AHA Chicago 2018: Otro estudio más que demuestra superioridad de iSGLT2 en Insuficiencia cardiaca: EMPRISE.

Los resultados iniciales del estudio EMPRISE muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con los inhibidores DPP-4 en personas con diabetes tipo 2 con y sin enfermedad cardiovascular

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasos días presentamos los resultados del estudio EMPA-Heart donde se demostraba los beneficios de la empagliflocina sobre la remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo -VI-) en personas con diabetes tipo 2(DM2), lo que podría explicar los beneficios sobre la insuficiencia cardiaca (IC) observados en el ensayo clínico ( ECA) EMPA-REG Outcome y también objetivados en los otros ECA realizados con inhibidores del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2): CANVAS con canagliflocina y DECLARE con dapagliflocina.
Parece que nos estaban preparando el camino para los resultados preliminares del estudio EMPagliflozin compaRative effectIveness  and SafEty (EMPRISE) también presentado en el congreso de la American Heart Association (AHA) 2018, que muestran que la empagliflocina se asocia con un menor riesgo de hospitalización por IC en comparación con los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) en DM2 con y sin enfermedad cardiovascular (ECV).
En todos los ECA realizados con moléculas de este grupo terapéutico han destacado los beneficios sobre la IC, pero todos estos ECA se han realizado frente a placebo, ya era hora de más estudios “head to head” que demuestren ese beneficio frente a otras moléculas.
Los resultados preliminares corresponden al período comprendido desde agosto 2014 a septiembre 2016 extraídos de una muestra de 35.000 pacientes. Estas primeras conclusiones del estudio EMPRISE muestran que empagliflocina se asocia con una reducción del riesgo relativo del 44% en hospitalización por IC en comparación con los iDPP-4 más utilizados en la práctica clínica rutinaria en Estados Unidos (EE UU). El efecto de la empagliflocina sobre la hospitalización por IC fue consistente en pacientes con y sin ECV establecida, se incluyeron un 75% de pacientes sin historia de ECV. Un 5% de los pacientes presentaban historia previa de IC. 
Los hallazgos respaldan los datos del EMPA-REG OUTCOME®, en el que empagliflocina mostró una reducción del 35% en el riesgo relativo de hospitalización por IC (un punto final secundario) en comparación con placebo, en personas con DM2 y ECV establecida.
Los datos de seguridad de EMPRISE aún no están disponibles. Las conclusiones sobre la eficacia se irán actualizando a medida que se vayan recopilando más datos. El estudio finalizará en 2019, evaluará los primeros cinco años de uso de empagliflocina en EEUU entre 2014 y 2019, y a su finalización se habrán analizado los registros de salud de más de 200.000 personas DM2 de dos proveedores de atención médica y de Medicare.
Para complementar estos datos se realizarán estudios adicionales, en población Asiática y Europea, proporcionando una perspectiva internacional sobre el uso de empagliflocina en la práctica clínica habitual.
El estudio EMPRISE fue iniciado, y está siendo dirigido, por la unidad de Farmacoepidemiología del Hospital Brigham and Women's y de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, EE.UU. 
El estudio es parte de una colaboración académica entre Brigham and Women's  Hospital  y Boehringer  Ingelheim, laboratorio fabricante de la molécula.


American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, InzucchiSE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epubahead of print]

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

Initial results from EMPRISE real-world evidence study shows empagliflozin was associated with reduced risk for hospitalization for heart failure compared with DPP-4 inhibitors in people with type 2 diabetes with and without cardiovascular disease

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

AHA Chicago 2018. La empagliflocina es capaz de remodelar el ventrículo izquierdo en pacientes con diabetes tipo 2

Hoy comentamos una comunicación presentada en el congreso de la   American Heart Association (AHA) celebrado en Chicago, sobre la influencia de la empagliflocina, un inhibidor del cotrasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT2), sobre el corazón.
Se trató de un estudio cuyo objetivo primario fue evaluar el efecto de este iSGLT2 sobre la remodelado del ventrículo izquierdo (VI) a los seis meses del inicio del tratamiento. Y como efectos secundarios la identificación de los mecanismos fisiopatológicos asociados con este efecto.
Inicialmente se identificaron a 423 candidatos de entre 40-80 años con historia de diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) estable. Se excluyeron a aquellos con una fracción de eyección del VI (FEVI) de menos del 30% o una insuficiencia cardíaca (IC) hipertensiva.
Tras  aplicar los criterios de inclusión y exclusión al final se introdujeron a 97 pacientes en el estudio.   Estos fueron aleatorizados a recibir o empagliflocina 10 mg (n=49, 90% varones con una edad media de 62,2 años, y una duración de la DM2 de 11,8 años) o placebo (n=48, 96% varones con una edad media de 63,5 años, y una duración de la DM2 de 10,1 años).
La resonancia magnética nuclear cardíaca (RMNC) y los biomarcadores cardíacos se determinaron al inicio y a los 6 meses.
Al inicio del estudio el 25% de los participantes de cada grupo estaban en tratamiento con insulina, el 96% utilizaban estatinas, y el 82/85% respectivamente o inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII).
A su vez la presión arterial sistólica (PAS) fue de 134 frente a 135 mmHg del grupo placebo; la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) de 87 frente a 88 ml/min por 1,73 m², y el índice de masa del VI (IMVI) de 59,3 frente a  62,2 g/m².
En este tiempo de estudio se encontró una  diferencia significativa en la PAS entre el grupo de la empagliflocina (media de cambio de -7,9 mmHg) y el placebo (media del cambio de -0,7 mm Hg, p 0,003), pero no en la presión arterial diastólica (PAD). También en el grupo de intervención hubo un incremento en el hematocrito, de 2,4% frente al 0,4% (p 0,006) en el del placebo.
En cuanto al objetivo primario la empagliflocina se  asoció con una reducción significativa del  IMVI desde el inicio frente al placebo, siendo la diferencia ajustada entre los grupos de  –3,35 g/m²; (IC 95%  –5,9 a –0,81; p =0,01).
En cuanto a los resultados secundarios coronarios según la RMN no mostraron diferencias en los volúmenes tele-sistólicos y tele-diastólicos de VI (p= 0, 36 y 0,55, respectivamente) entre los grupos.
No se encontraron diferencias en los biomarcadores miocárdicos  (troponina), la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP) ...entre los grupos.
No hubo efectos adversos destacables, no hipoglucemias, acidosis metabólica, accidente vásculo cerebral (AVC), infarto agudo de miocardio (IAM), o ingreso por IC, ni muerte cardiovascular (MCV).
Todo ello sugiere que la empagliflocina genera una remodelación precoz de miocardio (reducción de la masa del VI), lo que explicaría los beneficios observados en el estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG Outcomes) y otros estudios en otros iSGLT2.
La explicación de estos datos no está clara pero podría ser que los efectos natriuréticos, de reducción del edema intersticial, de inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaco, de estos fármacos que fueran capaces de modificar el VI.
Este estudio fue diseñado y realizado por el laboratorio investigador de la molécula

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

Deborah Brauser. EMPA-HEART: Empagliflozin May Reduce LV Mass in Patients With CVD, Diabetes. Medscape November 13, 2018

¿Aumentan los inhibidores SGLT-2 el riesgo de fallo renal agudo?

¿Aumentan los inhibidores SGLT-2 el riesgo de fallo renal agudo?

Los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba sodio glucosa (inh SGLT-2), de los que hemos hablado en muchas ocasiones, son fármacos con un mecanismo de acción novedoso que implica el bloqueo de la reabsorción de glucosa por el riñón, aumentando con ello la secreción de ésta sustancia por el mismo y reduciendo los niveles plasmáticos de glucosa.
Este mecanismo precisa que el riñón funcione, al tiempo que la acción de estas sustancias no es indiferente para el funcionamiento del mismo. Así, puede mejorar la función de éste, como por contra, se ha publicado puede aumentar el riesgo de fallo renal agudo (FRA). ¿Pero este riesgo es real?
En la actualidad solo existen tres inh SGLT-2 comercializados: la empagliflozina, canagliflozina, y la dapagliflozina. Como hemos comentado los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) el  Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REGOUTCOME) junto con el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS)  han demostrado que estas sustancias son seguras e incluso pueden reducir las tasas de los eventos cardiovasculares (ECV) de las personas con alto riesgo cardiovascular (RCV) al tiempo que han demostrado una reducción en la incidencia en el empeoramiento de la enfermedad renal crónica (ERC) y de la necesidad de terapia sustitutiva renal.
Sin embargo, en cuanto a la FRA, la Food Drugs Administration (FDA) en diciembre del 2015 alertó de este efecto detectado en 101 individuos  y obligó a advertir del mismo en junio del 2016 en dos de los tres inh SGLT2 (canagliflozina y dapagliflozina). Lógicamente el mecanismo de estas sustancias hace posible el FRA , sería plausible, al generar una depleción de volumen (efecto natriurético) que afectarían, entre diversos mecanismos, al feed back tubuloglomerular de ciertos individuos predispuestos, sobre todo aquellos que consumen concomitantemente antihipertensivos que actuen sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona o diuréticos, algo frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Con todo, el supuesto del FRA no se observó ni en el EMPA-REG (HR 0,75 en eFG 60 ml)
ni en el  CANVAS (19,7 frente a 17,4/1,000 individuos/año, sin significación), lo que hace dudar de este riesgo; de ahí, que entienda que los casos notificados al FDA se debieran a pacientes con alto riesgo de debutar con FRA, habida cuenta que no existió en la notificación un grupo control.
El objetivo de este estudio, es por tanto, determinar en el mundo real el riesgo de FRA asociado a la introducción de los inh SGLT-2 en dos importantes cohortes poblacionales de pacientes con DM2,  la Mount Sinai Chronic Kidney Disease Registry y el Geisinger Health System, con o sin alteraciones previas de su filtrado renal estimado (FRe) determinando el riesgo según un sistema apareado de pacientes con DM2 que utilizaban, o no utilizaban, este tipo de fármacos.
El diagnóstico de FRA se hizo siguiendo la definición de la Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), y para el riesgo de FRA se utilizó los riesgos aleatorios ajustados “hazard ratios” (HR).
Se identificaron a 377 individuos que utilizaban inh SGLT-2 y a 377 que no, de la cohorte del Mount Sinai  que tuvieron FRA según el  KDIGO, que correspondieron a 3,8 y 9,7% respectivamente de la población estudiada en un período de 14 meses. Según éste, el HR de  FRA según el  KDIGO fue un 60% más bajo en los que utilizaban los inh SGLT2, HR 0,4 (IC 95% 0,2–0,7; p = 0,01).
En la cohorte del   Geisinger los resultados fueron parecidos; se identificaron a 1207  FRA según el  KDIGO en aquellos que utilizaban inh SGLT2, y 1207 en los que no, siendo el porcentaje de 2,2% y de 4,6% respectivamente, dando un HR 0,5 (IC 95% 0,3–0,8; p inferior a 0,01), que se atenuó algo tras ajustarlo por las covariantes HR 0,6 (IC 95% 0,4–1,1; p = 0,09).
Según este análisis en el mundo real, con diferentes razas, morbilidades, y niveles distintos de función renal, la utilización de los inh SGLT2 al parecer no aumenta el riesgo de sufrir un FRA. En sentido contrario, se sugiere que podría tener un efectos protector, tanto en la incidencia como en el momento que la FRA se presenta, en el que la gravedad, en forma de pico de creatinina o cambio de esta, que sería más leve. 
Los casos identificados por la FDA entienden que fueron debidos al hecho de ser población de alto riesgo de FRA y no a la posible nefrotoxicidad de estos fármacos. Señalan.


Nadkarni GN1, Ferrandino R2, Chang A3, Surapaneni A4, Chauhan K5, Poojary P5, Saha A5, Ferket B6, Grams ME4, Coca SG1. Acute Kidney Injury in Patients on SGLT2 Inhibitors: A Propensity-Matched Analysis. Diabetes Care. 2017 Aug 21. pii: dc171011. doi: 10.2337/dc17-1011. [Epub ahead of print]
https://doi.org/10.2337/dc17-1011

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Resultados del CVD-REAL STUDY. Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa en el mundo real.

Resultados del  CVD-REAL STUDY. Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa en el mundo real.

El estudio  EMPA-REG OUTCOME ha supuesto un antes y un después en la comercialización de un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI), pues al margen de su eficacia ha mostrado que es capaz de reducir en un  38% la mortalidad cardiovascular (MCV), en un 32% en la reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC), y  los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en un 35% frente a placebo en pacientes con eventos cardiovasculares (ECV) previos (de alto riesgo cardiovascular -RCV). Su acción no del todo comprendida al mostrarse precozmente (a partir de los 3 meses) podría deberse a  ciertos mecanismos cardioprotectores y a efectos hemodinámicos no del todo conocidos. 
En un post anterior mostramos como analizando los datos de un registro de base poblacional  el Health Improvement Network database (THIN), que englobaba  los datos provenientes de 640 consultas del primer nivel asistencial de UK (general practices), sobre  22.124 pacientes (4.444 expuestos a la dapagliflocina y 17.680 sin este ANDI)  los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) expuestos a la dapagliflocina tuvieron menos probabilidad de MCC con una razón de tasas de incidenica ajustada  (aIRR)  0,50 (IC 95% 0,33-0,75, p  0,001). Y que incluso (algo no abordado en el EMPA-REG OUTCOME) en pacientes con bajo RCV la MCC estuvo significativamente más baja en el grupo de la dapagliflocina  aIRR 0,44 (IC 95%  0,25-0,78, p 0,002).  Lo que no hace más que avalar en nuestras consultas los resultados de la empagliflocina en un ECA (el EMPA-REG OUTCOME), e incluso aplicado a pacientes de bajo RCV.
Abundando en esto, leemos una comunicación de Mikhail Kosiborod en la última reunión del American College of Cardiology (ACC, 19 de Marzo en Washington) y nos hacemos eco de la difusión del estudio antes de su publicación (CVD-REAL Study: Lower Rates of Hospitalization For HF in New Users of SGLT-2 Inhibitors), y realmente vemos que la tendencia en este sentido no para de crecer.
A la espera de su publicación, leemos que se trata de un gran estudio transversal realizado en 6 países sobre pacientes que habían empezado tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2), fundamentalmente canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países,  frente a otros ADNI, y que tenía como objetivo valorar el riesgo de ingreso hospitalario por IC con la utilización de los inh SGLT-2 en cada país. Como objetivo secundario se evaluó el riesgo de MCC entre ambos grupos y comparar el riesgo de ingreso por  ICC o por MCC entre ambos.
Los individuos introducidos provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), el  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), el  Health Improvement Network (THIN), el Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....
Como criterios de inclusión se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que era recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 364.828 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI.
Al inicio el 3% presentaba IC, el 13% enfermedad cardiovascular (ECV) y el 27% enfermedad microvascular.
En el período analizado se encontraron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2, hazard ratio (HR) 0,61 (p inferior a  0,001). Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (p inferior a 0,001) o de ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (p inferior a  0,001).
Los beneficios cardiovasculares fueron bastante homogéneos según los países (poca heterogeneidad), aun existiendo ligeras variaciones geográficas en los grupos de paciente que recibieron los inh SGLT2, sugiriendo un efecto de clase de este tipo de fármacos.
Señalar como limitación que aunque los factores confusores no fueron del todo excluidos los resultados fueron similares entre los países; que no se estudiaron los eventos cardiovasculares (ECV), tales como el infarto agudo de miocardio (IAM) o cerebrovascular (ACV) y que el tiempo estudiado de éste como otros estudios es relativamente corto como para saber cuál será el comportamiento de estos fármacos a más largo plazo.
Concluyen, que la utilización de los inh SGLT-2 en pacientes con DM2 en el mundo real frente a hacerlo con otros ADNI supone una reducción del ingreso por ICC, de MCC y de ingreso por ICC o por MCC. Que los beneficios tendrían que ver con un efecto de clase de estas sustancias y que podrían aplicarse a los pacientes sin un RCV alto.  Los resultados en ICC y MCC  se aproximan a los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Toulis KA, Willis BH,Marshall T, Kumarendran B, Gokhale K et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017;doi:10.1210/jc.2016-3446.

Nueva Guía Europea de Prevención Cardio-vascular en la práctica clínica

Nueva Guía Europea de Prevención Cardio-vascular en la práctica clínica

Aún hoy, la enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo líder de morbi-mortalidad en los países occidentales, si bien es cierto que la mortalidad por enfermedad coronaria (EC) ha ido reduciéndose desde los años 80 sobre todo en los países más ricos. Una reducción a la mitad debido, en opinión de este comentarista,  a medidas de salud pública (legislación sobre el tabaco), concienciación de la población en la modificación de los estilos de vida, una medicación más efectiva y accesible,  y sobre todo, mejores protocolos de atención urgente a estos pacientes. Si bien es cierto, y sin contradecirme, que en la Guía de Práctica Clínica (GPC) se apunta a la reducción de niveles en tres factores de riesgo poblacional: la reducción del colesterol, de la presión arterial (PA) y del tabaquismo. De ahí que el control del colesterol mediante las estatinas y de la PA con los fármacos antihipertensivos sean medidas muy coste-efectivas en los pacientes de alto riesgo CV.
Con todo, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2) sigue su ascenso imparable. Solo un dato: la eliminación de los comportamientos no saludables haría posible prevenir el 80% de los ECV y el 40% de los cánceres.
La GPC que comentamos reúne el consenso alcanzado de la 6th European Joint Task Force de diez sociedades científica profesionales según la última evidencia científica. Para ello se utiliza el sistema de gradación de la evidencia y de recomendaciones de la European Society of Cardiology (ESC) y se presenta en forma de cuatro preguntas: 1.- ¿Qué es la prevención de la ECV?, 2.- ¿A quién beneficia la prevención?, 3 ¿Cómo intervenir? y 4 ¿Donde intervenir?. En esta versión, la GPC tiene un enfoque poblacional, con intervenciones según condiciones específicas, sobre la mujer, las personas más jóvenes y las minorías raciales. Antes de cada capítulo existen mensajes clave que facilitan su consulta.
Se enfatiza el cálculo del riesgo CV en personas sanas mediante la ecuación SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation), que determina el riesgo de fallecimiento por ECV a los 10 años, en países europeos de alto o bajo riesgo CV.
Se mantiene el objetivo de la LDL-colesterol (LDL-c) de 100 mg/dl (2,6 mmol/l) para la mayoría de pacientes con indicación de tratamiento hipolipemiante en base a las tablas de riesgo CV. Sin embargo, según muestran diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el límite de 70 mg/dl (≤1,8 mmol/l) sería el más adecuado para evitar la recurrencia de ECV y en personas de alto riesgo CV. El tratamiento hipolipemiante con el objetivo de una reducción del LDL-c de al menos el 50% (se interrumpe la progresión y contribuye a la regresión de la arteriosclerosis) sería el recomendado con niveles iniciales de LDL-c entre 70 –135 mg/dl (1,8 –3,5 mmol/L). Se plantean objetivos basado en objetivos no-HDL-colesterol (noHDL-c), en triglicéridos y los niveles de apoB.
En cuanto a la DM (sea tipo 1 o tipo 2), recalca el enfoque multifactorial, la actuación sobre los estilos de vida que permita un control del peso y de la PA, el tratamiento intensivo de la glucemia (excepto en el anciano frágil, con ECV,…), control intensivo de la PA con el objetivo de 140 mm Hg en la mayoría de pacientes y de 130 mmHg en el caso de riesgo de accidente vásculo-cerebral (AVC), retinopatía, y/o albuminuria. En pacientes con DM la utilización de hipolipemiantes (estatinas) a partir de los 40 años de edad y en más jóvenes seleccionados de alto riesgo estaría recomendado. Se hacen eco del estudio EMPAREG afirmando que en pacientes con DM con ECV previa la utilización precoz de inhibidores del co-transportador 2 de sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) debería ser considerado. 
En cuanto al riesgo CV, y como diferencia con versiones previas, en el paciente con DM de corta duración, este no sería equivalente al riesgo coronario, pero se aproximaría a los 10 años del inicio y en aquellos con proteinuria o bajas tasas de filtrado glomerular (FGe). Con todo, recomiendan el tratamiento con estatinas a todos aquellos pacientes con DM2 recién diagnosticados por encima de una cierta edad (habitualmente 40 años), aunque dejan abierta la posibilidad al libre juicio del galeno en aquellos pacientes entre 40-50 años con un bajo riesgo CV debido a unos niveles lipídicos correctos y que no tuvieran el hábito tabáquico.
Mantienen a la metformina en la primera línea del tratamiento, se comenta los peligros del tratamiento intensivo en ciertos pacientes, y señalan los últimos datos de la empagliflocina al reducir la mortalidad CV (38%) y por cualquier causa (MCC) un 32%, como la hospitalización por insuficiencia cardíaca (35%), en comparación con el tratamiento habitual en pacientes con eventos CV previos.
Haciéndose eco de los últimos metaanálisis recomiendan objetivos en la PA del paciente con DM de 140 mm Hg, y de 130 mm Hg en determinadas situaciones, como comentamos. Ahora bien, en mayores de 80 años el objetivo debe ser superior, 150/90 mm Hg, salvo que presenten insuficiencia renal. Recomiendan o un IECA o un ARA2 como primera opción en el tratamiento, dado sus efectos protectores de la nefropatía, y la terapia combinada de antihipertensivos para alcanzar los objetivos propuestos. 
Un documento interesante, claro y con un formato atractivo.

Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL,et al ; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016 May 23. pii: ehw106. [Epub ahead of print]

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

La Food and Drug Administration (FDA) acaba de advertir el posible riesgo de cetoacidosis diabética asociado a la utilización de las tres inhibidores de los cotransportadores -2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) comercializados: la dapagliflozina, la canagliflozina y la más reciente en nuestro país la empaglifozina.  Los datos que posee este organismo le instan a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores.
Al menos dos  pequeños estudios al respecto fueron presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists, y según la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014 se detectaron 20 casos de cetoacidosis, la mayoría de ellos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos requirieron ingreso.
De modo que ante la sospecha se recomienda evaluar a los pacientes que ingieran estas sustancias ante la posible aparición de síntomas relacionados con esta complicación aguda para suspender la ingesta y tratar esta complicación. Los síntomas que harían sospechar de la cetoacidosis diabética serían: alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia.  
Por todo ello, estaríamos delante de sospechas fundadas pero sin evidencias importantes que permitan hacer una alerta general. Como norma general,  se recomendaría empezar con dosis bajas, evitar prescribirlo en pacientes con problemas renales o ancianos, hacerlo en pacientes bien hidratados y que estén controlados analíticamente.  Cabría ser muy prudentes en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…) en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado. 

Parker Brown .Three Diabetes Drugs Linked to Ketoacidosis, FDA Warns. FDA targets SGLT2 inhibitors canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.  MedPage Today


FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood