jueves, 30 de junio de 2011

¿Es el efecto diabetógeno de las estatinas dosis dependiente y clínicamente relevante?

¿Es el efecto diabetógeno de las estatinas dosis dependiente y clínicamente relevante?

No hace mucho comentamos en un post la relación entre el consumo de estatinas y el riesgo de provocar diabetes tipo 2 (DM2). Dentro los estudios el Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin -JUPITER- y el PROSPER, por ejemplo, mostraron una relación entre la utilización de estatinas y la incidencia de diabetes, pero otros, por el contrario como el WOSCOPS (RR 0,7 ; 0,5-0,99) la pravastatina disminuía los casos nuevos de DM2. El hecho de que en el JUPITER con la rosuvastatina se encontrara un aumento de un 9% en el riesgo de DM2 en los 90,000 individuos estudiados, dio pie a que Sattar N et al publicara un metanálisis en The Lancet el año pasado a partir de 13 ensayos y de 91140 personas. En este se encontró un exceso de 174 casos incidentes de DM2 en el grupo que utilizaba estatinas que significó un 9% de incremento del riesgo de padecer diabetes 2 (OR 1,09; 95% CI 1,02–1,17). Concluyendo Sattar N et al que por cada 255 pacientes tratados con estatinas (IC 95% 150–852) en los cuatro años de estudio existía la posibilidad que uno debutara como diabético (o sea, un paciente de cada 1000 tratados al año). Con todo, se apuntó que en el mismo tiempose se evitarían 5.4 muertes por IAM, el mismo número de AVC y de revascularizaciones miocárdicas, o sea, el saldo neto sería de 1 a 9 a favor de los ECV evitados.
En este sentido, un reciente metanálisis de Preiss D et al se propuso el objetivo de demostrar si existen diferencias entre la dosis de estatinas (dosis medias o intensivas) y el riesgo de nuevos casos de DM2. Se realizó en base a ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con más de 1000 individuos seguidos durante más de un año que compararan ambas situaciones. Ensayos extraidos de MEDLINE, EMBASE, y de la Cochrane Central Register of Controlled Trials entre enero de 1996 y marzo del 2011. Demostrando que altas dosis de estatinas aumentan el riesgo hasta un 12% en relación a dosis medias o pequeñas. O sea que el debut de nuevos casos de DM2 sería un efecto dosis dependiente. Con todo, se señala, al igual que el metanálisis de Sattar N et al que el descenso de las LDL-colesterol cuando estas están aumentadas sería más beneficioso que el posible riesgo del incremento de la glucemia cuando se trata de disminuir el riesgo cardiovascular (RCV), de tal modo que el número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento cardiovascular en prevención primaria sería de 155 (OR, 0.84) cuando el número de pacientes necesarios para producir un caso nuevo de DM2 con estatinas sería de 498.
En realidad este nuevo metanálisis que incluye a los estudios PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL, y el SEARCH, valora a 32 752 pacientes durante una duración media entre 2 y 5 años, encontrando 1449 DM2 en los grupos con dosis altas de estatinas frente a 1300 en dosis medias , o sea un incremento, como hemos señalado, de un 12% en los pacientes tratados con dosis altas de estatinas. La odds ratio (OR) de nuevos casos de DM2 fue de 1.12 (IC 95% 1.04–1.22).
Sin embargo, si esto los comparamos con el posible efecto beneficioso de ECV de los 3134 pacientes con altas dosis de estatinas frente a 3550 pacientes con dosis moderadas que tuvieron ECV, se encontraron 6,5 menos eventos por 1000 pacientes/año, o sea una reducción del 16%, por lo que se ha apuntado que esta consecuencia glucémica no sería clínicamente relevante. Con todo, existen diferencias entre los principios activos, de manera que 80 mg de atorvastatina frente a 80 mg de sinvastatina tienen riesgos similares de DM2 y no en cambio en prevención de ECV (distinto descenso de la LDL-c), que es superior en la atorvastatina a igual dosis (22 frente a un 5% de reducción de ECV). El balance riesgo/beneficios a estas dosis de la simvastatina pondrían en duda su utilidad, por lo que no es de extrañar que se haya recomendado no utilizar dicha molécula a dichas dosis.
Por otro lado, y en relación a su posible acción glucémica se desconoce su posible participación en las lesiones microvasculares dependientes de la glucemia, como si se conocen con los fibratos (mejoria)
Algo, que, según nos informa medscape, y desconociendo su contenido, se ha tratado en la última reunion de la American Diabetes Association (ADA) 2011 Scientific Sessions por el primer firmante del artículo Dr David Preiss (University of Glasgow, Scotland).

**Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, DeMicco DA, Barter P, Cannon CP, Sabatine MS, Braunwald E, Kastelein JJ, de Lemos JA, Blazing MA, Pedersen TR, Tikkanen MJ, Sattar N, Ray KK. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011 Jun 22;305(24):2556-64.



**Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, SeshasaiSR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010 Feb 16.

lunes, 27 de junio de 2011

Aclaraciones de Novo Nordisk a la nota de alerta de la FDA sobre el liraglutide

Aclaraciones de Novo Nordisk a la nota de alerta de la FDA sobre el liraglutide

Hemos recibido una nota del laboratorio Novo Nordisk sobre la alerta de la FDA con respecto al liraglutide de la que nos hicimos eco hace algunos días y la que reseñamos en un post. Hay que decir, que en un primer momento nos extrañamos pues desconocíamos que es lo que había cambiado con respecto a las dos patologías señaladas para que este organismo nos alertara. La nota aclaratoria de Novo Nordisk nos despeja la duda:

“Le envío la comunicación oficial de Novo Nordisk con respecto a la alerta de la FDA sobre liraglutida referente al riesgo de cáncer de célula C de tiroides y pancreatitis:

El mensaje principal es que NO HA HABIDO NINGUNA NOVEDAD QUE INDIQUE UN AUMENTO DEL RIESGO DE ESTAS COMPLICACIONES. El motivo de que aparezca ahora este aviso en la página de la FDA, es porque en el momento de la comercialización de Victoza en Estados Unidos, se acordó que se haría una comunicación a los médicos para informar de estas potenciales complicaciones, en el momento del lanzamiento y 18 meses después; justamente, han pasado 18 meses desde la comercialización en Estados Unidos y por eso se realiza esta comercialización, que ya estaba planificada desde el lanzamiento.
De esta forma, la FDA quiere asegurar que los médicos que prescriban Victoza conocen esta potencial complicación recogida en la ficha técnica, pero en ningún caso se trata de una alerta por un aumento de la incidencia de esas complicaciones.
Si necesita cualquier otra información, por favor no dude en solicitarla.
Un saludo,

Aurelia Pinel
Regional Medical Advisor
Departamento Clinical, Medical and Regulatory Novo Nordisk

domingo, 26 de junio de 2011

¿Cuales son los umbrales de tensión arterial en el diabético tipo 2?

¿Cuales son los umbrales de tensión arterial en el diabético tipo 2?

Hace años que se postula que el límite de 130/080 mmHg de tensión arterial (TA) es el objetivo ideal alcanzable en el diabético (DM2) hipertenso. El “The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure” recomendó 140/080 mmHg en individuos con hipertensión arterial (HTA) pero intensificar hasta 130/080 mmHg en aquellos que además de HTA tuvieran otras condiciones como la diabetes, enfermedad renal.... Estos argumentos han sido recogidos por otras guías de práctica clínica (GPC) hasta nuestra fecha. No hace mucho comentamos un artículo retrospectivo que ponía en duda la validez científica de dichas cifras.
Estudios recientes, como hemos comentado en otros post, han puesto el dedo en la llaga sobre la inconveniencia del “cuanto más bajo mejor” al mostrar efectos no beneficiosos de este comportamiento. El The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) BP trial (ACCORD BP), por ejemplo, mostró como TAS de 120 mmHg o menos empeoran los eventos cardiovasculares (ECV) aunque no así a los accidentes vasculocerebrales (AVC). Hay que recordar que en este estudio las tensiones finales en el grupo intensivo fueron de 119 mmHg y en el convencional de 133,5 mmHg.
El objetivo de este metanálisisis que comentamos fue la de evaluar que umbrales TA en DM2 o en intolerantes a la glucosa (ITG) son más beneficiosos para prevenir las complicaciones macro y microvasculares del DM2. Para ello se hizo una búsqueda en PUBMED, EMBASE, y CENTRAL utilizando los términos “diabetes” , “diabetes mellitus”, 2 diabetes mellitus/IFG/IGT desde 1965 a octubre de 2010 con la condición de “randomized controlled trials.” (ECAs) de más de un año de seguimiento, en ECAs con al menos 100 pacientes y que hubieran llegaron al alcanzar TAS de menos 135 mmHg en el brazo intensivo y de menos de 140 mmHg en el convencional y con diferencias de al menos de 3 mm Hg entre ellos, excluyendo por tanto los ECA que no llegaron a esta diferencias de tensión arterial. Se evaluaron las complicaciones macro y microvasculares y los efectos adversos entre los dos grupos.
Se identificaron 1330 ECAs, aunque solo 13 cumplieron los criterios de inclusión
Se incluyeron los pacientes con alteraciones glucémicas del The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), y dentro el ACCORD el ACCORD-Eye substudy. De los 13 ECAs se estudiaron a 37 736 pacientes, 19 042 (50.5%) en el brazo intensivo y y 18 694 (49.5%) en el convencional, siguiéndolos una media de 4.8±1.3 años. Los estudios The Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM) trial y el the Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR), que ya hemos comentado en otras ocasiones, incluyeron individuos no DM2 si no con ITG.
El grupo intensivo (GI) se asocio con una reducción de un 10% (odds ratio, 0.90; IC 95%, 0.83 - 0.98),en todas las causas de mortalidad frente al convencional, pero la mortalidad cardiovascular (IAM, ICC, angina de pecho, revascularización) no sufrió variación alguna, si bien es cierto que en los AVC existió una reducción del 17% en la Odds en el grupo intensivo, existiendo mayor beneficio cuando la TAS fue inferior a 130 mmHg –ya observado en el ACCORD-, con un descenso del 47% en la odds frente al grupo control. Y todo ello, sin embargo, con un incremento del 20% de los efectos secundarios graves.
En cuanto a las lesiones microvasculares el control intensivo redujo la microalbuminuria de novo en un 17% del odds frente al grupo convencional (OR, 0.83; IC 95% 0.77 -0.89), con una tendencia parecida frente a la nefropatía (27%), y mostrando mayores beneficios en valores inferiores a 130 mm Hg llegando a reducciones del 36% frente al grupo control. En cuanto a la retinopatía no hubo diferencias entre los grupos OR, 0.93; (IC 95% 0.83 -1.05) de la misma forma que la en neuropatía. OR, 1.26; (IC 95% 0.98 -1.62).
Se concluye que salvo para la prevención del AVC la teoría de cuanto más bajo mejor no se cumple en general a nivel macrovascular y solo a nivel microvascular cuando se refiere en prevención renal, a la vez que se incrementan los efectos secundarios. El umbral entre 130-135 mg en TAS sería un objetivo aceptable, pero no sin embargo inferior a este valor donde los riesgos de efectos adversos superarían los beneficios alcanzados por este nivel tensional.
En fin, que este metanálisis se aproxima más a los postulados clásicos que a aquellos que entiende que no deben haber diferencias entre los DM2 y el HTA normal.


Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH .Blood Pressure Targets in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus/Impaired Fasting Glucose: Observations From Traditional and Bayesian Random-Effects Meta-Analyses of Randomized Trials. Circulation. 2011 Jun 21;123(24):2799-810. Epub 2011 May 31.
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/CIRCULATIONAHA.110.016337/DC1ç

lunes, 20 de junio de 2011

Se comporta la aspirina en prevención primaria de la misma forma según tratamiento antidiabético recibido

Se comporta la aspirina en prevención primaria de la misma forma según tratamiento antidiabético recibido

Las guías de práctica clínica están de acuerdo en que bajas dosis de aspirina (AAS) son efectivas en la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares (ECV) del diabético tipo 2 (DM2), sin embargo, no están de acuerdo cuando se trata de prevención primaria, salvo en aquellos individuos de alto riesgo cardiovascular. Punto este que aún hoy es objeto de discusión .
El estudio Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) trial y el Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial estudiaron este último supuesto. El JPAD estudió a 2539 DM2 japoneses sin historia de ECV tratados con bajas dosis de AAS demostrando que bajas dosis de AAS reducían los ECV un 20% pero sin encontrar significación estadística, habida cuenta la escasa cantidad de eventos estudiados. De la misma forma, el POPADAD, en 1276 DM2 y DM1 escoceses, por falta de ECV tampoco llegó a conclusión alguna.
Dado que es conocido que los DM2 evolucionados en tratamiento insulínico tiene mayor mortalidad que los que toman antidiabeticos orales (ADO), y estos que los que están tratados únicamente con dieta, pensaron que analizando estos subgrupos del JPAD las conclusiones relativas a la prevención primaria con la AAS podría variar.
En el estudio JPAD los 2539 pacientes DM2 sin ECV previa fueron aleatorizados en un grupo que tomaba AAS (dosis de 81 o 100 mg/d, 1262) o que no la tomaban AAS (1277) durante un seguimiento de 4,4 años de media. De la población estudiada se analizó los subgrupos según el tratamiento antidiabético: 326 con insulina-ISN-, 1750 con ADO, y 462 con dieta sola. La incidencia de eventos arterioscleróticos fue de 26,6, 14,6 y 10,4 por 1000 personas/año, en ISN, ADO o dieta. La AAS no afectó a la incidencia de eventos arterioscleróticos en el grupo de la ISN (HR 1.19. IC 95% 0.6-2.4), ni en los que tomaban ADOs (HR 0.84 0.57-1.24); no así en cambio en el grupo de dieta sola, que a pesar de ser el grupo con menos eventos redujo las tasas, HR 0.21 [0.05-0.64]; log-rank test, P = 0.0069. En cuanto a los efectos secundarios en forma de sangrado fueron muy bajos y parecidos entre los grupos que tomaban o no tomaban AAS.
Se concluye que paradógicamente el mayor riesgo de los pacientes con insulinoterapia no disminuía con la AAS y si en cambio aquellos con dieta sola cuando su riesgo era menor. Hay que tener en cuenta no obstante, la distinta edad y tipología de los diferentes grupos, mayor edad en los con dieta sola, con mas IMC, menor evolución de su DM2 , y con mejor control glucémico y menos complicaciones que los que recibían insulinoterapia. Lo que lleva a especular que las bajas dosis de AAS serían más efectivas en estadios precoces de la enfermedad perdiendo efectividad con el paso de los años.

Okada S, Morimoto T, Ogawa H, Kanauchi M, Nakayama M, Uemura S, Doi N, Jinnouchi H, Waki M, Soejima H, Sakuma M, Saito Y; for the Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators .Differential Effect of Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Diabetes Management A subanalysis of the JPAD trial. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1277-1283. Epub 2011 Apr 22.

viernes, 17 de junio de 2011

La FDA se posiciona con respecto a la pioglitazona

La FDA se posiciona con respecto a la pioglitazona

Ayer (15-06-2011) la U.S. Food and Drug Administration (FDA) advirtió que la utilización de la pioglitazona más allá de un año seguido puede asociarse con un mayor riesgo de cáncer de vejiga, una información que debe ponerse en el apartado de alertas y precauciones del medicamento.
La información que dispone la FDA es del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) que ya hemos comentado anteriormente, y que resultó inconcluyente (análisis a 5 años de un total previsto de 10), pues mostró un Hazard Ratio [HR] 1.2, IC 95% 0.9 -1.5, aunque que apuntaba a un incremento del riesgo a medida que pasaba el tiempo de exposición (a los 12 meses aumentaba el riesgo un 40%, HR 1.4; IC 95% 0.9 -2.1). Esto ha llevado a calcular a la FDA que a partir de los 12 meses de exposición existiría un exceso de 27.5 casos de cáncer de vejiga por cada 100,000 personas/año en comparación con aquellos que nunca había tomado la pioglitazona. (hago notar que en todos lo intervalos de confianza se incluye la unidad).

Sin embargo, los datos aportados por el Sistema Nacional de Salud Francés sobre una cohorte de 1.5 millones de pacientes seguidos durante 4 años (2006-2009) muestran un incremento de riesgo estadísticamente significativo para el cáncer de vejiga en pacientes expuestos a la pioglitazona frente a aquellos expuestos a otra medicación antidiabética
(HR 1.22; IC 95% 1.03-1.43). Riesgo que se incrementa con el tiempo y la dosis acumulada, para más de 28,000 mg el HR es de 1.75; IC 95% 1.22 -2.5, y en exposiciones más allá de un año un HR de 1.34; IC 95% 1.02 -1.75. Y un mayor riesgo en varones (HR 1.28; IC 95%, 1.09-1.51) que en mujeres.
Estos datos aportados que han supuesto la retirada de este fármaco en Francia y la recomendación de no utilizarlo en nuevos pacientes en Alemania, han hecho que la FDA se posicione y recomiende no utilizar este fármaco en pacientes con cáncer de vejiga y utilizarlo con precaución en pacientes con historia previa de esta patología. Señalan que los beneficios del control glucémico deberían sopesarse frente al riesgo incierto de recurrencia neoplásica.
Al paciente se le debe informar de la posibilidad aumentada de tener un cáncer de vejiga si se toma pioglitazona, que no debe utilizarlo si se tiene o ha tenido esta patología y que se debe informar a su medico si se presentan síntomas sugestivos de esta entidad: hematuria, necesidad imperiosa de orinar, disuria, dolor hipogastrio...
Con todo, la FDA mantiene su evaluación iniciada en el KPNC study y esperamos las conclusiones el CHMP de la EMA el 23-24 de junio.

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm259150.htm

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/b42a6bf9a1b63c3dbec7388d3914687b.pdf

Alerta de la FDA para el liraglutide

Alerta de la FDA para el liraglutide

No salimos paras sustos y ahora le ha tocado liraglutide. La Food and Drug Administration (FDA) advierte sobre el potencial riesgo dosis dependiente de cáncer de células c de tiroides, incluido el carcinoma medular de tiroides (CMT), y el riesgo de pancreatitis aguda asociado a la utilización del liraglutide y ha requerido al laboratorio fabricante poner en conocimiento de los posibles prescriptores dicha información, así como advertir que en caso de presentar el paciente nódulos tiroideos o niveles de calcitonina altos deberían enviarse los pacientes al endocrinólogo para un estudio más completo. Del mismo modo, si el paciente presenta signos sugestivos de patología pancreática (dolor abdominal importante en cinturón irradiado a la espalda acompañado de vomitos...) debe suspenderse el fármaco y estudiar y tratar en consecuencia.

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm258826.htm

jueves, 16 de junio de 2011

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

Está demostrado que el control glucémico influye en las complicaciones, preferentemente las microvasculares, sin embargo, lo que no se sabe o es objeto de discusión es que parámetros hiperglucémicos tienen mayor importancia o influencia en las complicaciones sobre todo vasculares.
Los tres parámetros implicados en la discusión, son la glucosa basal (GB), la glucemia postprandial (GPP), y la variabilidad glucémcia (VG), que a su vez todas ellas tienen una mayor o menor influencia en la HbA1c. Este parámetro, como hemos visto en los distintos estudios, es una variable independiente del mayor o menor riesgo cardiovascular (RCV) y de los eventos cardiovasculares (ECV) en el diabético (DM2), y últimamente en el no diabético -como contentamos hace algunos post. Sea como fuere, lo que se plantea en el artículo que comentamos, es cual es el impacto de la GPP y de la VG en las complicaciones vasculares del diabético, y lo hace desde la perspectiva epidemiológica, fisiopatologica y de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
El primer problema que se plantea es que medida de VG se debe utilizar. Y hace un repaso.
Puede utilizarse la glucemia media (GM) con su correspondiente desviación standard (DS) que ha demostrado en varios estudios estar relacionada con el estres oxidativo, pero no evalua las oscilaciones glucémicas. O formulas matemáticas utilizando estos parámetros como el índice J de Wójcicki. También puede utilizarse el índice hiperglucémico a través del autoanálisis glucémico (área debajo de la curva por el tiempo observado). O, la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) que tiene en cuenta los picos glucémicos diarios en 24 horas, según una fórmula ad hoc. Sería esta quizás la medida más popular al existir evidencias de su correlación con los indicadores de estres oxidativo, incluso en mayor medida que la GPP, HbA1c o la GM. Si bien es cierto que tiene sus limitaciones (que se detallan en el documento).
Así mismo, la acumulación continua de la acción glucémica (continuous overlapping net glycemic action ,CONGA) que se utiliza para analizar los datos de monitorización continua glucémica con fórmulas ad hoc. Y por último, el rango medio del riesgo diario (Average daily risk range, ADRR), que mide la asimetría del rango hiperglucémico /hipoglucémico durante 2-4 semanas de automonitorización glucémica, en las que mediante una fórmula los valores glucémicos son transformados en valores de riesgo. Todo ello da idea de la dificultad para extraer conclusiones.
Segundo, el documento nos habla de las evidencias epidemiológicas. En este aspecto, nada menos que 15 estudios observacionales relacionan la GPP en individuos no diabéticos con intolerancia a la glucosa (ITG) con el riesgo aumentado (hasta tres veces) de enfermedad coronaria o eventos CV.
Con todo, persiste la controversia entre la GB y la GPP y su distinto valor en el RCV. El conocido estudio Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) y otros, relacionan los distintos valores glucémicos en prediabéticos y la distinta mortalidad CV a los 5 años. En seguimientos a 6 años, estudios más recientes - AusDiab Study- no encuentran diferencias entre los tres parámetros –GB, GPP, HbA1c- y las distintas causas de mortalidad CV, con la salvedad de los valores hipoglucémicos de la GB claramente relacionados con un aumento de la mortalidad CV. Otros muestran relaciones entre los picos glucémicos y el ICTUS, en el estudio de Oslo (n =16,209) en el que se muestra el riesgo aumentado de 1.13 (IC 95% CI 1.03–1.25) por cada incremento de 1 mmol/L en los valores glucémicos.
En cuanto a la GPP y el RCV el Diabetes Intervention Study en DM2 recientemente diagnosticados seguidos durante 11 años muestra como en la GPP una hora tras la ingesta por cada 10 mmol/l aumenta en un 40% el riesgo de IAM con respecto a aquellos que solo presentan una GPP media de 8 mmol/L, . En cuanto a la VG, existen estudios que relacionan esta con la mortalidad –Krinsley- y estudios que relacionan la VG en pacientes con tratamiento intensivo y mortalidad, con todo dichos parámetros no tienen resultados concluyentes que las distinga de la misma GB o de la HbA1c.
Y por último, hace un repaso a la fisiopatología de la glucemia. Sus efectos hemodinámicos: incremento de la frecuencia cardíaca, tensión arterial, niveles de catecolaminas, que relacionan con las vías del estrés oxidativo y la disfunción endotelial. La VG y su acción a nivel renal y en las células betapancreáticas. Siendo todos los mecanismos plausibles con el daño vascular.
Y, ¿Qué nos dicen los ECA, hasta el momento? Pues desde el Stop-NIDDM con acarbosa, el
HEART2D, el NAVIGATOR, ambos comentados, y el Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) Trial, siguen insistiendo en el valor de la hiperglucemia postprandial en ITG o DM2 en los resultados CV. Con todo, como se ve es un tema no concluido que va dar mucho de sí.


Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial Hyperglycemia and Glycemic Variability Should we care?. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S120-7.

viernes, 10 de junio de 2011

Se suspende la comercialización de la pioglitazona en Francia

Se suspende la comercialización de la pioglitazona en Francia

No hace mucho comentábamos dos estudios epidemiológicos publicados en Diabetes care sobre la relación entre la pioglitazona y el cáncer. Dos estudios instados a partir de los datos proporcionados en el estudio PROactive en el que se mostraba marginalmente un aumento de la incidencia de cáncer de vejiga en los pacientes que tomaban pioglitazona-PTZD. La European Medicines Agency -EMA- y la U.S. Food and Drug Administration (FDA) requirió realizar un estudios de seguridad al respecto.
El primer trabajo se basó en un el protocolo aprobado por la EMA en el que estudió la posible relación entre la PTZD con 10 tipos de cánceres descartando el de vejiga (próstata, mama, pulmón, endometrio, colon linfoma no Hodghin –NHL-, páncreas, riñón, recto y melanoma). Y el segundo se ciñó a un protocolo aprobado por la FDA, y resume los datos encontrados a la mitad del estudio. En el primero comentamos que no se encontró asociación entre la utilización de PTZD y el riesgo de cáncer en 7 de los 10 tipos estudiados, sugiriéndose una cierta asociación con el melanoma y el NHL y protección frente al cáncer de riñón, si bien es cierto que los incrementos eran pequeños y los intervalos de confianza incluyeron en todos ellos la unidad, de manera que los resultados debían ser interpretados con prudencia. El segundo, por su parte, los 90 casos de tumor vesical en 6.2 años de media encontrados en 30.173 pacientes supuso una incidencia de 81.5 por 100.000 personas/año frente al 68.8 del grupo que nunca utilizó la pioglitazona, osea un HR 1.2 IC 95%, 0.9–1.5 descartándose por tanto la relación, pero apuntando que existía unl riesgo un 30% mayor en aquellos que la duración del consumo de pioglitazona había sido de 12-24 meses, incrementándose hasta HR 1.3 [0.9–2.0] frente a los que nunca habían tomado esta molécula. Las dos evaluaciones, por tanto, no eran concluyentes para afirmar o descartar la relación de este fármaco con el cáncer aunque dejaban una cierta incertidumbre sobre los posibles efectos a lo largo del tiempo; de tal modo que se esperaba la conclusión del último estudio a los 10 años para dejar el tema zanjado.
Sea como fuera la Agencia francesa de medicamentos ha anunciado la suspensión de la pioglitazona, debido –dicen- a los casos notificados de cáncer de vejiga en pacientes tratados con pioglitazona hasta este momento (junio 2011). Con todo habrá que ver que nos dice la EMA al respecto. La noticia ha sido recogida y difundida por el butlletí groc
En mi opinión, sin conocer los datos que manejan, la decisión ha sido precipitada.


-Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP, Peng T, Strom BL, van den Eeden SK, et al . Cohort Study of Pioglitazone and Cancer Incidence in Patients With Diabetes
Diabetes Care 34:923–929, 2011


-Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP,Vaughn DJ, et al Risk of Bladder Cancer Among Diabetic Patients Treated With Pioglitazone Interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 34:916–922, 2011

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289

La HbA1c como predictor de mortalidad en pacientes de alto riesgo cardiovascular

La HbA1c como predictor de mortalidad en pacientes de alto riesgo cardiovascular


La HbA1c es un parámetro utilizado clásicamente para el control metabólico del diabético (DM2) y últimamente ha sido introducido en el diagnóstico habida cuenta su valor predictivo de enfermedad microvascular. Sin embargo, como hemos visto en otros post (Selvin et al) con el estudio Atherosclerosis Risk In Communities study (ya comentado) en pacientes no diabéticos la HbA1c es un potente predictor de DM2 en el futuro, de enfermedad cardiovascular (ECV) y de la mortalidad en general. Teniendo, a su vez, la HbA1c un valor predictivo superior a la glucosa basal (GB). El estudio que comentamos, el Ludwigshafen Risk and Cardiovascular (LURIC) health study, abunda en más de lo mismo, e investigan el valor predictivo de ambos parámetros (HbA1c, GB) en todo tipo de mortalidad CV en pacientes de raza blanca no diabéticos a los que se habían practicado una coronariografía (la mayoría tenían enfermedad arterial coronaria -EAC). Y secundariamente, estudiaron la relación de la HbA1c y la mortalidad por cáncer y la coomorbilidad asociada con los estados hipoglucémicos que pudieran estar implicados con el incremento de la mortalidad.
Se captaron a 3316 pacientes entre julio de 1997 y enero del 200 en el Ludwigshafen Heart Center de Alemania con los criterios de inclusión el haberse sometido a una coronariografía por dolor torácico y/o por tests sugestivos de isquemia miocárdica, pero sin encontrarse con un síndrome coronario agudo (SCA), y se excluyeron a los pacientes DM2. Quedando a final 2686 individuos, a los que se les diagnosticó EAC si la coronariografía mostró estenosis de más del 50% de alguna coronaria. El test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) se realizó en 1772 individuos con GB inferior a 126 mg/dL. Se utilizó, además, el índice de comorbilidad de Charlson, y los niveles de actividad física de los pacientes, para evaluar estas condiciones. El rango entre 5.5–5.9% de la HbA1c fue utilizado como patrón al ser el más numeroso y estableciendo a partir de este 5 categorías. La duración media (SD) por todas las causas y por mortalidad por cáncer fue de 7.54 ± 2.1 años. Se observó que había una correlación significativa entre la HbA1c y la GB (r = 0.470; P inferior 0.001) y que la hipertensión arterial (HTA) se asoció a los valores más altos de HbA1c.
Se diagnosticaron 468 (17.4%) nuevos DM2 en base a la GB y la SOG, existiendo una fuerte asociación entre los niveles de HbA1c y el riesgo de debut diabético. No encontrando relación entre la EAC (el 60% de individuos) y la HbA1c, pero sí con el índice de coomorbilidad de Charlson. De las 508 muertes (18.9%) en el período estudiado, 299 (58.9%) fueron por EC y 79 (15.6%) por cáncer. Todos los pacientes con HbA1c superior al rango patrón (5.5-5.9%) tuvieron mayor riesgo de muerte de cualquier causa.
También como el estudio de Currie et al se mostró una tendencia de la mortalidad en “J” en relación a la HbA1c y un incremento de la mortalidad por cáncer relacionado con de la HbA1c –pero no la GB- . Se concluye que en pacientes no diabéticos de alto riesgo cardiovascular (o que tienen EAC) la HbA1c se un potente predictor de cualquier causa de mortalidad, sea cardiovascular o neoplásica, tendiendo a una gráfica de “J” y siendo independiente de la GB. Y por último la HbA1c es un potente predictor de riesgo de nuevos casos de DM2. Algo por otra parte conocido.
Si bien es cierto que este estudio tiene la fortaleza de homogeneizar el riego cardiovascular de los participantes al contar todos ellos con coronariografía, tiene las limitaciones habituales de ser un estudio observacional y circunscrito a la raza blanca. Existiría, además una cierta falta de potencia en relación con los resultados de la GB debido a que el número de participantes del subgrupo con HbA1c inferior al intervalo patrón fue muy limitado.

Silbernagel G, Grammer TB, Winkelmann BR, Boehm BO, März W.
. Glycated Hemoglobin Predicts All-Cause, Cardiovascular, and Cancer Mortality in PeopleWithout a History of Diabetes Undergoing Coronary Angiography.
Diabetes Care 34:1355–1361, 2011

jueves, 2 de junio de 2011

¿Es útil la cronoterapia en el hipertenso diabético?

¿Es útil la cronoterapia en el hipertenso diabético?

El tema de la cronoterapia no está del todo claro y menos en los diabéticos. El estudio que comentamos nos plantea el problema del ritmo circadiano en la presión arterial, el momento de ingerir los antihipertensivos y su relación con la mayor o menor morbimortalidad cardiovascular.
Dan como ejemplo que los ARA2 y IECA ingeridos en la cena tienen mayor efecto nocturno, algo importante pues existe la convicción que la tensión media nocturna es mejor predictor de enfermedad cardiovascular (ECV) que la misma diurna. Al mismo tiempo la hipertensión nocturna es una característica de muchos diabéticos. El estudios de estas situaciones y su relación con el riesgo de padecer eventos cardiovasculares (ECV) mediante el MAPA (monitorización ambulatoria de la presión arterial) no es fácil. El estudio MAPEC (Monitorización Ambulatoria
para Predicción de Eventos Cardiovasculares) se diseñó para investigar si el tratamiento nocturno -bedtime- es mejor a efectos de control tensional y de RCV que el convencional diurno en DM2 en pacientes que toman más de un fármaco antihipertensivo.
El estudio se realizó en 448 (255 varones y 193 mujeres) hipertensos (HTA) DM2 españoles de más de 18 años con un seguimiento entre 6 meses y 5 años. Se trató de un estudio aleatorizado a recibir medicación antihipertensiva diurna (232) o nocturna (216). Todos ellos llevaron un Actigraph (Mini-Motion-Logger; Ambulatory Monitoring) en la muñeca que midió la actividad física durante la MAPA de 48 horas y que corroboró los intervalos de reposo y actividad. Todo ello se programó junto con los controles analítico y de TA ambulatoria anualmente (en casos más frecuentemente) o tras cambios de medicación. Los eventos registrados fueron muerte por cualquier causa, infarto de miocardio (IAM), angina de pecho, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca (IC), ICTUS etc. A los 5,4 años los pacientes con medicación antihipertensiva nocturna mostraron una TA media nocturna menor y aunque la TA media diurna fué similar entre ambos grupos ( P = 0.439) el control de la TA ambulatoria fue superior (62.5 vs. 50.9%; P = 0.013). Tuvieron, además, menor riesgo cardiovascular que aquellos que la ingerían por la mañana, hazard ratio (HR) 0.33 IC 95% 0.21–0.54]; P , 0.001). En cuanto a la diferencias de eventos (91) entre los grupos se encontró significación estadística (0.25 [0.10–0.61]; P =0.003), y diferencias en las curvas de supervivencia ( Kaplan-Meier, log-rank 23.5; P ,0.001). Existiendo, por tanto, una reducción del riesgo cardiovascular del 12% por cada 5 mm de Hg de descenso en la TAS nocturna (P , 0.001) durante el seguimiento. Se concluye que en aquellos pacientes con más de una medicación antihipertensiva la ingesta nocturna mejora el control tensional nocturno y la morbimortalidad cardiovascular en general. Y lo más importante lo dicen investigadores españoles.

Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of Time of Day of Blood Pressure–Lowering Treatment on Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1270-6.

miércoles, 1 de junio de 2011

¿Influye la intervención en educación sanitaria en la diabetes gestacional?

¿Influye la intervención en educación sanitaria en la diabetes gestacional?
La diabetes gestacional(DG) sigue siendo un tema controvertido. Se define como aquella diabetes (DM) que debuta en el embarazo y que cambia su condición tras el parto. Su incidencia es variable yendo del 2 al 14% de las mujeres embarazadas y su importancia radica en el riesgo que le supone para el feto al asociarse esta a distocias en el parto y malformaciones en el feto. La patogénesis de la DG se encuentra en el antecedente de síndrome metabólico, el sobrepeso u obesidad y en el exceso en la ingesta de grasas saturadas. Por el contrario, el ejercicio físico disminuye el riesgo de DG. Por tanto, es conocido que las modificaciones higienicodietéticas están íntimamente relacionadas con la génesis de esta condición en las mujeres gestantes. El estudio que comentamos trata justamente de esto, de si el consejo en sobre la dieta, ejercicio y el control del peso dentro de las visitas rutinarias de la embarazada puede prevenir el desarrollo de la DG y de la macrosomía en el recién nacido.
Se trató de un estudio aleatorizado por grupos en clínicas de maternidad de 14 municipios de la región de Pirkanmaa, de Finlandia, con un mínimo de 14 partos anuales en cada una de ellas. Las 53 enfermeras que participaron introdujeron a mujeres entre 8 y 12 semanas de gestación entre 1 de octubre del 2007 y 31 de diciembre del 2008, completando el estudio al final del 2009 cuando estas mujeres dieron a luz. Como criterios de inclusión de las mujeres se contó con factores de riesgo del tipo: índice de masa corporal (IMC) superior 25 kg/m2, DG o signos de ITG, macrosomía (> 4.500 gr) en anteriores embarazos, antecedentes familiares de primer o segundo grado de DM1 o DM2 o edad superior a 40 años. La intervención se hizo desde la 8-12 semanas hasta la 37 semana de gestación sobre la ganancia de peso, en forma de consejos dietéticos y de incremento del ejercicio físico. Dividiéndose, las mujeres según los consejos recibidos, un grupo con enfermeras que con un tiempo limitado (2 horas) dieron consejos genéricos y otro grupo donde se incluían consejos sobre actividad física (cuatro visitas) y dieta (3 visitas). En este grupo el mínimo de actividad física alcanzada fue el equivalente a 800 MET (multiples of resting metabolic equivalents) y la dieta se mantuvo entre 25-30% de grasas, con menos de 10% de grasa saturada, y entre 5-10% de ácidos grasos polinsaturados, con un máximo de un 10% de calorías en forma de sacarosa y entre 25-30 gr/d de fibra.Los dos objetivos primarios fueron la proporción de mujeres con DG según la SOG a las 26-28 semanas y el peso del recién nacido según edad gestacional, y los recién nacidos con peso superior a 4000gr o 4500 gr; y, como objetivos secundarios la ganancia materna de peso y la utilización de medicación antidiabética por las madres
De 2271 mujeres cribadas, 520 (22.9%) se incluyeron en el grupo de intervención (GI) y 496 (21.8%) en el grupo control (GC), quedando al final 343 (66.0%) en el GI y 297 (59.9%) en el GC, aunque 81 (22.6%) del GI y 93 (31.3%) del GC tuvieron una SOG anormal entre las 8-12 semanas de gestación por lo que fueron excluidas. Al final quedaron 219 (89.0% recibieron intervención) en el GI y 180 (91.8%
recibieron intervención) en el GC. En todas estas mujeres no se constataron diferencias entre ambos grupos en los objetivos primarios a las 26-28 semanas de gestación, de modo que la proporción de DG entre ambos grupos no fueron distintos: 15.8% (34/216) de las mujeres del GI frente a 12.4% (22/179) del GC. Además de la ganancia de peso, la preeclamsia, o utilización de medicación antidiabética fueron parecidos.
La edad gestacional y los partos, por su parte, fueron parecidos entre ambos grupos (39.461.9 versus 39.661.3 semanas), aunque el peso al nacer, por edad gestacional y la longitud de los recién nacidos por edad gestacional fue más bajo en el GI. Sin embargo, si se analiza por subgrupos aquellas mujeres con mayor adherencia terapéutica en el GI disminuyeron el riesgo de DG frente al GC (27.3% versus 33.0%, p= 0.43). Por lo que se concluye que la intervención es efectiva en controlar el peso de los recién nacidos y en la longitud de los mismos al nacer pero en general no tuvo efecto en la prevención de la DG. Algo que contrasta con los resultados de estudio HAPO donde los niveles de glucemia estuvieron relacionados con la longitud del recién nacido al nacer. Con todo, se señala que el hecho que la cantidad de mujeres incluídas fueron inferiores a las necesarias en la hipótesis de detectar al menos un 40% de diferencia de DG entre los grupos, y la cantidad de mujeres excluídas a las 8-12 semanas fue excesivamente alto (23.6% GI vs, 31.3% GC), se restó potencia al estudio. Queda claro sin embargo, que intervención activa sobre los estilos de vida influyen en peso al nacer aunque no en la incidencia de DG salvo en aquellas mujeres con mayor adherencia al cambio de comportamiento.

Luoto R, Kinnunen TI, Aittasalo M, Kolu P, Raitanen J, Ojala K, Mansikkamäki K, Lamberg S, Vasankari T, Komulainen T, Tulokas S. Primary Prevention of Gestational Diabetes Mellitus and Large-for-Gestational-Age Newborns by Lifestyle Counseling: A Cluster-Randomized Controlled Trial. PLoS Med. 2011 May;8(5):e1001036. Epub 2011 May 17.