ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta el momento no se había realizado una comparación exhaustiva de los efectos a largo plazo de los medicamentos para tratar la Diabetes tipo 2 (DM2). El estudio  GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study), un ensayo clínico (ECA) pragmático tiene como objetivo comparar los medicamentos de uso habitual para la diabetes tipo 2 (DM2) cuando se combinan con metformina (MET), sobre la eficacia para reducir la glucemia y otros resultados centrados en el paciente.

David M. Nathan MD, autor principal, describe los antecedentes, la justificación y el diseño del estudio. El National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases (NIDDK), parte del Instituto Nacional de Salud diseñaron y aprobaron el estudio. Se inició en 2013 en 36 centros de Estados Unidos (EE.UU) con un seguimiento promedio de 4,8 años (rango de 4 a 6 años). Se realizan visitas cada 3 meses, en caso de imposibilidad se realizó un seguimiento telefónico (durante la pandemia de COVID el 89% de los pacientes completaron las visitas y el 98,8% completaron la determinación de la hemoglobina glicada -HbA1c- ).

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET (una dosis de al menos 500 mg/día en el momento del cribado). Incluyen pacientes con menos de 10 años de duración de la DM2 (media de 4,2 años), 30 años o más de edad en el momento del diagnóstico y la HbA1c al inicio de 6,8 a 8,5% (51 a 69 mmol / mol).
Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1) e insulina basal (INSB) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 

Los fármacos seleccionados fueron: glimepirida (inicio 1 o 2 mg al día y un máximo de 8 mg) , sitagliptina (100 mg/día) , Liraglutida ( inicio 0,6 mg/día hasta 1,8 mg, según tolerancia) e insulina glargina (INSG) . La SU e INSG fueron tituladas según la glucemia basal (GB) entre 80 y 130 mg sin síntomas de hipoglucemia.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) no fueron incluidos debido a que el primero en comercializarse fue la canagliflozina que no estaba aprobada al inicio del estudio.

1. El objetivo metabólico primario fue el tiempo hasta el fallo primario definido como una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol / mol) con dosis máxima tolerada según el grupo asignado. 

2. El objetivo metabólico secundario correspondió a la necesidad de añadir la INSG después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol), con dosis máxima tolerada en el grupo de fármacos no insulínicos. 

3.El objetivo metabólico terciario la necesidad de implementar un régimen intensivo de insulina basal /en bolo después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol) después del objetivo secundario.

4. Otros objetivo secundarios: Complicaciones microvasculares: incidencia acumulada de incremento moderado de coeficiente albúmina/creatinina superior o igual a 30 mg/g, un incremento severo ( mayor a 300 mg/g), un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1.73 m2 y presencia de neuropatía.

• Objetivos cardiovasculares: MACE (Major Adverse Cardiovascular Event):  (infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte CV (MCV)) , objetivos no MACE ( hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización, ataque isquémico transitorio, revascularización, trombosis de stent ) y cualquier ECV y mortalidad. Remarcan que aproximadamente un 10% de los eventos CV (EvCV) están todavía pendiente de análisis (datos cerrados el 11 de junio).

• Efectos adversos, efectos en enfermedad CV,  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) , calidad de vida , tolerabilidad y coste-efectividad. 

Población con una edad media de 57,2 años, un 36,4% son mujeres y un 65,7% de raza blanca. Sin diferencias significativas en las características basales de los grupos de tratamiento (ANCOVA). Un 93,7% de los pacientes finalizan el estudio, un 1,5% de pérdidas en el seguimiento con un 92,3% de adherencia a las visitas.

Los resultados :

• Los objetivos metabólicos primarios son menos frecuentes en el grupo de INSG y Liraglutida (67% y 68% , respectivamente).
En comparaciones por pares, la INSG y la liraglutida se asociaron con un riesgo significativamente menor para el resultado metabólico primario que la sitagliptina y la glimepirida, mientras que la sitagliptina se asoció con un riesgo significativamente mayor que todos los demás medicamentos. 
 La principal diferencia se presenta en el primer año mostrando una reducción de HbA1c más temprana y marcada con SU y Sitagliptina (el curso de la HbA1c recuerda las gráficas del estudio Diabetes Outcome Progression Trial -ADOPT).

• No hay diferencias significativas entre los grupos en los objetivos microvasculares.

• Sólo diferencia significativas en el objetivo compuesto (MACE, HIC, angina inestable , ataque isquémico transitorio o revascularización ) a favor de Liraglutida. Sin diferencias en el grupo de MACE, HIC o mortalidad, pero en cada uno Liraglutida mejor que los otros. 

• No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves . La hipoglucemia severa fue más común en SU sin diferencias significativas entre los otros grupos. La pérdida de peso mayor con Liraglutida ( 4 Kg) y sitagliptina . Efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

• No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis o cáncer de páncreas.

David Matthews , reciente presidente de la EASD, en el comentario independiente desgrana minuciosamente el estudio de manera exquisita y brillante.
Fortalezas: estudio académico, multicéntrico, con una duración media de más de 4 años ( los estudios de seguridad CV una media de 18 meses o 2 años).
Limitaciones: estudio “local”, no aportar la glicazida avalada por las evidencias del estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), el no tratarse de población de reciente diagnóstico (todos requerían dosis de 1-2 gr de MET en la randomización ) frente a la enfermedad establecida ( 4,2 años de media) y considerar  los hallazgos preliminares, debido al 10% de EvCV pendientes de análisis.
Termina con elogios (well done) a los autores.
 En conclusión, una desilusión por la ausencia de los iSGLT2 en el estudio.

Monday, June 28th. Symposium. Clinical Diabetes/Therapeutics

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

Se refuerza el papel de la metformina como primera opción según una revisión sistemática

En la actualidad de las 7 clases de fármacos antidiabéticos que disponemos se sigue considerando a la metformina (MET) como el más seguro, eficaz y costefectivo para iniciar la terapia farmacológica. Los distintos documentos comparativos publicados por la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) comparando monoterapias y combinaciones de fármacos, han mantenido esta idea pero  han ido adaptándose a la circunstancias habida cuenta los nuevos fármacos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en escaso intervalo de tiempo. Así en la actualidad la familia de los inhibidores de la dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), de los análogos del glucagon-like peptido-1 (GLP-1),  y últimamente de los inhibidores del cotransportador 2 de la bomba de sodio/glucosa (inh SGLT-2), están influyendo en las recomendaciones. 
A la sazón, en un post anterior mostramos como la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, a partir del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). Sin embargo,  las conclusiones del  UKPDS 34 se hicieron a partir de un subgrupo de pacientes obesos. Resultados que, al parecer, no fueron reproducidos en otros estudios. 
La revisión sistemática con metaanálisis, que comentamos, intenta llenar este hueco enfrentando las antiguas medicaciones (MET y sulfonilureas -SU) con las nuevas. Comparando la efectividad y la seguridad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) a corto y largo espacio de tiempo. La revisión se hizo en comparaciones en monoterapia y en combinación cuando se incluía a la MET.
Para ello se hizo una búsqueda sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales en  MEDLINE, EMBASE, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials entre abril del 2009 y marzo del 2015. Actualizándose la búsqueda hasta diciembre del 2015  mediante  MEDLINE (aunque no se señala si se introdujeron los estudios encontrados en el análisis). Así como se buscó en agencias controladoras como la  ClinicalTrials.gov sobre ECA en curso y los registrados en la FDA (no publicados o literatura gris). Se compararon una a una la MET con las  glitazonas (TZD), las SU, los inh DPP-4, los GLP-1, y los inh SGLT-2. Se evaluó la mortalidad por cualquier causa (MCC), los resultados cardiovasculares (ECV), microvasculares, resultados intermedios y la seguridad.
Se incluyeron 204 estudios, de los cuales 116 fueron nuevos en esta revisión (por las fechas y el texto intuimos que no se incluyeron los nuevos de seguridad cardiovascular del  EMPAREG, TECOS, o ELIXA (la comparación fue frente a placebo). El 81% fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Solo 22 estudios (7 ECA) duraron más allá de 2 años y uno solo específico como objetivo primario el cardiovascular (CV). Los pacientes introducidos tenían sobrepeso o eran obesos con una HbA1c entre 7-9%.
También se incluyeron estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos. El 67% de los estudios estaban o habían recibido fondos de la industria farmacéutica.
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y objetivos macro y microvasculares se encontró una evidencia potencia moderada de la MET en monoterapia y la MCV a largo plazo (≥2 años) comparada con las SU (2 ECA, 3.199 participantes) y 3 estudios observacionales con bajo riesgo de sesgos (115.105 individuos). Dentro de los dos ECA el   ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), ya comentado en otros post se hizo en pacientes con DM2 recién diagnosticados y sin tratamiento previo. La incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) fue ligeramente más baja con la MET (seguimiento medio de 4 años) frente a la glibenclamida (gliburide). El segundo estudio fue el  SPREAD-DIMCAD (Study on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease), pequeño ECA realizado en China entre pacientes con enfermedad coronaria, mostrando menor riesgo de MCV con la MET que con la SU. 
No se muestran otras comparaciones entre MET u otros ADNI (head-to-head), en este apartado de MCV. La reducción de los niveles de HbA1c fueron parecidas entre todas las monoterapias y en las combinaciones que llevaban MET, excepto con los inhibidores de los DPP-4, que es algo menos. En cuanto a los efectos secundarios son los conocidos y ya comentados en otros metaanálisis, mayor riesgo de hipoglucemia con las SU,  efectos gastrointestinales con la MET y los análogos de los GLT-1, aumento de peso con las SU, glitazonas e insulina…
Se hace notar la insuficiencia de evidencias y que la mayoría de estudios son de corta duración.
Según esta revisión sistemática hasta marzo del 2015 se reforzaría a la MET como fármaco en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2, por su seguridad, y efectos beneficiosos sobre la HbA1c, peso y MCV (en comparación con las SU)

-Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, Wilson LM, Suarez-Cuervo C, Berger Z, Chu Y, Iyoha E, Segal JB, Bolen S. Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016 Apr 19. doi: 10.7326/M15-2650. [Epub ahead of print].


--Bolen S, Tseng E, Hutfless S, Segal JB, Suarez-Cuervo C, Berger Z, et al. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: an update. Comparative effectiveness review no. 173. (Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under contract 290-2012-00007-I.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2016. 

Metformina frente a las sulfonilureas en los eventos cardiovasculares

Metformina frente a las sulfonilureas en los eventos cardiovasculares

Al riesgo cardiovascular (RCV) en el sujeto diabético tipo 2 (DM2) se le ha relacionado con la simple condición de ser DM2, con los niveles de control metabólico, medido como HbA1c, con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que concurren en su evolución y también, a la sazón, con los fármacos orales (ADO) que se utilizan en el control metabólico y de dichos FRCV. En este aspecto, nos viene a la cabeza el tema de la rosiglitazona retirada en Europa, pero mantenida con restricciones en EEUU. Pero pocos ensayos estudian las diferencias en enfermedad cardiovascular (ECV) entre los dos fármacos más utilizados, la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU).
Sin embargo, no conviene olvidar  que el subgrupo  de pacientes con sobrepeso del UKPDS que utilizaron MET (342), frente a los que  solo utilizaron dieta (411), disminuyeron el riesgo relativo (RR) de muerte relacionada con la DM en un 42%, y de un 36% en cualquier causa de muerte. Y que el ADOPT (A Diabetes Outcome Prevention Trial), por su parte, también encontró diferencias parecidas entre los 4360 sujetos aleatorizados a MET, rosiglitazona o glibenclamida, durante los 4 años que duró el estudio.
En este caso, el estudio que comentamos,  se utilizan los datos aportados por una cohorte nacional  de la Veterans Health Administration (VHA), que se cruzaron con los de Medicare, con el fin de descubrir las tasas de ECV y la mortalidad por cualquier causa, en los sujetos DM2 que iniciaron su tratamiento con MET o con SU.
Las cohortes se hicieron de forma retrospectiva, utilizando la base del VHA, a partir del tipo de fármaco utilizado desde del 1 de octubre del 2001 hasta el 30 de septiembre del 2008,  en la que se incluía el tiempo de utilización de la medicación, la dosis, las características demográficas y diagnósticas (ICD-9), y los datos de laboratorio. Se incluyeron a individuos mayores de 18 años que recibieron atención dentro del VHA, por una primera prescripción, y cuando la siguiente se hizo al menos dentro de los 180 días, y con una duración de al menos un año.
Los individuos expuestos a los ADO, lo hicieron a la MET y a las SU, y dentro de estas a la glibenclamida (glyburide) y  a la glipicida. Se excluyeron las glitazonas y las combinaciones de MET-SU. Se hizo el seguimiento hasta que a uno de estos ADO se le añadió otro ADO (2º nivel), o éste fue cambiado.
De las 364 865 prescripciones incidentes de ADO, se excluyeron 667 por errores, 64 175 (17.6%)
por comorbilidad grave o utilización de cocaina... quedaron al final  285 347 prescripciones que correspondieron a 269 921 individuos con DM2. Según éstos, 50% utilizaban MET, y el 40% SU, dentro las que el 55% utilizaban glibenclamida, y el 45% glipicida, excluyéndose las combinaciones MET-SU, la rosiglitazona y la pioglitazona. Las tasas crudas correspondientes a los objetivos combinados por infarto de miocardio (IAM) y accidente-vásculo cerebral (AVC) o muerte, de los 98 665 individuos con SU y de los 155 025 con MET, fue de 18,3 por 1000 individuos/año en los usuarios de SU y del 10,4 por 1000 individuos/año en los de la MET. Existiendo una  diferencia ajustada en la tasa de incidencia en los eventos con SU del 2,2 (IC 95%, 1,4 -3,0) por 1000 individuos/año o un hazard ratio ajustado (HRa) de 1.21 (IC 95%, 1,13 -1,30). Según los dos tipos de SU, la glibenclamida generó un  HRa de  1.26 (IC 95%, 1,16 -1,37), y la glipizida una  HRa del 1.15 (IC 95%, 1.06-1.26).
En los eventos cardiovasculares (IAM y AVC), excluyendo las muertes, hubo unas tasas ajustadas de 13,5 por 1000 personas/año en el grupo de SU y de 8,2 por 1000 personas y año en el de la MET,
HRa, 1.16 (IC 95%, 1.06-1.25]).
Señalan como limitación que la mayoría de los individuos eran de raza blanca.
Concluyen, que las SU en comparación con la MET, en un tratamiento inicial de la DM2, se asocia a un incremento aleatorio de eventos cardiovasculares o muerte, y concretamente un 21% de incremento en la hospitalización por IAM o AVC en el grupo de las SU frente a la MET. Sin embargo, no se aclara si la diferencia se debe al efecto beneficioso de la MET o al riesgo causado por el consumo de SU.

Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, Liu X, Murff HJ, Elasy TA, Griffin  MR. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. doi: 10.7326/0003-4819-157-9-201211060-00003.

Factores asociados a la precocidad del fallo secundario a la metformina

Factores asociados a la precocidad del fallo secundario a la metformina

Queda bastante claro que la metformina (MET)deber ser la primera medicación que debe introducirse en el diabético tipo 2 recién diagnosticado habida cuenta que por su particular mecanismo fisiopatológico es capaz de preservar al célula betapancreática.
Esto se ha comprobado en estudios de prevención como el The Diabetes Prevention Program y otros y ha hecho que la Guía del American Diabetes Association (ADA) / European Association for the Study of Diabetes (EASD) guidelines for the medical management of type 2 diabetes (siendo la única hoy por hoy) recomiende su prescripción al inicio al mismo tiempo que se hacen recomendaciones sobre los estilos de vida. La introducción de otros fármacos, habitualmente sulfonilureas (SU) se hace cuando falla la metformina, entendiendo por lo general que esto es así, cuando la HbA1c se situa alrededor del 8%.
Lo que no sabemos, y estudia en este trabajo, es si existe alguna diferencia en la evolución –fallo secundario a la metformina- si se introduce esta precozmente, en el diagnótico como indica el ADA/EASD o se hace mas tarde cuando fallan las medidas higiénico dietéticas al superar la frontera del 7% de HbA1c.
Para ello se estudió una cohorte de 3388 diabéticos tipo 2, identificados a partir de resgistros electrónicos del Kaiser Permanente Northwest (KPNW) del noroeste del estado de Oregon y suroeste de Washington, que iniciaron tratamiento con metformina en monoterapia entre el 2004 y 2006. Todos ellos tenían un registro electrónico anterior con de al menos un año anterior al inicio de la prescripción de la MET. Se consideró como “fallo secundario” al cambio o adicción de otro hipoglicemiante, o al hecho de mantener una HbA1c permanentemente > 7% o en 7.5%.
De los 1799 que alcanzaron el nivel > al 7%, 42% (748) experimentaron un fallo secundario a los 2-5 años de seguimiento, con unas tasas del 17% (15.8-18.2%) por año. Asociándose este hecho a la edad (en más jóvenes, ocurría antes, 57.7 frente a 59.2 años, p<> 7.5% > 7.5% y un 30% se les añadió un segundo hipoglicemiante a la MET. Encontrándose que el fallo secundario se produjo menos en aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento con MET mas pronto.
Comparando los pacientes que iniciaron el tratamiento con MET dentro de los 3 meses del diagnóstico frente a aquellos que lo hicieron entre el 4-11 mes hubo un 56% de mayor probabilidad de fallo secundario en estos (OR 1.56, 95% CI, 1.12-2.18), y con aquellos que lo hicieron a los 36 o más meses hubo el doble de probabilidad de fallo secundario (OR 2.2, 1.68-2.87).
Con todo, señalan que las tasas de fallo secundario anual (17%) son más altas que las reportadas en el estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) que no pasaron del 4%, y que ello se debe a los distintos puntos corte en la definición de esta variable. Y que estas conclusiones van en la línea de las recomendaciones del ADA/EASD y del “efecto memoria” sugerido en el seguimiento del UKPDS
Concluyendo que la terapia con metformina dentro los 3 primeros meses del diagnóstico permite una reducción sustancial de la probabilidad de presentar un mal control metabólico precozmente y con ello el tiempo de tratamiento en monoterapia con metformina. Con todo, hay que tener en cuenta que se trata de un estudio observacional sobre una cohorte de pacientes determinada por un registro electrónico, con mediciones en intervalos irregulares de la HbA1c, y con los efectos inherentes a la misma bases de datos electrónica.
Personalmente considero que es un espaldarazo a todo lo publicado hasta ahora sobre la MET, sobre la precocidad del tratamiento con esta y sobre el hecho de fijar unos valores de HbA1c más estrictos sobre todo al diagnóstico.

Jonathan B. Brown,Christopher Conner, Gregory A. Nichols. Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice. Diabetes Care 33:501–506, 2010