ADA 2024- Las Sulfonilureas en el tratamiento de la DM2: ¿Deberían quedarse o irse?

 

Comentario de Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

Muchas de las mesas presentadas en el Congreso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) son mesas con gran actualidad. Es obvio que las principales novedades deben ser comentadas en este blog, pero existen casos, donde el planteamiento de la mesa resulta tan interesante, que no podemos dejar pasar la oportunidad de comentarlo.

En el primer día del congreso, se presentó un debate clásico sobre el uso de las sulfonilureas (SU) en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La discusión se centró en si estos medicamentos son héroes o villanos en la gestión de esta enfermedad. Uno espera alguna sorpresa pero, quizá, ya está todo escrito. (Sigue leyendo...)

Revisión sistemática de los nuevos antidiabéticos del Colegio Estadounidense de Médicos.

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí) 

Hoy volvemos a comentar lo conocido de los fármacos introducidos recientemente  en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) más allá de la metformina (MET), las sulfonilureas (SU) y las glitazonas (GLZ), que con el propósito de alcanzar un objetivo de HbA1c al reducir la glucosa en sangre, eran capaces de reducir, además, el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y renales (ERC). En estos  se sitúan los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y agonistas del péptido 1 similar al glucagón (arGLP1) e incluso los recientes agonistas duales del GLP1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4).

Por ello traemos aquí una vez más una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorios controlados (ECA) de adultos con DM2 con el que  evaluar la efectividad comparativa y de los  iSGLT2, arGLP1, iDPP4 e insulinas (INS) de acción prolongada en monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos (ADNI) a instancias de una revisión de las  Guías Clínicas del Colegio Americano de Médicos.  (Sigue leyendo...)

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y la retinopatía diabética

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

La retinopatía diabética (RD) es una complicación de la diabetes (DM) relacionada con el mal control metabólico, de ahí que todo lo que se haga para su control evitará o retrasará ésta. Los fármacos antidiabéticos solo por esta cualidad mejorarían la RD, pero no todos a la larga se comportan de la misma manera pues existe un riesgo intrínseco del mismo fármaco, como vimos con los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1(arGLP-1) y en concreto las dudas que nos genera la semaglutida (SEMA). La SEMA de la que hablamos en un post anterior, que nos obliga a esperar al estudio “Long-term Effects of Semaglutide on Diabetic Retinopathy in Subjects With Type 2 Diabetes” (FOCUS) para ver si se despejan las dudas sobres dichos riesgos, y por lo que, entretanto, algunos recomendemos conocer el estado de la retina de nuestros pacientes antes de iniciar el tratamiento. O el mismo descenso brusco de la HbA1c con el tratamiento con insulina (INS) como recogieron estudios clásicos como el "Diabetes Control and Complications Trial" -DCCT- en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). 

En cuanto a los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) clásicos y su repercusión sobre la RD, la pioglitazona (PIO) tendría resultados aún hoy controvertidos (a favor y en contra), pero en los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4  (iDPP-4) y las sulfonilureas (SU) parece que podrían aumentar el riesgo de RD según ciertos metaanálisis. Tang H et al (Diabetes Obes Metab 2018) (Sigue leyendo...)

¿Cuál es la mortalidad debida al consumo de antidiabéticos?

¿Cuál es la mortalidad debida al consumo de antidiabéticos?

Parece que sobre la mortalidad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) ya se ha dicho todo, pero no es así. La irrupción de los nuevos ADNI ha sido un revulsivo para realizar nuevos estudios comparativos. Hoy traemos uno más que aporta algún dato nuevo a lo ya existente.

En este caso investigan la mortalidad ligada a  la prescripción de los diferentes ADNI y a la insulina (INS) en base a un diseño prospectivo de base poblacional de una gran base de datos médicos inglesa la UK Biobank.

En total se introdujeron a 410.389 de 502.536  personas del  UK Biobank captadas entre el 2006–2010 de las que se extrajeron los  datos clínicos y de prescripción. De todos estos 43.610 habían sido diagnosticados de diabetes tipo 2 (DM2). De éstas el 57% tomaban metformina (MET), insulina (INS) un 21%, las sulfonilureas (SU) un 16%, un 8%  los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) y un 4,2%  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1).  Solo un 2% tomaban otros fármacos. Un tercio de los pacientes con DM2 recibían monoterapia y un 31% no tomaba medicación alguna.

Se les aplicó un algoritmo de emparejamiento según covariables con efectos relevantes sobre la supervivencia con el que formar cohortes de medicación antidiabética frente a cohortes con medicación o sin el diagnóstico de DM2.

Se midió la mortalidad por cualquier causa (MCC) o mortalidad por alguna causa específica.
En una media de 12,2 años 13.667 (3,3%) personas murieron.
Tras el emparejamiento por covariables los pacientes en tratamiento con SGLT2, primero, con un hazard ratio (HR) medio 0,58 (IC 95% 0,36 -0,93) y la  MET supervivencia HR 0,39 (IC 95% 0,31-0.49) después, fueron los que tuvieron una mayor supervivencia comparado con individuos de las mismas condiciones de emparejamiento.

Si se comparaba con individuos sin DM2 la probabilidad de supervivencia se incrementaba solo en aquellos con prescripción de iSGLT2 HR 0,31 (IC 95% 0,19 a 0,51).
En el caso de comparar individuos con DM2 con ambas prescripciones, de MET y iSGLT2 frente a MET sola de demostró un aumento de la supervivencia solo si estaba prescrito los iSGLT2 HR 0,29, (IC 95% 0,09 – 0,91);  y de la misma manera cuando se comparaban estas mismas personas con aquellas sin DM2 HR 0,05 (IC 95% 0,01 a 0,19).

Todos los otros antidiabéticos, o  son contraproducentes para prolongar  la vida, sea insulina (INS), glitazonas (GTZ) y SU, o no la alteran como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) o los aGLP1. 
En los 12 años de media las tasas de mortalidad mayores se dieron en aquellos que utilizaban SU (7,6%) e INS (10%) y las menores entre aquellos con iSGLT2 o aGLP1.

Concluyen solo la MET y los iSGLT2  incrementan la esperanza de vida en comparación con individuos apareados por covariables y utilizando otros antidiabéticos. Solo los iSGLT2 incrementarían la supervivencia hasta en un 69% cuando se compara con individuos sin DM2.

En otro orden de cosas la supervivencia de los pacientes con DM2 en tratamiento con iSGLT2 se aproximó al de las personas sin DM2 y además se relacionó significativamente con una mortalidad inferior por cáncer.

Elisa Araldi,  Catherine R. Jutzeler,  Michael Ristow. Effects of antidiabetic drugs on mortality risks in individuals with type 2 diabetes: A prospective cohort study of UK Biobank participants. medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2023.05.19.23290214

 

Guía práctica sobre la hiperglucemia y la diabetes inducidas por glucocorticoides

Guía práctica sobre la hiperglucemia y la diabetes inducidas por glucocorticoides

Fátima Victoria Villafañe Sanz; @FatimaVillaf

Médico residente R4 Medicina Familiar y Comunitaria.

Los glucocorticoides (GC) son medicamentos del grupo de los antiinflamatorios, muy utilizados en la práctica clínica habitual por estar recomendados como arsenal terapéutico en un amplio número de problemas de salud. Pero no solo son ventajas lo que ofrecen, también se han visto relacionados con efectos adversos (EA) entre los que nos vamos a centrar en las alteraciones del metabolismo de la glucosa, concretamente en la hiperglucemia y la diabetes (DM) inducida por GC. En este artículo se analiza la práctica clínica más adecuada en relación con estos problemas, incluyendo el diagnóstico, investigación y tratamiento, en pacientes hospitalizados y ambulatorios.

La hiperglucemia asociada a los GC se define como la presencia de niveles de glucosa en sangre superiores a 200 mg/dl al menos en 2 en ocasiones después de haber iniciado un tratamiento con GC. Si la persona tiene, previo al inicio del tratamiento, un registro diagnóstico de DM, se hablará de hiperglucemia inducida por GC. Si no lo tenía, será una DM inducida por GC.
El riesgo de desarrollar una de estas disrupciones metabólicas se debe a los mecanismos fisiopatológicos de los esteroides: 1) aumento la resistencia a la insulina (RI); 2) disminución de la secreción de insulina (INS); 3) inducción de la lipolisis, aumentando ácidos grasos y triglicéridos libres y 4) reducción de la síntesis de glucógeno. A pesar de que como hemos visto, el propio mecanismo fisiológico de los GC favorece los estados hiperglucémicos, hay otras situaciones que aumentan el riesgo de padecerlos. Son factores relacionados con 1) el fármaco (potencia, dosis, vida media, tiempo de tratamiento, frecuencia de uso) y 2) la propia persona (DM previa, riesgo elevado de DM -obesidad, antecedentes familiares de DM, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico), prediabetes (PRED), antecedentes de hiperglucemia relacionada con el uso de GC y uso concomitante de fármacos diabetógenos).

Estos EA, que pueden aparecer independientemente de la vía de administración, tienen una considerable relevancia al verse relacionados con mayor 1) morbimortalidad, al incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), entre otras; y 2) coste sanitario, al relacionarse con estanciashospitalarias más prolongadas o frecuentes, inmunodepresión y mayor riesgo de infecciones, exacerbación de complicaciones micro y macrovasculares y complicaciones agudas como cetoacidosis diabética (CAD) y el estado hiperglucemia hiperosmolar no cetósico (HH).

Centrándonos en el diagnóstico, puntualizar que los estados hiperglucémicos relacionados con el uso de GC están infradiagnosticados e infratratados. Además, se recomienda que las personas que vayan a realizar un tratamiento prolongado con GC sean sometidas a un cribado de DM para detectar DM no diagnosticada.

Entre las pruebas disponibles para identificar la disrupción glucémica se desaconsejan la prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y la hemoglobina glicada (HbA1c), y se habla a favor de controles mediante glucemia capilar, cuya frecuencia diferirá si la persona se encuentra en un ámbito hospitalario o ambulatorio. 

En el ámbito hospitalario  se aconsejan controles de glucemia capilar 4 veces al día, en el caso de que la persona tenga DM conocida, o una diaria, si no la tienen (que se aconseja que sea en el periodo postprandial de la comida dado que una dosis del GC tomada por la mañana desencadenaría el efecto máximo de acción por la tarde, por lo que realizar una glucemia capilar en ese momento sería el método diagnóstico más sensible. No obstante, la evidencia sugiere que la glucemia postprandial a las 2 horas de cualquier comida puede ofrecer datos fiables). 

En Atención Primaria (AP) se recomienda la monitorización de glucemia capilar en domicilio y seguimiento en el centro de salud al menos 2 veces por semana. Si mientras se están realizando estos controles se observa una glucemia superior a 200 mg/dl al menos en dos ocasiones, se diagnosticará el estado disglucémico mencionado, procediéndose a 1) aumentar la frecuencia de las determinaciones capilares en caso de que el sujeto estuviese realizando un solo control diario, 2) establecer los objetivos de control, que por norma general se busca que se encuentren entre 100-180 mg/dL, aunque en ciertos grupos como personas frágiles, con enfermedades terminales o en situación de final de la vida, los rangos son más laxos, aceptándose cifras entre 100-270 mg/dL; y  3) poner en marcha el tratamiento más adecuado e individualizado.

Si la persona tiene DM tipo 1 (DM1) previa y estaba en tratamiento con INS en bolo-basal, se aconseja aumentar la dosis diaria de esta INS un 10-20% e inyectarla por la mañana. Posteriormente se irá titulando hasta lograr los objetivos. 

En personas con DM tipo 2 (DM2) no insulinizadas, las recomendaciones sugieren prescribir gliclazida 40mg por la mañana y titular hasta alcanzar el objetivo establecido. Si con dosis máximas de gliclazida (240mg una vez al día matutina) no se obtienen los objetivos fijados, se considerará una dosis adicional de la sulfonilurea (SU) por la noche o iniciar terapia con INS. Puede usarse INS de acción intermedia, que se inyectará por la mañana, aunque si fuese necesario, se considerará una segunda dosis por la tarde. Otra alternativa es la INS basal (INSB). 

En el caso de que la persona con DM2 estuviese insulinizada, se aumentará la dosis diaria un 10-20% y se titulará hasta alcanzar objetivos. Esta modificación del tratamiento se irá ajustando a la dosis de GC de manera que, una vez se suspende el fármaco inductor del estado disglucémico, se irán retirando los fármacos antidiabéticos prescritos mientras el sujeto realiza la monitorización de glucosa pertinente con glucemias capilares con el objetivo especialmente de evitar hipoglucemias. 

Si a pesar de suspender completamente el tratamiento con GC la hiperglucemia persiste, se mantendrá el control de glucosa y a los 3 meses se realizarán pruebas de laboratorio para descartar o confirmar DM, pues de hecho se ha descrito que hasta un tercio de las personas con el problema glucémico pueden desarrollar DM persistente.

Comentario final: Los estados hiperglucémicos relacionados con el uso de GC están infradiagnosticados e infratratados. En este artículo nos invitan a detectar DM no diagnosticada en personas que van a iniciar un tratamiento con GC con pruebas de laboratorio adecuadas, especialmente si el esteroide va a mantenerse durante un periodo largo de tiempo. Posteriormente, una vez se ha iniciado del tratamiento, aconsejan realizar un control adecuado con glucemia capilar y realizar los ajustes de fármacos antidiabéticos correspondientes con intención de evitar hiperglucemias y otros problemas cardiometabólicos. Tras el tratamiento, se aconseja un control de laboratorio en aquellas personas sin DM conocida previamente que mantengan cifras elevadas de glucemia.

Barker HL, Morrison D, Llano A, Sainsbury CAR, Jones GC. Practical Guide to Glucocorticoid Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Diabetes Ther. Mar 2023; 1-9. . https://doi.org/10.1007/s13300-023-01393-6

Sulfonilureas y arritmias ventriculares

Sulfonilureas y arritmias ventriculares

Sobre las sulfonilureas (SU) hablamos ocasionalmente dado que son moléculas que están quedando relegadas al segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) o en el primero cuando la metformina (MET) se intolera, algo por otra parte frecuente (apuntan entre un 21,4% a un 73%). Su prescripción a pesar de ser baratas, efectivas y con gran experiencia se ha reducido con la aparición de nuevos fármacos como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDDP4) de potencia semejante y con una mejor seguridad.

En el Reino Unido (UK) comenta el artículo que solo el 15% de las nuevas prescripciones en pacientes con DM2 lo hicieron con SU.

Una de las principales preocupaciones de las SU son su mayor riesgo cardiovascular (RCV) en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) sean los iDPP4, inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) o análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) Vimos como los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y en la que los ADNI mostrarían sus diferencias.

Una diferencia de este grupo de moléculas es que tendrían mayor riesgo de hipoglucemias (Varvaki Rados D et al, 2016) lo que explica la diferencia en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas SU, y entre estas y otros ADNI, en el conocido como “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) a consecuencia de arritmias ventriculares (AV); sin embargo, en otros post (Meng-Ting Wang et al, 2022) hemos comentado como existen otras causas como el el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) en las membranas celulares diferente según las SU que podrían generar diferencias en los MACE y  la mortalidad, aunque es un tema no del todo resuelto.

Así, este aumento se destacó en las SU de primera generación como la  tolbutamina, y posteriormente otras. Este hecho diferenció entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio, las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride).
Se postuló que la causa subyacente estaría relacionada con una inestabilidad eléctrica del miocardio que le haría proclive a AV fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  

Así en un post anterior sobre un trabajo de He W et al sobre una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida en los que se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario) frente a controles durante de 10 años, se objetivó una mejora de la MCC siendo el Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63) y de la MCV HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48).

El objetivo de este estudio que comentamos fue el determinar el efecto de las SU en las AV y sobre un comparador conocido la MET, ambos en monoterapia, pues ambos se utilizan en la primera línea del tratamiento de esta patología.

Se trata de un estudio sobre una cohorte poblacional retrospectiva extraída de la base de datos medica del UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) una base de datos que posee información demográfica, de estilos de vida (alcohol, tabaco), de diagnósticos, prescripciones, valores de laboratorio (HbA1c)  de más de 40 millones de individuos de 1.491 consultas de atención primaria (AP) de UK. Unos datos que se relacionaron con información de ingresos hospitalarios, diagnósticos de AP, hospital.. en el registro de Hospital Episodes Statistics (HES). Se identificaron pacientes mayores de 18 años que utilizaban SU o  MET en monoterapia entre abril del 1998 y diciembre del 2019 y se compararon siguiendo una metodología de emparejamiento por peso de características propensity score.
En total se incluyeron a 92.638 pacientes que utilizaban SU y a 506.882 con MET de inicio. En dicho tiempo se computaron  279 AV entre los que utilizaban SU o 25,5 por 10.000 persona años (IC 95% 22,7 a 28,7); y 1.537 AV entre aquellos que utilizaban MET, o 18,5 por 10.000 persona años (IC 95% 17,6 a 19,5). 

Así se comprobó que las SU frente a la MET se asociaba con un incremento del riesgo de presentar AV, siendo el hazard ratio (HR) de 1.42 (IC 95% 1,18 a 1,69).

Concluyen que las SU se asociarían con un incremento de las AV (hasta en un 42%) cuando se utilizan de primera intención (primer escalón) frente a la MET en el tratamiento de la DM2 y mayor en los primeros 6 meses de su prescripción. Mayor riesgo en menores de 65 años, mujeres o con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV).

Algo que apuntan se debería tener en cuenta a la hora de prescribir las SU de primera intención.

Nehal Islam, Pauline Reynier, Antonios Douros , Oriana H Y Yu , Kristian B Filion. Sulphonylureas versus metformin and the risk of ventricular arrhythmias among people with type 2 diabetes: A population-based cohort study. Diabetes Obes Metab . 2023 Feb 1. doi: 10.1111/dom.15000. Online ahead of print. PMID: 36722703 DOI: 10.1111/dom.15000

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ríos de tinta han corrido, corren y seguirán corriendo sobre el uso de las sulfonilureas (SU). Tras estudios, ya comentados en este blog, como el CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de moléculas como glimepirida. Sin embargo, dado el concepto de Continuum CV asociado a la diabetes (DM), el uso de SU ha cedido terrero en pos de otros grupos con beneficio CV y renal demostrado. Pese a ello, las tan denostadas SU siguen resistiéndose a desaparecer de los algoritmos de tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) a causa de una combinación de efectividad, coste y practicidad.

Puesto que la comercialización de las SU es anterior a los estudios de seguridad CV (CVOT) de fármacos como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), o los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), los datos de que disponemos sobre objetivos “duros” son escasos y en su mayoría poco concluyentes. 

El artículo que hoy comentamos, es un estudio de cohortes prospectivo sobre el uso de glimepirida en personas con DM2 e insuficiencia cardiaca (IC) y su efecto sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la mortalidad cardiovascular (MCV). 

Se trata de una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida.
De ellos, 509 fueron pareados y analizados, y se valoró datos sobre la MCC, la MCV, el riesgo de hospitalización o entrada en los servicios de urgencias por IC; y la hospitalización por infartos de miocardio (IAM) o por ictus (ACV). Además, se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario). 

El periodo de seguimiento de la cohorte fue de 10 años, pero la mediana de seguimiento en el caso de glimepirida fue de 34 meses. El 66,8% de la subcohorte eran hombres y su edad media fue 67 años.
Los datos encontrados objetivaron una mejora de la MCC con un Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63). Igualmente se arrojaron datos de mejora de MCV [HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48)].

Entre los objetivos secundarios analizados, destaca la mejora del riesgo de hospitalización o entrada en urgencias por IC (HIC) con un HR 0,42 (IC 95% 0,36- 0,50), y la mejora del riesgo de hospitalización por IAM o ACV con un HR 0,53 (IC 95% 0,38- 0,73). En este caso hay que destacar que, aunque no valorado por los autores, la mejora de hospitalización por IAM y AVC, acompañado de la mejora de MCV, pudiera teorizar una posible mejora común de eventos mayores adversos (MACE).
Estos resultados son bastante consistentes (sin perder de vista que se trata de un estudio de cohortes y no de un ensayo clínico aleatorizado -ECA), al mantenerse similares dentro de los subgrupos estratificados. Así, los resultados son similares sin importar el sexo, si son fumadores, la edad, la clasificación NYHA (New York Heart Association) previa, la existencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, la HbA1c, o la función renal. Por último, el análisis muestra mayores beneficios CV en los pacientes que tomaban 2-4 mg de glimepirida diariamente frente a los que tomaban 1mg. 

Pese a la efusividad de los autores en el artículo, es imperante en medicina ser cauto siempre que encontramos datos dispares a la bibliografía existente hasta el momento. Y es que lo que conocíamos hasta la fecha de glimepirida era que presentaba seguridad CV, sin mostrar un empeoramiento en cuanto a MACE [HR 1,004 (IC 95% 0,85- 1,27)], en cuanto a MCC [HR 1,08 (IC 95%0,88- 1,31)], y en cuanto a MCV [HR 0,96 (IC 95% 0,73- 1,25)]. 

Es necesario remarcar, de nuevo, que los datos de un estudio prospectivo son datos con una evidencia científica limitada y que han podido ser modificados por condicionantes externos no valorados. Serían necesarios (aunque seguramente no lleguen a producirse) estudios ulteriores a modo de ECA sobre la relación entre glimepirida y la MCV en personas con IC. 

En resumen, los resultados del estudio muestran una posible asociación entre el uso de glimepirida en personas con DM2 e IC, y mejoras en cuanto a la MCC, la MCV, la  HIC fuera  hospitalización y entrada en urgencias por IC, y la hospitalización por IAM y ACV. Sin duda, un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar las SU.

Cuídense. 

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Ghosh S, Mukhopadhyay P, Pandey P, Chatterjee P, Pandit K. Cardiovascular safety of glimepiride: an indirect comparison from CAROLINA and CARMELINA. Diab Vasc Dis Res 2020; 17:1479164120973653. DOI: 10.1177/1479164120973653

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Volvemos a las sulfonilureas (SU), un tema que parecía cerrado, pero a pesar de los nuevos antidiabéticos siguen siendo los fármacos más prescritos tras la metformina (MET) en el  tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en ciertos países como EEUU, pues son baratos, efectivos y se tienen con ellos una gran experiencia.

La glimepirida en EEUU supone no más de 20 $ cada 6 meses para un ciudadano medio americano que significa menos del 1% del coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), los inhibidores de los trasportadores sodio-glucosa2 (iSGLT2) o análogos de  glucagon-like peptide-1 (GLP-1), lo que ayuda al tratamiento de esta enfermedad para los pacientes con menos ingresos.

Sabemos que los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y que 1/3 de todas las defunciones  en pacientes con DM se debieron  a estas causas entre el 2010 y el 2015 en EEUU, de ahí que desde hace algún tiempo se busquen terapias antidiabéticas que minimicen en lo posible estos riesgos.

A las SU se les ha relacionado con las hipoglucemias y a partir de ahí con la diferencia de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros ADNI, sin embargo, como hemos visto en post anteriores hay algo más y de esto va este comentario. Se ha postulado, además, que el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) de ciertas SU podría estar detrás de estas diferencias de MACE y de la mortalidad.

Y es que a la  MCV se la relaciona con el el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y a éste con la enfermedad coronaria; siendo esta la causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponderían a pacientes con diabetes (DM). Una causa de muerte que  se postula podría deberse a una inestabilidad eléctrica del miocardio sustrato de  arritmias ventriculares (VA) fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  Este hecho llevó a autores (como vimos en blogs anteriores) a diferenciar entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio.
Así tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquearian los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada. Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado, sin embargo, más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG).

Como vimos el tema es complicado pues si bien la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y ésta es causa de una prolongación del espacio QT, la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumentaría el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquearían las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).

El preacondicionamiento isquémico sería por tanto un mecanismo de protección del miocardio al abrir los canales ATP K que pueden bloquear ciertas SU como el gliburide (glibenclamida)  y la glipizida. Algo demostrado in vitro e in vivo con diferentes SU pero no, o no con la suficiente rotundidad en su repercusión a nivel de los MACE (salvo un estudio de Wang MT y solo en monoterapia).

En este caso, el comentario de este estudio se plantea en asociación con la MET aquellas   SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) y su asociación con el riesgo de MACE en población con DM2.
Se hizo un estudio apareado según procedimiento de “propensity score (PS)” utilizando a 670.000 individuos con DM2 de la base de datos del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database (DMHD) entre enero del 2006 a diciembre del 2017. 

El DMHD incluye los datos de los individuos con esta enfermedad metabólica del programa de “Taiwanese universal national health insurance (TNHI) que cubre al 99% de los pacientes de Taiwan. Este se relacionó con los datos del Tri-Service General Hospital (TSGH) con el que asociar las causas de defunción y los niveles de HbA1c. A su vez todo este estudio siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC)  del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Así el objetivo del mismo fue evaluar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebro váscular (AVC) isquémico, o MCV en pacientes con DM2 en tratamiento con SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride)  pero en este caso en su asociación con la MET. Como objetivos secundarios se determinaron los diversos componentes de los MACE como insuficiencia cardíaca (IC), arritmias, MCC e hipoglucemia grave.

Así cada grupo de SU incluyó a 53 714 pacientes con edad media de  54,7 (±12,1) años de los cuales 31 962 eran varones (59,5%). 
Las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) en combinación con la MET se asociaron con un mayor riesgo de MACE hazard ratio (HR) de  1,18 (IC 95% 1,03-1,34), IAM HR de  1,34 (IC 95%  1,04-1,73), MCC HR 1,27 (IC 95% 1,03-1,57),  e hipoglucemia grave HR 1,82 (IC 95% 1,58-2,10), aunque no incrementaron el riesgo de AVC isquémico, MCV, o IC. 

Según la duración del análisis el mayor riesgo de MACE    se dio durante los 90 días tras iniciar el tratamiento con las SU de más alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) HR 6,06 (IC  95% 4,86-7,55).

Concluyen que las  SU de más alta afinidad por los canales ATP en comparación con aquellas de baja afinidad en asociación con la MET incrementarían en un 18%  el riesgo  de MACE, un 27% mayor MCC  y un 34% mayor riesgo relativo de IAM (dentro de los primeros 90 días)  en pacientes con DM2 lo que ayudaría a explicar el mayor riesgo de MACE asociado a esta familia de antidiabéticos y a diferenciar de este riesgo unas SU  de otras.

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

Wang MT, Huang YL, Lai JH, et al. Association between specificity of sulfonylureas to cardiac mitocondrial KATP channels and the risk of major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2022;45(5): 1276-1287. doi:10.2337/dc21-177

Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes de tipo 2 (DM2) se asocia a un elevado riesgo de demencia por todas las causas (DCC), incluidos sus principales subtipos, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV). Estudios previos han informado sobre una posible reducción del riesgo de demencia con el uso de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), especialmente la EA.

Para buscar respuesta a esta posible asociación se realizó un estudio observacional prospectivo con pacientes DM2 del sistema nacional de salud de Asuntos de Veteranos de EEUU (VHA-Veterans Health Administration) reclutados entre enero de 2001 y diciembre de 2017. 

Este estudio comparó el riesgo de aparición de demencia en pacientes con DM2 tratados con sulfonilurea (SU) o glitazona (GTZ) con los pacientes tratados con metformina (MET). Se establecieron tres grupos: un grupo de monoterapia con SU, un grupo de monoterapia con GTZ y un grupo de control (monoterapia con MET).  La MET es un comparador activo relevante ya que es el ADNI más utilizado y no se ha relacionado con el aumento de la demencia.

Los datos incluidos fueron demográficos, resultados de laboratorio, prescripciones y diagnósticos utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades  9ª  Revisión (CIE-9), o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión (CIE-10).
Los pacientes con DM2 que iniciaron la ADNI, tenían una edad ≥ 60 años en el momento del inicio, y estaban libres de demencia. Fueron excluidos los participantes que tenían demencia, otras afecciones cognitivas, lesiones cerebrales, o que faltaba información para más del 10% de las covariables de referencia. El resultado primario fue la DCC, y los dos resultados secundarios fueron la EA y la DV, definidas por la CIE-9 o CIE-10. 

Se reclutaron 559.106 personas, mayoritariamente blancos (76,8%), hombres (96,9%) y obesos (63,1%). La edad media fue de 65 años, y la media de hemoglobina glicada (HbA1c) basal fue del 6,8%; desviación estándar (DE) 1,0.
La tasa de DCC fue de 8,2 casos por 1000 personas-año (IC del 95%  6,0 a 13,7). Fue mayor en el grupo de  SU y GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) y más bajo en el grupo de monoterapia con MET (6,2 casos por 1000 personas-año). 

Después de 1 año de tratamiento, en comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con GTZ se asoció con una reducción de riesgo del 22% de DCC (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81), un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de DV (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). Y una reducción de riesgo del  11% de DCC para la terapia dual con MET y GTZ (HR 0,89, IC del 95%  0,86 a 0,93).

En comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con SU se asoció a un riesgo un 12% mayor de DCC (HR 1,12, IC del 95%: 1,09% a 1,15%) y un riesgo 14% mayor de DV (HR 1,14; IC del 95%: 1,04% a 1,24%). Aproximadamente el 10,1% y el 8,2% de los casos de DCC (31.125) puede atribuirse a la EA y a la DV, respectivamente.

El grupo de monoterapia con MET tuvo la mayor tasa de pérdida de seguimiento (64,1%), y el grupo de GTZ tuvo la mayor tasa de mortalidad (39,2%)
Los resultados entre los grupos no difirieron significativamente según los cambios de HbA1c, frecuencias de asistencias clínicas (una media de 13 visitas/año, Rango Interquartil –IQR- 7-25) y tasas de hipoglucemia (una media de 1,2 eventos/año, IQR 0-3). Las diferencias en las tasas de cambio de HbA1c fueron menos del 0,02% al año.

La GTZ se asoció a un menor riesgo de DV. Esto es coherente con  informes previos sobre la reducción de aterosclerosis carotidea y los accidentes cerebrovasculares con GTZ. Las enfermedades vasculares aumentan el riesgo de EA, por lo que la reducción de las GTZ en la DV puede reducir también el desarrollo de la EA. 

Los análisis de subgrupos muestran que los participantes de edad ≤75 años se beneficiaron más del uso de GTZ que los participantes de más edad, quizás esto indica la dificultad de intervenir con éxito en estadios más avanzados de la enfermedad y la importancia de la prevención temprana de la demencia. El uso de GTZ también parecía ser más protector en los participantes con sobrepeso u obesidad. Esto puede deberse a que las GTZ reducen la obesidad central, un factor de riesgo reconocido para la demencia.

También encontramos que los efectos del tratamiento aumentaban con la duración del tratamiento y los días de suministro del fármaco, lo que implica una relación dosis-efecto.

En resumen: los usuarios de SU podrían tener un riesgo elevado de demencia en comparación con los usuarios de MET o GTZ. Por lo tanto, es importante el control regular de las funciones cognitivas en la población con SU. Y por otra parte, los usuarios de GTZ tuvieron un menor riesgo de demencia. Los efectos protectores de la GTZ fueron más importantes en los pacientes con sobrepeso u obesidad.

En consonancia con estos datos sería interesante valorar si la demencia o el riesgo de demencia podría ser una comorbilidad que, al igual que otras, nos sugiera en esta población el uso de un determinado grupo terapéutico, en este caso las GTZ.

Dedicado a los enamorados de las GTZ.

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Estudio GRADE, objetivos micro y macrovasculares.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Llegamos al final de la Sinfonía No. 8 en si menor, la “incompleta”.Es un “trial”, que se compuso en el 2013, pero solo se estrenaron dos movimientos en algún congreso (American Diabetes Association -ADA- y European Association for the Study of Diabetes -EASD-)  y comentados en nuestro blog. Finalmente, el compositor ha esbozado un final que, en mi opinión, ha perdido su interés por su estructura dramática y su orquestación poco ajustada. 

Por fin se publican los resultados del estudio Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness (GRADE). 

Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (glimepirida -SU-), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4- sitagliptina -SITA-), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1 -liraglutida -LIRA-) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la metformina (MET), resultados referentes a complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Se incluyeron hipertensión arterial (HTA), dislipidemia, incidencias acumuladas del Cociente Albúmina-Creatinina (CAC) superior o igual a 30 mg/g , CAC superior o igual a 300 mg/g, una tasa de filtrado glomerular (FGe) de menos de 60 mL/min/1,73 m2, neuropatía diabética (NPD), eventos cardiovasculares (EvCV) (eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) o un resultado agregado de cualquier EvCV), y muerte cardiovascular (MCV). 

La edad media (± desviación estándar -DE-) de la cohorte fue de 57,2 ± 10 años, y el 41,5% de los participantes tenían 60 años o más. El 63,6 % de los participantes eran hombres (centros médicos de Veterans Affairs). La duración media de la diabetes (DM) fue de 4,2 ± 2,7 años y la dosis diaria de MET fue de 1.994 ± 205 mg. El índice de masa corporal medio (IMC) fue de 34,3 ± 6,8 Kg/m2 y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) media  fue de 7,5±0,5% (58,3±5,3 mmol por mol). La prevalencia de HTA y dislipidemia fue del 77 % y el 96 %, respectivamente. La prevalencia de NPD al inicio del estudio fue del 42 % y el 6,4 % han tenido un infarto de miocardio (IAM)  o un accidente cerebrovascular (ACV), ninguno de los participantes había tenido un evento dentro del año anterior a la aleatorización.

En los resultados metabólicos, HTA y dislipidemia : el nivel de HbA1c a los 4 años fue del 7,1 % en los grupos de INSG y LIRA, en comparación con el 7,2 % en el de SITA y el 7,3 % en el de SU. El ensayo clínico (ECA) mostró diferencias significativas entre los cuatro fármacos. 

Los grupos de SU e INSG tuvieron la mayor concentración acumulada de incidencia de HTA y el grupo de LIRA el más bajo. Durante el primer año de seguimiento, se desarrolló HTA en el 25 % de los participantes sin HTA previa, el 60% a los 6 años. No hubo diferencias significativas entre las intervenciones con respecto al desarrollo de HTA o dislipidemia o con respecto a resultados microvasculares.

Los resultados cardiovasculares (CV): la tasa global de cualquier EvCV fue de 1,79 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia que alcanzó del 10 al 15% entre los grupos de tratamiento al final del período. El grupo de LIRA tuvo pocos casos de EvCV durante el primer año y la incidencia acumulada aumentó linealmente a partir de entonces, a diferencia de los otros presentaron un aumento lineal desde el inicio y alcanzando aproximadamente el 14 % al final del ECA, frente al 10 % con LIRA. En análisis del cociente de riesgo para cualquier Enfermedad CardioVacular (ECV), la comparación de LIRA con los otros tres grupos fue de  0,71 (IC 95 %, 0,56 a 0,90). La tasa de MACE fue de aproximadamente 0,98 eventos por 100 pacientes-año, con una incidencia acumulada hasta un 6 a 8 % entre los grupos de tratamiento al final del ECA, sin diferencias entre los grupos. La tasa de HIC (0,4 por 100 pacientes-años). Unas tasas por ECV  y por cualquier causa correspondientes de 0,27 y 0,59 por 100 pacientes-año, respectivamente. Las incidencias de muerte CV (MCV)  y todas las causas de muertes (MCC) fueron similares entre los grupos.

No hubo diferencias entre los análisis por intención de tratar y por protocolo con respecto al aumento grave del CAC, la insuficiencia renal o la NPD; sin embargo, el análisis por protocolo mostró pequeñas diferencias a favor de los grupos de LIRA y SITA sobre los grupos de INSG y SU. 

En conclusión: este ECA involucró a participantes con DM2 de duración generalmente breve, las incidencias de complicaciones microvasculares y muerte no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. También la cohorte presenta un riesgo relativamente bajo de MACE u otros EvCV. Este ECA no fue diseñado para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los EvCV o MCV. A pesar de todo, LIRA muestra un efecto beneficioso con respecto a la ECV. 

En la orquesta, echamos en falta el concertino (iSGLT2) de la sección de violines primeros. La afinación y la ejecución es correcta, pero falto de sentimientos y emociones. La apreciación de un “músico” retirado….  

GRADE Study ResearchGroup, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, Buse JB, Cherrington AL, Fortmann SP, Green JB, Kahn SE, Kirkman MS, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Phillips LS, Pop-Busui R, Steffes M, Tiktin M, Tripputi M, Wexler DJ, Younes N. GlycemiaReduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088. doi: 10.1056/NEJMoa2200436. PMID: 36129997.

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Researc Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectivenes sstudy (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

La metformina reduce el riesgo de tromboembolismo venoso

La metformina reduce el riesgo de tromboembolismo venoso 

El tromboembolismo venoso -TEV- sería la tercera causa de mortalidad cardiovascular (MCV) tras el infarto agudo de miocardio (IAM) y del accidente vásculocerebral (AVC). 

Existen estudios que muestran que el 8,3% de la población tiene riesgo de tener un TEV a partir de los 45 años y que el  30% de los pacientes con tromboembolismo pulmonar (TEP)  fallecen dentro el año tras el diagnóstico.

La prevalencia del TEV es de 1-2 casos cada 1000 habitantes en EEUU y en Reino Unido, estable aunque el riesgo de  TEP al parecer se incrementa.
En este sentido, la diabetes tipo 2 (DM2) al presentar una disfunción endotelial y alteraciones de la coagulación y de la fibrinolisis aumentaría el riesgo de TEV según algún estudio con odds ratios (OR) de 1,42 (IC 95% 1,12-1,77) y siendo la metformina (MET) el antidiabético más prescrito en este tipo de  paciente, nos hacemos la pregunta ¿tendría  la MET  mayor o menor riesgo de TEV o TEP?. Una pregunta que no tiene en principio una respuesta clara, aunque a priori por estudios in vitro tendría una acción preventiva y datos extraídos de alguna cohorte (Lu et al) y sometido a diversos sesgos,  la MET se asociaba con menor riesgo de TEV

El objetivo de este estudio es evaluar sí la iniciación con MET se asociaría a un menor riesgo de  TEV y de TEP  que el hacerlo con otros antidiabéticos como las sulfonilureas (SU, comparador activo) en pacientes afectos de DM2.

Se estudiaron a personas de entre 40-90 años con el diagnóstico de DM2 extraídas de una importante  base de datos médica del Reino Unido (UK) el Health Improvement Network database  entre el 2000 y el 2019 y se compararon los riesgos de episodios incidentes de  TEV y de TEP y trombosis venosa profunda (TVP) entre ambos grupos.

Los individuos fueron seguidos desde la primera prescripción hasta el primer incidente tromboembólico, abandono de la medicación, cambio, TEV incidente o finalización del estudio. Las tasas de riesgo se formalizaron en forma de hazard ratio (HR) según un modelo estadístico Cox ajustando por factores confusores y la probabilidad inversa del peso del tratamiento.

Entre 117.472 que iniciaron el tratamiento con MET y los 13.835 que lo hicieron con SU, hubo 555 (1,3/1000 persona/años) y 75 casos (2,1/1.000 persona/años) de TEV respectivamente en cada grupo; siendo el HR de 0,65 (IC 95% 0,51- 0,84). El riesgo de TEP fue de HR  0,71 (IC 95% 0,50 a 1,01) y del TVP de HR 0,64 (IC 95% 0,48 a 0,87).

Según esto existiría una evidencia empírica de que la MET protege (o que generaría un menor riesgo de incidencia) de la TEV, TEP, y de TVP cuando se la compara con las SU en pacientes con DM2.
 La importancia de estos resultados es la carencia de datos previos al respecto, máxime los derivados de estudios in vitro y una sola cohorte (Lu et al) ya documentó una reducción del riesgo TEV HR  0,43 (IC 95% 0,24-0,76) en pacientes con DM2 que utilizaban MET pero el grupo comparador no fue activo (sin MET), lo que podría seleccionar un tipo de pacientes más graves (sesgo por indicación).
Utilizar como comparador a las SU tiene que ver en esta caso al ser éstas los antidiabéticos  más utilizados tras la MET en dicho país.

Las explicaciones tendrían que ver con los efectos de la MET a nivel endotelial (mejora de la integridad y adherencia de las células evitando la apoptosis y la arteriosclerosis), su acción supresora sobre las plaquetas  y al reducir los niveles de fibrinógeno y de los factores de la coagulación VII y XIII.

El artículo es accesible íntegramente a través de medscape.

Tingting Sha; Yuqing Zhang; Changjun Li; Guanghua Lei; Jing Wu; Xiaoxiao Li; Zidan Yang; Chao Zeng; Jie Wei Association of Metformin Use With Risk of Venous Thromboembolism in Adults With Type 2 Diabetes  A General-Population-Based Cohort Study.  Am J Epidemiol. 2022;191(5):856-866. 

Desintensificación del tratamiento con sulfonilurea e insulina después de una hipoglucemia grave

Desintensificación del tratamiento con sulfonilurea e insulina después de una hipoglucemia grave 

Comentario de  Fátima Villafañe Sanz

Los autores de este trabajo realizaron este estudio con el objetivo de responder a la siguiente pregunta: “¿Cuál es la incidencia de la desintensificación de las sulfonilureas (SU) o del tratamiento con insulina (INS) entre los adultos mayores después de un episodio de hipoglucemia grave?” 

Para contestarla se realizó un estudio de tipo cohortes retrospectivo en el que se incluyeron 76.278 adultos ≥ 65 años con diabetes tipo 2 (DM2) que durante el periodo comprendido entre el día 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2017 habían acudido, al menos en una ocasión, a un Servicio de Urgencias Hospitalario (SUH) o que habían sido ingresados en un Hospital como consecuencia de una hipoglucemia grave.

Que una persona adulta mayor sufra hipoglucemia suele relacionarse con tratamientos antidiabéticos excesivamente intensivos. Por ello las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan la desintensificación individualizada de los fármacos inductores de hipoglucemias en adultos mayores que además presentan alto riesgo de desarrollar hipoglucemias.
En este estudio se analizó la incidencia de desintensificación del tratamiento con sulfonilureas SU e INS (los fármacos inductores de hipoglucemias más comúnmente utilizados en nuestro medio) 100 días después de la asistencia de la persona con DM en un SUH o tras el ingreso Hospitalario por hipoglucemia grave. No se incluyó en el estudio a aquellos sujetos que experimentaron estos episodios en sus domicilios y que fueron tratados en sus casas sin acudir a un Centro Hospitalario.

Se definió desintensificación como: 1.- la disminución de la dosis de SU, 2.- cambio de una SU de acción prolongada a otra de acción corta (glipizida), 3.- interrupción de la SU o (4) interrupción de la INS. 

Para conocer estos datos los investigadores se basaron en las dispensaciones de farmacia de los sujetos: 1.- el fármaco retirado en la farmacia en los 100 días posteriores a la atención era de una dosis más baja que el retirado con la receta previa a esta fecha, 2.- el sujeto retiró de la farmacia una glipizida en vez de otra una SU 3.- el sujeto no retiró en los 100 días posteriores a la atención ningún envase de SU de la farmacia o 4.- el sujeto no retiró en los 100 días posteriores a la atención ningún envase de INS en la farmacia.
La edad media de los 76.278 integrantes de la muestra fue de 76,6 años y entre ellos se registraron 106.293 episodios hipoglucémicos graves de los cuales 69.084 ocurrieron en mujeres (65%). En lo que respecta al fármaco que utilizaban las personas que sufrieron estos eventos, 32.074 (30,2%) ocurrieron en usuarios de SU, 60.350 (56,8%) en usuarios de INS, y el resto, 13.869 (13%), en usuarios tanto de SU como de INS.
Podemos observar que la mayor parte de los eventos ocurre en personas insulinizadas, pero hay que tener en cuenta que la mayoría de las personas frágiles de la muestra recibían ese fármaco, y dicho grupo, por sí mismo, es más susceptible a desarrollar complicaciones glucémicas.

En el aspecto descriptivo, comentar que del total de la muestra, se excluyó a 15.696 personas, un 11,5%, por haber fallecido en el periodo de los 100 días tras la asistencia médica.
Si atendemos a la tasa de desintensificación, podemos decir que fue más alta en aquellos tratados con SU e INS (6.677 episodios -48,1%-), seguido de los tratados con SU (12.192 episodios -48,1%-) correspondiendo por tanto la tasa más baja a los que eran tratados solamente con INS (14.495 episodios -24,0%-).
Además se evidenció que los sujetos mayores de 75 años tenían una probabilidad más baja que los más jóvenes de desintensificación si recibían un tratamiento solo con INS odds ratio (OR), 0,94 (IC 95%, 0,90-0,98). 

Si se comparan las desintensificaciones realizadas en 2007, con las realizadas en 2017, se objetiva un ligero aumento de manera que la desintensificación en aquellos tratados solo con SU pasó de ser el 41,4% al 49,7%; p inferior a 0,001. En aquellos tratados solo con INS, se pasó del 21,3% al 25,9%; p inferior a 0,001; y para los tratados con la combinación SU e INS del 45,9% al 49,6%; p  0,005.

Se analizó también la repercusión de la desintensificación sobre el estatus socioeconómico de los integrantes y se observó que las personas más pobres tenían menores probabilidades de desintensificación con independencia del tratamiento hipoglucémico que recibían: solo SU, OR  0,74 (IC 95%, 0,70-0,78); solo INS OR  71 (IC 95%, 0,68-0,75); SU e INS OR 72 (IC 95%, 0,66-0,78).

Los factores que se asociaron a mayor probabilidad para desintensificar el tratamiento fueron: pacientes frágiles, personas con enfermedad renal crónica (ERC), personas con enfermedad cerebrovascular, personas con alto riesgo de caídas y personas con depresión.

En definitiva, se encontró con que las tasas de desintensificación de SU y/o INS en los 100 días después de la visita al SUH o del ingreso hospitalario por hipoglucemia grave eran de menos de un 50%. Por esta razón concluyen que se necesitan mayores esfuerzos para identificar a las personas con alto riesgo de hipoglucemia recurrente y para fomentar prácticas de desintensificación del tratamiento adecuadas y equitativas para los pacientes hospitalizados con hipoglucemia para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas a la hipoglucemia.

Anastasia-Stefania Alexopoulos, Anna R Kahkoska, Virginia Pate, Marie C Bradley, Joshua Niznik, Carolyn Thorpe, Til Stürmer, John Buse Deintensification of Treatment With Sulfonylurea and Insulin After Severe Hypoglycemia Among Older Adults With Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 Nov 1;4(11):e2132215. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.32215.

EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE

#EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el ADA virtual 2021 la presentación del estudio por David M. Nathan nos dejó un regusto amargo con cierta desilusión como ya hemos comentado previamente en el blog. Los resultados macrovasculares se quedaron en el tintero aportando unos resultados parciales poco “justificados”, en mi opinión.

El mercado de los fármacos hipoglucemiantes nunca ha evolucionado tan rápida y profundamente como en los últimos años. En los últimos 15 años han aparecido con fuerza 9 magníficos “actores”. La falta de estudios comparativos head-to-head entre fármacos para asociar a la metformina (MET) y la falta de medicina personalizada justifican el diseño del estudio pragmático GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study). 

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET. Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU/glimepirida), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4/sitagliptina), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1/liraglutida ) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 
El repaso de los resultados metabólicos, las complicaciones microvasculares no aportan novedades sobre lo presentado en el ADA virtual 2021 (blog 4 de julio de 2021) pero han presentado el análisis final de los efectos en la enfermedad cardiovascular (ECV) (faltaban por analizar un 10% de eventos). 

Los resultados del estudio: 

1. La INSG fue la más efectiva en mantener el control glucémico inferior o igual a 7,5% seguido de Liraglutida. 
La reducción de la hemoglobina glicada (HbA1c) es más temprana y marcada con SU y Sitagliptina en el primer año. Mientras que al final del estudio peor control con SU y Sitagliptina ( p inferior 0,001).

2. La incidencia acumulada de los objetivos microvasculares fue: un incremento moderado de la albuminuria 12%, severa albuminuria  5%, la polineuropatía distal 72% y una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) inferior a 60 ml/min/1.73m2 sin diferencias significativas entre los grupos. 

3. La población de base presenta: cardiopatía isquémica o accidente cerebrovascular (ACV) un 6,5%, hipertensión(HTA) 66,6%, medicación para la presión arterial (PA) 69%, la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-col) superior a 100 mg/dl 33,7% , medicación para la dislipemia 65,7% y un 13,8% de fumadores. Sin diferencias significativas entre los grupos en el desarrollo de HTA o dislipemia. 

4. Los objetivos cardiovasculares (CV): MACE (Major Adverse Cardiovascular Event): infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o Muerte de causa CardioVascular (MCV); objetivos no MACE  hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización y MCV y mortalidad total (MCC). Presentan un porcentaje bajo y similar en el desarrollo de ECV (un seguimiento cercano a los 5 años). En cualquier ECV; Liraglutida redujo los eventos de manera significativamente frente a Sitagliptina (reducción 32% , p=0,036 ) y SU ( 29% , p=0,048). 

 5. Los MACE (p= 0,534), la MCV ( p= 0,136), la MCC (p=0,225) o la HIC (p= 0,075), No fueron significativos entre los grupos. Parece no  probarse la reducción de riesgo CV de Liralgutida como si se demuestra en estudios previos aunque en cada uno de ellos, el aGLP1 fue mejor que los otros. 

6. No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves. La hipoglucemia severa fue más común con SU (2 a 3 veces más que Liraglutida y Sitagliptina) aunque con pocos casos y sin diferencias significativas entre los grupos. 

7. La pérdida de peso fue mayor con Liraglutida (4 Kg) y Sitagliptina. Los efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

8. La calidad de vida fue significativamente diferente entre los grupos al primer año pero sin diferencias al final del estudio. Liraglutida obtenía mejores scores al primer año. 

David Matthews repite la felicitación al grupo que ya destacó en el ADA virtual 2021. Persiste la crítica por la falta de los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) aunque parece analizarse un subgrupo post estudio. 

Esperemos que nuevos estudios con diseños parecidos aporten luz a nuestra práctica clínica. Necesitamos estamos…

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta el momento no se había realizado una comparación exhaustiva de los efectos a largo plazo de los medicamentos para tratar la Diabetes tipo 2 (DM2). El estudio  GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study), un ensayo clínico (ECA) pragmático tiene como objetivo comparar los medicamentos de uso habitual para la diabetes tipo 2 (DM2) cuando se combinan con metformina (MET), sobre la eficacia para reducir la glucemia y otros resultados centrados en el paciente.

David M. Nathan MD, autor principal, describe los antecedentes, la justificación y el diseño del estudio. El National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases (NIDDK), parte del Instituto Nacional de Salud diseñaron y aprobaron el estudio. Se inició en 2013 en 36 centros de Estados Unidos (EE.UU) con un seguimiento promedio de 4,8 años (rango de 4 a 6 años). Se realizan visitas cada 3 meses, en caso de imposibilidad se realizó un seguimiento telefónico (durante la pandemia de COVID el 89% de los pacientes completaron las visitas y el 98,8% completaron la determinación de la hemoglobina glicada -HbA1c- ).

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET (una dosis de al menos 500 mg/día en el momento del cribado). Incluyen pacientes con menos de 10 años de duración de la DM2 (media de 4,2 años), 30 años o más de edad en el momento del diagnóstico y la HbA1c al inicio de 6,8 a 8,5% (51 a 69 mmol / mol).
Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1) e insulina basal (INSB) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 

Los fármacos seleccionados fueron: glimepirida (inicio 1 o 2 mg al día y un máximo de 8 mg) , sitagliptina (100 mg/día) , Liraglutida ( inicio 0,6 mg/día hasta 1,8 mg, según tolerancia) e insulina glargina (INSG) . La SU e INSG fueron tituladas según la glucemia basal (GB) entre 80 y 130 mg sin síntomas de hipoglucemia.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) no fueron incluidos debido a que el primero en comercializarse fue la canagliflozina que no estaba aprobada al inicio del estudio.

1. El objetivo metabólico primario fue el tiempo hasta el fallo primario definido como una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol / mol) con dosis máxima tolerada según el grupo asignado. 

2. El objetivo metabólico secundario correspondió a la necesidad de añadir la INSG después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol), con dosis máxima tolerada en el grupo de fármacos no insulínicos. 

3.El objetivo metabólico terciario la necesidad de implementar un régimen intensivo de insulina basal /en bolo después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol) después del objetivo secundario.

4. Otros objetivo secundarios: Complicaciones microvasculares: incidencia acumulada de incremento moderado de coeficiente albúmina/creatinina superior o igual a 30 mg/g, un incremento severo ( mayor a 300 mg/g), un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1.73 m2 y presencia de neuropatía.

• Objetivos cardiovasculares: MACE (Major Adverse Cardiovascular Event):  (infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte CV (MCV)) , objetivos no MACE ( hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización, ataque isquémico transitorio, revascularización, trombosis de stent ) y cualquier ECV y mortalidad. Remarcan que aproximadamente un 10% de los eventos CV (EvCV) están todavía pendiente de análisis (datos cerrados el 11 de junio).

• Efectos adversos, efectos en enfermedad CV,  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) , calidad de vida , tolerabilidad y coste-efectividad. 

Población con una edad media de 57,2 años, un 36,4% son mujeres y un 65,7% de raza blanca. Sin diferencias significativas en las características basales de los grupos de tratamiento (ANCOVA). Un 93,7% de los pacientes finalizan el estudio, un 1,5% de pérdidas en el seguimiento con un 92,3% de adherencia a las visitas.

Los resultados :

• Los objetivos metabólicos primarios son menos frecuentes en el grupo de INSG y Liraglutida (67% y 68% , respectivamente).
En comparaciones por pares, la INSG y la liraglutida se asociaron con un riesgo significativamente menor para el resultado metabólico primario que la sitagliptina y la glimepirida, mientras que la sitagliptina se asoció con un riesgo significativamente mayor que todos los demás medicamentos. 
 La principal diferencia se presenta en el primer año mostrando una reducción de HbA1c más temprana y marcada con SU y Sitagliptina (el curso de la HbA1c recuerda las gráficas del estudio Diabetes Outcome Progression Trial -ADOPT).

• No hay diferencias significativas entre los grupos en los objetivos microvasculares.

• Sólo diferencia significativas en el objetivo compuesto (MACE, HIC, angina inestable , ataque isquémico transitorio o revascularización ) a favor de Liraglutida. Sin diferencias en el grupo de MACE, HIC o mortalidad, pero en cada uno Liraglutida mejor que los otros. 

• No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves . La hipoglucemia severa fue más común en SU sin diferencias significativas entre los otros grupos. La pérdida de peso mayor con Liraglutida ( 4 Kg) y sitagliptina . Efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

• No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis o cáncer de páncreas.

David Matthews , reciente presidente de la EASD, en el comentario independiente desgrana minuciosamente el estudio de manera exquisita y brillante.
Fortalezas: estudio académico, multicéntrico, con una duración media de más de 4 años ( los estudios de seguridad CV una media de 18 meses o 2 años).
Limitaciones: estudio “local”, no aportar la glicazida avalada por las evidencias del estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), el no tratarse de población de reciente diagnóstico (todos requerían dosis de 1-2 gr de MET en la randomización ) frente a la enfermedad establecida ( 4,2 años de media) y considerar  los hallazgos preliminares, debido al 10% de EvCV pendientes de análisis.
Termina con elogios (well done) a los autores.
 En conclusión, una desilusión por la ausencia de los iSGLT2 en el estudio.

Monday, June 28th. Symposium. Clinical Diabetes/Therapeutics

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Riesgo de hipoglucemia grave y mortalidad asociado con el control glucémico, el tratamiento con sulfonilureas y insulina en ancianos con diabetes tipo 2.

Riesgo de hipoglucemia grave y mortalidad asociado con el control glucémico, el tratamiento con sulfonilureas y insulina en ancianos con diabetes tipo 2. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

A vueltas con el “sobretratamiento” en el paciente anciano con Diabetes tipo 2 (DM2) y la mortalidad. Tema recurrente que a pesar de su actualidad no parece restringir nuestra actitud. 

La evidencia muestra una mayor mortalidad en pacientes que experimentan episodios graves de hipoglucemia al igual el desarrollo del concepto clínico de "sobretratamiento" (basado en la combinación de fármacos asociados con un mayor riesgo de hipoglucemia y la edad), que nos lleva a revisar los objetivos terapéuticos y evaluar el tratamiento en nuestros pacientes más vulnerables. 

El estudio de McCoy et al. concluye que la mayor proporción de pacientes que alcanzan las hemoglobinas glicadas (HbA1c) más bajas correspondía a los de mayor edad y en aquellos con más comorbilidad, que a su vez eran tratados mayormente con insulina (INS) y con ello asumen un mayor riesgo de hipoglucemias.
El estudio de Rodríguez et al.  analizó 4.421 personas con DM2 de 75 años o más atendidos en Atención Primaria (AP); entre los pacientes con HbA1c por debajo del 7%, un 70 % tomaban fármacos hipoglucemiantes, mientras que el 15,2% recibió tratamiento con INS, sulfonilureas (SU) o repaglinida. El estudio en el que participé, Barrot et al. destacamos que el control glucémico y los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) fue mejor entre los pacientes mayores con DM2. El uso de hipoglucemiantes orales disminuyó con la edad, y la INS en monoterapia se prescribió con mayor frecuencia entre los pacientes de mayor edad. 

Disponemos de una evidencia limitada sobre la relevancia del resultado del sobretratamiento a largo plazo. Para ayudar a disipar las dudas, el estudio que analizamos analiza pacientes con edad mayor o igual a 70 años, con el diagnóstico de DM2 entre el 2000 y el 2017 en la base de datos de práctica clínica Data link de AP en el Reino Unido con vinculación a los datos de hospitalización y muerte. La definición de "sobretratamiento", corresponde a los pacientes con tres valores consecutivos de HbA1c inferior a 7% (53 mmol / mol) mientras recibían INS y/o SU dentro de los 60 días anteriores al tercer valor de HbA1c (expuestos) que se emparejaron con sujetos no expuestos. Se estimaron las razones de riesgo (HR) y los riesgos absolutos para las hospitalizaciones por hipoglucemia grave y mortalidad cardiovascular (MCV) y no cardiovascular.

La población de estudio fueron 22.857 individuos, 6.288 (27,5%) expuestos y 16.569 no expuestos. Se registraron 10.878 (47,6%) muertes y 1.392 (6,1%) episodios de hipoglucemia grave durante el seguimiento. En comparación con los no expuestos, los expuestos tenían una HbA1c más baja  (6,4%  frente a 6,8%). Entre los sujetos expuestos, el 90 % estaban con SU frente el 75,2% entre los no expuestos; las proporciones correspondientes para la INS fueron de  9,2% y 19,7% respectivamente. 1.392 (6,1%) sujetos ingresaron en el hospital por hipoglucemia severa. Con ajuste por edad y otros factores de confusión la tasa de hospitalización por hipoglucemia grave fue mayor en los expuestos frente al grupo a los no expuestos, el HR  2,52 (IC 95%; 2,23 - 2,84). 3.670 (16,1%) individuos relacionados con mortalidad cardiovascular (MCV) y 7.208 (31,5%) no relacionados con MCV. El HR ajustado, HR 0,98 (IC 95%; 0,91 - 1,06) para la MCV y HR 1,05 (IC 95%; 0,99 - 1,11) para la mortalidad no CV. No hay pruebas claras de un mayor riesgo de mortalidad. El uso de SU e INS fueron los predictores más relevantes de hipoglucemia severa y muerte que los niveles de glucosa (GL). 

Las limitaciones del estudio son: los posibles sesgos de la base de datos de registros médicos. No se incluyeron las complicaciones crónicas que pueden actuar como factores de confusión, mediadores o modificadores de efectos y la definición del sobretratamiento puede dar lugar a un sesgo de clasificación errónea.

Otro argumento mas que pone a prueba nuestra actitud benévola o no, con los paciente de edad avanzada en nuestras consultas. Sed conformes al buen juicio.

Ling S, Zaccardi F, Lawson C, Seidu SI, Davies MJ, Khunti K. Glucose Control, Sulfonylureas, and InsulinTreatment in Elderly People With Type 2 Diabetes and Risk of Severe Hypoglycemia and Death: An Observational Study. Diabetes Care. 2021 Apr;44(4):915-924. doi: 10.2337/dc20-0876. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33541857.

McCoy RG, Lipska KJ, Van Houten HK, Shah ND. Paradox of glycemic management: multimorbidity, glycemic control, andhigh-risk medication use among adults with diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Feb;8(1). pii: e001007. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-001007.

Rodriguez-Poncelas A, Barrot-de la-Puente J, Coll de Tuero G, López-Arpí C, Vlacho B, Lopéz-Simarro F, Mundet Tudurí X, Franch-Nadal J. Glycaemic control and treatment of type 2 diabetes in adults aged 75 years or older. Int J Clin Pract. 2018 Mar;72(3):e13075. doi: 10.1111/ijcp.13075. Epub 2018 Mar 7.

Barrot-de la Puente J, Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Mundet-Tudurí X, Casellas A, Fernandez-Real JM, Mauricio D. Older type 2 diabetic patients are more likely to achieve glycaemic and cardiovascular risk factors targets than younger patients: analysis of a primary care data base. Int J ClinPract. 2015 Dec;69(12):1486-95. doi: 10.1111/ijcp.12741. Epub 2015 Sep 30. PMID: 26422335; PMCID: PMC5054846.