Redefiniendo la Obesidad (2025): nuevos criterios diagnósticos y un enfoque funcional

Comentario del Dr. Joan Barrot de la Puente (@JoanBarrot)

Aunque la Organización mundial de la Salud (OMS) reconoció la obesidad como enfermedad crónica en 1948, el debate sobre su clasificación persiste. Sus defensores destacan que este enfoque mejora el acceso a la atención médica y reduce el estigma, mientras que los críticos advierten que podría minimizar la responsabilidad individual y fomentar intervenciones innecesarias. Actualmente, la obesidad se percibe más como un factor de riesgo que como una enfermedad con manifestaciones propias.

Una comisión internacional de 58 expertos (2022-2024) redefinió la obesidad, desarrollando criterios clínicos y biológicos. Mediante encuestas Delphi y reuniones periódicas, lograron consenso en 82 declaraciones, de las cuales 60% fueron unánimes, estableciendo 18 criterios diagnósticos para adultos y 13 para niños y adolescentes. El documento final, respaldado por organizaciones científicas y de pacientes, fue aprobado por la mayoría de los comisionados. (Sigue leyendo...)

ADA 2024- En un paciente recién diagnosticado en 2024... ¿En qué deberíamos centrar su manejo?

 

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)

Esta mesa con ponentes de tronío, abordó, si bien desde un punto académico, y quizá un tanto filosófico, en que deberíamos centrarnos como elemento principal a la hora de abordar el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). La obesidad, la prevención de futuras complicaciones, conseguir la remisión o el control de la glucosa. Como era de esperar cada ponente defendió el tema asignado con brillantez.

La Dra Jastreboff argumentó la importancia de tratar la obesidad de entrada apoyándose en las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) 2024 y en ensayos clínicos -ECA- (SELECT CVOT, STEP, STEP-HFPEF, FLOW, SURMOUNT MMO, SURMONT OSA) con la idea de conseguir una pérdida de peso importante (dos dígitos) y sostenida en el tiempo como la que se consigue con los agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón (arGLP-1), (semaglutida -SEMA-), duales (tirzepatida -TZP-) o triples (retratutride -RETRA-), no solo reduce el peso, sino también mejora el control glucémico, lipídico, y la presión arterial, así como reducir las complicaciones de la DM2 o la apnea del sueño, por no hablar de la calidad de vida, y la reducción de la polifarmacia.  (Sigue leyendo...)

ADA 2024- ¿Debemos tener en cuenta la raza/etnia a la hora de manejar la DM2?

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)

El debate se centra en la realidad de los EEUU, pero es aplicable a nuestro medio. Lejos quedan los tiempos en los que era excepcional que atendiéramos en nuestras consultas a personas nacidas en otros continentes. Ello nos obliga a tener en cuenta esta variabilidad étnica (cultural) a la hora de valorar signos y síntomas, recomendar pautas de alimentación y tratamientos farmacológicos. Recordemos la mayor frecuencia de agranulocitosis por metamizol en poblaciones de origen nórdico (tan de actualidad), cuando en nuestro medio es un fármaco de amplio uso. 

 

Es bien conocido que los puntos de corte de índices de masa corporal (IMC) o perímetro abdominal consensuados (Organización Mundial de la Salud -OMS-, Federación Internacional de diabetes -IDF-, …) para definir normopeso, sobrepeso u obesidad son distintos para europeos, asiáticos o africanos, y su riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo 2 (DM2). O, como en el caso de la HbA1c que debe ser valorada teniendo en cuenta el origen del paciente, por su variabilidad. En los cuestionarios médicos de algunos países una de las preguntas suele referirse a la raza del paciente, no por cierto en la documentación ni en historia clínica de nuestro país. Una persona con padres de distintas razas, ¿Dónde se clasifica?, según el color de la piel más o menos clara u oscura, si tiene los párpados rasgados, o el color de los ojos. La mesa que hoy comentamos es la titulada “Race and Ethnicity-Based Cut Points in Diabetes Screening and Diagnosis—Benefit or Harm for Reducing Disparities?” que se dio en el 84º Congreso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) estos días. (Sigue leyendo…)

Diabetes atípica: ¿Qué hemos aprendido y qué nos espera en el futuro?

 

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Como si de un estudio clásico se tratara, aunque sólo tenga 6 años, el estudio finlandés de Ahlqvist et al. publicado en Lancet Diabetes Endocrinology en 2018, se ha convertido en uno de los más referenciados cuando hablamos de diversas formas de diabetes (DM). Y es que, los autores analizaron por clusters casi 10.000 pacientes y llegaron a la conclusión de que la categorización de DM en tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) podía ser algo escasa, y podía mejorarse con 5 subcategorías de DM. De esto ya hablamos en su momento en el blog largo y tendido por lo que no me extenderé mucho.

Sin embargo, tenemos otros tipos de DM, que no comparten todas las características con la DM1 y DM2. La Diabetes Atípica se refiere a casos de DM que no se ajustan estrictamente a las definiciones tradicionales de DM1 o DM2. La identificación y el estudio de estas formas atípicas han avanzado significativamente nuestra comprensión de la fisiopatología de la secreción de insulina (INS), la sensibilidad a la misma y la autoinmunidad de los islotes. Este artículo tiene como objetivo proporcionar información sobre estas formas atípicas y sus implicaciones para el futuro del cuidado de la DM. (Sigue leyendo…)

Asociación entre la edad de diagnóstico de la DM2 y la incidencia de cáncer

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Comparado con la diabetes tipo 2 (DM2) desarrollada en personas de edad avanzada, la diagnosticada en jóvenes presenta una naturaleza más agresiva, y hoy en día es una entidad clínica desafiante. Y es que cada vez tenemos más datos que nos sugieren que la DM2 diagnosticada en edades tempranas se relaciona con más riesgo de complicaciones y de morbimortalidad.

Por otro lado, el aumento de incidencia de cáncer en personas con DM2, su estrecha relación y el aumento de mortalidad en términos relativos, hace que su estudio sea altamente interesante. El estudio que hoy comentamos en el blog versa sobre la relación entre la incidencia de cáncer y la edad de diagnóstico de DM2. (Sigue leyendo…)

Doble Diabetes o Diabetes tipo 1.5- Cuando la DM1 se encuentra con la DM2

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

La edad al diagnóstico, el exceso de peso, el grado de resistencia a la insulina (RI), la presencia o no de síndrome metabólico, la pérdida de función en la célula beta pancreática, los anticuerpos asociados a la destrucción de la célula beta, o la concentración de péptido C son factores a tener en cuenta a la hora de diagnosticar a una persona con diabetes tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2). 

La persona con DM1 es típicamente una persona joven que ha perdido más del 90% de la función de la célula beta y precisa de insulina (INS) para su tratamiento por tener un déficit en la producción y secreción de la misma. Por otro lado, la persona con DM2 suele ser una persona de más edad, con sobrepeso u obesidad que desarrolla un estado de RI que causa alteraciones funcionales en la célula B y consecuentemente una hiperglucemia. En ocasiones esta casuística confluye en una misma persona y se da una Doble Diabetes, diabetes híbrida o diabetes tipo 1.5 (Sigue leyendo…)

¿Cuál es el papel de los anticuerpos y el péptido C en el tratamiento con insulina?

¿Cuál es el papel de los anticuerpos y el péptido C en el tratamiento con insulina?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes mellitus (DM) es una patología muy heterogénea en cuanto a fenotipos, causas, necesidad de tratamiento y resultados. Por ejemplo, en comparación con los caucásicos, los asiáticos orientales con diabetes tipo 2 (DM2) son más delgados y tienen una menor capacidad de secreción de insulina (INS). Además de los factores genéticos/epigenéticos, los acontecimientos vitales y los factores ambientales, la autoinmunidad sigue jugando un papel relevante en la etiopatogenia de la DM. 

Dos marcadores autoinmunes de los que ya hemos hablado en este blog, los anticuerpos glutamato antidecarboxilasa (anti GAD)  y el péptido C, son herramientas útiles en el diagnóstico de los pacientes con DM. 
Los anti GAD sirven para la identificación de sujetos con mayor riesgo de desarrollar diabetes latente autoinmune del adulto (LADA). Los pacientes con LADA con anti GAD presentan un alto riesgo de un rápido deterioro glucémico e hipoglucemia. 

En diferentes poblaciones asiáticas con LADA el tratamiento precoz con INS ralentizó la tasa de deterioro glucémico. Por otra parte, el péptido C es capaz de estimar la capacidad de secreción de la INS, ayudando a clasificar los tipos de DM, estratifica el riesgo de complicaciones y guía en las decisiones de tratamiento.

Debido a la importancia de la disfunción de las células β en las poblaciones asiáticas, se realizó un estudio donde se examinó de forma retrospectiva las asociaciones de los anticuerpos GAD y el péptido C con el inicio de la INS, la respuesta glucémica (medida a través de la hemoglobina glucosilada (HbA1c))  y la hipoglucemia grave en DM2.
Los niveles de anti GAD y Péptido C se tomaron de muestras de suero almacenadas de pacientes con DM2 inscritos en el Registro de Diabetes de Hong Kong (HKDR) en 1996-2012. 

La muestra fue conformada por 5.230 pacientes chinos con DM2 inscritos consecutivamente entre 1996-2012 y observados prospectivamente hasta 2019. 
Varones 47,6%. Edad media: 56,5 ± 13,9 años. Mediana de duración de la diabetes: 1,12 años.
La medición retrospectiva de muestras almacenadas indicó que el 28,6% (n = 1.494) tenía Péptido C bajo (inferior a 200 pmol/L), el 4,9% (n = 257) tenía anti GAD positivo (+), y el 2,3% tenía tanto Péptido C bajo como anti GAD+. 

En el grupo de Péptido C bajo, el 8,0% tenía anti GAD+ y, en el grupo anti GAD+, el 46,3% tenía Péptido C bajo. 
El grupo anti GAD+ presentó un cociente de riesgos ajustado (CRA) de 1,46 (IC 95% 1,15-1,84; P = 0,002) para el inicio de la INS frente al grupo anti GAD-, mientras que el grupo de Péptido C bajo presentó un CRA de 0,88 (0,77-1,00; P = 0,051) frente al grupo de Péptido C alto. 

Esto es, el grupo anti GAD+ tenía más probabilidades de ser tratado con INS al inicio del estudio, y el 50% de ellos necesitó INS en 8 años. 
Tras el inicio de la INS, el grupo de anti GAD+ más Péptido C baja presentó la mayor reducción de HbA1c, del 1,9% en el mes 6 y del 1,5% en el mes 12, frente al 1% de los demás grupos.

El riesgo de hipoglucemia grave fue de 1,29 (IC 95%: 1,10-1,52; p = 0,002) en el grupo de Péptido C bajo y de 1,38 (IC 95%: 1,04-1,83; p = 0,024) en el grupo anti GAD+. Es decir, el Péptido C bajo y el anti GAD+ por sí solos no predijeron la respuesta glucémica, pero ambos biomarcadores se asociaron a un alto riesgo de hipoglucemia grave

Este estudio presenta una serie de limitaciones: Es una cohorte prospectiva reclutada en un entorno sanitario público que en el momento de la captación no disponía de mediciones rutinarias de Péptido C y anti GAD. Por lo tanto, el diagnóstico de LADA se pasó por alto en al menos el 5% de los pacientes. Aunque la calidad de las muestras de sangre almacenadas se había asegurado utilizando una refrigeración a -80°C, sigue siendo posible cierta degradación. La medición del nivel de Péptido C se recogió de sangre en ayunas y no se realizó tras estimulación por glucagón, como habitualmente se recomienda. No se midieron otros tipos de autoanticuerpos de los islotes que actualmente están siendo estudiados (autoanticuerpos antifosfatasa de tirosina y antitransportador de zinc 8). Al desarrollarse en un solo centro público no se pudieron captar los casos de hipoglucemia grave ocurridos o tratados fuera del sistema sanitario público. Y, además, al tratarse de un estudio unicéntrico los resultados pueden no ser extrapolables a otras poblaciones.

Esta rica información de una gran cohorte prospectiva de pacientes con DM2 observados durante una media de 6 años, permitió revelar asociaciones diferenciales de Péptido C y anti GAD+ con la necesidad de INS y el riesgo de hipoglucemia grave. 

Utilizando el Péptido C y anti GAD, se consiguió identificar una considerable heterogeneidad fenotípica en pacientes adultos chinos con DM2. Cerca del 5% de los pacientes tenían anti GAD positivo y necesitaban tratamiento precoz con INS. Estos pacientes presentaban una buena respuesta glucémica a la INS, especialmente en presencia de Péptido C bajo, a pesar de su alto riesgo de hipoglucemia grave. Uno de cada cuatro pacientes tenía un Péptido C bajo, probablemente debido a la larga duración de la enfermedad y a otras causas como factores genéticos. El elevado uso de INS en pacientes con Péptido C alto y síndrome metabólico sugiere que la resistencia a la INS podría acelerar la pérdida de células β y aumentar las necesidades de INS. 

En conclusión, existe una heterogeneidad considerable en la autoinmunidad y la disfunción de las células β en la DM2, con anti GAD+ y Péptido C alto asociados con el inicio precoz de la INS, mientras que anti GAD+ y Péptido C bajo, aumentaron el riesgo de hipoglucemia grave. El gran número de agentes y estrategias dirigidos a la deficiencia de INS (análogos de INS y secretagogos de INS) y a la resistencia de INS ( iDPP-4 y aGP-1) exigen un fenotipado detallado, incluida la medición del Péptido C y anti GAD, para aumentar la precisión de la clasificación y el tratamiento en la DM2 y obtener mejores resultados. 

Fan B, Lim CKP, Poon EWM, Lau ESH, Wu H, Yang A, Shi M, Tam CHT, Wong SYS, Lee EK, Wang MHT, Chu NHS, Ozaki R, Kong APS, Chow E, Ma RCW, Luk AOY, Chan JCN. Differential Associations of GAD Antibodies (GADA) and C-Peptide With Insulin Initiation, Glycemic Responses, and Severe Hypoglycemia in Patients Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2023 Jun 1;46(6):1282-1291. doi: 10.2337/dc22-2301. PMID: 37074874; PMCID: PMC10261876. 

¿Para qué sirve el péptido C en diabetes?

¿Para qué sirve el péptido C en diabetes?

La determinación del péptido C en el diagnóstico de la diabetes y su gestión: Una perspectiva clínica

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El deterioro de la producción de insulina (INS) por las células beta pancreáticas es una piedra angular de la fisiopatología de la diabetes mellitus (DM). El péptido C es capaz de estimar la capacidad de secreción de la INS, ayudando a clasificar los tipos de DM, estratifica el riesgo de complicaciones y guía en las decisiones de tratamiento. 

Esta revisión resume la base de evidencia actual sobre el valor potencial del péptido C en el manejo de las dos formas más prevalentes de DM (Diabetes tipo 2 -DM2- y DM autoinmune) abordando cómo su medición puede ayudar a la práctica clínica diaria y explicando las limitaciones actuales.

Existen problemas en la estandarización de las mediciones de los niveles de péptido C.

 Las muestras para la medición del péptido C en sangre pueden recogerse en ayunas,  sin ayuno previo (el llamado "péptido C aleatorio") o después de una prueba de estimulación. Las diferencias en los valores de corte, la interpretación y conveniencia clínica o de investigación entre las pruebas se derivan principalmente de las diferencias fisiológicas entre las diferentes mediciones.

El estándar de oro actual en el ámbito de la investigación son las pruebas de estimulación pero estas son muy difíciles de utilizar en la práctica clínica, son invasivas y mal toleradas por los pacientes.

Ninguna de las otras dos pruebas, en ayunas y aleatoria, han demostrado que sea una superior a la otra. Para la correcta interpretación de los valores aleatorios del péptido C hay que tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida, así como de la composición de la ingesta. Por el contrario, los resultados obtenidos en ayunas se ven menos afectados por los factores de confusión y son más fáciles de estandarizar. Sin embargo, en ayunas es posible la hipoglucemia, y está circunstancia puede reducir la secreción de las células beta, por lo que se debe evitar realizar la muestra con glucemias bajas.

Para una correcta interpretación los valores de péptido C deben valorarse varios aspectos: los niveles de glucemia, tener en cuenta la hora y la composición de la comida previa, y comprobar la función renal para asegurarse de que el aclaramiento renal del péptido C es normal.

El papel del péptido C en el diagnóstico de DM varía dependiendo del tipo de DM que el paciente presente: DM autoinmunes o DM2.

La DM autoinmune se caracteriza por la deficiencia de INS debida a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas.  Según las clasificaciones internacionales más recientes engloba a la diabetes tipo 1 (DM1) clásica, y la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA).
Las personas con DM1 presentan un péptido C en plasma constantemente por debajo del rango normal, tomado como referencia a partir de pacientes sin DM (normalmente por debajo de 0,2-0,4 nmol/L). Estos valores bajos de péptido C son coherentes con el diagnóstico clínico, donde la deficiencia de INS avanzada o severa ha seguido a la pérdida de la mayoría de las células beta pancreáticas. 

En la DM1 los niveles de péptido C presentan niveles muy heterogéneos dependiendo del momento del diagnóstico clínico. El Diabetes Prevention Trial-Type 1 puso de manifiesto que la evaluación del péptido C con pruebas de estimulación durante la fase prodrómica de la DM1, es un marcador valido para predecir la progresión de la enfermedad. Y, por otra parte, tras la aparición clínica la medición del péptido C puede ser útil para confirmar el déficit de INS en pacientes con signos de autoinmunidad relacionada con la DM, sin tener un fenotipo claro de DM1, o una diabetes monogénica. 

En los pacientes con DM tipo LADA también existe una gran heterogeneidad en la función de las células beta que difiere en función de la gravedad del proceso autoinmune. En los pacientes con LADA  el péptido C en ayunas al inicio de la enfermedad puede ser incluso mayor que en pacientes sin DM, lo que sugiere que, además del déficit de secreción de INS, la resistencia a la INS desempeña un papel crucial en la patogénesis de esta forma de DM.

Un panel internacional de expertos sugiere apoyarse en la medición del péptido C en pacientes LADA para tomar decisiones terapéuticas. Recomiendan un régimen de INS múltiple para las personas con un péptido C aleatorio inferior a 0,30 nmol/L, y un enfoque más flexible en aquellas personas con concentraciones aleatorias de péptido C de 0,30-0,70 nmol/L, que podrían ser tratados con INS en combinación con otras terapias para prevenir las complicaciones vasculares, y que pueden beneficiarse de un seguimiento regular de la reserva de células beta mediante control de los niveles de péptido C al menos cada 6 meses. 

Pero hay que tener en cuenta que, debido al descenso gradual del péptido C, estos puntos de corte son bastante arbitrarios. Por lo tanto, la evaluación longitudinal de los cambios del péptido C a lo largo del tiempo podría ser más apropiada para tomar decisiones clínicas que los límites definidos en mediciones transversales, al igual que es más importante identificar a las personas con riesgo de progresar a una terapia de INS temprana que tratar de clasificar si padecen DM1 o DM2.

En general, más que la edad de inicio de la DM, son el péptido C y los autoanticuerpos los que definen que pacientes padecerán deficientes controles glucémicos y predicen el riesgo cardiometabólico. Por lo tanto, la medición del péptido C a intervalos regulares en la diabetes autoinmune es útil para controlar la progresión de la enfermedad y estratificar el riesgo de descompensación metabólica.

En el caso de la DM2 el origen de la hiperglucemia es una combinación de la disfunción de la célula beta pancreática junto con la resistencia a la INS. Sin embargo, la progresión de la hiperglucemia está principalmente ligada al deterioro de la función de las células beta. El péptido C en la DM2 evoluciona con ritmos variables. Inicialmente existe una fase prodrómica de hiperinsulinemia en respuesta al aumento de la resistencia a la INS que precede al progresivo deterioro funcional de la célula beta. En esta fase prediabética, los niveles elevados de péptidos C se asocian a un mayor riesgo de progresión hacia la DM2. Pero, tras la aparición de la DM2, el péptido C disminuye progresivamente, aunque puede seguir siendo detectable durante más de 20 años, incluso en personas que están siendo tratadas con INS.

En el paciente con DM2 estas fluctuaciones en los niveles de péptido C y la presencia de la resistencia a la INS limitan la interpretación de la función beta pancreática por parte del péptido C. También se debe tener en cuenta que algunos fármacos antidiabéticos, como las terapias incretínicas, podrían teóricamente afectar a la interpretación clínica del péptido C. En definitiva, las posibles aplicaciones clínicas del péptido C en DM2 son sólo hipotéticas y aún no están respaldadas por una evidencia científica firme.

El péptido C también puede servir para ayudar a la estratificación del riesgo de complicaciones de la DM. Aunque existe cierta controversia, parece que el péptido C puede ser de utilidad en el pronóstico de enfermedad microvascular. Algunos estudios como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y el  Scottish Diabetes Research Network Type 1 Bioresource sugieren que las personas con DM1 y un valor de péptido C estimulado 50% más elevado de los normal (0,10-0,15 nmol/L) presentan una reducción del 25% en el riesgo de retinopatía. La asociación entre el péptido C y las complicaciones macrovasculares de la DM es aún más controvertida.

En general, dado su bajo coste, la medición del péptido C puede ser una herramienta valiosa y rentable para seleccionar y adaptar el tratamiento de la DM en algunos contextos clínicos. El péptido C refleja la función de las células beta, siendo un valioso biomarcador clínico en la DM autoinmune y especialmente en la DM de inicio en la edad adulta. No obstante, la falta de pruebas sólidas sobre la utilidad clínica de la medición del péptido C en la DM2, en la que la resistencia a la INS es un factor de confusión importante, limita su uso en estos pacientes. 

Maddaloni E, Bolli GB, Frier BM, Little RR, Leslie RD, Pozzilli P, Buzzetti R. C-peptide determination in the diagnosis of type of diabetes and its management: A clinical perspective. Diabetes ObesMetab. 2022 Oct;24(10):1912-1926. doi: 10.1111/dom.14785. Epub 2022 Jun 28. PMID: 35676794; PMCID: PMC9543865. 

 

Hacia una diabetología de precisión

Hacia una diabetología de precisión 

Un tema que interesa (por el número de entradas en el blog) pero sobre el que aún se siguen haciendo propuestas novedosas es el de la clasificación, o reclasificación de la diabetes (DM) vistos las evidencias fisiopatológicas de los nuevos fármacos utilizado en el tratamiento de la DM.

Sobre ello hemos escrito en alguna ocasión, y en este momento hace un año del comentario de dos estudios uno de Ahlqvist E et al, de Xiong XF y previos al diagnóstico de Wagner et al que hizo nuestro compañero el Dr Joan Barrot.

Y es que el fenotipo es importante cara a la evolución, pronóstico y tratamiento. El fenotipo se produciría por la expresión físiopatológica generada por la interacción entre el genotipo, el medio ambiente y el estilo de vida; si bien es cierto que no existiría un solo tipo de fenotipo en el individuo pudiendo variar según diversos condicionantes entre los que se incluiría la edad del paciente.
Un tema complicado por lo heterogéneo que obliga a múltiples clasificaciones, más allá de la conocida de  Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), o la DM monogénica  (MODY-“Maturity-Onset Diabetes of the Young”).

La subclasificación de la DM2 ayudaría a aplicar la conocida como “medicina de precisión” a la hora de prescribir un  tratamiento.

Y es que los pacientes con DM tienen una gran variedad de características que van desde la insulinorresistencia (RI) a la disfunción de la célula beta pancreáticas, que incluirían  alteraciones del desarrollo y de la función de los islotes pancreáticos, procesos de autoinmunidad, de inflamación, de sensibilidad a la insulina (INS), de actividad incretínica y de función del tejido adiposo. Una paleta de colores base con la que ir haciendo un cuadro a medida del paciente. Algo que se estudia pero que no está contemplado en forma de recomendaciones en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC).
En este sentido, en contraposición de la DM MODY basada en la mutación de un solo gen, tanto la DM1 como la DM2 serían poligénicas al tiempo que multifactoriales en su expresión clínica.

El objetivo de la medicina de precisión tanto en la DM2 como en la DM1 sería la de crear subgrupos con los que estratificar el tratamiento de estos pacientes según los distintos perfiles de riesgo, entre los que se encontrarían los efectos adversos de la medicación, las complicaciones, la mortalidad, los costes y la utilización de recursos.

Lo que traemos aquí hoy es una actualización del tema, una revisión de los estudios publicados sobre la reclasificación de la DM hasta la fecha  con sus implicaciones y riesgo de complicaciones.

La gran variabilidad de presentación de la DM2 al tiempo que existe una fase preclínica en ésta no suficientemente conocida antes de la hiperglucemia  y de la evolución de la DM en general genera una alta heterogeneidad, lo que da lugar a una diversidad de subclasificaciones según las cohortes estudiadas, sean la  German Diabetes Study (GDS),  la de Verona Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Study (VNDS) o la de All New Diabetics in Scania (ANDIS)…. 

Se hace en este artículo un análisis de las mismas, encontrando grandes diferencias fenotípicas (GDS) tras 12  meses del diagnóstico relativas a la sensibilidad al INS, función betapancreática, la autoinmunidad, los lípidos y la presión arterial (PA). Unas diferencias que estarían relacionadas en la DM2 con la progresión de la misma y la presencia de complicaciones como la enfermedad renal crónica (ERC), la polineuropatía periférica (PNP), la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC), la retinopatía (RD) y la esteatosis hepática  (NAFLD -Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).
En este sentido, aplicando una tabla de riesgo poligénico (TRP), validada en más de 136.000 variantes de la base de datos UK Biobank, se demostró diferencias de hasta diez veces en la distribución del  TRP en la prevalencia de DM2, con lo que hay un amplio margen.

Los subgrupos se realizan en general (estudio sueco) según 6 variables, entre las que se encuentran los anticuerpos anti GAD (Ácido Glutámico Decarboxilasa), edad del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC) al diagnóstico, la HbA1c, el HOMA-2 (Homeostasis Model Assessment-2) ) y función de la célula betapancreática a partir de la glucemia y el péptido C. Surgiendo a partir de éste subgrupos que van de la DM con autoinmunidad grave (incluiría a la DM1 y a la LADA -Latent Autoimmune Diabetes of Adults), la DM con insulinodeficiencia grave, la DM con RI grave, la DM leve relacionada con la obesidad y la DM leve relacionada con la edad. Una clasificación que se aplicó a distintas cohortes de Europa, Norte América y Asia.

En este aspecto en los subgrupos que impera la insulinodeficiencia la cetoacidosis al diagnóstico es más frecuentes.  Existiría en esta mayor riesgo de PNA, NAC al tiempo que RD; mientras que la ERC y la NAFLD serían más frecuentes en la DM por RI.
A nivel bioquímico en este último los triglicéridos (TRIG) serían más altos y los HDL-colesterol (lipoproteínas de alta densidad-colesterol)  ) más bajos aunque no las LDL-colesterol (Lipoproteina de baja densidad-colesterol).

Los niveles más elevados de proteína angiopoyetina-like 8 (ANGPTL8) un regulador del metabolismo lipídico fue más alto en la insulinodeficiencia, IR y en la DM relacionada con la edad en comparación con la DM leve relacionada con la obesidad.
Los niveles circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad fueron mayores en la IR y la relacionada con la obesidad.
En general existe una asociación entre la inflamación y la IR algo que sería menos relevante en la insulinodeficiencia.

Y por último, dejar claro que existen evidencias de que la distinta dotación genética se relaciona con los distintos subgrupos. Y que  existe por ello una gran heterogeneidad en la DM, sobre todo en la DM2, debido a distintas vías fisiopatológicas  y características clínicas.  Los estudios recientes destacan diferencias que crearían hasta 5 subgrupos  reproducibles en diferentes cohortes asociadas con diferente evolución en la progresión de la enfermedad y de las complicaciones, sea NAC, PNA, RD, ERC y  NAFLD.

Con todo, se precisarían más ensayos clínicos (ECA) con los que demostrar la utilidad de hacer un abordaje específico y preciso en los diversos subgrupos a los efectos de la prevención y el tratamiento.

Christian Herder, Michael Roden.A novel diabetes typology: towards precision diabetology from pathogenesis to treatment. . Diabetologia . 2022 Jan 4. doi: 10.1007/s00125-021-05625-x. PMID: 34981134 DOI: 10.1007/s00125-021-05625-x

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.

La diabetes tipo 2 en individuos delgados

La diabetes tipo 2 en individuos delgados

Sobre la clasificación de la diabetes mellitus (DM) hemos hablado en diversas ocasiones. Lo hicimos hace dos años a raíz de la actualización del documento de la OMS (Organización Mundial de la Salud), de una anterior de hacía 10 años (1999), en el que introducían factores etiológicos y fisiopatológicos.

La clasificación clásica de la OMS venía del 1965 y se basaba en la edad del paciente en el diagnóstico. En la del 1980, actualizada en el 1985, se introdujeron  las dos clases de DM conocidas, la insulinodependiente, después llamada tipo 1 (DM1) y la no insulinodependiente o tipo 2 (DM2), añadiendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). 

En el 1999, además de los tipos etiológicos de la DM se añadieron las etapas clínicas de la enfermedad, desde la normoglucemia, a la hiperglucemia grave con cetosis, reintroduciendo los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2). Sin embargo, entre ambos quedaron categorías no del todo determinadas, como la  DM autoinmune latente “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)”.

Y es que los descubrimientos en la fisiopatología de la enfermedad y de nuevos tratamientos que actúan sobre vías específicas tienden cada vez más a utilizar tratamientos individualizados y con ello a subdividir a la DM2.

Con todo, la clasificación actual se divide en dos entidades fundamentales, la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2). Las diferencias entre ambas tienen que ver con la edad, inicio, el grado de pérdida funcional de las células betapancreáticas, el grado de insulinorresistencia, la presencia de anticuerpos relacionados con la DM, y la necesidad del tratamiento con insulina (INS) para la supervivencia.  Sin embargo, los fenotipos entre la DM1 y DM2 se hacen menos específicos en la actualidad al existir una prevalencia de obesidad entre los jóvenes que condiciona DM2 precoces y de constatar cada vez más casos de DM inmunológica en los adultos.  

Y es que  a partir de los 30 años de edad las células beta-pancreáticas, o no se regeneran o lo hacen según la  predisposicion genética, el grado de insulinorresistencia, de autoinmunidad, y de otras enfermedades intercurrentes, inflamación y factores ambientales.

Por tanto, las cuatro pruebas recomendadas para diagnosticar y clasificar la DM son la glucosa basal en ayunas (GB), la glucosa tras la sobrecarga de 75 gr de glucosa (SOG), la glucosa al azar en presencia de signos y síntomas de DM, y la HbA1c. Sin embargo, hoy por hoy se le añaden pruebas  el como el péptido C, los autoanticuerpos contra células betapancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia  (HOMA2-IR) y de la masa de células beta pancreáticas (HOMA2-B). Y es que el problema es que la DM2 es heterogénea pues se  incluyen tanto aspectos genéticos y como ambientales, condicionando que no todos los pacientes con DM2 tengan insulinorresistencia o que la mayoría sean obesos. Y de esto va este post. 

Se trata de los comentarios surgidos (editorial al respecto) sobre el análisis de 138 mujeres del estudio postgestacional  PPSDiab  (post gestational diabetes study), estudio sobre mujeres con DG que desarrollaron PRED o DM2 a los 10 meses tras el parto frente a otras con SOG normal, y en el que 73 presentaron una prediabetes (PRED) incidente o DM2. Además de los datos de  412 casos de DM2 de las fases 3 a 9 del estudio  Whitehall II study en comparación con controles sanos.

Así de ambos estudios se procesaron los datos antropométricos, de la SOG, y de laboratorio de ambos estudios. En el estudio PPSDiab  además se realizaron pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, resonancias magnéticas (RMN),  autoanticuerpos contra células betapancreáticas y de exclusión de la DM glucoquinasa-MODY (glucokinase maturity-onset diabetes of the young).

Según este análisis 33 (45%) de las mujeres con DM2 o PRED del estudio PPSDiab  no presentaban características de síndrome metabólico (SM). No alcanzaron ninguna característica del SM según la puntuación del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III que no fuera la hiperglucemia, además los niveles de grasa hepática, triglicéridos (TRIG), los HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol), la proteína C reactiva (PCR), la presión arterial (PA) eran semejantes a la de los individuos sanos. Y en el estudio de  Whitehall II, 62 (15%) de los casos incidentes de DM2 tuvieron los mismas características de falta de criterios.

Aún así los casos sin características de SM presentaron resistencia a la INS y secreción inadecuadamente baja de la INS.  Estos datos contradicen la hipótesis de que factores relacionados con el SM serían el sustrato de la DM2 en todos los casos, y plantean la posibilidad de que existiera una segunda fisiopatología no relacionada al respecto. Y es que la DM2 se la asocia con la obesidad y el SM existe una importante  proporción de pacientes que son delgados y llegan a desarrollar la DM2 lo que conformaría un subtipo de pacientes con deficiencia de  la INS con un índice de masa corporal (IMC)  medio de 22 kg/m², como muestra el estudio  PPSDiab, en el que además los TRIG estaban normales, y la circunferencia de cintura reducida y la grasa hepática estuvo por debajo de 1% a la RMN y la espectroscopia.

En la editorial Andreas F. H. Pfeiffer et al comentan como en ausencia de marcadores específicos de SM estos pacientes presentaban un fenotipo mixto de déficit de secreción de INS y de insulinoresistencia. La secreción de la INS se caracteriza normalmente por una respuesta rápida de la  INS (RRI) tras una SOG; este método es muy sensible para medir esta característica.

La  RRI se pierde en muchos casos de PRED, pero se mantiene en aquellas mujeres delgadas, lo que sugeriría que tendrían preservada la función betapancreática. El péptido C respaldaría la respuesta de la INS en la SOG. En dichos estudios hubiera sido interesante saber el patrón de secreción de la INS tras la SOG, si era bifásico, monofásico...pues se las ha relacionado con las distintas tasas de progresión o de la enfermedad y de la secreción incretínica.

En cuanto a los orígenes de la resistencia a la INS se mostraron los componentes hepático y muscular en comparación con los controles; se utilizó el algorritmo de Abdul-Ghani et al que relaciona los valores de INS y de glucosa (GLU) en los primeros 30 minutos de la SOG cuando la eliminación de la GLU es predominantemente hepática. En estas situaciones existe a su vez un aumento de grasa hepática y alteraciones del metabolismo de estas con activación de las enzimas de la proteínquinasa C y con posible aumento de las ceramidas. Sin embargo, en este estudio a pesar que gran proporción de las que tenían PRED o DM2 solo el 1%  que mostraban insulinorresistencia demostraban tener grasa en el hígado (esteatosis).

La conclusión de este análisis es que los resultados referidos a los  pacientes con PRED o DM2 delgados no son concluyentes, existiendo desde aquellos con escasa progresión de su enfermedad y de la enfermedad cardiovascular (ECV) a otros con una rápida evolución en el deterioro de la función de la célula betapancreática y la ECV. 

Andreas F. H. Pfeiffer; Stefan Kabisch. Lean (Pre)Diabetes – Underestimated and Underexplored J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):e3278-e3280.  doi: 10.1210/clinem/dgab198.

Marietta Rottenkolber, Christina Gar, Cornelia Then, Lorena Wanger, Vanessa Sacco, Friederike Banning , et al.A Pathophysiology of Type 2 Diabetes Unrelated to Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab . 2021 Apr 23;106(5):1460-1471. doi: 10.1210/clinem/dgab057.  DOI: 10.1210/clinem/dgab057

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Nuevos subtipos de diabetes y su asociación con resultados clínicos.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El fenotipo de un individuo depende de la expresión del genotipo y la interacción del medio ambiente. Los fenotipos son dinámicos y pueden variar continuamente durante la vida a medida que envejece. Mucho se ha descrito y sin que sirva de precedente, analizaremos tres artículos que coinciden en el misma temática desde la perspectiva de la fisiopatología.

La complejidad y heterogeneidad de la Diabetes (DM), impide un preciso diagnóstico y tratamiento. La DM se clasifica en dos formas principales como la Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la Diabetes mellitus tipo 2 (DM2), esta última sin embargo, incluye situaciones muy distintas, con pacientes que varían enormemente en su presentación, riesgo en las complicaciones y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar el manejo clínicoy ayudar a orientar el tratamiento temprano para pacientes que se beneficiarán más, lo que representa un primer paso hacia la medicina de precisión en DM.

1. El estudio de Ahlqvist et al se basa en un análisis de 8.980 pacientes con diagnóstico reciente de DM2 con una replicación en 3 cohortes independientes de escandinavos. Los “clusters” se basaron en seis variables [anticuerpo glutamato descarboxilasa (anti GAD), edad en el momento del diagnóstico, índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c ) y la evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B) y la insulinorresistencia (IR) (HOMA2-IR)]. Se identificó cinco grupos de pacientes con características significativamente diferentes con distinta progresión de la enfermedad y riesgo de las complicaciones de la DM.

• Subtipo 1 DM: Diabetes con autoinmunidad severa (SAID): joven, con cetoacidosis frecuente al diagnóstico, presencia anti GAD y deficiencia de insulina. IMC relativamente bajo y control metabólico deficiente (HbA1c elevada). 

• Subtipo 2 DM : Diabetes con deficiencia severa de insulina (SIDD):joven, con cetoacidosis, anti GAD negativo,HOMA2-B bajo, IMC relativamente bajo, control metabólico deficiente. Signos tempranos de retinopatía.

• Subtipo 3 DM:  Diabetes con resistencia grave a la Insulina (SIRD): HOMA2-IR elevado y IMC elevado. Alta prevalencia de esteatosis hepática no alcohólica. Mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC).

• Subtipo 4 DM: Diabetes leve relacionada con la obesidad (MOD): obesidad sin RI.

• Subtipo 5 DM: Diabetes leve relacionada con la edad (MARD): mayor edad en el diagnóstico con control metabólico modesto. 

A pesar del entusiasmo inicial no podemos afirmar que los nuevos clusters representan diferentes etiologías en DM, ni es óptima en la clasificación por subtipos. Al tratarse de pacientes escandinavos, la representación y la aplicabilidad con otras etnias deben ser evaluados. Solo se analizaron dos anticuerpos y no se consideraron los factores de riesgo clásicos como la presión arterial y los lípidos. 

2. Biológicamente, existen pruebas que demuestran  que  los  asiáticos  tienen  más  probabilidad de desarrollar DM con el mismo IMC  o perímetro  de  cintura  que  sus  semejantes  caucásicos. De aquí surge el concepto de Fenotipos asiáticos de la DM. 

El estudio de Xiong et al. quiere determinar si los subtipos de pacientes en la población europea se corresponden en la población china. Analizan 5.414 pacientes de China con un análisis de grupos en dos pasos. 

Primero, confirmar la clasificación europea en población china mediante los seis parámetros. Además, se agregaron los triglicéridos y el ácido úrico para refinar el análisis de clusters. Sólo tres tipos se replicaron en la cohorte de acuerdo con la clasificación de Emma Ahlqvist. Cuando se agregaron otras variables al análisis, se identificaron siete subtipos, incluidos cinco clusters de la clasificación europea  y dos nuevos subtipos. 

• Subtipo 1: SIRD: mal control metabólico con triglicéridos (TG) elevados (alteración lipídica: colesterol total  elevado y la lipoproteína de alta densidad -HDL- reducida) y el ácido úrico bajo. Mayor riesgo de neuropatía periférica diabética, hipertensión y enfermedad renal crónica (ERC).

• Subtipo 2: SIDD: mal control metabólico, pero perfil lipídico y ácido úrico normal. 

• Subtipo 3: MOD: obesidad, diagnóstico reciente, con relativo mal control metabólico, TG y uratos. Sin IR. 

• Subtipo 4: SAID: antiGAD, IMC bajo.

• Subtipo 5: UARD: DM con niveles elevados ácido úrico, leve IR, buen control metabólico. Alto riesgo de enfermedad coronaria, cardiovascular y ERC.

• Subtipo 6: MARD: mayores, moderada alteración TG. Baja proporción de historia familiar. 

• Subtipo 7: IRD: DM con alto porcentaje de historia familiar de DM, niveles moderados de TG, ácido úrico y RI .

Los resultados sugieren que la clasificación europea es relativamente heterogénea entre diversas etnias, regiones, antecedentes genéticos, estilos de vida y entornos naturales. 

3 . La definición actual de la prediabetes (PRED) no refleja subtiposcon distinta fisiopatología ni es predictiva de trayectorias metabólicas futuras. El estudio de Wagner et al. con un rastreo de casi 900 personas tras 25 años intenta extrapolar subtipos en pacientes en alto riesgo de padecer DM. 

Se analizaron parámetros metabólicos clave, como los niveles de glucosa basada en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), grasa hepática medido con espectroscopia, niveles de lípidos en sangre (HDL-c), riesgo genético y sesiones de resonancia magnética.  Se identificaron seis subtipos de PRED.

• Subtipo 1: Bajo riesgo de DM2 y mortalidad.

• Subtipo 2: Muy bajo riesgo de DM2 y mortalidad. Delgados con un bajo riesgo de desarrollar complicaciones.

• Subtipo 3: Fallo de la célula beta. Mayor riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía). Riesgo de mortalidad bajo. 

• Subtipo 4: Bajo riesgo de DM2 y de mortalidad. Obesidad, pero con un metabolismo aún relativamente sano.

• Subtipo 5: Alto riesgo de DM2 y/o un elevado riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares  -CV- y un mayor riesgo de presentar nefropatía que el grupo 3. Obesidad. Hígado graso. Mayor mortalidad. 

• Subtipo 6: Alto riesgo de DM2 y/o enfermedades secundarias relacionadas (nefropatía incluso previa a la DM2). Elevada grasa visceral. Elevada mortalidad.

El autor destaca el hígado graso como factor patogénico importante, y su abordaje fácil por ecografía. El siguiente paso de los investigadores es observar, en estudios prospectivos, hasta qué punto los nuevos hallazgos son aplicables para la clasificación de personas individuales en grupos de riesgo.

El futuro nos depara la elección del tratamiento de la DM basado en el conocimiento fisiopatológico e identificar en el momento del diagnóstico a los que tienen mayor riesgo de complicaciones y permitir regímenes de tratamiento individualizados. Tenemos un largo camino por delante. 

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.

Xiong XF, Yang Y, Wei L, Xiao Y, Li L, Sun L. Identification of two novel subgroups in patients with diabetes mellitus and their association with clinicalout comes: a two-step cluster analysis. J Diabetes Investig. 2021 Jan 7. doi: 10.1111/jdi.13494. Epubahead of print. PMID: 33411406.

Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping  of  individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

Hace algún tiempo hablamos de la nueva clasificación de la Diabetes (DM) de la Organización Mundial para la Salud (OMS) sobre una anterior del 1999, dando cuenta la inmovilidad que existe en el tema de la clasificación de la DM. En este se tenían en cuenta evidencias relativas a la etiología y a la patofisiología de la misma.
La clasificación inicial del 1965 se fundamentó básicamente en la  edad del paciente. En la del
1980, actualizada en el 1985, se incluyeron la DM insulinodependiente y la no insulinodependiente, introduciendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). En el 1999, se introdujeron los tipos etiológicos de la DM  fundamentando los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2).
En este tiempo hemos visto como muchos pacientes no se encuentran dentro una categoría determinada, o cabalgando entre las dos; una DM1 lenta, la conocida como  DM autoinmune latente (“latent autoimmune diabetes of adults -LADA)”. A su vez, la diferenciación por edades queda diluida dado que se incrementa la prevalencia de la obesidad entre los jóvenes y ello aumenta la DM2  y por otro lado una gran cantidad de casos de DM1 también puede presentarse en los adultos.
Como comentamos existen propuestas de una clasificación centrada en la situación de las células beta pancreáticas que obligaría a pruebas  como el péptido C, los auto-anticuerpos contra células beta-pancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia y de la masa de células beta-pancreáticas.
Si se sospecha una DM monogénica se recomendaría el genotipado, habida cuenta que la DM1 o  la DM2 son poligénicas (más de 100 marcadores genéticos).
La DM2, sería diagnósticada en adultos por descarte del resto de DM, si la edad, el fenotipo, la carencia de anticuerpos, no existe ingesta de glucocorticoides u otra medicación....  Es decir que si no entramos una causa que la justifique entenderemos que padece una DM2. Es un diagnóstico por exclusión.
Sabemos que la DM2 representa el 90-95% de los pacientes con DM y clásicamente se argumentado que la disfunción de las células beta-pancreáticas y con ello la insulinodeficiencia se debe a  la insulinorresistencia periférica.  Dentro de su definición estaría el hecho de que no precisa insulina (INS) en su tratamiento inicial  y la cetoacidosis como complicación aguda es infrecuente pero puede aparecer en casos de enfermedades intercurrentes o infección. La nueva clasificación propone formas híbridas de la DM, cuando existe o una DM alteración inmunológica lenta o en aquella DM2 que tienen propensión a la cetosis. La primera es la  LADA.
La DM2, sin embargo, incluye situaciones muy heterogéneas, sea genéticas o ambientales, con pacientes que varían enormemente en su presentación y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar su manejo clínico. El documento que comentamos intenta resumir este escenario y poner un poco de orden a dicha heterogeneidad básicamente según el papel de los condicionantes genéticos. Pues no todos los pacientes con DM2 son obesos ni todos presentan insulinorresistencia, de la misma forma que no todos los DM1 tiene autoanticuerpos ni son propensos a la cetoacidosis.
También se ha sugerido (Schwartz et al) una clasificación betapancreático centrista de la DM identificando hasta 11 vías causantes de la disfunción de las células beta-pancreáticas. Y Ahlqvist et al han propuesto un marco con el que clasificar al individuo adulto escandinavo con DM incidente, según 6 características, el presentar anticuerpos ácido glutámico decarboxilasa (GAD), edad, índice de masa corporal (IMC), HbA1c, modelo para evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B)  y la insulinorresistencia (HOMA2-IR)
El test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), basal, y a las dos horas son utilizados en el diagnóstico de la DM2 y de la DG, la incorporación de un tercer punto a los 30 minutos permitiría distinguir hasta 4 patrones distintos de comportamiento glucémico. El grupo 3 (13%), aquel que no tienen elevaciones de la GLU a las 2 horas pero sí  a los 30 minutos se vio a los 13 años de seguimiento que cuadriplicaban el riesgo de DM2 y duplicaban el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en comparación con los individuos del grupo 1, o aquellos que sin elevaciones a las 2 horas ni a los 30 minutos.
Con todo el tema es si los múltiples genes implicados pueden conducir a generar una subclasificación de la DM2. La determinación de subtipos permitiría aumentar la precisión etiológica y aplicar un tratamiento más individualizado, a la carta. Sin embargo, la DM2 es poligénica estimándose al menos 200 locis genéticos están relacionados con la misma y que las variaciones de los mismos haría variar el riesgo de debutar con DM2.
El fundamento de clasificación a los pacientes con DM MODY (0,4% de las DM)  respaldaría el hacerlo con los DM2, sin embargo es mucho más complicado, pues mientras en aquellos solo 12 genes están implicados, en la DM2 cientos. La agrupación de los distintos loci genéticos en al menos 5 grupos que representan distintos mecanismos de la enfermedad podría ayudar a deshacer la heterogeneidad de la DM2 y con ello mejorar el abordaje y manejo del paciente con DM2.
Falta, con todo, mucho trabajo por hacer en este campo.

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

World Health Organitzation. CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS 2019

Nueva clasificación de la Diabetes de la Organización Mundial para la Salud.

Nueva clasificación de la Diabetes de la Organización Mundial para la Salud.

Hoy presentamos una actualización del documento de la OMS (Organización Mundial de la Salud) relativa a la clasificación de la diabetes (DM). Una actualización del documento anterior fechado en el 1999 teniendo en cuenta los aspectos novedosos relativos a la etiología y a la pato-fisiología que llenen el hueco generado entre la clínica y la etiología de la enfermedad.
El documento inicial de la clasificación de la DM de la OMS se realizó en el 1965 y tras este ha habido diferentes actualizaciones, sin embargo, de la anterior hacían 20 años.
La clasificación del 1965 utilizó básicamente la edad del paciente en el diagnóstico; niños y adolescentes (0-14 años), jóvenes (inicio entre 15-24 años), adultos (entre 25-64 años) y ancianos (inicio a partir de los 65 años de edad).
En la del 1980, actualizada en el 1985 se incluyeron las dos clases de DM, la insulinodependiente después llamada tipo 1 (DM1) y la no insulinodependiente o tipo 2 (DM2), introduciendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). En el 1999, además de los tipos etiológicos de la DM introdujo las etapas clínicas de la enfermedad, desde la normoglucemia, a la hiperglucemia grave con cetosis, reintroduciendo los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo se han levantado voces sobre este sistema de clasificación habida cuenta que muchos pacientes no se encuentran dentro una categoría determinada, existiendo vacíos entre ambos subtipos como la conocida como DM autoinmune latente “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)” y que recientes descubrimientos en la fisiopatología de la enfermedad y de tratamientos que actúan sobre vías específicas tienden cada vez más a tratamientos individualizados.
Todo ello ha hecho que los conocimientos acumulados determinen una categorización más minuciosa de la DM en diferentes subtipos que puedan ser aplicados en diferentes escenarios alrededor del mundo introduciendo nuevos subtipos como “híbridos de la DM” o la “DM no clasificada”.
La definición de la DM incluye todos aquellas alteraciones metabólicas caracterizadas con la hiperglucemia. La clasificación actual se divide en dos entidades, la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2). Una clasificación que se matiza con la presente actualización.
La diferencia entre ambas se basa en la edad, inicio, grado de pérdida funcional de las células betapancreáticas, grado de insulinoresistencia, la presencia de anticuerpos relacionados con la DM, y la necesidad del tratamiento con insulina (INS) para la supervivencia.
Sin embargo, destacan que ninguna de estas características es inequívoca para distinguir un tipo de DM de la otras ni define la distinta variedad de fenotipos relacionados con la DM.
La realidad es que los fenotipos entre la DM1 y DM2 se hacen menos específicos al incrementarse la prevalencia de la obesidad entre los jóvenes y que una gran cantidad de casos de DM1 se presentan en los adultos y de la misma manera DM2 en pacientes jóvenes.
Por otro lado los avances genéticos permiten identificar diversos subtipos de DM con implicaciones fisiopatológicas que afectan a la elección del tratamiento según los casos.
Por ello esta clasificación no reconoce los subtipos de DM1 y la DM2 incluyendo otros tipos de DM como los tipos híbridos de DM y la DM sin clasificar.
Con todo, se puede dan complicaciones en el diagnóstico al no haberse diagnosticado hasta que la glucemia es clínicamente aparente generando que según los países entre el 30-80% de los casos de DM se encontrarían sin diagnosticar.
Las cuatro pruebas recomendadas para diagnosticar la enfermedad son la glucosa basal en ayunas (GB), la glucosa tras la sobrecarga de 75 gr de glucosa (SOG), la glucosa al azar en presencia de signos y síntomas de DM, y la HbA1c. Se consideraría el diagnóstico de DM si la GB fuera ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl); la SOG ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dl); la HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol);  o la glucosa al azar ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/ dl) en presencia de signos o síntomas de DM. Si los valores están elevados se deberá repetir el test, preferiblemente el mismo y realizado en un día distinto (el American Diabetes Association -ADA- 2019, admite dos valores elevados de distintos test en la misma).
Las causas subyacentes de la disfunción y destrucción de las células betapancreáticas son diversas, y condicionan los diferentes subtipos. Hay que adelantar que a partir de los 30 años de edad las células beta-pancreáticas son incapaces de renovarse o reemplazarse y las causas pueden ir desde predisposiciones genéticas, procesos epigenéticos, insulinorresistencia, autoinmunidad, enfermedad intercurrente, inflamación y factores ambientales.
De ahí que conocer el tipo de disfunción y la cantidad de células beta tendría importantes implicaciones en el tratamiento.
Una mala clasificación de la DM puede condicionar un aumento del riesgo de cetoacidosis o un tratamiento innecesario con INS como es el caso de algunas formas de diabetes monogénicas.
Por contrapartida, los estudios de las variantes genéticas y la respuesta a los tratamientos antidiabéticos aplicados han demostrado pequeños e inconsistentes efectos hasta el momento.
Recientes propuestas ha sugerido una clasificación centrada en las células beta pancreáticas, yendo desde el estrés de éstas, la disfunción a la pérdida de las mismas, que exigirían pruebas adicionales que habitualmente no se utilizan, como el péptido C, autoanticuerpos contra células betapancreáticas,  marcadores de inflamación de bajo grado, medidas de la insulinoresistencia y de la masa de células beta pancreáticas.
La clasificación de la DM de la OMS del 2019 se basaría en incluir tres propósitos, el del cuidado clínico, el del aspecto etiopatológico y el epidemiológico, sin embargo, con el actual estado de los conocimientos y de los recursos en la mayoría de los países no es posible, de ahí que se ha priorizado un sistema de clasificación que  priorizará el cuidado clínico con el que ayudar a elegir los tratamientos más idóneos y con ello, si es necesario, empezar o no con la INS en el  momento del diagnóstico.
Por ejemplo el genotipado solo sería necesario si se sospechara una DM monogénica y no en la DM1 o  la DM2  al ser poligénicas (más de 100 marcadores genéticos). Los autoanticuerpos contra las células beta pancreáticas incluirían la ácido glutámico decarboxilasa (GAD65),  contra el antígeno de los islotes-2 (IA-2), del trasportador de Zinc 8 (ZnT8) y de la INS se podrían encontrar en la DM tipo 1 clásica pero también en algunos pacientes con DM2. 
La INS endógena puede ser evaluada por la medición del péptido C en ayunas y tras un estímulo (glucagón endovenoso). El péptido C también puede ser medido en la orina.
En cuanto a la DM1 su prevalencia en los países desarrollados se incrementa anualmente entre un 3-4% en la infancia. Aunque suele debutar en la infancia el 84% de los DM1 son adultos y reduce la esperanza  de vida en 13 años en los países occidentales.
Existen estudios que aplicando el “T1DM genetic risk score” muestran que el 42% de los DM1 de ascendencia europea ocurren tras los 30 años de edad teniendo como características un índice de masa corporal (IMC) bajo, la utilización de INS dentro los 12 meses del diagnóstico, y el aumento de riesgo de cetoacidosis. 
Entre el 70-90% de los DM1 en el diagnóstico tienen anticuerpos contra las células betapancreáticas ya nombrados. Los dos tipo de DM1, el autoinmune (1A) y el no autoinmune (1B) de clasificaciones anteriores (1999) no se introducen al presenta revisión.
La DM2 representaría entre el 90-95% de los pacientes con DM y aunque es más común en los adultos está aumentando entre los niños y adolescentes. La causa es la disfunción de las células betapancreáticas e insulinodeficiencia a consecuencia de la insulinoresistencia periférica. No requiere INS para la supervivencia y permanece sin diagnosticar hasta que no aparecen los síntomas lo que aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares.
La cetoacidosis es infrecuente pero puede aparecer en casos de enfermedades intercurrentes o infección. El coma hiperosmolar puede ocurrir en personas mayores.

*Formas híbridas de la DM. Una nueva categoría que se propone cuando existe o una DM con medicación inmunológica lenta o aquella DM2 con propensión a la cetosis.

La primera es la conocida como LADA y que se distingue de la clásica DM1, pues no precisa INS en el diagnóstico pero sí más rápidamente en el tiempo (clásicamente un año, nota del redactor)  que lo haría una DM2. Los criterios serían positividad a la GAD, edad mayor de 35 años y no necesidad de insulina en los 6-12 primeros meses tras el diagnóstico.

La DM2 propensa a la cetosis es una forma identificada en americanos jóvenes afroamericanos y se ha convertido en una nueva entidad, pues el 90% tiene accesos cetósicos dentro de los 10 del diagnóstico y no existe marcadores de autoinmunidad.

Hay un capítulo para la diabetes monogénicas, y sus diferentes tipos…Las enfermedades del páncreas exocrino. DM debido a alteraciones endocrinas. DM debida a fármacos.  Diabetes relacionada con infecciones.  Formas no Corrientes de diabetes inmunológica.  Otros síndromes genéticos asociados a la DM. Un capítulo dedicado a la DM sin clasificar y por último la primera hiperglucemia dectetada durante la gestación.
Como veis el tema se complica por momentos.

World Health Organitzation. CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS 2019 

Un mes de efemérides. Los 50 años de la glucohemoglobina A1c

 Bodas de oro de la glucohemoglobina A1c

Comentario de José Escribano Serrano y de Alfredo Michán Doña.

Estimados compañeros, quisiéramos hacer nuestra la frase que siempre se ha atribuido a Isaac Newton y deciros que “si hemos visto más lejos en esto de la Diabetes (DM), ha sido porque estamos sentados sobre los hombros de gigantes”. Podréis pensar ¿A qué viene esto?
Pues, como bien dice el título de este artículo estamos de celebración. En estos días confluyen tres efemérides de gran importancia en el campo de la Diabetes Mellitus. Los más jóvenes pueden pensar que la glucohemoglobina A1c (HbA1c) siempre ha estado ahí, que se emplea desde siempre; Pueden pensar que la metformina o las pautas bolo basal las usamos de toda la vida y que siempre han sido pautas de “obligado cumplimiento”; O pueden pensar que el establecimiento de unos objetivos de control, más o menos polémicos, que, si por debajo del 7% o que, si por debajo del 6,5%, han estado ahí siempre.
Cuando terminen de leer estas líneas, conocerán algún detalle más de la historia de la DM y si les estimulamos la curiosidad, pues vayan a las fuentes originales, verán que es enriquecedor.
Hagamos un retorno al pasado
Comencemos por la efeméride más antigua, en el número de octubre de 1968 de la revista Clinical Chemistry Acta se realiza la primera publicación en la que se relaciona la glicación de la hemoglobina (Hb) con la DM. Hace ahora 50 años, las bodas de oro. 
Tal como nos relataba el mismo Profesor Samuel Rahbar, se encontraba por entonces en Teherán, tratando de aprender más acerca de la estructura de proteínas en general y sobre la hemoglobina en particular. La Hb era en aquellos años una molécula estrella. Realizaban “electroforesis en banda de papel” unas 300 muestras de sangre cada día y desde los primeros meses de su estudio, entre ellas se detectaban cinco o seis determinaciones diarias que contenían una hemoglobina anormal con un movimiento rápido. La señora Khatoon de 67 años, tiene el honor de ser la primera paciente reconocida, en la que, tras demostrar la presencia de esa Hb inusual, se revisó su expediente del hospital y se relacionó con que sufría una grave DM no controlada.
Más tarde, ya en los EEUU, Rahbar logra reunir un grupo más amplio de pacientes con DM con los que, junto a los pacientes iraníes anteriores, lleva a cabo esa primera publicación. En ella se describe la formación de una fracción de la Hb en los pacientes con diabetes, la cual coincide con la fracción 1c que había sido descrita anteriormente. Como anécdota al principio este efecto sobre la hemoglobina se interpretó como un efecto toxico de la tolbutamida, la sulfonilurea más utilizada de la época, sobre los glóbulos rojos.
Veinticinco años tuvieron que pasar para que la HbA1c tuviese protagonismo en el campo diabetológico y diera comienzo a lo que algunos autores han dado en llamar “la era de la HbA1c”. Este hecho, se puede datar, de forma exacta, en el treinta de septiembre de 1993 con la publicación en el New England Journal of Medicine de los resultados del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). 
Un total de 1441 personas, con DM Insulina Dependiente (entonces se la llamaba así), con y sin retinopatía diabética, se aleatorizaron a recibir una pauta intensiva de tres o más inyecciones de insulina frente a una pauta convencional con una o dos inyecciones de insulina (sí, no se sorprendan, así estaba la cuestión en ese momento) y fueron seguidos durante más de 6 años. 
Fue el primer estudio que uso la HbA1c, con una medida mensual y centralizada, para evaluar el control metabólico. Vino a demostrar el DCCT que la terapia intensiva era capaz de retrasar o enlentecer la aparición de las complicaciones microvasculares de la DM.
Pero, además, esa publicación tuvo dos repercusiones que han resultado cruciales para el tema que nos concierne:
Se planteó hacia la mitad de los noventa, la necesidad de determinar un punto de corte como objetivo de un buen control metabólico. Los encargados de tomar esa decisión eligen a la HbA1c como parámetro de medida y la, ahora casi universal, 7% como punto de corte. Decisión motivada en que, a partir de ese nivel, el riesgo de progresión de la retinopatía diabética se había duplicado en el DCCT. 
El buen comportamiento de la HbA1c como parámetro de control llama la atención de los investigadores del, entonces en desarrollo, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). El comité director del UKPDS, en un primer momento diseñado para evaluar el control metabólico con la glucemia en ayunas (UKPDS8), decide cambiar de estrategia y centra el control en el uso de la HbA1c, lo que nos lleva a la última efeméride.
En Barcelona, el 11 de septiembre de 1998, hace veinte años ya y dentro de la reunión anual de la EASD (European Assotiation Study Diabetes). Se presentan al público, al día siguiente se publicarían en Lancet y British Medical Journal, los resultados principales del UKPDS, los artículos UKPDS 33, 34 y 38.
En ellos, se describe que el tratamiento intensivo de la glucemia (con glibenclamida, glipizida e insulina) y de la presión arterial (con atenolol y captopril) reportaba beneficios. La metformina pasó de ser denostada en todos los foros a convertirse en la clave de bóveda del tratamiento de la diabetes hasta nuestros días, y, por último, volvía la HbA1c a mostrar su utilidad como parámetro de control, simplemente disminuir un 1% producía importantes beneficios (cuantas veces habremos usado y visualizado esa diapositiva).
Entrañable pues, para “la gente de la Diabetes” este otoño del 2018. Las bodas de plata de la HbA1c y la DM, comienza “la era de la HbA1c”. Pocas referencias a estas efemérides se han visto, ni siquiera mención en redes sociales. Así que, escribiendo estas líneas, a las puertas de una nueva edición de la reunión de la EASD es de esperar que por allí si aparezcan, la ocasión lo merece.
Sirvan estas letras para homenajearos a toda “la gente de la Diabetes”, profesionales y pacientes. En especial, a los veteranos, a los que, como nosotros, lleváis en las alforjas todas esas vivencias que hemos comentado. Un recuerdo agradecido para aquellos con los que las compartimos, y por desgracia, ya no están con nosotros. 
Todos ellos son esos “gigantes que nos mantienen subidos a sus hombros”

José Escribano Serrano. UGC San Roque, Cádiz
Alfredo Michán Doña. Hospital de Jerez. Cádiz

Rahbar S. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of non enzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y AcadSci. 2005; 1043:9-19.


The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The Effect of intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986

Effect of intensiveblood-glucose control with metformin on complications in over weigh tpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.

Intensiveblood-glucose control with sulphonylurea sor insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabete s(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep12;352(9131):837-53.