Los iSGLT2 y el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

Hace cuatro años hablamos de la posible relación entre la canagliflocina (CANA), un  cotransportador de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y el riesgo de fracturas óseas, algo que hasta el momento solo se había achacado a las glitazonas (GTZ) y que se explicaba por su mecanismo fisiopatológico a nivel de la reabsorción tubular de los fosfatos, incrementándolos, y con ello, influyendo en la hormona paratiroidea (PTH), en la homeostasis de la vitamina D y en el factor de crecimiento de los fibroblastos, e influyendo de alguna manera en la densidad mineral ósea (DMO).

La sospecha venía del  estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) en el que se observó un aumento de un 56% en el riesgo relativo de fractura. Si que es cierto que se trataba de  pacientes mayores, la mitad tenían prescrito insulina (INS), y muchos presentaban  algún evento cardiovascular (EvCV) previo. (Sigue leyendo...)

EASD 2023: DPSG Symposium: cierta decepción en la diabetes gestacional

Comentario de Mateu Seguí Díaz

Si hay un tema que me atrae por estar siempre inconcluso es el de la diabetes gestacional (DG). Pues ni el diagnóstico ni el tratamiento a estas alturas queda del todo dilucidado, de que exista un consenso en base a unas evidencias que no admitan discusión.

Sabemos que el tratamiento de la hiperglucemia en el embarazo se recomienda para la prevención de las anomalías congénitas, la macrosomía, el riesgo perinatal, distocias, y muerte fetal en general, en el neonato;  y de la obesidad y la hipertensión arterial (HTA) en la madre. Dentro de las intervenciones recomendadas existe la modificación de los estilos de vida (MEV) actuando sobre la dieta, el ejercicio físico y el control ponderal;  y con fármacos antidiabéticos, obligatoria si la diabetes (DM) es pregestacional (previa al embarazo) y alrededor del 50% si es por DG. Dentro de los fármacos existe la insulina (INS) (fármaco clásico) y fármacos orales, la metformina (MET) y la glibenclamida (gliburide). Tanto uno como otro sus evidencias son limitadas.

De ahí que me atrayera asistir virtualmente al DPSG (Diabetes and Pregnancy Study Groups) Symposium que moderado por la Dra Katrien Benhalima del departamento de Endocrinologia, University Hospital de Gasthuisberg, Leuven, Belgica, se celebró ayer en el Chicago Hall (09:00-10:30) y en la que intervino en primer lugar, la Dra Helen.R. Murphy del Bob Champion Research and Education, University of East Anglia, Norwich, UK. (Sigue leyendo...)

Diferencias por sexo en la Hipertensión Arterial

Diferencias por sexo en la Hipertensión Arterial 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Aunque en ocasiones los términos sexo y género suelen usarse como sinónimos, hoy hablaremos de las diferencias entre mujeres y hombres, en la hipertensión arterial (HTA). Además, las diferencias en la prevalencia de la HTA se ha relacionado con el origen étnico, las comorbilidades, el nivel socioeconómico, la educación y la contaminación ambiental (contribuye al estrés oxidativo, inflamación sistémica y disfunción vascular).

Presentamos un documento de consenso, colaborativo entre diferentes sociedades científicas acerca del conocimiento actual sobre los mecanismos fisiopatológicos de la HTA, el daño orgánico asociado, la enfermedad cardiovascular (ECV) y el manejo de la HTA. 

-Evolución de la presión arterial (PA) a lo largo de la vida.

Las diferencias de patrones de PA son evidentes desde los primeros años de vida y cambian a lo largo del curso de la vida. La presión arterial sistólica (PAS) es 10 mmHg más alta en los hombres en comparación con las mujeres a la edad de 18 años, diferencia que aumenta ligeramente con el tiempo hasta los 30 años. A partir de los 16 años, la presión arterial diastólica (PAD) disminuye en ambos sexos, pero más rápido en los hombres.
Desde el final de la adolescencia, los hombres tienen niveles más altos y pendientes más pronunciadas de PAS y PAD que las mujeres hasta la mitad de la vida, momento en el cual hay un cruce, y las mujeres tienen un aumento más pronunciado de la PA a partir de la sexta década de la vida. Es conocida la diversidad en el desarrollo de la PA durante la transición a la menopausia.

En la regulación de la función vascular y la PA, las mujeres tienen una mayor activación del sistema nervioso simpático con la edad. Los estrógenos endógenos se asocian con una PA más baja en la premenopausia y la progesterona es un potente antagonista de la aldosterona. La testosterona es pro-hipertensiva, y los andrógenos aumentan la PA al activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Se han identificado diferentes factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) específicos por sexo. En la mujer postmenopáusica es más común la obesidad, y en general la mujer tiene complicaciones relacionadas con el embarazo, el síndrome del ovario poliquístico y las enfermedades autoinmunes.  En los hombres, la disfunción eréctil, el tabaco, la diabetes tipo 2 (DM2), la apnea obstructiva del sueño (SAOS) y la alopecia androgénica se asocian con un mayor riesgo de HTA y de enfermedad cardiovascular (ECV). La deficiencia de estrógeno o un aumento relativo de la testosterona promueve resistencia a la insulina (INS) y un perfil lipídico pro-aterogénico.
La HTA provoca cambios estructurales y funcionales en el corazón, la denominada cardiopatía hipertensiva. El corazón es normalmente más pequeño en las mujeres que en los hombres a partir de la pubertad. Por lo tanto, las directrices actuales recomiendan valores umbrales específicos de la ecocardiografía por sexos.
En líneas generales, en la mujer es más frecuente la hipertrofia ventricular izquierda, la estenosis valvular aórtica, la dilatación de la aurícula izquierda,  existe mayor rigidez vascular (lo que contribuye a su mayor riesgo de fibrilación auricular –FA- y accidente cerebrovascular -AVC), y mayor prevalencia de insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección preservada (ICFEP). En el hombre, mayor calcificación arterial, dilatación del ventrículo izquierdo y desarrollan con mayor frecuencia infarto (IAM)  y IC con fracción de eyección reducida (ICFER).

El informe del estudio Global Burden of Disease de 2019 confirmó que la PAS elevada era el FRCV más importante de mortalidad en las mujeres y solo superado por el tabaquismo en los hombres. La HTA es el factor de riesgo más importante de IAM, deterioro cognitivo y demencia.
Con respecto al cumplimiento terapéutico, cabe destacar que las mujeres tienen mayor conciencia de enfermedad y los varones mayores presentan mayor adherencia al tratamiento y mejor control de la PA. 

La base de datos de Estocolmo que incluye prescripciones a 292.428 sujetos, la mitad sin Diabetes (DM) ni ECV, reflejó una menor prescripción de fármacos en las mujeres en comparación a los hombres. En las mujeres predomina el uso de diuréticos, Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina (IECA) y los beta bloqueantes (BB). El tratamiento con IECA y los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina 2 (ARA2) fue más común en hombres que en mujeres con IC o DM.

Un metaanálisis (Turbull et al.) que incluye un total de 103.268 hombres y 87.349 mujeres,encontró reducciones comparables en la PA y la incidencia de eventos CV en ambos sexos para tratamientos basados en IECA, ARA2, bloqueadores de los canales del calcio (BCC), diuréticos o BB.

La investigación futura debe centrarse en las causas subyacentes de estas diferencias, incluidos los factores relacionados con el paciente, los factores sociodemográficos y los factores relacionados con los medicamentos para brindar asesoramiento específico por sexo para la optimización de los antihipertensivos, optimizar el tratamiento y mejorar la adherencia del paciente.

Gerdts E, Sudano I, Brouwers S, Borghi C, Bruno RM, Ceconi C, Cornelissen V, Diévart F, Ferrini M, Kahan T, Løchen ML, Maas AHEM, Mahfoud F, Mihailidou AS, Moholdt T, Parati G, de Simone G. Sex differences in arterial hypertension. EurHeart J. 2022 Sep 22:ehac470. doi: 10.1093/eurheartj/ehac470. Epubahead of print. PMID: 36136303.

Wallentin F, Wettermark B, Kahan T. Drug treatment of hypertension in Sweden in relation to sex, age, and comorbidity. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018 Jan;20(1):106-114. doi: 10.1111/jch.13149. Epub 2017 Dec 8. PMID: 29220556; PMCID: PMC8031007.

Turnbull F, Woodward M, Neal B, Barzi F, Ninomiya T, Chalmers J, Perkovic V, Li N, MacMahon S; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Do men and women respond differently to blood pressure-lowering treatment? Results of prospectively designado verviews of randomized trials. EurHeart J. 2008 Nov;29(21):2669-80. doi: 10.1093/eurheartj/ehn427. Epub 2008 Oct 13. PMID: 18852183.

EASD virtual 2021: Diferencias según el sexo en REWIND

#EASD virtual 2021: Diferencias según el sexo en REWIND

Desde el 2019 venimos hablando del estudio  REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes), que  como sabemos fue un un ensayo clínico aleatorizado (ECA) para evaluar superioridad cardiovascular (CV) de un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1), la dulaglutida en su dosificación semanal,  en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

El REWIND se realizó en  9.901 individuos (4.589 -46,3%- mujeres)  con  DM2 y otros  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de 24 países. Tuvo un seguimiento medio de 5,4  años, lo que de daba un plus con respecto a los otros ECA realizados con aGLP-1  hasta dicho momento. En éste el 68,5% de la población no presentaba enfermedad CV (ECV), lo que podía interpretarse como un estudios de prevención primaria.

De los resultados de este dimos cuenta en la reunión del American Diabetes Association (ADA) en el 2019. En éste el objetivo primario, estuvo compuesto por  infarto de miocardio (IAM),  accidente cerebrovascular (ACV) o muerte cardiovascular (MCV) que se alcanzó precozmente con una reducción del  riesgo relativo del 12% o un hazard ratio (HR) 0,87 (IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001).
Sorprendió en este que de los eventos cardiovasculares  (Major Adverse Cardiovascular Events -MACE-) del objetivo primario no se produjeron por reducciones significativas en el  IAM o la  MCV pero sí para ACV. De tal modo que la dulaglutida una vez a la semana redujo el riesgo de AVC totales en un 24% HR 0,76 (IC 95% 0,62-0,94, p=0,010).

La presentación que se hizo ayer en el EASD es un posthoc del mismo teniendo en cuenta que el 46% de los individuos de este ECA eran mujeres y que una vez ajustadas éstas por otras características al margen del sexo mostraron  hasta un 27% menor riesgo en las tasas de IAM, AVC o de MCV, en mortalidad por cualquier causa (MCC) que los varones, en conjunto,  y superior  en cada una de ellas.  Si bien es cierto que en el AVC las tasas de incidencia fueron parecidas entre ambos sexos. 

Hay que decir que las mujeres con DM2 del REWIND tenían la mitad de enfermedad cardiovascular (ECV) que los varones al inicio del estudio, 20 frente al 41% (p inferior a 0,001), y que a los dos años del seguimiento ambos grupos cumplían con los objetivos del diseño del estudio, y todo ello, según señalan, con menos tratamiento cardioprotector que los varones; así señalan que las mujeres recibieron menos tratamiento con estatinas,  un 73% frente al 81% de los varones;  aspirina 44%, frente al  58% de los varones; y algo menos con tratamiento de IECA (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) o ARA2 (Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II), 80 frente a 83%.  Lo que les lleva a afirmar que si  bien las mujeres estaría peor tratadas  (¿?) tendrían mejores resultados que los varones.

Se planteó si pudiera haber un “sesgo de selección”  según las mujeres de los 24 países que intervinieron en el estudio algo que se descartó.

G. Ferrannini, J.M. Maldonado, S. Raha , P. Rao-Melacini, R. Khatun, C. Atisso, L. Shurzinske, H. Gerstein, L. Rydén, M.A. Bethel. Gender differences in cardiovascular risk, treatment, and outcomes: a post-hoc analysis from the REWIND trial.  EASD Annual Meeting. Abstract OP 01-5. Presented September 28, 2021. https://www.easd.org/programme-2021.html

Mitchel L. Zoler. Women With Type 2 Diabetes Get Fewer Cardioprotective Drugs Than Men. News-Medscape Medical News-Conference News -EASD 2021. September 28, 2021

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Gerstein HC, Hart R, Colhoun HM, Diaz R. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):106-114. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30423-1. Epub 2020 Jan 7.

La diabetes y la insulinorresistencia los principales marcadores de enfermedad coronaria en la mujer joven

La diabetes y la insulinorresistencia los principales marcadores de enfermedad coronaria en la mujer joven

La enfermedad coronaria es parte de lo que conocemos como enfermedad cardiovascular (ECV) y es una causa importante de mortalidad prematura. Cuando el fallecimiento ocurre antes de los 65 años en las mujeres o antes de los 55 en los varones se habla de muerte cardiovascular (MCV) prematura. De ahí que identificar a los individuos con alto riesgo de enfermedad coronaria precoz es muy importante a la hora de reducir la morbimortalidad en general.
Según leemos en el artículo comentado, aunque la mortalidad por enfermedad coronaria en adultos menores de 55 años en varones se ha reducido en un 5,5% y un 4,6% en mujeres entre los años 1979 y 1989 en EEUU, los años siguientes la mortalidad por esta causa en mujeres no ha cambiado.

En este sentido análisis entre los años 2010-15 en EEUU muestran que la mortalidad por esta causa cayo en todos lo grupos menos en la edad entre 55-64 años, y en países como Australia entre los años 1996 y 2007 la incidencia anual de infarto agudo de miocardio (IAM) entre mujeres entre los 35-54 años se incrementó un 2,3%, en la Columbia Británica (Canadá) en mujeres entre 20-55 años se incrementó un 1,7%  las tasas anuales de IAM entre los años 2000-09.
La realidad es que hay poca información sobre los determinantes de la mortalidad coronaria prematura, sobre todo referido a las mujeres. Los que hay son transversales comparando los niveles de LDL-c (low-density lipoprotein cholesterol) los del HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol) y triglicéridos (TRIG) entre la enfermedad coronaria prematura y la convencional, según sexos.

Si bien es cierto que se está abriendo todo un capítulo que asociaría estas enfermedades a biomarcadores del tipo subfracciones de lipoproteínas, inflamatorias, de vías metabólicas diversas, si bien es cierto que faltaría una caracterización de perfiles de biomarcadores al respecto, que en  la actualidad no existen en las mujeres. 
De ahí el comentario de este artículo, intentar rellenar el vacío con el análisis comparativo de más de 50 factores de riesgo fueran lipídicos, inflamatorios, o metabólicos con la incidencia de enfermedad coronaria en 28.024 mujeres a priori sanas del conocido  Women’s Health Study (WHS) durante un seguimiento medio de 21,4 años.

Un estudio, que como conocemos se inició en abril del 1993 aleatorizando a 39.876 mujeres de más de 45 años sin ninguna ECV o cáncer, que recibieron aspirina, vitamina E y β-caroteno o un placebo en el grupo placebo y con el fin de evaluar objetivos CV y del cáncer.
La intervención finalizó en el 2004 sin que se demostrara una reducción significativa de los objetivos primarios, a partir del cual los participante fueron seguidos según un diseño observacional. En este momento lo que se analizan son los datos referentes a enfermedad coronaria correspondientes al 2016, o una media de 21,4 años de seguimiento.

Los perfiles basales sobre más de 50 marcadores fueron obtenidos entre el abril del 1993 y enero del 1996 y el análisis entre octubre del 2017 y octubre del 2020.
Se distribuyeron a las mujeres en cuatro grupos (inferior a 55, 55 a menos de 65, 65  a  menos de 75, y  ≥75 años) en cuanto al calcular las tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) según un método de regresión aleatoria proporcional Cox con los que ajustar los factores de riesgo y la enfermedad coronaria. Las mujeres fueron cambiando de grupo etario con el tiempo. Se determinó una puntuación que reflejara la insulinorresistencia, la llamada puntuación a la  resistencia lipoprotéica a la insulina (LPIR) que demostraron era una puntuación con un alto valor predictivo de enfermedad coronaria.

De todos los factores de riesgo cardiovascular (FRCV),  la diabetes (DM) fue el que tuvo el mayor HR de enfermedad coronaria según edad yendo de 10,71 (IC 95% 5,57-20,60) en las más jóvenes de 55 años al 3,47 (IC 95% 2,47-4,87) en las mayores de 75 años. El síndrome metabólico (SM) también en menores de 55 años HR, 6,09; (IC 95% 3,60-10,2), la hipertensión arterial (HTA)  HR  4,58 (IC 95% 2,76-7,60), la obesidad  HR, 4,33 (IC 95% 2,31-8,11) y el tabaquismo HR 3,92 (IC 95% 2,32-6,63). El antecedente de IAM en un padre antes de los 60 años se asoció entre 1,5 y 2 veces mayor riesgo de enfermedad coronaria en pacientes hasta los 75 años.

De los más de 50 biomarcadores la LPIR  tuvo el HR mayor de todos ellos con un HR de 6,40 (IC 95% 3,14-13,06) en mujeres menores de 55 años, algo que se fue atenuando con la edad. Otras asociaciones más débiles pero significativas con la enfermedad coronaria en mujeres menores de 55 años fueron (según incremento de la desviación estándar –DE)  la LDL-c HR 1,38 (IC 95% 1,10-1,74), la no-HDL HR, 1,67 (IC 95% 1,36-2,04), las apolipoproteina B HR, 1,89 (IC 95% 1,52-2,35), los TRIG  HR, 2,14 (IC 95% 1,72-2,67), y biomarcadores inflamatorios (de 1,2- a 1,8-veces)—todos ellos fueron atenuándose con la edad. 

Sin embargo, hubo biomarcadores que tuvieron parecidas asociaciones o ninguna asociación con la enfermedad coronaria independientemente de la edad, por ejemplo la inactividad física, las lipoproteínas de alta densidad,.. Muchos factores y biomarcadores tuvieron asociaciones que fueron atenuándose a  medida que se incrementaba la edad.

Queda demostrado, lo que intuíamos, que la DM, la insulinorresistencia (el LPIR), junto con la HTA, la obesidad y el hábito de fumar serían los factores de riesgo más importantes para el debut precoz de la enfermedad coronaria. En concreto una mujer con DM entre los 45 y 65 años tiene diez veces mayor riesgo de tener una enfermedad coronaria que otra de iguales características sin DM. Por contra, muchos factores se van atenuando a medida que la mujer envejece.

Sagar B Dugani, M Vinayaga Moorthy, Chunying Li, Olga V Demler, Alawi A Alsheikh-Ali, Paul M Ridker, Robert J Glynn, Samia Mora.Association of Lipid, Inflammatory, and Metabolic Biomarkers With Age at Onset for Incident Coronary Heart Disease in Women JAMA Cardiol . 2021 Jan 20;e207073. doi: 10.1001/jamacardio.2020.7073. Online ahead of print.

El síndrome del ovario poliquístico y los insulinosensibilizadores

El síndrome del ovario poliquístico y los insulinosensibilizadores

Hoy hablamos de un tema no diabetológico pero que se imbrica con el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) y sobre todo con su etiopatogenia (insulinorresistencia).

Las mujeres afectas de ovario poliquístico (SOPQ) son mujeres con un trastorno ginecológico y que por tanto se encuentran en tratamiento por esta especialidad y con tratamiento específico de ésta; sin embargo, como veremos en este estudio, el tratamiento del SOPQ es básicamente el clásico del paciente con DM2 con fenotipo de insulinorresistencia, de síndrome metabólico.

El SOPQ es una enfermedad que afecta al 13% de las mujeres en edad reproductiva caracterizada por períodos anovulatorios u oligovulatorios con aumento elevado de andrógenos, que se diagnostica habitualmente al margen de por la clínica específica por ecografía ginecológica. Las alteraciones menstruales y los síntomas de esterilidad se manifiestan en el 98% de las mujeres con el SOPQ, lo que no es baladí.

La patogénesis del SOPQ no ha quedado del todo dilucidada habida cuenta que intervienen diferentes cambios hormonales, sean el hiperandrogenismo, la hiperinsulinemia, y un desequilibrio en la relación entre la hormona luteinizante (LH) y la estimulante del folículo (FSH). A su vez se acompaña de alteraciones metabólicas, de inflamación general, de una glicación de las proteínas, y de estrés del retículo endoplasmático…De ahí que con frecuencia el tratamiento del ginecólogo no sea del todo holístico tratando exclusivamente aquellas alteraciones hormonales dependientes del ovario.

La SOPQ por su dependencia de la insulinorresistencia presenta  obesidad (60-70% de las mujeres), esteatosis hepática, síndrome metabólico, diabetes gestacional (DG) y DM2. Y al margen de ésto tienen mayor riesgo de cáncer uterino. 

La hiperinsulinemia por si misma reduce los niveles circulantes de la globulina transportadora de las hormonas sexuales (GTHS) aumentando los niveles de testosterona libre que a su vez inhibe la maduración folicular que es consecuencia de alteraciones menstruales incluso ciclos anovulatorios o oligovulatorios e infertilidad.

El tratamiento habitual suele ir enfocado a la regulación del ciclo  menstrual, terapia antiandrogénica, control del peso con modificación de los estilos de vida y control de la insulinorresistencia y de las alteraciones metabólicas. Se ha demostrado que una pérdida de peso entre un 5-10% mejora los objetivos metabólicos y reproductivos de este tipo de mujeres.

En este sentido la utilización de fármacos que reduzcan la insulinorresistencia, sea la metformina (MET), o las glitazonas (GTZ), o últimamente los derivados incretínicos como los análogos del péptido similar al glucagón-1 (aGLP-1) ha tenido un cierto éxito, aunque la evaluación de su eficacia de éstos aún hoy no queda clara, de ahí el interés de este metaanálisis. Un metaanálisis que compara los efectos de estos fármacos sobre la mejoría de la frecuencia menstrual como sobre los niveles de las hormonas sexuales y de los parámetros metabólicos de mujeres obesas con SOPQ. Así mismo, valoran si estas intervenciones son capaces de reducir la hiperinsulinemia y el peso corporal de estas mujeres.

Para ello se hizo una búsqueda de estudios en forma de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en bases de datos médicas hasta septiembre del 2019. Tras aplicar criterios de inclusión y exclusión se seleccionaron ECA analizándose mediante sistema de metaanálisis en red con un método de análisis  multivariante de efectos aleatorios.
En total se introdujeron 14 ECA y 619 mujeres en el metaanálisis. 

La comparación de la MET, o de la MET+GTZ demostró una mejoría en la restauración de la menstruación, con una diferencia media ponderada (DMP) de 3,68 (IC 95% 1,65-8,20).
De la MET y de los aGLP-1 más efectivos en la reducción de la androstenediona DMP -2,53 (IC 95% −3,96 a −1,09).
De la MET +aGLP-1 DMP 9,22 (IC 95% 5,46 a 12,98) y de la MET+GTZ,  DMP 4,30 (IC 95% 0,78 a 7,82) en reducir la GTHS. Mientras las GTZ fueron menos efectivas en reducir el índice de masa corporal (IMC) DMP 1,69 (IC 95% 0,72 a 2,66).

Si se comparaban los aGLP-1 frente a la MET+aGLP-1 éstos se asociaron con una mayor GTHS, DMP 7,80 (IC 95% 4,75 a 10,85) y menor testosterona libre DMP −1,77 (IC 95% −3,25 a −0,29), menos androstenediona DMP −2,70 (IC 95% −3,91 a −1,50) y menor glucosa basal en ayunas (GB) DMP −0,41 (IC 95%  −0,73 a −0,08).

Concluyen que no se encontraron diferencias entre la MET, los aGLP1 (exenatide y liraglutide) y las GTZ  (pioglitazona y rosiglitazona) en monoterapia en la mejoría de la frecuencia menstrual, y la hiperandrogenemia. 

Que en las mujeres obesas con SOPQ la asociación de MET+aGLP-1 y de MET+GTZ sería superior a la monoterapia en la mejora de la hiperandrogenemia.
Que la MET +GTZ serían efectivas en la recuperación de la menstruación.
Que la MET +aGLP1 añadiría la ventaja de mejorar en mayor  medida la GBA que con el aGLP-1 solo, pero que la GTZ serían inferiores a la MET a la hora de reducir el IMC.

Este metaanálisis tiene la importancia de ser el primero que aborda esta cuestión comparando los distintos fármacos entre ellos y en asociación en mujeres con sobrepeso y SOPQ:

Artículo libre a partir del buscador y de medscape

Chuan Xing; Chunzhu Li; Bing He. Insulin Sensitizers for Improving the Endocrine and Metabolic Profile in Overweight Women With PCOS. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(9) 

https://www.medscape.com/viewarticle/936445_1

Estudio ESCRYTO. ¿Porque las mujeres presentan peores datos en los factores de riesgo cardiovascular?

Estudio ESCRYTO. ¿Porque las mujeres presentan peores datos en los factores de riesgo cardiovascular?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes tipo 2 (DM2) supone un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular (ECV), esto es de vital importancia porque la ECV es la principal causa de muerte en el paciente DM2. Por ello es clave detectar el grado de control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) para poder establecer estrategias preventivas adecuadas.

El propósito de este estudio fue conocer el grado de control glucémico de los pacientes con DM2 sin ECV en España, según la determinación más reciente de hemoglobina glucosilada (HbA1c), así como el patrón de tratamiento antidiabético. Como objetivos secundarios: la incidencia de episodios de hipoglucemia grave en los últimos 6 meses y el grado de control de los FRCV en función del género.

En este estudio epidemiológico nacional, multicéntrico y transversal realizado en 2017 participaron 800 médicos de atención primaria que recogieron los datos en una de las visitas que se realizan de forma habitual con los pacientes DM2.
Se incluyeron 1.059 pacientes, 57% varones. Edad media: 62,7 años en varones vs. 65,2 en mujeres (p inferior a 0,001). Evolución de la diabetes: 9,4 ± 7,5 años. HbA1c media: 7,0% envarones vs. 7,1% en mujeres (p = 0,039). Objetivo de control inferior a 7%: 47,2%.  En tratamiento con metformina (MET): 65%; Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 inhibidores (iDPP4): 62,4%; insulina basal (INSB): 14,2%. Incidencia de hipoglucemias graves en los últimos 6 meses: 1,9%.

Este estudio pone de manifiesto el escaso grado de control glucémico y de otros FRCV, en la población diabética sin ECV previa atendida en Atención Primaria (AP) en el territorio español, así como la necesidad de intensificación en el tratamiento dado el amplio margen de mejora en su patrón de tratamiento, esto es, luchar contra la famosa inercia terapéutica.

El dato más alarmante detectado en este trabajo es que las mujeres presentaron peor control glucémico incluso si ajustamos por edad y tiempo de evolución de la DM2 (p = 0,043) y por el número de hipoglucemiantes (p = 0,015).El grado de control es también peor en mujeres para la dislipemia, obesidad abdominal y filtrado glomerular.

Indudablemente que los datos sean llamativamente más desfavorables en la mujeres reflejan una inequidad en salud que debe ser combatida por el sistema sanitario. El último informe del Instituto Nacional de Estadística (INE) sobre causas de mortalidad en España del total de defunciones por ECV, más de la mitad (el 53,7 por ciento) corresponden a mujeres.
Sería interesante estudiar cuales son los motivos causantes de esta desviación de género en los FRCV que indudablemente, generan una mayor tasa de mortalidad cardiovascular (MCV) en las mujeres.

Para mejorar esta nefasta situación es esencial estrategias preventivas que promuevan estilos de vida saludables y mejoren el control delos FRCV y, desde luego, debemos volcar nuestros esfuerzos especialmente en las mujeres.


M C Gómez García, J M Millaruelo Trillo, L Avila Lachica  , F X Cos-Claramunt, J Franch-Nadal. Estudio ESCRYTO. Diabetes sin enfermedad cardiovascular y grado de control. https://doi.org/10.1016/j.semerg.2019.11.006

ADA virtual 2020. Diferencias de sexo en la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes

ADA virtual 2020. Diferencias de sexo en la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Desde mi sofá he visto el inicio del congreso americano como si de una “serie” se tratara. Puedo decir que no soy adicto, pero su comodidad y la cerveza fresca al lado del portátil son los ingredientes perfectos para iniciar el proyecto de resumen, “advertencia de spoiler”. Doy rienda suelta al Symposium del área de complicaciones agudas y crónicas de manera virtual, on line.
Comentamos la comunicación de  Maric-Bilkan de (EUA) que desgrana la fisiopatología de las diferencias en el sexo en las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El primer concepto es la distinción entre sexo (genético, molecular) y género (social, cultural, conducta). Existen diferencias a nivel de sexo en la prevalencia de la prediabetes (PREDM); la glucemia basal alterada (GBA) predomina en los hombres y la intolerancia a la glucosa (ITG) en mujeres independiente de la edad. La prevalencia de la Diabetes (DM) predomina en hombres y las diferencias desaparecen o se atenúan en edades avanzadas. 
En la Diabetes tipo 1 (DM1) existe un efecto acumulativo en los hombres. Si analizamos las complicaciones microvasculares (nefropatía , neuropatía y retinopatía diabética -RD-), predomina en los hombres, no así en las complicaciones crónicas (enfermedad coronaria, arteriopatía periférica y accidente cerebrovascular-AVC-).
La RD avanzada y el edema macular diabético (EMD) presenta mayor riesgo en los hombres (OR 1,19 ;1,05-1,34) y también un mayor riesgo de progresión de la RD odds ratio (OR) 1,30 ;1,11-1,54) . El riesgo de RD proliferativa en DM1 depende de la edad de inicio de la diabetes, multiplicándose por 2 a partir de los 15 años de edad. 
Si detallamos las complicaciones macrovasculares, el riego de enfermedad coronaria se multiplica de 3 a 5 veces en el hombre frente a la mujer premenopáusica. En la mujer la enfermedad coronaria se desarrolla una década mas tarde y el sexo femenino es un factor protector frente a la complicación vascular de la diabetes. El riesgo de enfermedad coronaria asociada a la DM es mayor en las mujeres , con factores que contribuyen tales como : la obesidad , la hipertensión arterial (HTA), el HDL-c bajo y la elevación de los triglicéridos. Otros factores específico del sexo son: el síndrome de ovariopoliquístico (SOP), la menopausia precoz, la historia de preeclampsia y diabetes gestacional (DG).  Las hormonas sexuales juegan un rol, al menos parcialmente.
El ACV asociado a la DM2 presenta un riesgo relativo (RR) 2,28 (IC 95% 1,93-2,69) en las mujeres y un RR 1,83 (1,60-2,08) en los hombres. La supervivencia después del primer evento se reduce en la DM2 y es mas pronunciado en las mujeres, especialmente las mas jóvenes. En la DM1 la mujer presenta más efectos adversos con un OR 1,37 (1,03-1,81) .

Seguidamente Joel Neugarten (EUA) presenta como influye el sexo en la progresión de la enfermedad renal crónica. La ERC (tasa de Filtración Glomerular estimada  (FGe) menor a 60 ml/min) es más común en la mujer, con un RR 1,12 ( 1,14-1,22), pero la prevalencia de presencia de albuminuria es mayor en los hombres RR 2,09 (2,02-2,15). Emplea la aparente contradicción en la paradoja de la ERC, siendo más común en las mujeres  pero una mayor incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) en los hombres.
La mujeres progresan mas lentamente a ERT que los hombres. Esta progresión se atenua al ajustar por el tabaco, la actividad física, el índice de masa corporal (IMC), el perímetro abdominal. Las mujeres mueren en estadios 5 (FGe inferior a 15 mL/mg), antes de llegar a diálisis. El hombre presenta mayor riesgo de diálisis o transplante renal con un RR 1,34 (1,24-1,44) .
Finalmente, insiste, como otros autores, en el concepto de daño renal: índice albúmina/creatinina mayor de 30 mg/g aunque se han propuesto cortes sexo-específicos en mayor de 17 mg/g en varones y 25 mg/g en mujeres por una mayor excreción de creatinina en orina debido a la mayor masa muscular.


Sex Differences in Renal and Cardiovascular Disease in Diabetes. June 12, 2020
Susanne Nicholas, Christine Maric-Bilkan,Joel Neugarten

ADA virtual 2020. Los antidiabéticos orales en la mujer gestante

ADA 2020 virtual. Los antidiabéticos orales en la mujer gestante

Unos de los post que ha tenido más consultas hace tiempo fue el del tratamiento de la diabetes (DM) en el embarazo y en la diabetes gestacional (DG). En mi  opinión la aceptación hasta hace algunos años se debía a que sonaba raro que a una mujer embarazada con DM o DG se le pudiera tratar con metformina (MET) y más raro aún, con la glibenclamida, una sulfonilurea (SU) con mala fama de hipoglucemias. Pero la realidad es que es así.
La mesa que comentamos de la reunión on line del ADA  tenía este título y captó mi atención. La idea que buscaba es si había algo más, algún tratamiento más, nuevo que añadir a este pequeño arsenal; pero no fue así.
Las Dras Denice Feig (exposición general de problema) del Mount Sinai Hospital y Linda Barbour (repaso de la evidencia hasta nuestros días) University of Colorado Anschutz Medical Campus le dieron una actualización del tema. 
El tratamiento de la hiperglucemia en el embarazo está fundamentada en la prevención de las anomalías congénitas, la macrosomía, el riesgo perinatal, distocias, y muerte fetal en general. También en la madre para el control de la obesidad y de la hipertensión arterial (HTA). Como hemos visto en otros post el tratamiento no siempre es farmacológico y de serlo el fármaco más recomendable es la insulina (INS),  tal como recomiendan la American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA).  
La modificación de los estilos de vida (MEV) incluiría la intervención sobre la dieta, el ejercicio físico y el control ponderal. Los fármacos serán necesarios cuando la DM sea pregestacional (previa al embarazo) y en menor medida cuando es DG.  Hay que tener en cuenta que en las mujeres con DG hasta un 50% pueden controlar su glucemia con MEV.
Dentro de los fármacos como hemos dicho, al margen de la INS (fármaco de elección) es posible la administración de fármacos orales, tal como explican las ponentes, si bien es cierto solo dos moléculas se han estudiado hasta el momento la glibenclamida (gliburide) o por la MET. 
La terapia oral tiene la ventaja de su comodidad, evita los pinchazos y autocontroles, y no tienen diferencias destacables con la INS en general.
La MET aunque sus evidencias no son excesivas, tiene poco riesgo de hipoglucemia neonatal pero se ha descrito mayor riesgo de nacimientos pretérmino. El peso alcanzado por el recién nacido  (RN) es menor que con la INS. Su indicación se encontraría cuando existe riesgo de hipoglucemias y/o existe sobrepeso.
Existen estudios en marcha aún no concluídos, recuerdan.
La glibenclamida (única estudiada), en comparación con la INS, da resultados en el RN semejantes, aunque metaanálisis (Balsells et al) han encontrado algunas diferencia a nivel ponderal en el nacimiento, la macrosomía y el riesgo de hipoglucemia.  Algún estudio (Sénat et al) señaló más hipoglucemias con la glibenclamida pero mejor control glucémico. Su indicación, apuntan sería cuando existen hiperglucemias posprandiales.
Nada nuevo pero conviene recordarlo.

Debate- Diabetes and Pregnancy and the Use of Oral Agents. June 12, 2020
Camille Powe,  Denice Feig, Linda Barbour

Feghali MN, Scifres CM. Novel therapies for diabetes mellitus in pregnancy. BMJ. 2018 Jul 16;362:k2034. doi: 10.1136/bmj.k2034.

Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015; 350:h102.

Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

Las mujeres y los pacientes mayores están infrarepresentados en los estudios de lípidos

Las mujeres y los pacientes mayores están infrarepresentados en los estudios de lípidos


Hoy traemos aquí al blog un tema que lleva coleando mucho tiempo y a partir del que se ha comentado sobre la validez de ciertos tratamientos hipolipemiantes en mujeres, habida cuenta la limitada significación estadística. Y es que tanto las mujeres como los pacientes ancianos suelen estar infrarrepresentados en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que tienen que ver con las terapias hipolipemiantes. Sin embargo, tanto uno como otro colectivo tiene una morbimortalidad cardiovascular (CV) importante.
La generalización de los tratamientos a estos colectivos no tienen en cuenta que tanto las mujeres (hormonas, metabolismo..) como los ancianos (alteraciones en la absorción, metabolismo…) tienen particularidades que influyen de alguna manera en estos tratamientos.
La US Food and Drug Administration (FDA) a instado a instado a tener en cuenta y a notificar en los resultados el sexo y otras variables demográfica de los distintos ECA. De ahí que en los últimos años la industria farmacéutica tenga en cuenta la inclusión de mujeres y de personas mayores en sus ECA.
La terapia hipolipemiante es fundamental para la prevención de la enfermedad CV (ECV), tanto en su vertiente de prevención primaria (solo factores de riesgo CV –FRCV) como secundaria (cuando ya existen). Sin embargo, a pesar de los esfuerzos en los recientes ECA persiste la sospecha de que hay un sesgo en la representación de ambos subgrupos en los ECA dedicados al estudio de los diferentes fármacos hipolipemiantes.
En este sentido, comentamos esta revisión sistemática de ECA entre el 1990 y el 2018 con el objetivo de determinar los patrones de inclusión de la población en dichos estudios, sobre todo de mujeres y personas mayores (mayores de 65 años). Se hizo según las características de los ECA, tendencias temporales de estos grupos demográficos y comparando los resultados de dichos estudios. 
La revisión sistemática se hizo siguiendo los postulados de la Guía de Práctica Clínica PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic and Reviews and Meta-analyses).
Los estudios se extrajeron a partir de bases de los motores de búsqueda MEDLINE/PubMed  y el ClinicalTrials.gov entre enero del 1990  y diciembre del 2018.  Se incluyeron términos como “
lipid, statin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, ezetimibe,  bile acid sequestrants, fibrates, niacin, diet, omega 3 fatty acids, y LDL-C”. Los ECA seleccionados tuvieron un mínimo de 1000 pacientes y un seguimiento mínimo de un año. Se determinó la tasa de participación en la prevalencia (TPP) para estimar la representación de las mujeres según su representación en el montante de la enfermedad.
Un total de 60 ECA con 485.409 individuos se introdujeron en el análisis; la mediana (rango intercuartil) del número de participantes por ECA fue de 5.264 (1.062-27. 564).  Globalmente la representación de las mujeres fue del 28,5% (IC 95% 24,4-32,4%).  Según las tendencias temporales se percibió un incremento en la inclusión de mujeres en los estudios entre los períodos 1990 al 1994 (19,5%; IC 95% 18,4-20,5%) a entre  2015 a 2018 (33,6%; IC 95% 33,4%-33,8%) (p por tendencia  0,01).
Los factores limitantes en el rechazo de las mujeres fueron ser mujer postmenopáusica o mujer quirúrgicamente estéril (28,3%; IC 95% 18,5-40,7%), embarazo (23,3%; IC 95% 14,4-35,4%) o lactancia (16,6%; IC 95% 9,3-28,1%).
Según la representación de las mujeres según la carga de la patología que presentan los ECA de estudio de hipolipemiantes en diabetes (DM) el TPP fue de 0,74, de 0,27 en la insuficiencia cardíaca (IC), de 0,48  en la enfermedad coronaria estable, y de 0,51 en el síndrome coronario agudo.

Solo 23 ECA  (263 628 individuos) informaron sobre la proporción de pacientes mayores.
Globalmente la representación de pacientes mayores fue del 46,7% (IC 95% 46,5%-46,9%) que se fue incrementando progresivamente desde los períodos de entre 1995 al 1998,  31, 6% (IC 95% 30,8 -32,3%) al período del 46,2%(IC 95% 46,0-46,5%) entre el 2015 y el  2018 (p por tendencia 0,43).
Un total del 53.0% (IC 95% 41,8-65,3%) de los ECA informaron sobre los resultados en relación con el sexo, y solo un 36,6% (IC 95% 25,6- 49,3%) sobre los pacientes mayores. Unos datos que no mejoraron con el tiempo.
Concluyen que según esta revisión sistemática los ECA sobre terapias hipolipemiantes el porcentaje de inclusión de pacientes mujeres o ancianos mejoró con el tiempo, del 19,5 al 33,6% en las mujeres y del 31,6 al 46,2 en los ancianos; sin embargo ambos grupos permanecieron infra representados en los ECA (28,5% en mujeres y 46,7% en ancianos), lo que limita las conclusiones sobre la eficacia y seguridad de dichos fármacos en estos colectivos.
En lo que nos ocupa la prevalencia de ECV con un 24% y del la DM con un 25% de los pacientes mayores de 65 años que se estuvieron representado en los ECA con esta edad en un 48,1 y un 46,0% respectivamente.

Safi U Khan , Muhammad Zia Khan , Charumathi Raghu Subramanian , Haris Riaz , Muhammad U Khan , Ahmad Naeem Lone , Muhammad Shahzeb Khan , Eve-Marie Benson , Mohamad Alkhouli , Michael J Blaha , Roger S Blumenthal , Martha Gulati , Erin D Michos . Participation of Women and Older Participants in Randomized Clinical Trials of Lipid-Lowering Therapies: A Systematic Review. JAMA Netw Open . 2020 May 1;3(5):e205202. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.5202.

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

Se sabe de las propiedades beneficiosas de la lactancia materna (LM) en el lactante y en la mujer que lacta. Sin embargo, al margen de las propiedades de la LM en la mama de la mujer, ésta tiene propiedades a nivel hormonal en el mismo momento de la LM y metabólicas a corto y largo plazo que pueden afectar a la insulinoresistencia y con ello al riesgo de debutar o no con la diabetes tipo 2 (DM2)
El embarazo en sí se considera un estado de insulinoresistencia con cambios en las fluctuaciones glucémicas, en la secreción de insulina y en la concentración de triglicéridos. Tras el parto, con la LM se reducen los niveles de insulina, cambian los niveles de triglicéridos y de glucosa  y se modifican los depósitos grasos en los tejidos. Existe la sospecha que estos cambios pueden mantenerse en el tiempo, y estudios epidemiológicos a largo plazo muestran reducciones en el riesgo de DM2 de entre un 3-15% por año de LM, y de 20% por cada 6 meses suplementarios  de LM en mujeres del norte de Europa o asiáticas. Sin embargo, todos ellos son diagnósticos hechos a partir de encuestas autoadministradas sin comprobación bioquímica. Así mismo, en éstas no se consideró el factor de confusión de haber presentado una diabetes gestacional (DG), un factor ulterior de DM2 tras el parto. Análisis posteriores con la presencia de DG  tampoco encontraron asociación. A su vez, se introdujeron sesgos debidos al no tener en cuenta otros factores de riesgo del síndrome metabólico, de resultados perinatales, y diferencias en la LM según la edad de la mujer…y sobre todo seguimientos bioquímicos a más largo plazo. Un estudio de Gunderson EP en mujeres con DG  encontró que la intensidad de la LM y la duración de ésta se asociaba entre un 34-57% menor  incidencia de DM2 según test de sobrecarga oral a la glucosa (SOG).
El estudio Coronary Artery Risk Development Study in Young Adults (CARDIA)  que comentamos viene a llenar estos huecos dejados por los estudios anteriores; o sea evaluar prospectivamente la progresión a DM en mujeres de raza blanca o negra durante 30 años (1986-2016), haciendo múltiples evaluaciones de SOG y de otros factores de riesgo (en más de 7 ocasiones) desde la preconcepción hasta después del destete y en el periodo de la infancia. La hipótesis de partida fue que cuanto mayor es el período de LM menor es la incidencia de la DM2 en las mujeres hasta la edad media de la vida.
Se trata de un estudio multicéntrico realizado en 5.115 personas adultas entre 18-30 años entre los años 1985 y 1986 (2.787 mujeres, 52% raza negra) de cuatro áreas geográficas de EEUU, de las que 1.238 se incluyeron en el análisis. Se tuvieron datos bioquímicos de antes de la gestación, medidas cardiometabólicas, de DG, y de estilos de vida. Los tiempos de exposición a la LM se evaluaron en “sin LM”, “0-6 meses”, “6 meses y menos de 12 meses” y “12 meses o más”, acumulados entre todos los nacimientos tenidos durante los 30 años. Se determinó las tasas de incidencia y las tasas de riesgo aleatorio ajustado (RHa) según un modelo de regresión múltiple según diversas variables bioquímicas, sociodemográficas…
Las 1.239 mujeres incluidas en el análisis tenían una edad media de 24,7 ± 3,7 años y 615 eran de raza negra. Hubo 182 casos de DM2 durante el seguimiento de 27.598 personas/año y una incidencia global de 6,6 casos por 1000 personas/año (IC 95% 5,6-7,6), que en las mujeres con DG fue de 18,0 (IC 95% 13,3-22,8) y en aquellas sin DG de 5,1 (IC 95% 4,2-6,0) (p por diferencia inferior a 0,001).
La duración de la LM mostró una potente e inversa asociación con la incidencia de DM2, el RHa frente a no LM fue de  0,75 (IC 95%  0,51-1,09) entre los 0-6 meses,  entre 6 y 12 meses de 0,52 (IC 95%  0,31-0,87), y en 12 o más meses de 0,53 (IC 95% 0,29-0,98), (p por tendencia fue 0,01).
No se encontró evidencia de modificación del efecto según la raza, DG o paridad.
Concluyen que la duración de la LM tiene una evidencia bioquímica,  longitudinal e independiente relacionada con una menor incidencia de DM. Con todo, se precisan más investigaciones para descubrir los mecanismos fisio-patológicos que explicarían esta relación.

Gunderson EP, Lewis CE, Lin Y, Sorel M, Gross M, Sidney S, Jacobs DR Jr, Shikany JM, Quesenberry CP Jr.  Lactation Duration and Progression to Diabetes in Women Across the Childbearing Years: The 30-Year CARDIA Study. JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):328-337. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.7978.

 Gunderson EP, Hurston SR, Ning X, Lo JC, Crites Y, Walton D, Dewey KG, Azevedo RA, Young S, Fox G, Elmasian CC, Salvador N, Lum M, Sternfeld B, Quesenberry CP Jr; Study of Women, Infant Feeding and Type 2 Diabetes After GDM Pregnancy Investigators. Lactation and Progression to Type 2 Diabetes Mellitus After Gestational Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2015 Dec 15;163(12):889-98. doi: 10.7326/M15-0807. Epub 2015 Nov 24.

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

Sobre el papel que juegan los antidiabéticos orales (ADO) en el cáncer hemos hablado en alguna ocasión. Sobre el papel protector de la metformina (MET) en pacientes ya diagnosticados de cáncer también. 
La diabetes (DM), por su parte, altera el riesgo de varios cánceres al tiempo que aumenta la mortalidad por esta causa. Como comentamos, los factores son varios, relacionados con la insulinorresistencia y con el hiperinsulinismo que incrementarían los factores de crecimiento (IGF) de algunos tumores, y otras sustancias (adipokinas, la producción de citoquinas inflamatorias  por los tejidos grasos...), la hiperglicemia, la obesidad,... En este aspecto, la MET al ser un fármaco insulinosensibilizador reduciría la gluconeogénesis en el hígado y promovería la captación de la glucosa por los tejidos periféricos reduciendo la insulinorresistencia, los niveles de insulina,  activando el AMP activado proteínquinasa (AMPK) e inhibiendo la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos (disminuiría, por tanto, la respuesta inflamatoria que de alguna manera influiría en la proliferación tumoral), y tiene un efecto neutro o favorable sobre el peso. Los estudios en modelos animales han mostrado como la MET actúa sobre la actividad antitumoral al inhibir la proliferación de células tumorales y la formación de colonias induciendo la detección de su ciclo y la apoptosis celular.
Por ello, existen estudios que apuntan un riesgo distinto en la aparición del cáncer si el individuo estaba en tratamiento con insulina, sulfonilureas (SU) o si lo estaba con MET. Un metaanálisis que comentamos hace algunos años de Yin M et al,  sobre estudios publicados antes del 2013 mostró un beneficio en la supervivencia relativa  (reducir el riesgo de muerte por esta causa) asociado a la utilización de la MET en pacientes con DM2 que a la vez sufrian un cáncer en comparación con otros ADO. Así, la MET en un análisis  estratificado mostró que reducía el riesgo de muerte de los cánceres de mama, próstata, páncreás, colorrectal…pero no en el cáncer de pulmón.
En la mujer es interesante conocer el papel de la MET en el riesgo de cáncer y la mortalidad en mujeres postmenopáusicas, de ahí que traigamos un nuevo análisis del macro estudio prospectivo  Women’s Health Initiative (WHI) realizado sobre 145.826 mujeres. El WHI se inició en el 1991 con el objetivo de estudiar la morbimortalidad de las mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años en EEUU. La media temporal de los datos procesados se refiere a 15 años de seguimiento. 
Al inicio del estudio 8.484 (5,8%) de las mujeres tenían DM2, 1100 tomaban MET y 4106 otros tratamientos para su DM. En los 15 años de seguimiento 24.796 mujeres tuvieron DM2 y se detectaron en 16.248 un cáncer invasivo.
En este análisis se evaluó la asociación entre duración de la enfermedad y del tratamiento con MET, utilizando modelos de regresión múltiple tipo Cox estimando el riesgo mediante el hazard ratio (HR).
Según este análisis el presentar DM2 se asoció con un mayor riesgo de cáncer invasivo HR 1,13 (p  inferior a 0,001) y de cánceres específicos en diversos lugares HR 1,2–1,4. La DM2 se asoció, a su vez,  con un riesgo mayor de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001). Sin embargo, sorprendió que no hubo diferencia en la incidencia del cáncer según el tipo de tratamiento antidiabético utilizado, aunque disminuyó el riesgo de muerte por cáncer en las que utilizaban MET en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas y, en relación con las mujeres que no presentaban DM2, y el HR a  nivel fue de 1,08 frente a 1,45 (p  0,007) y en concreto, para el cáncer de mama de HR de 0,50 frente a  1,29 (p 0,05).
Este estudio también sugirió que el menor riesgo asociado a la MET era más evidente si se había utilizado largo tiempo, en ciertos cánceres y en subpoblaciones de mujeres. Y apuntó que existía mayor riesgo de cáncer invasivo y de muerte por cáncer si la mujer postmenopáusica además presentaba DM2
Concluyen en este nuevo análisis de la cohorte del WHI que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tiene un 13% mayor riesgo de cáncer invasivo y un 46% mayor riesgo de muerte por cáncer que aquellas sin DM2. Aquellas con cáncer que tomaban MET el riesgo de muerte por cáncer fue el mismo que las mujeres sin DM2, que contrastaba con el riesgo de muerte de un 45% mayor en las mujeres con cáncer y DM2 que tomaban a su vez otro tipo de medicación antidiabética. 
Con todo, hay que tener en cuenta que al ser una cohorte, aún prospectiva, pueden existir sesgos de selección de las mujeres y defectos en la aleatorización de las mismas, según los grupos, que hayan influido en los resultados.

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

¿Existen diferencias en el riesgo cardiovascular en la mujer frente al varón con diabetes?

 ¿Existen diferencias en el riesgo cardiovascular en la mujer frente al varón con diabetes?

Presentamos una declaración-consenso de la American Heart Association (AHA) publicada el mes pasado en Circulation sobre las diferentes consecuencias cardiovasculares debidas a la diabetes (DM), según el sexo.
A nivel general la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) entre los sexos es parecida, lo que no condicionaría al sexo como un factor de riesgo de esta alteración metabólica. Sin embargo, si bien la mujer no DM presenta menos problemas cardiovasculares que el  hombre sin DM, este posible factor protector se pierde desde el  momento que presenta la condición de DM2. No se conocen las causas de este peor pronóstico pues pudieran no ser solo hormonales o metabólicas, o de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) si no del comportamiento (psicológicas, entorno, culturales…) de la mujer y de  la diferente  atención sanitaria que reciben. A su vez existen diferencias entre razas y factores étnicos que hacen que existan diferentes prevalencias y riesgos con respecto a la mujer blanca no hispana.
Este documento o declaración científica,  no sería más que una puesta a punto de los conocimientos en este tema, entre las diferencias entre los sexos y las consecuencias cardiovasculares debidas a la condición de presentar DM y ser mujer, con el acento puesto en identificar aquellas áreas en las que ulteriores investigaciones puede aportar luz a este problema.
Áreas que van desde las diferencias hormonales, diferencias étnicas y FRCV, diferencias en eventos cardiovasculares (ECV) e Insuficiencia cardíaca (IC), diferencias en los efectos de los tratamientos para la DM, incluido las medicaciones y los cambios en los estilos de vida. Se aborda también el tema de la diabetes gestacional (DG) y el síndrome del ovario poliquístico (SOP) y su influencia en el RCV de la mujer.
El clásico estudio de Rancho Bernardo ya se notó que existía un exceso de riesgo 2,4 veces de cardiopatía isquémica entre los varones sin DM2 frente a aquellos con DM2 que, sin embargo, aumentaba en las mujeres hasta  3,5 veces comparado con las mujeres sin DM2, y todo ello independiente de otras co-variantes. Si bien es cierto que este riesgo se fue igualando con la edad, lo que apuntaría a causas hormonales, cuando, como muestra dicho estudio, los niveles de hormonas sexuales (testosterona) llegan a ser indetectables en el anciano/a. Con todo, el papel de la testosterona no tendría los mismos efectos a nivel de RCV en el hombre que en la mujer (en el varón podría ser protector no así en la mujer más relacionado con el síndrome metabólico, obesidad, DM…).
Sea como fuere la mejoría de los ECV y de la mortalidad en mujeres con DM requiere estudios a largo plazo pues los datos actuales aún son limitados. Con todo se sugiere que intervenciones en los estilos de vida (estudio Da Qing) en mujeres con prediabetes tendrían más efecto a nivel de mortalidad CV que en varones, pues la adiposidad abdominal y la insulinorresistencia podrían ser predictores importantes de ECV  en mujeres con DM. La cohorte de mujeres con DM2 de la Nurses Health Study  ya mostró cómo el ejercicio físico aeróbico continuada (al menos 2 horas semanales) se asociaba con menores ECV.
Un documento interesante para conservar y leer. 

Regensteiner JG, Golden S, Huebschmann AG, Barrett-Connor E, Chang AY, Chyun D, et al; American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Hypertension. Sex Differences in the Cardiovascular Consequences of Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015 Dec 22;132(25):2424-47. doi: 10.1161/CIR.0000000000000343. Epub 2015 Dec 7.

Diferencia en el tratamiento de las complicaciones vasculares en las mujeres con diabetes

Diferencia en el tratamiento de las complicaciones vasculares en las mujeres con diabetes

Las diferencias epidemiológicas en complicaciones y mortalidad según el género en pacientes con diabetes tipo 2 son conocidas. Tal vez por ello no se hable excesivamente. Sin embargo, las diferencias en el área cardiovascular (CV) son palpables, de tal modo que las mujeres con DM2  tendrían hasta 4 veces más riesgo de mortalidad que las que no tuvieran DM2, al tiempo que las DM2 tendrían el doble de riesgo de mortalidad coronaria que los varones con DM2. Con todo, la mortalidad por cualquier causa en los pacientes con DM2 ha ido disminuyendo independientemente del sexo.
Los autores se plantean que las disparidades en mortalidad por sexos podrían deberse no sólo a los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) si no al diferente tratamiento (discriminación) según el sexo, que pudieran recibir.  De ahí que se apunta la necesidad de ser más consciente con los FRCV en las mujeres a fin de reducir las diferencias en mortalidad CV según género.
Este trabajo estudia justamente esto, si las diferencias debidas al sexo en una cohorte de pacientes recién diagnosticados de diabetes (DM) según sus resultados CV, prescripción de tratamientos farmacológicos y decisiones de pruebas diagnósticas.
Para ello se utilizaron la información proveniente de una base de datos administrativa de la región de Lombardía (9.000.000 habitantes) entre los años 2000 y 2007. Esta base de datos contiene información demográfica, de prescripciones farmacéuticas, de altas hospitalarias, fallecimientos, análisis de laboratorio, y consultas de especialistas. De esta se recabó información de adultos entre 40-89 años que cumpliera el criterio de no haber sido diagnosticado de DM en los dos años previos (o sea nuevos diagnósticos), y se confrontó con dos individuos sin DM en cada caso ( ±1 año de edad), sexo y médico de familia de referencia. Los pacientes se agruparon por décadas para su análisis estadístico.
Entre 2002-6 se identificaron a 158.426  pacientes con DM y a 314.115 pacientes aparejados sin DM2 y fueron seguidos durante una media de 33 meses (±17,5). Casi la mitad de los identificados fueron mujeres (44,5%) con una edad media de diagnóstico ligeramente más alto que los varones
(66,0 ±11,0  frente a 62,0± 10,3 años), y recibiendo menos medicación inicial que los varones 71,5% frente a 68,4%.
En los 5 años de seguimiento la mortalidad total alcanzó el 12,0% de las mujeres recién diagnosticadas de DM frente al 13,1% de los varones en la misma situación.
Las mujeres con DM tuvieron el mismo riesgo de ingreso hospitalario por enfermedad coronaria que los varones (4,6% frente a 5,3%), sin embargo, según sexo, las mujeres con DM tuvieron un 19%  más riesgo de mortalidad total HR 1,19 (IC 95% 1,13–1,24).
Aunque no hubo diferencias en las hospitalizaciones en general, las mujeres con DM tuvieron menos probabilidad de revascularización tras un infarto de miocardio (35,1 frente a 51,7% en varones, p inferior 0,0001) y en by-pass coronario (1,7 mujeres frente a 3,6% en varones, p inferior a 0,0150).
No hubo diferencias según sexo en la proporción de análisis realizados de HbA1c  ni de glucemia basal ni  de los antidiabéticos prescritos por sexo, fueran orales o insulina. Pero las mujeres recibieron menos fármacos en relación a la prevención CV (hipolipemiantes, antiagregantes) independientemente de padecer enfermedad cardíaca que los varones y hubo una cierta tendencia a hacerles menos pruebas diagnósticas.
Concluyen, que en pacientes con DM, las mujeres tienen algo de mayor mortalidad que los hombres que podría relacionarse con una menor revascularización miocárdica y menos medicación y pruebas que los varones. 

Baviera M, Santalucia P, Cortesi L, Marzona I, Tettamanti M, Avanzini F, et al. Sex differences in cardiovascular outcomes, pharmacological treatments and indicators of care in patients with newly diagnosed diabetes: Analyses on administrative database. Eur J Intern Med. 2014 Mar;25(3):270-5. doi: 10.1016/j.ejim.2014.01.022. Epub 2014 Feb 18.

¿Tiene mayor insulinoresistencia el hombre que la mujer?

¿Tiene mayor insulinoresistencia el hombre que la mujer?

Es conocido que la edad como el sexo influyen en la enfermedad y en los tratamientos. No es lo mismo un individuos joven que uno anciano, como no es lo mismo un hombre que una mujer a los efectos de las anomalías metabólicas. Y no deberían ser lo mismo pues existen condicionantes fisiológicos y hormonales que los diferencian y que afectarían a la distribución del tejido adiposo, a la composición corporal, al balance de energía, etc...  Sin embargo, éste es un tema que no suele preocupar en el manejo y tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), cuando la causa primera de esta alteración metabólica, la insulinoresistencia, es distinta según los sexos.  La distinta carga ponderal entre géneros a partir de una cierta edad, sería la prueba del algodón de estas diferencias, siendo la obesidad la manifestación más evidente de esta causa y común denominador de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV),  y de su traducción en el mayor o menor riesgo cardiovascular (RCV), según el género.
Traemos a colación un artículo del 2009 que aborda esta cuestión y para el que se buscaron artículos identificados a partir de PubMed  hasta noviembre del 2008, en base a términos del tipo “gender, sex, insulin resistance, body composition, energy balance, and hepatic adipose tissue”. El objetivo fue buscar bibliografía que abordara las distintas diferencias entre los sexos en cuanto a la insulinoresistencia, a la composición corporal, al balance energético…y su relación con el tratamiento.
En general, para un mismo índice de masa corporal (IMC) el varón tiene más masa magra y la mujer más tejido adiposo, sin embargo, los varones presentan más tejido adiposo a nivel hepático y visceral en general, mientras que las mujeres su distribución es más subcutánea y periférica (extremidades y caderas), lo que da una distribución androide (manzana) en el varón frente a la ginecoide (pera) en la mujer. La adiposidad visceral se la relaciona a su vez con mayores niveles de insulina postprandial, ácidos grasos y triglicéridos...
Estas diferencias van a la par con las diferencias hormonales entre sexos que influyen en que exista  más sensibilidad a la insulina en  la mujer que en el hombre.  En la realidad es conocido que en la mujer la sensibilidad a la insulina empeora en la menopausia y mejora si se le administra terapia hormonal sustitutoria.
La distribución central de las grasas en los varones (la circunferencia de cintura) es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de insulinoresistencia y predictores de la DM2, como se vio en los 3.234 individuos del Diabetes Prevention Program (DPP).
Por otro lado, cuando se normaliza la cantidad de masa magra entre hombre y la mujer el gasto energético es parecido en estado basal, aunque, señalan, que el gasto energético debido a la actividad física está más relacionado con el porcentaje de masa grasa en el varón que en la mujer.
Concluyen que la cantidad de tejido adiposo a nivel visceral y hepático, junto con la actuación hormonal de los estrógenos  en la mujer, podrían estar relacionados con la mayor insulinoresistencia en los hombres que en las mujeres. 
En fin, un documento que, aunque no reciente, clarifica las diferencias entre el varón y mujer con DM2. Es interesante su lectura.

Geer EB, Shen W. Gender differences in insulin resistance, body composition, and energy balance.
Gend Med. 2009;6 Suppl 1:60-75. doi: 10.1016/j.genm.2009.02.002.

Los beneficios de las estatinas en prevención primaria no se afectan con el sexo del individuo

Los beneficios de las estatinas en prevención primaria no se afectan con el sexo del individuo

Es la segunda vez que tratamos este tema, con un metaanalisis más reciente. El anterior trabajo de Claire S. Duvernoy et al en Circulation y según datos aportados por el JUPITER, las tasas de eventos cardiovasculares (ECV) en los individuos que utilizaban rosuvastatina frente a placebo fueron menores entre los hombres que en las mujeres (-0.88 y 1.54, respectivamente), pero la reducción relativa del riesgo fue de 46% p inferior 0.002 en mujeres, y de 42% P inferior 0.001 en varones, con parecidos hazard ratios (HR). El número de enfermos a tratar –NNT- a los 5 años para prevenir un evento cardiovascular –ECV- fue de 36 en mujeres, 22 en hombres. El metaanálisis a partir de este estudio (13 151 mujeres incluídas) refrendó de alguna manera estas conclusiones.

El presente metaanálisis a partir de una selección de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre estatinas donde el factor del sexo de los participantes estuviera especificado y a partir de Medline, la Cochrane Library, la Central Register of Controlled Trials,..hasta junio del 2010. Excluyéndose aquellos con menos de 100 pacientes y menos de 5 muertes. De los 2 332 inicialmente identificados, solo 18 ECA con estatinas cumplieron con los criterios de inclusión. Y todos ellos –salvo uno- habían sido financiados por la industria farmacéutica. Según la clase de estatina la atorvastatina estuvo en 4 ECA, la lovastatina en 1, pravastatina en 6, rosuvastatina en 3, por último la simvastatina en 4 ECA; 8 fueron en prevención primaria y 10 en secundaria.

En estos el 72.9± 15.9% de los individuos en los ECA fueron varones con una media de edad de 62.7± 5.1 años, y solo 17.1± 8.8% tenían diabetes tipo 2 (DM2). Los pacientes incluidos fueron 141 235 ( 40.275 mujeres) con 21 468 eventos, y 13 710 defunciones. En cuanto a los ECV disminuyeron tanto en varones (OR: 0.77, IC 95% 0.71 - 0.83, p ≤ 0.0001) como en mujeres (OR: 0.81, IC 95% 0.75 -0.89, p ≤ 0.0001). La reducción de las tasa de ECV en los tratados frente a los controles no difirieron sustancialmente entre las mujeres (19%) y los hombres (23%). Si bien es cierto que en las mujeres los beneficios fueron más pronunciados en los ECA de prevención secundaria (OR: 0.78, IC 95%, 0.70 -0.88, p ≤ 0.0001).

Se concluye que los beneficios de las estatinas fueron significativos en ambos sexos. Las estatinas se asocian con una disminución de los ECV y de todas las causas de mortalidad independientemente del sexo del individuo. La ruptura de la tendencia por la que los beneficios de las estatinas no afectaban a las mujeres en prevención primaria y en cualquier tipo de mortalidad, y que el JUPITER inauguró, ha quedado nuevamente entredicho con este metaanálisis. Para la utilización de estatinas en prevención primaria como secundaria no hay que tener en cuenta el sexo.

Kostis WJ, Cheng JQ, Dobrzynski JM, Cabrera J, Kostis JB. Meta-analysis of statin effects in women versus men. J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 7;59(6):572-82.

Las estatinas aumentan el riesgo de diabetes en mujeres postmenopáusicas

Las estatinas aumentan el riesgo de diabetes en mujeres postmenopáusicas

Desde hace algún tiempo se sabe que el uso continuado con estatinas confiere un cierto riesgo de debutar con diabetes tipo 2 (DM2), sin embargo, se asumía dando por hecho que los beneficios de utilizarlas traducido en eventos cardiovasculares prevenidos superaban los inconvenientes, tal como comentamos en otros post. Estos inconvenientes son, de por si, más frecuentes en las personas mayores, en las mujeres y en la raza asiática. Lo que no quedó claro si este efecto es un defecto de clase, asociado a la dosis, o si en alguna estatina en particular era más frecuente debido a su mayor o menor lipofilia, potencia o mecanismo de acción. El metanálisis de Mills et al sobre 17 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) mostró un efecto de clase asociado a la aparición de nuevos casos de DM2, odds ratio [OR], 1.09 (IC 95% ,1.02-1.16) a la vez que Sattar et al llegaban a parecidas conclusiones (9% de incremento del riesgo de DM2). Por ello, utilizando el conocido Women’s Health Initiative (WHI) se estudió el efecto de las estatinas sobre la incidencia de DM2 en mujeres postmenopáusicas, estratificando su raza, índice de masa corporal (IMC), edad …a la vez que se identificaba un subgrupo de mujeres sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa.
Se reclutaron 161 808 mujeres con edad entre 50 y 79 años entre 1993 y 1998 de 40 centros de EEUU de diversos subestudios (dieta, tratamiento hormonal, calcio y vitamina D..) y seguidas hasta el 2005. Como criterio de inclusión se contempló entre ellas una supervivencia de al menos 3 años, excluyendo a aquellas que utilizaron la cerivastatina (retirada del mercado en el 2001), quedando al final 153 840 mujeres. Se clasificaron las estatinas según su grado de potencia en reducir las LDL-colesterol (LDL-c) pero no su lipofilia, de tal modo que se clasificaron de baja (fluvastatina, lovastatina, pravastatina) o de alta potencia (simvastatina, atorvastatina). El cambio metabólico se evaluó anualmente.
La edad del grupo reclutado fue de 63.2 años de media y el 16.30% eran de otra raza que la blanca. El 7.04% de ellas tomaban medicación con estatinas , de tal modo que el 30.29% tomó simvastatina, 27.29% lovastatina, 22.52% pravastatina y el 12.15% fluvastatina. Se encontraron 10 242 casos incidentes de DM2, lo que relacionando los consumidores de estas con los que no significó un incremento de riesgo de DM2, hazard ratio (HR), 1.71; IC 95% , 1.61-1.83, que se mantenía una vez ajustados las posibles variables confusoras (HR, 1.48, 1.38-1.59), la raza de las mujeres y cualquier tipo de estatina, sean de baja o de alta potencia. El riesgo de DM2 aumentaba cuando las mujeres tenían un IMC inferior a 25 en comparación con las de IMC superior a 30. El subgrupo de mujeres sin antecedentes de ECV no tuvo especiales diferencias con aquellas que si tenían ECV (24 842), HR, 1.52, 1.36-1.71.
Se concluye que la utilización de estatinas independientemente de su potencia en mujeres menopáusicas les confiere un riesgo añadido (48%) de debutar como diabéticas, de ahí que deba sopesarse el riesgo-beneficio (riesgo cardiovascular) de utilizar dichos hipolipemiantes . A todo ello hay que señalar que en este estudio no se incluyó la rosuvastatina (aparecida posteriormente) que si demostró un riesgo suplementario de DM2 con el estudio JUPITER (HR, 1.49; 1.11-2.01). Por último sorprende que el riesgo esté aumentado en mujeres delgadas frente a las obesas, que teóricamente ya de por sí tendrían mayor riesgo. Como limitación señalar que se tratan de datos posthoc de una cohorte observacional de mujeres reclutadas para el estudio de otros factores lo que pueden existir factores confusionales inherentes al mismo.

1. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative. Arch Intern Med 2012; DOI: 10.1001/archinternmed.2011.625. Available at: http://archinte.ama-assn.org/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22231607

2. Johansen KL. Increased diabetes mellitus risk with statin use. Arch Intern Med 2012; DOI: 10.1001/archinternmed.2011.625. Available at: http://archinte.ama-assn.org/

¿Influye la intervención en educación sanitaria en la diabetes gestacional?

¿Influye la intervención en educación sanitaria en la diabetes gestacional?
La diabetes gestacional(DG) sigue siendo un tema controvertido. Se define como aquella diabetes (DM) que debuta en el embarazo y que cambia su condición tras el parto. Su incidencia es variable yendo del 2 al 14% de las mujeres embarazadas y su importancia radica en el riesgo que le supone para el feto al asociarse esta a distocias en el parto y malformaciones en el feto. La patogénesis de la DG se encuentra en el antecedente de síndrome metabólico, el sobrepeso u obesidad y en el exceso en la ingesta de grasas saturadas. Por el contrario, el ejercicio físico disminuye el riesgo de DG. Por tanto, es conocido que las modificaciones higienicodietéticas están íntimamente relacionadas con la génesis de esta condición en las mujeres gestantes. El estudio que comentamos trata justamente de esto, de si el consejo en sobre la dieta, ejercicio y el control del peso dentro de las visitas rutinarias de la embarazada puede prevenir el desarrollo de la DG y de la macrosomía en el recién nacido.
Se trató de un estudio aleatorizado por grupos en clínicas de maternidad de 14 municipios de la región de Pirkanmaa, de Finlandia, con un mínimo de 14 partos anuales en cada una de ellas. Las 53 enfermeras que participaron introdujeron a mujeres entre 8 y 12 semanas de gestación entre 1 de octubre del 2007 y 31 de diciembre del 2008, completando el estudio al final del 2009 cuando estas mujeres dieron a luz. Como criterios de inclusión de las mujeres se contó con factores de riesgo del tipo: índice de masa corporal (IMC) superior 25 kg/m2, DG o signos de ITG, macrosomía (> 4.500 gr) en anteriores embarazos, antecedentes familiares de primer o segundo grado de DM1 o DM2 o edad superior a 40 años. La intervención se hizo desde la 8-12 semanas hasta la 37 semana de gestación sobre la ganancia de peso, en forma de consejos dietéticos y de incremento del ejercicio físico. Dividiéndose, las mujeres según los consejos recibidos, un grupo con enfermeras que con un tiempo limitado (2 horas) dieron consejos genéricos y otro grupo donde se incluían consejos sobre actividad física (cuatro visitas) y dieta (3 visitas). En este grupo el mínimo de actividad física alcanzada fue el equivalente a 800 MET (multiples of resting metabolic equivalents) y la dieta se mantuvo entre 25-30% de grasas, con menos de 10% de grasa saturada, y entre 5-10% de ácidos grasos polinsaturados, con un máximo de un 10% de calorías en forma de sacarosa y entre 25-30 gr/d de fibra.Los dos objetivos primarios fueron la proporción de mujeres con DG según la SOG a las 26-28 semanas y el peso del recién nacido según edad gestacional, y los recién nacidos con peso superior a 4000gr o 4500 gr; y, como objetivos secundarios la ganancia materna de peso y la utilización de medicación antidiabética por las madres
De 2271 mujeres cribadas, 520 (22.9%) se incluyeron en el grupo de intervención (GI) y 496 (21.8%) en el grupo control (GC), quedando al final 343 (66.0%) en el GI y 297 (59.9%) en el GC, aunque 81 (22.6%) del GI y 93 (31.3%) del GC tuvieron una SOG anormal entre las 8-12 semanas de gestación por lo que fueron excluidas. Al final quedaron 219 (89.0% recibieron intervención) en el GI y 180 (91.8%
recibieron intervención) en el GC. En todas estas mujeres no se constataron diferencias entre ambos grupos en los objetivos primarios a las 26-28 semanas de gestación, de modo que la proporción de DG entre ambos grupos no fueron distintos: 15.8% (34/216) de las mujeres del GI frente a 12.4% (22/179) del GC. Además de la ganancia de peso, la preeclamsia, o utilización de medicación antidiabética fueron parecidos.
La edad gestacional y los partos, por su parte, fueron parecidos entre ambos grupos (39.461.9 versus 39.661.3 semanas), aunque el peso al nacer, por edad gestacional y la longitud de los recién nacidos por edad gestacional fue más bajo en el GI. Sin embargo, si se analiza por subgrupos aquellas mujeres con mayor adherencia terapéutica en el GI disminuyeron el riesgo de DG frente al GC (27.3% versus 33.0%, p= 0.43). Por lo que se concluye que la intervención es efectiva en controlar el peso de los recién nacidos y en la longitud de los mismos al nacer pero en general no tuvo efecto en la prevención de la DG. Algo que contrasta con los resultados de estudio HAPO donde los niveles de glucemia estuvieron relacionados con la longitud del recién nacido al nacer. Con todo, se señala que el hecho que la cantidad de mujeres incluídas fueron inferiores a las necesarias en la hipótesis de detectar al menos un 40% de diferencia de DG entre los grupos, y la cantidad de mujeres excluídas a las 8-12 semanas fue excesivamente alto (23.6% GI vs, 31.3% GC), se restó potencia al estudio. Queda claro sin embargo, que intervención activa sobre los estilos de vida influyen en peso al nacer aunque no en la incidencia de DG salvo en aquellas mujeres con mayor adherencia al cambio de comportamiento.

Luoto R, Kinnunen TI, Aittasalo M, Kolu P, Raitanen J, Ojala K, Mansikkamäki K, Lamberg S, Vasankari T, Komulainen T, Tulokas S. Primary Prevention of Gestational Diabetes Mellitus and Large-for-Gestational-Age Newborns by Lifestyle Counseling: A Cluster-Randomized Controlled Trial. PLoS Med. 2011 May;8(5):e1001036. Epub 2011 May 17.

Nuevo ¿consenso? sobre la diabetes gestacional del IADPSG

Nuevo ¿consenso? sobre la diabetes gestacional del IADPSG
Se trata de un artículo interesante que repasa los criterios actuales sobre el manejo de la diabetes gestacional (DG), si bien es cierto que solo son opiniones del panel de expertos de la International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups -IADPSG. Unas opiniones que no reflejan la posición de la organización este documento pero que dicen mucho más de simples pareceres, es un análisis pormenorizado de la actual situación de esta entidad que ha sido definida como “como cualquier grado de intolerancia hidrocarbonatada ocurrida durante la gestación”,
Desde hace 40 años que se establecieron criterios con los que identificar las mujeres con mayor riesgo de desarrollar la DG, con el fin de evitar los riesgos perinatales inherentes a esta condición, ha sido sido este un asunto controvertido, dados los factores confusionales que concurren, como el peso del recién nacido, la edad de la madre, las cesáreas..., y el tema de la costefectividad, no existiendo aún actualmente un criterio mundialmente admitido. La U.S. Preventive Services Task Force, the U.K. National Health Service, y la Canadian Task Force on the Periodic Health Examination con las evidencias en la mano ni afirma ni niegan contra el cribaje de la DG. Mientras el U.K. National Institute for Health and Clinical Excellence se pronuncia a favor de su costefectividad.
Un poco por esto, dice el documento, se diseño y desarrolló el HAPO study; un estudio que relacionó los niveles de glucosa de la madre con los resultados perinatales, mediante la implementación de una SOG con 75 gr de glucosa en una cohorte multicultural de 25,000 mujeres en el primer trimestre de gestación, y con un ciego de los cuidadores en cuanto al nivel glucémico salvo cuando la GB era mayor de 105 mg/dl o de 200 mg/dl a las 2 horas de la SOG. Se estudiaron los objetivos primarios de los recién nacidos con peso superior al perceptil 90, cesáreas, hipoglicemias neonatal, péptico C superior al 90 perceptil, preeclamsia, ..., demostrando una relación continua entre la elevación glucemica de la madre y los objetivos primarios o secundarios, y todo ello independiente de otros factores de riesgo, y sin existir umbrales de riesgo definidos. Estos datos, señalan, son congruentes con otros estudios más modestos ( índios Pima, estudio Danés, Toronto, Sacks et al, Ferrara et al...
A partir de aquí, la idea de los integrantes de esta organización es trasladar estas evidencias a la práctica clínica haciendo especial hincapié en que existe una asociación continua entre la glicemia materna y los resultados perinatales, de tal modo que existe la necesidad de identificar las mujeres susceptibles de alteraciones glucemicas con el fin de evitar riesgos perinatales.
Se plantea de utilizar la HbA1c en el diagnóstico (valores superiores a 6.5%) tal como se propone recientemente –y de la que hemos hablado en otros pots- y aunque la posición del IADPSG es favorable a su uso, no la recomiendan en exclusividad para el diagnóstico. No recomiendan practicar una SOG con 75 gr entre las 24-28 semanas de gestación rutinariamente, pero sí una GB, que si es mayor a 5.1 mmol/l (92 mg/dl) será automáticamente clasificada de DG, y a partir de aquí si es negativa, practicar la SOG. Concluyen el artículo dejando varias preguntas en el aire, que tienen que ver con la costefectividad de las pruebas, los umbrales de tratamiento glicemico en la DG, el manejo ulterior de las DG tras el parto y por último seguimiento de los niño cuyas madres tuvieron DG.
***** International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy. Diabetes Care, volume 33, number 3, march 2010

****HAPO Study Cooperative Research Group. The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. Intl J Gynaecol Obstet 2002;78:69–77

****HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, Hadden DR, McCance DR, Hod M, McIntyre HD, Oats JJ, Persson B, Rogers MS, Sacks DA, Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;358:1991–2002