7.

Implicaciones de la fisiopatología de la glucemia basal y postprandial en la terapéutica personalizada del diabético

Implicaciones de la fisiopatología de la glucemia basal y postprandial en la terapéutica personalizada del diabético


Se trata de un artículo dentro el apartado de “Banting lecture” de la revista “Diabetes” del ADA sobre la fisiopatología de la glucemia basal y postprandial en el diabético tipo 2 (DM2) que intenta responder a interrogantes que abran nuevos caminos en el tratamiento de estos pacientes.
Es conocido que el tratamiento sustitutivo con insulina en los diabéticos previene, pero no completamente, el riesgo de ciertas complicaciones que el enfermo va teniendo en su evolución, tal es el caso de las macrovasculares, y esto se achaca al hecho que la insulina no llega a normalizar completamente el metabolismo glucídico, lipídico o proteico.
Entre otras consideraciones apunta que en condiciones normales al aumentar la concentración de glucosa se eleva la insulina que llega a su pico más alto a los 30 minutos de la ingesta, al tiempo que las concentraciones de glucagón caen y vuelven a elevarse cuando la glucosa desciende. En los diabéticos leves a pesar de que las concentraciones de glucemia son mayores el comportamiento de la insulina no varía llegando a su pico a las 2 horas postingesta. En los diabéticos severos esto se agrava con una hiperglucemia prolongada tras la ingesta, retardándose la secrecion de insulina cuyo pico se alcanza más allá de las 2 horas de la ingesta, manteniendo concentraciones inferiores que los DM2 leves o individuos normales: a la vez que las concentraciones de glucagón tienden a ser mayores antes de la ingesta y no descienden tras esta, que paradógicamente se incrementa. Es decir, mientras la insulina desciende el glucagón persiste. Lo que plantea el interrogante de si estas alteraciones se dan conjuntamente o separadamente en la insulinoresistencia.
Las concentraciones excesivas de glucosa tras la ingesta se deben no solo a la absorción de esta por el intestino si no a la glucosa generada a nivel hepático por la misma hiperglucemia, pues la producción endógena de glucosa esta más elevada en los DM2 que en los individuos normales antes de la ingesta. Además, la insulinoresistencia hepática contribuye a la gluconeogénesis y a la glicogenolisis por una inadecuada activación de la glucoquinasa hepática.
En los no diabéticos la glucosa disminuye rápidamente tras la ingesta, algo que no ocurre con los DM2.
Consideraciones en base a los distintos trabajos experimentales al respecto que nos abre distintos caminos sobre la fisiopatología del DM2 y que permiten vislumbrar distintas vías terapéuticas personalizadas con el tiempo.


Pathogenesis of Fasting and Postprandial Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: Implications for Therapy Robert A. Rizza- BANTING LECTURE. Diabetes 59:2697–2707, 2010

¿Qué papel tiene la variabilidad glucémica en las complicaciones del diabético?

¿Qué papel tiene la variabilidad glucémica en las complicaciones del diabético?

Es una pregunta importante no aclarada actuamente. Tal vez por ello recibí de un compañero este artículo de hace algo más de un año (enero 2009) pero que no ha perdido un ápice de actualidad. ¿Que relación existe entre la fluctuación glucémica y el riesgo de complicaciones en el diabético?
El complicado tema de la variabilidad glucémica como factor de riesgo de complicaciones. ¿Qué implicación tiene la “ tríada glucémica”, o sea la glucosa basal (FPG), la glucemia postprandial (PPG) o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en las complicaciones del diabético, y todo ello enmarcado en el amplio tema de la variabilidad glucémica?. ¿Qué corresponde a cada uno y que grado de interacción existe entre todos ellos?. Un tema extremadamente complicado que Zaccardi et al exponen admirablemente pero que no llegan a contestar del todo con las evidencias actuales.
Señala el artículo que si se da la situación que la FPG está elevada y la PPG se encuentran cerca de la normalidad, lo normal es que la insulinosensibilidad sea normal en los músculos y pero que se encuentre alterada en el hígado, de tal modo que existirá una primera fase donde la secreción insulinica que se encuentre descendida, y una fase tardía (a los 60-120 m) que sea normal, o lo que es lo mismo, que la TTOG sea normal. Dicho esto, es conocido por todos nosotros la implicación de la FPG en las complicaciones micro y aunque en menor grado, en las macrovasculares,.
Si la PPG está elevada la causa se suele encontrar más que en una sensibilidad insulinica hepática que es normal o ligeramente descendida, en una alteración de la sensibilidad insulínica muscular lo que se traduce en una afectación de las fase tardía de la secreción insulínica, lo que condiciona una prolongada hiperglucemia tras la sobrecarga de glucosa. Son varios los estudios a este respecto y concretamente el Diabetes Epidemiological Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE), que mostraron el valor predictivo del PPG en riesgo cardiovascular. El (STOP)-NIDDM y otros mostraron sus beneficios con la acarbosa por incidir en este nivel. Y es que a mayor PPG mas se incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular para un mismo valor de HbA1c. A nivel microvascular la influencia del la PPG mostró su asociación con la retinopatía pero no suficientemente con la nefropatía en el Kumamoto Study.
La HbA1c, ya la hemos comentado ampliamente, sirve para evaluar la glucemia media dentro de las 12-16 semanas anteriores, y desde los años 80 ha sido considerada como la prueba ‘gold standard’ en el control glucémico de los diabéticos al asociarse su descenso con reducciones de las complicaciones (UKPDS, DCCT), fijándose el umbral del 7% en la mayoría de guías. La correlación entre la HbA1c y los niveles de glucemia media fueron establecidos con el trabajo de Nathan et al (Diabetología 2007;50) y más recientemente en el estudio ADAG (no citado en el texto, al ser su redacción probablemente anterior)
Y tras esta tríada glucémica despunta el tema de la variabilidad de la glucemia como un factor que suele estar más aumentado en los individuos de los grupos de tratamiento convencional que en los de control intensivo en los estudios, y que al generar mayor estrés oxidativo y alteración endotelial es causa de daño vascular. Al contrario de lo que uno pensaría los índices de la variabilidad glucémica no tienen en cuenta al autocontrol glucémico al entender que este puede falsear fluctuación glucemica real, no así en cambio de los sistemas de monitorización continua (CGMS). De todos los índices el índice MAGE, consideran en el artículo, sería el ‘gold standard” para mesuar la variabilidad glucémica, con todo se hacen eco de que es difícil relacionar esta con las complicaciones a lo largo del tiempo (3-5 años), pues aún así, en su definición intervendrían aspectos como los intervalos, y la velocidad de las fluctuaciones glicémicas... Se ha correlacionado la CGMS con la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) y de la tensión arterial (TA) entre otros.
Se concluye que los valores de PPG, FPG y de HbA1c se comportan como valores de riesgo independientes de complicaciones (el cubo de riesgo). Diabéticos con los mismos valores de tríada glucémica tienen el mismo riesgo global pero sus fluctuaciones glucémicas pueden ser distintas y condicionar distintas hipótesis de modelos de riesgo (tríada glucémica+variabilidad glucémica). En fin, un tema enrevesado donde los haya, dentro del complicado mundo del riesgo generado por la hiperglucemia.

****Francesco Zaccardi* Dario Pitocco Giovanni Ghirlanda .Glycemic risk factors of diabetic vascular complications: the role of glycemic variability. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 199–207.

**Nathan DM, Turgeon H, Regan S. Relationship between glycated haemoglobin levels and mean glucose levels over time. Diabetologia 2007; 50(11): 2239–2244.