Cuando nos plateamos tratar la prediabetes (PRED) con fármacos apuntamos a solucionar o tratar una situación patológica con riesgo de generar complicaciones, cuando en la PRED no es en general así, pues se trata de una situación bioquímica en la que la glucemia basal (GB) se encuentra por debajo de los valores de la diabetes tipo 2 (DM2) pero que estadísticamente tendría un riesgo mayor de debutar con DM2. Riesgo pequeño, según veremos en el artículo que comentamos, pues apuntan que aproximadamente dos tercios de los pacientes con PRED no desarrollaran DM2. (Sigue leyendo...)
La prediabetes aumenta el riesgo de fractura en las mujeres
A la diabetes (DM) se la ha considerado un factor de riesgo de osteoporosis pero las evidencias nos muestran que el paciente con DM tipo 2 (DM2) tiene mayor densidad ósea, aunque paradójicamente un mayor riesgo de fractura; una paradoja que se fundamenta en que es un paciente con mayor índice de masa corporal (IMC) que puede ser la causa de un aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y con ello reduce el riesgo de fractura, aunque la hiperglucemia (alteraciones del colágeno, matriz ósea,…), la adiponectina (que está reducida), las incretinas (reducidas en estos pacientes), las complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía…), y con ello el mayor riesgo de caídas, y ciertos antidiabéticos (glitazonas -GTZ-, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)) que actuarían sobre la microarquitectura del hueso,.. aumenten este riesgo.
En un estudio que comentamos de Leidig-Bruckner G et al (2014) que investigó la prevalencia de osteoporosis (según una DMO inferior a −2,5 desviación estándar (SD), T-score en columna lumbar (CL) y cuello femoral (CF)) y las fracturas por fragilidad como determinantes de la DMO en una cohorte de pacientes con DM tipo 1 (DM1) y DM2, no se encontraron diferencias en la DMO entre los pacientes con DM1 o DM2, aunque éste fue mayor en los DM2 que en los individuos del grupo control (p inferior 0,0001).
La prevalencia de osteoporosis según DMO (T-score inferior a −2,5 SD) fue equivalente entre ambos grupos de DM, pero inferior en los DM2 que en los controles. Según éste hubo mayor osteoporosis que se correlacionó positivamente con el IMC y negativamente con la edad, pero no con parámetros específicos relacionados con la DM (sean la HbA1c, complicaciones micro o macrovasculares o fármacos,.. ) en todos los subgrupos.
En cuanto a la prevalencia de fracturas por fragilidad fue baja (5,2%), no siendo diferente según los distintos grupos de DM. Los pacientes con fractura tuvieron menor IMC en comparación con aquellos sin fracturas; y sorprendentemente según la DMO la mayoría de ellos tuvieron un T-score superior de −2.5 SD (o sea, sin osteoporosis). Según dicho estudio las fracturas son similares en DM1 como en DM2, y no estaban relacionadas con presentar una T-score inferior a −2,5 SD.
Hoy hablaremos sin embargo de la prediabetes (PRED) que también estaría asociada con mayor riesgo de fractura pues se asocia con un menor recambio óseo y también, como la DM2, a una peor microarquitectura del hueso trabecular.
Como diferencia a los pacientes con DM los con PRED tendrían una mayor resistencia a la insulina (INS) lo que se asociaría con una DMO más reducida y una pérdida ósea más rápida que podrían aumentar el riesgo de fractura. Y este es el objetivo de este estudio, evaluar si la PRED aumenta el riesgo de fractura, en este caso en mujeres de mediana edad sin DM2. Y como objetivo secundario si este riesgo de fractura es independiente de la DMO.
En total se analizaron a 1.690 mujeres de 49,7 (±3,1) años, 25,9% de raza negra 11,7% chinas, 12,7% japonesas y un 49,8% blancas con un IMC al inicio de 27,6 (±6,6). De éstas 225 (13,3%) tenían PRED y 1.465 no tenían PRED antes de su inclusión en el estudio. En cuanto a las fracturas 25 (11,1%) se produjeron en el grupo de PRED mientras que 111 (7,6%) en el grupo sin PRED.
Tras ajustar por edad, IMC, tabaquismo, raza, y utilización de medicamentos relacionados con la osteoporosis, la PRED antes del inicio de estudio se asoció con más fracturas hazard ratio (HR) por fractura en PRED frente a no PRED de 2,20 (IC 95% 1,11-4,37; p 0,02), o un riesgo absoluto aleatorio de fractura de 6,3 por 1000 persona-años en personas sin PRED antes del inicio del estudio que se incrementa entre 3-7 fracturas por 1000 persona-años en personas con PRED; una asociación que se mantuvo aún el IMC al inicio del seguimiento.
Un incremento de fractura que se dio en la PRED pero no en la DM2.
En los 3 estudios anteriores publicados (varones, ancianos..) esta asociación no fue tan evidente. Concluyen que las mujeres en edad media de la vida (pre o perimenopáusicas) con PRED e independientemente de su IMC tiene mayor riesgo de fractura que las que no tienen esta alteración metabólica o presentan DM2. Algo que sorprende.
Prediabetes: Balance entre riesgos y beneficios
Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi
La dicotomía propia de los diagnósticos de enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2 (DM2), la dislipemia o la hipertensión arterial (HTA), se basan el cálculo de riesgos a partir de cierta cifra. En el ejemplo que nos atañe, una persona con una HbA1c de 6,4% se encuentra más cercana en riesgo al 6,5% que a una persona en 5,8%, pese a que el “cajón” en el que “metemos” a cada paciente sea diferente. Existen, además, condicionantes clínicos o factores de riesgo (FR), que sin poder ser tildados de enfermedad, modifican el estado de salud de un paciente. La resistencia elevada a la insulina, por ejemplo, difícilmente considerada una enfermedad, es un condicionantes que modifica sin lugar a dudas el curso de la DM2 o incluso de tratamiento.
Comienzan remarcando las diferencias que hay en el diagnóstico de PRED por parte de las diferentes sociedades científicas. Si bien la American Diabetes Association (ADA) define la PRED con niveles de HbA1c entre 5,7 y 6,4%, otros consensos (con la ADA entre sus integrantes) recomiendan valores entre 6,0 y 6,4% para el diagnóstico de lo que ellos llaman “hiperglucemia subdiabética”. Los valores de la glucemia basal alterada (GBA) varía entre 100 y 126 mg/dl para la ADA o la Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE), y entre 110 y 126 mg/dl para la Organización Mundial de la Salud (OMS) o la Federación Internacional de Diabetes (IDF).
Las diferentes sociedades no sólo presentas criterios diagnósticos diferentes, sino que sus recomendaciones terapéuticas también son distintas. La ADA recomienda metformina (MET) y cambios de los estilos de vida (MEV). La AACE recomienda objetivos lipídicos y de presión arterial (PA) similares a las personas con DM2, así como MEV y medicación hipoglucemiante especialmente aquella que ayude a perder peso. La OMS no da unas recomendaciones específicas, pero recomienda comer sano, perder peso, ser físicamente activo y no fumar. La IDF propone el uso de MET como hacía la ADA, y el consenso formado entre ADA, IDF y EASD (European Foundation for the Study of Diabetes), reconoce que falta evidencia científica para poder recomendar fármacos e intervenciones que supongan un coste-beneficio adecuado.
Entonces, ¿por qué identificar a las personas con PRED? La prevalencia de PRED es alta y, en promedio, estas personas tienen un mayor riesgo de desarrollar DM2, complicaciones diabéticas y otras enfermedades relacionadas, en comparación con aquellas con normoglucemia. En consecuencia, la carga de salud de la PRED a nivel de la población es sustancial, lo que subraya la necesidad de iniciativas tempranas para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, al mismo tiempo, existe una gran heterogeneidad en el riesgo individual entre las personas con PRED. Y aquí radica el quid de la cuestión: ¿cómo aseguramos una intervención temprana en aquellos con una enfermedad progresiva como la PRED, al mismo tiempo que encontramos el equilibrio entre el tratamiento insuficiente y el tratamiento excesivo? Este equilibrio es esencial para evitar la medicalización y un estigma innecesario, para garantizar un número razonable de casos necesarios a tratar (NNT) en los programas de prevención y para mantener controlados los costes sanitarios.
Según los autores la clave para poder resolver estas cuestiones radica en conocer el riesgo de evolución a DM2 que presenta cada individuo. Dependiendo de la definición empleada y la población examinada, un 10-50% de los individuos con PRED evolucionarán a DM2 en un plazo de 5-10 años, siendo aquellos con GBA e intolerancia a la glucosa (ITG) los que presentan un mayor riesgo. Otros estudios demostraron que el riesgo de evolución de PRED a DM2 dependía en mayor medida del peso corporal.
-NOTA: Cabe destacar que no nombran ni referencian datos del estudio PREDAPS (Evolución de Pacientes con Prediabetes en Atención Primaria de Salud) realizado por RedGDPS, siendo los datos presentados mucho más abultados que los observados en nuestro estudio. Recordemos que el PREDAPS arrojaba datos de evolución de DM2 en torno al 4,2% de las personas con PRED al quinto año, muy alejados del 50% que observan otros estudios-
La DM2 es prevenible o al menos retrasable, y en este caso, son varias las intervenciones que lo han demostrado. El conocido Diabetes Prevention Program (DPP) presentaba un NNT de 7 pacientes tras un seguimiento de 3 años, y sus análisis pos hoc demostraron que, si la intervención se centraba en los grupos de mayor riesgo, ese NNT disminuía.
Para poder conseguir un balance entre la reducción de los riesgos y un control de costes, de medicalización y de estigmas innecesarios, los autores proponen varios puntos.
El primero de ellos es abandonar el término PRED para hablar de “Hiperglucemias Intermedia” con el objetivo de no estigmatizar y de abandonar la implicación de pre-enfermedad. Además, proponen cuatro escenarios posibles sobre la PRED. El primero de ellos, no hacer intervención y asumir que el 25% de los pacientes desarrollarán DM2 en 5 años.
El segundo, mantener lo conocido hasta ahora, hacer MEV y conseguir que sólo 1 de cada 8 pacientes intervenidos prevenga esa DM2 a causa de la intervención. El tercer escenario propuesto es bajar los criterios de DM2 tratando a las personas con PRED como pacientes con DM2. Se desconoce el NNT aproximado para prevenir complicaciones en este caso, pero se teoriza una mayor facilidad para alcanzar la remisión de la DM2 al comenzar antes a trabajar por ella.
Y el último escenario propuesto consiste en estratificar el riesgo de las personas con PRED y realizar intervenciones sólo en ese grupo, bajando así el NNT a 4. Las preferencias de los autores entre los diferentes escenarios posibles se debaten entre bajar el diagnóstico de DM2 (escenario 3) y la intervención exclusiva de los grupos de riesgo y la supresión del término de PRED (escenario 4).
Aunque los escenarios han sido analizados por “risk engines” (calculadoras de riesgo) como QDiabetes, son necesarios estudios al respecto comparando todas las posibilidades y estableciendo los costes-beneficios de todas ellas.
Por último, recuerdan que incluso los defensores más firmes del uso del término PRED, como la ADA, enfatizan que la PRED no es una enfermedad, sino un factor de riesgo. Por lo tanto, alientan a tener cuidado de no enmarcar la PRED como una pre-enfermedad real cuando se dirijan a los pacientes, a otros compañeros o a los organismos competentes en la toma de decisiones.
En conclusión, se apuesta por un enfoque más refinado del riesgo, pudiendo equilibrar así el gasto de recursos. Serán necesarios estudios ulteriores para poder definir con exactitud las mejores intervenciones.
Cuídense.
La metformina reduce la gravedad de la COVID-19 en pacientes con prediabetes
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Estudios previos sugieren que la metformina (MET) se asocia con una reducción de la gravedad de la Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) en individuos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en comparación con otros antihiperglucémicos.
La MET también se utiliza en otras situaciones clínicas, como la prediabetes (PRED) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP), ambas son enfermedades comunes que aumentan el riesgo de COVID-19 grave.
El objetivo principal fue la gravedad clínica del COVID-19. La gravedad clínica se clasificó utilizando la Escala de Progresión Clínica (EPC) establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la investigación clínica de la COVID-19 estructurada en cinco categorías: "leve" ( gravedad 1-3 de la OMS); " leve con asistencia a urgencias" ( gravedad 3 de la OMS); "moderada" ( gravedad 4-6 de la OMS); "grave" ( gravedad 7-9 de la OMS); y "mortal/paliativo" ( gravedad 10 de la OMS)
Como los pacientes sin DM2 no suelen estar tratados con otros tratamientos hipoglucemiantes, se consideraron como controles otros medicamentos relacionados con la prediabetes o el SOP, en este caso, levotiroxina y ondansetrón. Los participantes del grupo control eran individuos con PRED o SOP que utilizaban levotiroxina u ondansetrón por afecciones no relacionadas con la PRED. Se desarrollaron dos cohortes de pacientes afectados por la COVID-19: una con PRED y la otra con SOP. Para la cohorte con SOP, se evaluaron 282 pacientes (MET frente a levotiroxina) y 501 pacientes (MET frente a ondansetrón). En la cohorte con PRED, se evaluaron 3.136 pacientes (MET frente a levotiroxina) y 8015 pacientes (MET frente a ondansetrón).
En la cohorte del SOP, no se observó una asociación significativa entre el uso de MET y la disminución de la gravedad de COVID-19 en comparación con el grupo de control de levotiroxina, pero si se asoció con una incidencia significativamente menor de " leve con asistencia a urgencias" o peor odds ratio (OR) 0,101 (IC 95% 0,061-0,166), y "moderada" o peor OR 0,094 (IC 95% 0,049-0,18) en comparación con el ondansetrón.
En la cohorte con PRED, en comparación con la levotiroxina, la MET se asoció con una incidencia significativamente menor incidencia de COVID-19 con una gravedad "leve" o peor OR 0,636 (IC 95% 0,455-0,888), p inferior a 0,03 y "moderada" o peor gravedad OR 0,493 (IC 95% 0,339-0,718), p inferior a 0,0009. En comparación con el ondansetrón, la MET se asoció con menor incidencia de "ED leve" o peor gravedad OR 0,039 (IC 95% 0,026-0,057), "moderada" o peor OR 0,045 (IC 95% 0,03-0,069), "grave" o peor OR: 0,183 (IC 95% 0,077-0,431), p inferior a 0,0004, y "mortal/paliativo" OR 0,223 (IC 95% 0,071-0,694), p inferior a 0,03.
Este estudio presenta bastantes limitaciones. Por una parte, en estas patologías: PRED y SOP no se puede prescribir otros antidiabéticos y por ello no ha sido posible comparar a la MET con sus lógicos competidores. Por otra parte, los comparadores elegidos: levotiroxina y ondansetron no presentan las mismas características que la MET, y están indicados en otras patologías como agentes hipotiroideo y antieméticos no comparables a los efectos de la MET. Y además, las patologías que inducen el uso de levotiroxina y ondansetrón pueden presentar circunstancias totalmente diferentes a las habituales de un paciente tratado con MET. Todos estos aspectos hacen difícil sopesar la relevancia de las principales conclusiones de este trabajo.
Pero lo que sí se puede deducir es que en lo que respecta al pronóstico de la COVID-19 comparando la MET con otros fármacos, aunque sean de clases terapéuticas muy diferenciadas, persiste el beneficio de la MET frente a estos competidores. Y además, en entornos diferentes al de la DM2 la MET también sigue siendo un referente.
Lo cierto es que la MET nunca nos defrauda: en pacientes con PRED o SOP con COVID-19 se asocia con un cuadro clínico menos grave.
Los eventos cardiovasculares en el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)
Hoy comentamos unos datos recientes de un estudio clásico del que aún hoy se siguen extrayendo resultados que se vierten en los distintos congresos de diabetología. El estudio es el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) del que se han extraído cantidad de recomendaciones para la prevención secundaria de la diabetes tipo 2 (DM2). En este caso se comentan los resultados de la intervención sobre los estilos de vida (MEV) y de la metformina (MET) a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares (EvCV).
Este estudio que se inició en 24 clínicas de EEUU entre los años 1996-2002, con un seguimiento medio de 3 años, en 3.234 individuos mayores de 25 años con prediabetes –PRED- (entonces con intolerancia a la glucosa -ITG), y tras ello con glucosa basal alterada (GBA), o una glucosa basal (GB) entre 95-125 mg/dl y un IMC superior a 24 kg/m2 (raza caucásica). Finalizó en sensu estricto en el 2001.
El estudio se inició con cuatro grupos, uno de MEV (1.079), otro MET (1.073), y otro troglitazona (585, una glitazona que al dar problemas hepáticos fue interrumpida) y un grupo placebo (1.082).
Las características del grupo de MEV fueron la de modificar la dieta (menos calorías y grasas), y la actividad física (150 minutos semanales) con el objetivo de reducir y/o mantener el peso corporal al menos 7% más bajo. Los primeros resultados a los 2,8 años (rango 1,8-4,6) fueron que la MEV se produjo una reducción de la incidencia de la DM2 del 58% (IC 95%, 47- 66%), superior a la MET que fue de un 31% (IC 95% 17- 43%). En ambos grupos el predictor de la incidencia de la DM2 fue la pérdida de peso.
A los 2,8 años se continuó el estudio sobre aquellos individuos que quisieron en el conocido como DPP Outcomes Study (DPPOS) que duró más de 10 años. En éste el 86% (n = 1.861) de los participantes del grupo de MET y placebo continuaron. En los pacientes mayores de 60 años en seguimiento la MEV redujo el debut de DM2 en un 71%, en aquellas mujeres jóvenes, obesas o con antecedentes de diabetes gestacional (DG) la MET generó una reducción de la DM2 de un 54%.
De los resultados a los 20 años de su inicio ya dimos cuenta en un post anterior.
Los objetivos en el DPPOS 1 (2002-8) y DPPOS 2 (2008-15) fueron determinar el debut de la DM2, de las complicaciones microvasculares (riñón, ojo y nervios) y las implicaciones económicas. A partir del 2015 se desarrolla el DPPOS 3 que finalizará el 2021.
El DPPOS mostró una reducción de la retinopatía diabética (RD) en forma de odds ratio (OR) de 0,69 el 5º año, del 0,73 el 11º año, y de 0,43 el 16º años del DPPOS. A los 20 años no se encontraron diferencias entre los grupos.
En cuanto a la prevención del riesgo cardiovascular (RCV), estudiado a partir del 2008 (DPPOS 2) es de lo que se comenta en este post. Esta pretensión se fundamente en estudios anteriores, en época preestatínica, como el clásico UKPDS study (United Kingdom Prospective Diabetes Study), aunque no propiamente de prevención de la DM2, que mejoró los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y del RCV y de calcificación coronaria. La MET redujo inicialmente no significativamente, aunque sí tras la finalización del estudio, el IAM en un 39%, el AVC un 41% en personas con sobrepeso recientemente diagnosticadas de DM2. Y el Da Qing Diabetes Prevention Study que mostró como la MEV benefició la MCV a los 23 años y los EvCV tras 30 años de seguimiento.
La cohorte que aún hoy fundamenta la DPPOS (2020) es de 2055 personas con una edad media de 72± 9 años y un IMC de 32 ± 7 Kg/m2 y el 47% toman MET; de las cuales 681 (33%) no tienen DM2 y 1374 (67%) presentan DM2; como se ve la cohorte ha ido evolucionando.
Hay que informar que durante el DPPOS la aleatorización de la MET no fue enmascarada y se continuó hasta que la HbA1c fue superior al 7% a partir del que se interrumpió.
Los objetivos de esta entrega fueron la aparición de un primer episodio de EcCV o MACE (major
cardiovascular event) en forma de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) o fallecimiento por dichas causas (MCV). También se incluyó la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), enfermedad coronaria, y revascularización arterial.
Según estos resultados ni la MET ni la MEV reducirían los objetivos primarios, así la MET frente a placebo mostraría un hazard ratio (HR) 1,03 (IC 95% 0,78–1,37; p 0,81) y la MEV frente a placebo un HR de 1,14 (IC 95% 0,87–1,50; p 0,34).
Así ni la MEV ni la MET reducirían los EvCV a los 21 años del seguimiento de un estudio (HbA1c media de 6%) de prevención de la DM2, el DPPOS. Algo que iría en consonancia con los resultados en MEV del estudio Look AHEAD trial (Action for Health in Diabetes ) en pacientes con DM2.
Como contrapunto el Da Qing study, que hemos comentado, a los 30 años de seguimiento mostró como la MEV era capaz de reducir los EvCV HR 0,74 (IC 95% 0,59–0,92); la explicación que se encontró es que eran pacientes de mayor RCV con una mayor proporción de fumadores, con HTA y DM2 pero hiperglucemia y más EvCV.
Los pasos diarios y la mortalidad
De vez en cuando hablamos del ejercicio físico y su relación con la diabetes (DM), con sus complicaciones y con la mortalidad; en general se admite, y recogen las Guías de Práctica Clínica (GPC), que un tiempo mínimo de 30 minutos al día de ejercicio leve o moderado durante al menos 5 días -150 minutos- semanales de actividad física serian capaces de reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) y en personas susceptibles, como son los que padecen prediabetes (PREDM) retrasar o prevenir el debut de la diabetes tipo 2 (DM2). En éstos el ejercicio físico se relaciona con una menor mortalidad cardiovascular (MCV) y mortalidad por cualquier causa (MCC), dado que éste permite aumentar la sensibilidad a la insulina (INS), mejorar el control glucémico, controlar los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y reducir y mantener del peso corporal conseguido.
Los estudios al respecto se estudian relacionado el tiempo, el tipo de ejercicio a nivel subjetivo o utilizando un equivalente metabólico en valores MET (1 MET=1 kcal/ h por kg de peso corporal), asignando 2,5 en ejercicio suave, 4,5 moderado, 6,5 mediano-fuerte y 8,5 alto o ejercicio intenso, incluyendo la duración del mismo y habitualmente por semana (METS semanales).
Según éste modelo, en un estudio que comentamos hace algunos años con población de Taiwan (Chi Pang Wen et al), se demostró como los individuos inactivos o de escasa actividad tuvieron un incremento de riesgo un 17% para MCC, hazard ratio (HR 1,17, IC 95% 1,10–1,24) y un 11% incremento en la mortalidad por cáncer (HR 1,11, IC 95% 1,01–1,22). Según este la cantidad de tiempo dedicado al ejercicio físico diario en población asiática para obtener una mejoría en términos de salud (tanto en general como por cáncer) fue la mitad de la recomendada en las GPC. Según este con 2 horas a la semana de ejercicio de intensidad vigorosa produce el mismo beneficio que 4 horas a la semana de ejercicio de intensidad moderada.
Hoy sin embargo, hacemos un comentario sobre otro método de medir la actividad física y con resultados algo distintos, la de la monitorización de los pasos diarios, algo que se puso de moda hace algunos años con los podómetros y en la actualidad mediante los smartphone y programas (application, APP) al efecto. En este sentido 10.000 pasos serían los pasos diarios mínimos para mantener una salud óptima; una cifra que apuntan no tiene un respaldo científico, unas evidencias que lo avalen, y que se han puesto en evidencia por GPC como la Physical Activity Guidelines y la US 2018 Physical Activity Guidelines e incluso con las directrices ad hoc del Wold Health Organization (WHO) 2020; al tiempo que, afirman, que el número de pasos y el riesgo de mortalidad estarían relacionados a su vez con características particulares del individuo, de su edad y de su sexo.
Revisiones sistemáticas anteriores encontraron que la cantidad de estudios con este sistema de conteo de pasos era demasiado pequeña para poder hacer un metaanálisis.
Cada estudio debía garantizar que los participantes (mayores de 18 años) hicieran un conteo de sus pasos mediante un aparato ad hoc durante una semana y que éstos fueran seguidos hasta su fallecimiento por cualquier causa (MCC) identificados por su certificado de defunción (objetivo primario).
Se relacionó la cantidad de pasos según cuartiles y la MCC, siendo la referencia el cuartil de pasos inferior, mediante un sistema de regresión aleatoria proporcional Cox, calculando los riesgos aleatorios en forma de HR. A su vez se agruparon los pacientes en más jóvenes de 60 años y con edad superior a este nivel según la definición del WHO 2020 para personas mayores, a partir de los que se diseñaron dos modelos, uno por edad y sexo y otro por factores sociodemográficos, estilos de vida, e indicadores de salud.
Se identificaron 15 estudios, de los que siete estaban publicados (el anterior metaanálisis ad hoc solo incluyó a cinco) y 8 estudios sin publicar, todos ellos realizados entre los años 1999 y 2018.
En total se analizaron a 47.471 individuos adultos y a 3.013 fallecimientos (10,1 por 1000 participante años) durante 7,1 años (rango intercuartil IQR 4,3-9,9), o un sumatorio de seguimiento de 297.837 persona/años.
El cuartil medio de pasos diarios fue de 3.553 (cuartil 1º), de 5.801 en el cuartil 2º, 7.842 en el cuartil 3º, y de 10.901 para el cuartil 4º.
En comparación con el cuartil más bajo la HR por MCC fue de 0,60 (IC 95% 0,51–0,71) en el cuartil 2º, de 0,55 (IC 95% 0,49–0,62) en el cuartil 3º, y de 0,47 (IC 95% 0,39–0,57) para el cuartil 4º.
En mayores de 60 años se redujo la MCC cuando el número de pasos por día estuvo entre 6000-8000 y en menores de 60 años entre 8000-10000 por día.
En cuanto al esfuerzo, ajustando los pasos por el tiempo utilizado, comparando el cuartil 1º con el cuartil 4º las tasas de pasos por tiempo más altas y la MCC se atenuó pero se mantuvo significativamente según el tiempo en los 30 minutos (HR 0,67 IC 95% 0,56–0,83) y en los 60 minutos (HR 0,67 IC 95% 0,50–0,90), aunque no fue significativo el tiempo por día caminando en al menos 40 pasos por minuto (HR 1,12 IC 95% 0,96–1,32) y en al menos 100 pasos por minuto (HR 0,86 IC 95% 0,58–1,28).
Concluyen que cuanto más pasos se dan al día menor sería el riesgo de MCC, pero hasta un nivel que varía con la edad (≥60 años, se llega a una meseta a los 6.000-8.000 pasos diarios, y en menores de esta edad entre 8,000-10.000 por día), de ahí que habría una asociación curvilínea con la MCC.
¿Nuestros pacientes modifican sus hábitos al ser conscientes de tener prediabetes?
Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi
Sabemos que hacer partícipes a los pacientes de su enfermedad, consigue, en líneas generales una mejor adherencia al tratamiento, mejores resultados en cuanto a objetivos y una mejor relación profesional-paciente. Sin embargo, cuantificar esta mejora es siempre interesante de analizar con el fin de valorar el esfuerzo que debemos dedicarle.
En el año 2015, se publicó un estudio que analizaba los hábitos de salud de personas conscientes de su prediabetes (PRED) frente a las que no lo eran entre los años 2007 y 2010. En él, se mostraba una relación entre la propia consciencia de la enfermedad y una mejora en los hábitos relativos al ejercicio y la intención de perder peso. El artículo que hoy analizamos en el blog, es un estudio secundario basándose en los mismos cuestionarios, pero entre los años 2015-16.
Se trata de un estudio sobre la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), basada en una encuesta transversal y bianual diseñada para ser representativa de la población de Estados Unidos (EEUU). Para ello, se analizaron 1.454 personas con PRED, de donde se obtuvieron dos mangas de 413 pacientes conscientes de su enfermedad y 389 sin conciencia de enfermedad. El resto hasta los 1454 no se incluyeron en la comparación. Los grupos finales fueron balanceados por índice de masa corporal (IMC), HbA1c, raza, educación y vecindario. Se analizaron encuestas donde se les planteaba el posible riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2 (DM2), su estado de salud, el deseo de perder peso, hábitos de dieta y hábitos de actividad física. Los investigadores tomaron como pacientes sin conciencia de PRED, aquellos que referían no haber sido nunca informados de su condición. Es decir, ya sea que no fueron informados, o que olvidaron que habían sido informados.
Lo primero a destacar en los resultados es que el grupo de varones es significativamente mayor en el grupo de personas sin conciencia de PRED (42,9% frente 55,8%). Por otro lado, el grupo consciente de su PRED se realizó más análisis de rutina (80,2% vs 49,1%) y acudieron más a sus citas médicas, llevando así un mejor control médico de su patología.
Como cabía esperar, el grupo consciente de su PRED consideró tener un mayor riesgo de desarrollar DM2 en un futuro de forma estadísticamente significativa (67,1% vs 24,9%). Además, contestaron tener peor estado de salud que aquellos sin conciencia de PRED (p = 0,006), se consideraban más obesos y eran más propensos a creer que debían disminuir de peso (p menor de 0,001).
Sin embargo, y en contraposición a lo obtenido en el estudio de los años 2007-10, los pacientes no presentaron mejores hábitos en cuanto a la alimentación ni a la actividad física. De hecho, el grupo que desconocía su diagnóstico presentó mejores datos en cuanto a la actividad física diaria moderada (p = 0,001).
En conclusión, la conciencia de PRED parece ir asociada a una peor percepción del estado de salud del paciente; pero a pesar de ello, no parece alterar ni sus hábitos alimentarios y ni los relativos al ejercicio. Los autores justifican estos resultados por la falta de percepción de gravedad de la DM2 y la ausencia de beneficio terapéutico en las personas con PRED.
Serán necesario estudio ulteriores que nos permitan aclarar cómo influyen los diferentes aspectos sobre los hábitos de salud y cómo podríamos trabajar con ellos desde el inicio tras el diagnóstico de PRED.
Cuídense.
Cribado de la prediabetes y la diabetes de tipo 2
Declaración de las recomendaciones de la US Preventive Services Task Force.
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Es conocida la alta prevalencia de prediabetes (PRED) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en nuestro medio. Los pacientes con PRED presentan un alto riesgo de progresar a DM2, actualmente las estimaciones del riesgo de progresión varían mucho, quizá por las diferencias en la definición de PRED o por la heterogeneidad de esta. Lo que sí es seguro es que las intervenciones sobre los estilos de vida (MEV) como la alimentación y la actividad física han demostrado que en personas con PRED previenen o retrasan la progresión hacia la DM2. Por ello es de vital importancia establecer programas de cribado eficientes que permitan realizar un diagnóstico temprano de PRED y DM2 en adultos asintomáticos.
En 2015, el US Preventive Services Task Force (USPSTF) recomendó el cribado de la glucemia como parte de la evaluación del riesgo cardiovascular (RCV) en adultos de 40 a 70 años con sobrepeso u obesidad. El USPSTF también recomendó que los sanitarios ofrezcan o remitan a los pacientes con niveles de glucemia alterados a intervenciones intensivas de asesoramiento conductual para promover una dieta saludable y actividad física.
Para actualizar su declaración de recomendaciones de 2015, el USPSTF encargó una revisión sistemática de la evidencia actual. Esta revisión se centró sobre los beneficios y daños del cribado de la PRED y la DM2 en adultos asintomáticos (no embarazadas), y los beneficios y daños de las intervenciones sobre la PRED y la DM2 detectadas por el cribado o la DM2 de reciente diagnostico (como el asesoramiento conductual centrado en la dieta, la actividad física, los fármacos para el control de la glucemia, la presión arterial -PA- o los lípidos, en comparación con la ausencia de tratamiento o la atención habitual). La revisión también examinó la efectividad de las intervenciones en PRED para retrasar o prevenir la progresión a DM2.
Basándose en los datos que sugieren que la incidencia de DM2 aumenta a la edad de 35 años en comparación con edades más tempranas y en las pruebas de los beneficios de las intervenciones para la DM2 recién diagnosticada, el USPSTF ha disminuido a los 35 años la edad a la que comenzar el cribado.
En definitiva: La USPSTF recomienda el cribado de la PRED y la DM2 en adultos asintomáticos de 35 a 70 años que tienen sobrepeso u obesidad (definidos como un índice de masa corporal (IMC) ≥25 y ≥30 kg/m2, respectivamente). También recomienda que los sanitarios ofrezcan o remitan a los pacientes con PRED a intervenciones preventivas eficaces. (Recomendación B).
Esta recomendación sustituye a la declaración de recomendaciones del USPSTF de 2015 sobre el cribado de niveles de glucemia alterados y DM2 en adultos asintomáticos.
No es baladí que los factores de riesgo más importantes para desarrollar PRED y DM2 en adultos son el sobrepeso y la obesidad. Consecuencia de los malos hábitos de alimentación y del sedentarismo la obesidad está siendo un verdadero problema en nuestra sociedad y cada vez está más presente en pacientes jóvenes. Por ello es lógico pensar que la bajada del dintel de edad en el cribado puede ser resultado de esta epidemia de obesidad a edades tempranas. Recordar que otras sociedades también aportan su punto de opinión al respecto y no necesariamente coinciden con el USPSTF.
La Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda el cribado universal de PRED y DM para todos los adultos de 45 o más años, independientemente de los factores de riesgo, y en los adultos que tienen sobrepeso u obesidad (IMC ≥25 o ≥23 kg/m2 en personas asiático-americanas) con uno o más factores de riesgo, independientemente de la edad.
La Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE) recomienda el cribado universal de PRED y DM2 para todos los adultos de 45 o más años, independientemente de los factores de riesgo, y el cribado de las personas con factores de riesgo (independientemente de la edad).
¿Aprovechamos el diagnóstico de prediabetes para prevenir la diabetes?
Clasificación y comunicación de riesgos en la prediabetes según la glucemia y/o la hemoglobina glicada: estudio de cohorte PREDAPS
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
El término prediabetes (PRED) se refiere a situaciones en las que la glucemia o la hemoglobina glicada (HbA1c) son más altas de lo normal pero inferiores al punto de corte para el diagnóstico de diabetes (DM). Las personas con PRED presentan un mayor riesgo de desarrollar DM que las que no la padecen, pero algunas pueden revertir a normoglucemia. Identificar a los pacientes con PRED podría ser útil para disminuir el riesgo de DM o aumentar la probabilidad de volver a niveles normales de glucemia.
Existe controversia con respecto al límite inferior de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la HbA1c para definir la PRED. Los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para la PRED son: niveles de GPA de 100 mg/dL a 125 mg/dL y/o rango de HbA1c de 5,7% a 6,4%.
El Estudio de Atención Primaria sobre la Evolución de los Pacientes con Prediabetes (Estudio PREDAPS -PREDiabetes en Atención Primaria de Salud-) realizó un seguimiento de una cohorte de personas con PRED y otra sin trastornos del metabolismo de la glucosa. El estudio lo realizaron médicos de familia de toda España en el contexto de su práctica clínica diaria. En 2012, se inscribieron 1.184 personas con PRED; 831 completaron los cinco años de seguimiento, finalizado en el 2017. El seguimiento medio fue de 4,2 años.
Hoy comentamos un estudio realizado en la cohorte prospectiva de personas con PRED del estudio PREDAPS cuyo objetivo fue estimar valores que pronosticasen la evolución a DM o normoglucemia en estos pacientes.
Para este estudio, los participantes se dividieron en ocho categorías en función del diagnóstico inicial de PRED. Para cada categoría de PRED las principales medidas de resultado fueron: tasa de incidencia de DM ajustada por sexo y edad y tasa de incidencia de regresión a la normoglucemia ajustada por sexo y edad por cada 1000 personas-año, con intervalos de confianza (IC) del 95%. A partir de estas tasas de incidencia, se calculó la probabilidad de aparición de DM o de reversión a la normoglucemia durante el seguimiento. Asimismo, se calculó el número de participantes que desarrollaron DM, revirtieron a la normoglucemia y continuaron en los niveles de PRED.
Las tasas de incidencia global de DM y de reversión a la normoglucemia fueron de 42,8 por 1000 personas-año (IC 95%: 37,0-48,6) y 43,9 por 1000 personas-año (IC 95%: 38,1-49,8), respectivamente.
Llama la atención que la evolución de los participantes con PRED a lo largo de los cinco años de seguimiento fue bastante heterogénea, en función de los niveles basales de GPA y HbA1c.
La tasa de incidencia de DM más baja se observó en la categoría de PRED para la GPA de 100-109 mg/dL; y la más alta, en individuos con GPA de 110-125 mg/dL más HbA1c de 6,0-6,4%(6,2%, IC del 95%: 1,4-10,0).
La probabilidad de reversión a la normoglucemia fue del 31,2% (IC 95%: 24,0-39,6) en aquellos con GPA aislada de 100-109 mg/dL y del 6,2% (IC 95%: 1,4-10,0) en aquellos con GPA de 110-125 mg/dL más HbA1c de 6,0-6,4%. Como resultado, las probabilidades contra la aparición de la DM oscilaron entre 29:1 en individuos con GPA aislada de 100-109 mg/dL y 1:1 en individuos con GPA de 110-125 mg/dL más HbA1c de 6,0-6,4%.
De estos resultados podemos concluir que el pronóstico de los sujetos con PRED es muy heterogéneo, lo cual aporta bastante incertidumbre, pero no por ello podemos menospreciar nuestra labor con estos pacientes con PRED. Está demostrado que es muy importante realizar intervenciones preventivas en los pacientes con PRED que presenten altas probabilidades de evolucionar a una DM.
La diabetes tipo 2 en individuos delgados
La clasificación clásica de la OMS venía del 1965 y se basaba en la edad del paciente en el diagnóstico. En la del 1980, actualizada en el 1985, se introdujeron las dos clases de DM conocidas, la insulinodependiente, después llamada tipo 1 (DM1) y la no insulinodependiente o tipo 2 (DM2), añadiendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG).
En el 1999, además de los tipos etiológicos de la DM se añadieron las etapas clínicas de la enfermedad, desde la normoglucemia, a la hiperglucemia grave con cetosis, reintroduciendo los términos de tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2). Sin embargo, entre ambos quedaron categorías no del todo determinadas, como la DM autoinmune latente “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)”.
Con todo, la clasificación actual se divide en dos entidades fundamentales, la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2). Las diferencias entre ambas tienen que ver con la edad, inicio, el grado de pérdida funcional de las células betapancreáticas, el grado de insulinorresistencia, la presencia de anticuerpos relacionados con la DM, y la necesidad del tratamiento con insulina (INS) para la supervivencia. Sin embargo, los fenotipos entre la DM1 y DM2 se hacen menos específicos en la actualidad al existir una prevalencia de obesidad entre los jóvenes que condiciona DM2 precoces y de constatar cada vez más casos de DM inmunológica en los adultos.
Por tanto, las cuatro pruebas recomendadas para diagnosticar y clasificar la DM son la glucosa basal en ayunas (GB), la glucosa tras la sobrecarga de 75 gr de glucosa (SOG), la glucosa al azar en presencia de signos y síntomas de DM, y la HbA1c. Sin embargo, hoy por hoy se le añaden pruebas el como el péptido C, los autoanticuerpos contra células betapancreáticas, los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia (HOMA2-IR) y de la masa de células beta pancreáticas (HOMA2-B). Y es que el problema es que la DM2 es heterogénea pues se incluyen tanto aspectos genéticos y como ambientales, condicionando que no todos los pacientes con DM2 tengan insulinorresistencia o que la mayoría sean obesos. Y de esto va este post.
Así de ambos estudios se procesaron los datos antropométricos, de la SOG, y de laboratorio de ambos estudios. En el estudio PPSDiab además se realizaron pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, resonancias magnéticas (RMN), autoanticuerpos contra células betapancreáticas y de exclusión de la DM glucoquinasa-MODY (glucokinase maturity-onset diabetes of the young).
Según este análisis 33 (45%) de las mujeres con DM2 o PRED del estudio PPSDiab no presentaban características de síndrome metabólico (SM). No alcanzaron ninguna característica del SM según la puntuación del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III que no fuera la hiperglucemia, además los niveles de grasa hepática, triglicéridos (TRIG), los HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol), la proteína C reactiva (PCR), la presión arterial (PA) eran semejantes a la de los individuos sanos. Y en el estudio de Whitehall II, 62 (15%) de los casos incidentes de DM2 tuvieron los mismas características de falta de criterios.
Aún así los casos sin características de SM presentaron resistencia a la INS y secreción inadecuadamente baja de la INS. Estos datos contradicen la hipótesis de que factores relacionados con el SM serían el sustrato de la DM2 en todos los casos, y plantean la posibilidad de que existiera una segunda fisiopatología no relacionada al respecto. Y es que la DM2 se la asocia con la obesidad y el SM existe una importante proporción de pacientes que son delgados y llegan a desarrollar la DM2 lo que conformaría un subtipo de pacientes con deficiencia de la INS con un índice de masa corporal (IMC) medio de 22 kg/m², como muestra el estudio PPSDiab, en el que además los TRIG estaban normales, y la circunferencia de cintura reducida y la grasa hepática estuvo por debajo de 1% a la RMN y la espectroscopia.
La RRI se pierde en muchos casos de PRED, pero se mantiene en aquellas mujeres delgadas, lo que sugeriría que tendrían preservada la función betapancreática. El péptido C respaldaría la respuesta de la INS en la SOG. En dichos estudios hubiera sido interesante saber el patrón de secreción de la INS tras la SOG, si era bifásico, monofásico...pues se las ha relacionado con las distintas tasas de progresión o de la enfermedad y de la secreción incretínica.
En cuanto a los orígenes de la resistencia a la INS se mostraron los componentes hepático y muscular en comparación con los controles; se utilizó el algorritmo de Abdul-Ghani et al que relaciona los valores de INS y de glucosa (GLU) en los primeros 30 minutos de la SOG cuando la eliminación de la GLU es predominantemente hepática. En estas situaciones existe a su vez un aumento de grasa hepática y alteraciones del metabolismo de estas con activación de las enzimas de la proteínquinasa C y con posible aumento de las ceramidas. Sin embargo, en este estudio a pesar que gran proporción de las que tenían PRED o DM2 solo el 1% que mostraban insulinorresistencia demostraban tener grasa en el hígado (esteatosis).
La conclusión de este análisis es que los resultados referidos a los pacientes con PRED o DM2 delgados no son concluyentes, existiendo desde aquellos con escasa progresión de su enfermedad y de la enfermedad cardiovascular (ECV) a otros con una rápida evolución en el deterioro de la función de la célula betapancreática y la ECV.
¿Porque algunos pacientes con prediabetes no consiguen evitar la diabetes?
La heterogeneidad de la reversión de la glucemia según el tipo de prediabetes (PRED) no se explica por los factores del estilo de vida (EV).
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
La PRED se ha asociado a un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (DM2). Afortunadamente se ha demostrado que sujetos con PRED han podido alcanzar la reversión a la normoglucemia a través de estilos de vida saludables, o la intervención sobre los estilos de vida (EV) y determinadas terapias farmacológicas (la mayoría de los antidiabéticos orales). Pero esta asociación entre un EV óptimo y la reversión a la normoglucemia no siempre es homogénea. Parece ser que el tipo de PRED puede jugar un papel relevante.
Para comprender mejor la heterogeneidad en la tasa de reversión a la normoglucemia y el papel de los IEV en la predicción de esta reversión se utilizaron los datos de la cohorte de individuos con PRED del estudio PREDAPS- PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (Primary Health Care on the Evolution of Patients with Prediabetes) realizado entre 2012 y 2015. En la cohorte de sujetos con PRED se analizó la relación entre la IEV y otras variables medidas al inicio y la situación de reversión a normoglucemia al tercer año de seguimiento.
Se incluyeron 1184 individuos de 30 a 74 años de edad y se clasificaron en tres grupos: pacientes con niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) de 100 a 125 mg/dl, el 21%. Pacientes con la hemoglobina glicada (HbA1c) entre 5,7 y 6,4%, el 27,6%. O en el tercer grupo pacientes con ambos parámetros alterados, el 50,9%.
Un total de 948 (80,1%) acudieron a su tercera visita de seguimiento y se mantuvieron como miembros de la cohorte final. Las principales causas de exclusión fueron la asignación administrativa a otro médico, el cambio de su lugar de residencia y la negativa a continuar en el estudio. La reversión a la regulación normal de la glucosa, se consideró si los valores de GPA y HbA1c eran GPA inferior a 100 mg /dl y HbA1c inferior a 5,7%, respectivamente, al tercer año de seguimiento.
La distribución según sexo varió en cada grupo, eran hombres el 61% de la población del grupo GBA, mientras en el grupo HbA1c eran el 38,9% y para el grupo 3 el 50,3%, (p inferior a 0,001). La distribución según la edad fue similar. En cuanto al consumo de alcohol, la proporción de bebedores fue del 29% para el tercer grupo, en comparación con el 19,5% para el grupo HbA1c y el 34% para el grupo GBA. Además, el tercer grupo presentaba una mayor proporción de índice de masa corporal (IMC) mayor de 25 kg/m2 y obesidad abdominal. No hubo diferencias en la distribución del resto de los factores de IEV como el tabaquismo, la actividad física y el cumplimiento de la dieta. Los del tercer grupo presentaban una mayor frecuencia de hipertensión (HTA) y niveles de triglicéridos y no había diferencias en la distribución de la hipercolesterolemia o los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc).
La relación entre el factor la IEV y el tipo de PRED con la reversión se estimó mediante odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) ajustados por diferentes grupos de factores de confusión.
Al tercer año de seguimiento, hubo un total de 165 (17,4%) pacientes que revirtieron a normoglucemia. Las tasas de reversión fueron diferentes en cada grupo: del 31% para el grupo GBA, del 24,4% para el grupo HbA1c y del 7,9% para el grupo con ambos parámetros alterados.
En cuanto a los factores asociados a la reversión a la normoglucemia. No se observó ninguna asociación con el sexo y tampoco hubo asociación con parámetros bioquímicos como la hipercolesterolemia, los niveles bajos de HDL o la hipertrigliceridemia. No tener HTA se asoció con reversión a la normoglucemia. Hubo una tendencia a la disminución de la reversión con el aumento de la edad.
Pero lo más llamativo es que los factores relacionados con cambios los EV óptimos fueron los predictores más fuertes de la reversión a la normoglucemia. Como el IMC inferior a 25 kg/m2 [OR: 1,90 (IC del 95%: 1,20-3,01)] en comparación con el IMC ≥25. La ausencia de obesidad abdominal [OR: 1,70 (IC del 95%: 1,19-2,43)] en comparación con tener un perímetro de cintura ≥102 cm en los hombres y ≥88 cm en las mujeres. Una alta adherencia a la dieta mediterránea [OR: 1, 78 (IC del 95%: 1,21-2,63)] en comparación con una adherencia baja/media. Y seguir las recomendaciones de la organización mundial de la salud (OMS) sobre actividad física [OR: 1,48 (IC del 95%: 1,04-2,10)] en comparación con no seguirlas.
Sin embargo, no modificaron las OR de reversión a la normoglucemia. Tomando como referencia a aquellos con ambos parámetros deteriorados, los sujetos con deterioro de la GBA tenían una OR de 4,87 (3,10-7,65) y para el grupo de HbA1c una OR de 3,72 (2,39-5,78) Estas estimaciones se mantuvieron prácticamente iguales tras un ajuste para los parámetros bioquímicos y los factores de estilo de vida 4,55 (2,84-7,28) y 3,09 (1,92-4,97), respectivamente.
En definitiva, los EV óptimos demostraron ser un factor predictivo positivo para la reversión a la normoglucemia, sin embargo, no parecen explicar las diferencias detectadas según el tipo de PRED.
