EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE

#EASD 2021 virtual: Principales resultados del Estudio GRADE 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el ADA virtual 2021 la presentación del estudio por David M. Nathan nos dejó un regusto amargo con cierta desilusión como ya hemos comentado previamente en el blog. Los resultados macrovasculares se quedaron en el tintero aportando unos resultados parciales poco “justificados”, en mi opinión.

El mercado de los fármacos hipoglucemiantes nunca ha evolucionado tan rápida y profundamente como en los últimos años. En los últimos 15 años han aparecido con fuerza 9 magníficos “actores”. La falta de estudios comparativos head-to-head entre fármacos para asociar a la metformina (MET) y la falta de medicina personalizada justifican el diseño del estudio pragmático GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study). 

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET. Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU/glimepirida), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4/sitagliptina), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1/liraglutida ) e insulina basal glargina (INSG) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 
El repaso de los resultados metabólicos, las complicaciones microvasculares no aportan novedades sobre lo presentado en el ADA virtual 2021 (blog 4 de julio de 2021) pero han presentado el análisis final de los efectos en la enfermedad cardiovascular (ECV) (faltaban por analizar un 10% de eventos). 

Los resultados del estudio: 

1. La INSG fue la más efectiva en mantener el control glucémico inferior o igual a 7,5% seguido de Liraglutida. 
La reducción de la hemoglobina glicada (HbA1c) es más temprana y marcada con SU y Sitagliptina en el primer año. Mientras que al final del estudio peor control con SU y Sitagliptina ( p inferior 0,001).

2. La incidencia acumulada de los objetivos microvasculares fue: un incremento moderado de la albuminuria 12%, severa albuminuria  5%, la polineuropatía distal 72% y una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) inferior a 60 ml/min/1.73m2 sin diferencias significativas entre los grupos. 

3. La población de base presenta: cardiopatía isquémica o accidente cerebrovascular (ACV) un 6,5%, hipertensión(HTA) 66,6%, medicación para la presión arterial (PA) 69%, la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-col) superior a 100 mg/dl 33,7% , medicación para la dislipemia 65,7% y un 13,8% de fumadores. Sin diferencias significativas entre los grupos en el desarrollo de HTA o dislipemia. 

4. Los objetivos cardiovasculares (CV): MACE (Major Adverse Cardiovascular Event): infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o Muerte de causa CardioVascular (MCV); objetivos no MACE  hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización y MCV y mortalidad total (MCC). Presentan un porcentaje bajo y similar en el desarrollo de ECV (un seguimiento cercano a los 5 años). En cualquier ECV; Liraglutida redujo los eventos de manera significativamente frente a Sitagliptina (reducción 32% , p=0,036 ) y SU ( 29% , p=0,048). 

 5. Los MACE (p= 0,534), la MCV ( p= 0,136), la MCC (p=0,225) o la HIC (p= 0,075), No fueron significativos entre los grupos. Parece no  probarse la reducción de riesgo CV de Liralgutida como si se demuestra en estudios previos aunque en cada uno de ellos, el aGLP1 fue mejor que los otros. 

6. No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves. La hipoglucemia severa fue más común con SU (2 a 3 veces más que Liraglutida y Sitagliptina) aunque con pocos casos y sin diferencias significativas entre los grupos. 

7. La pérdida de peso fue mayor con Liraglutida (4 Kg) y Sitagliptina. Los efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

8. La calidad de vida fue significativamente diferente entre los grupos al primer año pero sin diferencias al final del estudio. Liraglutida obtenía mejores scores al primer año. 

David Matthews repite la felicitación al grupo que ya destacó en el ADA virtual 2021. Persiste la crítica por la falta de los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) aunque parece analizarse un subgrupo post estudio. 

Esperemos que nuevos estudios con diseños parecidos aporten luz a nuestra práctica clínica. Necesitamos estamos…

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

EASD 2021 virtual: Resultados de TriMASTER: un ensayo cruzado de la terapia de segunda / tercera línea en la diabetes tipo 2

#EASD 2021 virtual: Resultados de TriMASTER: un ensayo cruzado de la terapia de segunda / tercera línea en la diabetes tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En un mundo incierto y cambiante los antiguos paradigmas del tratamiento de la Diabetes (DM) se han visto modificados por los nuevos retos actuales. La medicina de precisión corresponde a la adaptación del tratamiento de la DM a las características individuales del paciente. ¿Podemos adaptar el tratamiento de segunda y tercera línea después de la metformina (MET) utilizando características clínicas comunes?

En nuestra práctica clínica diaria la elección terapéutica se adapta a evitar efectos adversos (EA), beneficios no glucémicos y no se altera por la probabilidad de reducir la glucemia en nuestros pacientes. Ante las evidencias de los ensayos clínicos (ECA) asociados a la respuesta glucémica diferencial de los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4), inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
(iSGLT2) y tiazolidinedionas (GTZ) se analizan y estratifican las características identificativas (sexo, obesidad y función renal) y su respuesta en mayor o menor grado (con respecto a cambio glucémico) entre ellos .

Andrew Hattersley (Universidad de Exeter, Reino Unido) presenta el estudio TriMaster que tiene como objetivo probar una posible terapia glucémica estratificada. Ensayo cruzado, a doble ciego  que se realiza en Inglaterra, Escocia y Gales. Participaron 520 personas con Diabetes tipo 2 (DM2), con una hemoglobina glicada (HbA1C) entre 7,5% y 12,2%, tratados con MET sola (48%), o combinada (52%) a una sulfonilurea (SU) aleatorizados a recibir 16 semanas cada una de las tres opciones terapéuticas.

Objetivos primarios:
1. Los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 , en comparación con los no obesos ¿consiguen una HbA1c más baja con Pioglitazona en lugar de la Sitagliptina?

2. Los pacientes con una tasa de filtración glomerular (FGe) 60-90 mL/min/1,73m2 ¿consiguen una HbA1c mas baja, en comparación a los pacientes con un FGe superior a 90 mL/min, cuando se asigna a Sitaglitina en lugar de la Canagliflozina?

Objetivos secundarios: determinar las preferencias de los pacientes, prevalencia de efectos adversos (aumento de peso, hipoglucemia, edema, infección del tracto genital y suspensión de terapia) y tolerancia. 

Las características de la población de estudio: 73% hombres, edad media de 61,9 años de edad, una HbA1c promedio de 8,5%, un IMC 31,7 Kg/m2 y una FGe 87,9 mL/min. Escoger el tratamiento acorde los estratos supondría una reducción de HbA1c aproximadamente de 3 mmol/mol .

Los participantes con un IMC inferior a 30 Kg/m2 tuvieron una HbA1c menor con Sitagliptina mientras que los participantes con un IMC mayor a 30 Kg/m2 corresponde a la Pioglitazona. Estos hallazgos equivalen a una diferencia promedio significativa de 2,86 mol/mol  (IC 95%; 0,99-4,86)  entre estratos. Sin diferencias significativas en la tolerancia de los fármacos ni en hipoglucemias. Una diferencia de peso 0,93 Kg (IC 95%; 0,37-1,48 Kg) por estrato.

Los participantes con FGe 60-90 mL/min tienen una HbA1c promedio más baja con Sitagliptina mientras que los participantes con FGe superior a 90 mL/min corresponde a la Canagliflozina. Una diferencia global entre estratos 2,83 mmol/mol  (IC 95%; 1,09-4,55). Sin diferencias en el peso ni en hipoglucemias. Una pequeña diferencia en la tolerancia con Canagliflocina.

En las preferencias del paciente la Pioglitazona un 25,8% (mayor ganancia de peso y el menos tolerado), la Sitagliptina un 34,8% (menos EA) y la Canagliflozina un 38,7% (la menor ganancia de peso, mayor EA). Los participantes prefirieron el fármaco con los mejores resultados glucémicos y la menor cantidad de EA para ellos, sin "una clara influencia del peso" en la elección del tratamiento.

Este es el primer ECA que prueba directamente un enfoque estratificado en la DM2. La Medicina de precisión proporciona la terapia adecuada, para el paciente adecuado en el momento adecuado. Hemos vivido tantas revoluciones que la medicina asoma a un futuro asombroso… 

https://virtualcongress.easd.org/program/easd/easd2021/en-GB

Angwin C, Jenkinson C, Jones A, Jennison C, Henley W, Farmer A, et al. MASTERMIND consortium. TriMaster: randomized double-blind crossover study of a DPP4 inhibitor, SGLT2 inhibitor and thiazolidinedione as second-line orthird-line therapy in patients with type 2 diabetes who have suboptimalglycaemic control on metformin treatment with or without a sulfonylurea-a MASTERMIND study protocol. BMJ Open. 2020 Dec 21;10(12):e042784. doi: 10.1136/bmjopen-2020-042784. PMID: 33371044; PMCID: PMC7754630.

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

ADA virtual 2021. Resultados de reducción de la glucemia en la diabetes: un estudio de eficacia comparativa (GRADE)

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta el momento no se había realizado una comparación exhaustiva de los efectos a largo plazo de los medicamentos para tratar la Diabetes tipo 2 (DM2). El estudio  GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study), un ensayo clínico (ECA) pragmático tiene como objetivo comparar los medicamentos de uso habitual para la diabetes tipo 2 (DM2) cuando se combinan con metformina (MET), sobre la eficacia para reducir la glucemia y otros resultados centrados en el paciente.

David M. Nathan MD, autor principal, describe los antecedentes, la justificación y el diseño del estudio. El National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases (NIDDK), parte del Instituto Nacional de Salud diseñaron y aprobaron el estudio. Se inició en 2013 en 36 centros de Estados Unidos (EE.UU) con un seguimiento promedio de 4,8 años (rango de 4 a 6 años). Se realizan visitas cada 3 meses, en caso de imposibilidad se realizó un seguimiento telefónico (durante la pandemia de COVID el 89% de los pacientes completaron las visitas y el 98,8% completaron la determinación de la hemoglobina glicada -HbA1c- ).

Analizaron 5.047 sujetos tratados sólo con MET (una dosis de al menos 500 mg/día en el momento del cribado). Incluyen pacientes con menos de 10 años de duración de la DM2 (media de 4,2 años), 30 años o más de edad en el momento del diagnóstico y la HbA1c al inicio de 6,8 a 8,5% (51 a 69 mmol / mol).
Los grupos terapéuticos son: sulfonilureas (SU), inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP-4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1) e insulina basal (INSB) y se asignaron al azar en combinación con la MET (mínimo-máximo 1.000-2.000 mg/día). 

Los fármacos seleccionados fueron: glimepirida (inicio 1 o 2 mg al día y un máximo de 8 mg) , sitagliptina (100 mg/día) , Liraglutida ( inicio 0,6 mg/día hasta 1,8 mg, según tolerancia) e insulina glargina (INSG) . La SU e INSG fueron tituladas según la glucemia basal (GB) entre 80 y 130 mg sin síntomas de hipoglucemia.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) no fueron incluidos debido a que el primero en comercializarse fue la canagliflozina que no estaba aprobada al inicio del estudio.

1. El objetivo metabólico primario fue el tiempo hasta el fallo primario definido como una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol / mol) con dosis máxima tolerada según el grupo asignado. 

2. El objetivo metabólico secundario correspondió a la necesidad de añadir la INSG después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol), con dosis máxima tolerada en el grupo de fármacos no insulínicos. 

3.El objetivo metabólico terciario la necesidad de implementar un régimen intensivo de insulina basal /en bolo después de una HbA1c confirmada mayor a 7,5% (58 mmol / mol) después del objetivo secundario.

4. Otros objetivo secundarios: Complicaciones microvasculares: incidencia acumulada de incremento moderado de coeficiente albúmina/creatinina superior o igual a 30 mg/g, un incremento severo ( mayor a 300 mg/g), un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1.73 m2 y presencia de neuropatía.

• Objetivos cardiovasculares: MACE (Major Adverse Cardiovascular Event):  (infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o muerte CV (MCV)) , objetivos no MACE ( hospitalización por IC (HIC), angina inestable que requiere hospitalización o revascularización, ataque isquémico transitorio, revascularización, trombosis de stent ) y cualquier ECV y mortalidad. Remarcan que aproximadamente un 10% de los eventos CV (EvCV) están todavía pendiente de análisis (datos cerrados el 11 de junio).

• Efectos adversos, efectos en enfermedad CV,  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) , calidad de vida , tolerabilidad y coste-efectividad. 

Población con una edad media de 57,2 años, un 36,4% son mujeres y un 65,7% de raza blanca. Sin diferencias significativas en las características basales de los grupos de tratamiento (ANCOVA). Un 93,7% de los pacientes finalizan el estudio, un 1,5% de pérdidas en el seguimiento con un 92,3% de adherencia a las visitas.

Los resultados :

• Los objetivos metabólicos primarios son menos frecuentes en el grupo de INSG y Liraglutida (67% y 68% , respectivamente).
En comparaciones por pares, la INSG y la liraglutida se asociaron con un riesgo significativamente menor para el resultado metabólico primario que la sitagliptina y la glimepirida, mientras que la sitagliptina se asoció con un riesgo significativamente mayor que todos los demás medicamentos. 
 La principal diferencia se presenta en el primer año mostrando una reducción de HbA1c más temprana y marcada con SU y Sitagliptina (el curso de la HbA1c recuerda las gráficas del estudio Diabetes Outcome Progression Trial -ADOPT).

• No hay diferencias significativas entre los grupos en los objetivos microvasculares.

• Sólo diferencia significativas en el objetivo compuesto (MACE, HIC, angina inestable , ataque isquémico transitorio o revascularización ) a favor de Liraglutida. Sin diferencias en el grupo de MACE, HIC o mortalidad, pero en cada uno Liraglutida mejor que los otros. 

• No hay diferencias significativas en los efectos adversos graves . La hipoglucemia severa fue más común en SU sin diferencias significativas entre los otros grupos. La pérdida de peso mayor con Liraglutida ( 4 Kg) y sitagliptina . Efectos adversos gastrointestinales con Liraglutida ya conocidos.

• No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis o cáncer de páncreas.

David Matthews , reciente presidente de la EASD, en el comentario independiente desgrana minuciosamente el estudio de manera exquisita y brillante.
Fortalezas: estudio académico, multicéntrico, con una duración media de más de 4 años ( los estudios de seguridad CV una media de 18 meses o 2 años).
Limitaciones: estudio “local”, no aportar la glicazida avalada por las evidencias del estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), el no tratarse de población de reciente diagnóstico (todos requerían dosis de 1-2 gr de MET en la randomización ) frente a la enfermedad establecida ( 4,2 años de media) y considerar  los hallazgos preliminares, debido al 10% de EvCV pendientes de análisis.
Termina con elogios (well done) a los autores.
 En conclusión, una desilusión por la ausencia de los iSGLT2 en el estudio.

Monday, June 28th. Symposium. Clinical Diabetes/Therapeutics

Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

Efectividad de gliclazida versus sitagliptina después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Efectividad comparativa de gliclazida versus sitagliptina como tratamiento de segunda línea después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La metformina (MET) se mantiene como terapia de elección al inicio del tratamiento en el paciente con Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Cuando fracase la MET en monoterapia la elección de la medicación de segunda línea se tendrá en cuenta en primer lugar los antecedentes cardiovasculares (CV), insuficiencia cardíaca (IC)  y renales. Si estos no existen la elección terapéutica se realizará en función de los efectos secundarios tales como la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el coste económico y siempre contemplando las preferencias del paciente.

El riesgo de hipoglucemias con sulfonilureas (SU) es bien conocido y a nivel de eficacia parece al menos similar a otras familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Un estudio de cohorte retrospectivo reciente (Khunti K et al) de 10.256 pacientes con DM2 que iniciaron un ADNI de segunda línea entre 2011 y 2014 en Alemania y Reino Unido (UK) encontraron que los fármacos más prescritos fueron las SU que representaron el 40,9% y los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4)  el 30,7% como terapia adicional. Ambos en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado una reducción similar del riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes de alto riesgo. 

La revisión sistemática y un metaanálisis (Chan SP et al) referente a la eficacia y seguridad de la gliclazida de liberación modificada (MR) frente a otros ADNI (SU, IDPP4 y glinidas) concluye que la gliclazida reduce la HbA1c más que otros agentes sin diferencias en cuanto al riesgo de hipoglucemia. En comparación con las otras SU, la reducción de HbA1c con gliclazida no fue más que otras SU (-0,12%; IC 95% -0,25 a 0,01% , P=0,07 , I(2) = 77%) pero el riesgo de hipoglucemias fue significativamente menor riesgo relativo (RR 0,47; IC 95% 0,27 a 0,79, P=0,004, I(2) = 0%).

El objetivo del estudio es comparar la efectividad y seguridad de la gliclacida MR con la sitagliptina en una población del mundo real.  Estudio de cohorte retrospectivo (2010 hasta 2019) del registro de pacientes del UK (Clinical practice Research Datalink)  que están vinculadas a las estadísticas de episodios hospitalarios. Incluyen pacientes mayores de 18 años con el diagnóstico de DM2 recientemente tratados con gliclacida MR o sitagliptina como tratamiento de segunda línea agregado a MET y con una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol/mol). Los pacientes se emparejaron 1:1.

El objetivo primario fue el tiempo hasta conseguir el nivel de HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol). Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta una HbA1c inferior o igual a 6,5% (48 mmol/ mol) y tiempo hasta una reducción superior o igual a 1% (11 mmol/mol) de HbA1c de base. 

Otros resultados secundarios incluyen la duración del tratamiento (tiempo hasta detener, cambiar o adición de un nuevo fármaco hipoglucemiante) y su persistencia (duración del tratamiento hasta la interrupción o el cambio, independiente del fármaco suplementario hipoglucemiante). También se valoran los eventos hipoglucémicos (episodios severos que resultan en ingreso hospitalario y los episodios severos y no severos registrados en práctica clínica).
Del total de la selección (6.686) después del emparejamiento quedaron 993 pacientes en cada grupo con un duración de tratamiento de hasta 9 años para el análisis de resultados.
Los pacientes tratados con gliclazida MR alcanzaron una HbA1c inferior a 7% (índice de riesgo -HR): 1,35; IC 95%: 1,15-1,57), una HbA1c inferior o igual a 6,5% (HR: 1,51; IC 95%: 1,19-1,92) frente a los tratados con sitagliptina. 

También fueron ligeramente más propensos a lograr una reducción de HbA1c mayor o igual a 1% ( HR 1,11;IC 95%: 1,00-1,24). 

La durabilidad (rango logarítmico p = 0,135) y la persistencia (p = 0,119) fueron similares entre los dos grupos, mayores o igual a 2,5 años. 

En referencia a la durabilidad, la gliclacida ha mostrado mayor tiempo hasta el fracaso que otras SU. Los resultados de HbA1c presentan una diferencia media a favor de gliclacida MR frente a sitagliptina : -0,14% (p=0,011) al año; -0,12% (p=0,017) a los 2 años ; y -0,009% (p= 0,039) a los 3 años.  

Los objetivos primarios se mantuvieron en los subgrupos de origen étnico, la HbA1c inicial, edad y presencia de enfermedad renal.
Presenta un efecto mayor de gliclacida MR frente a sitagliptina en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) basal (HR 1,73; IC 95%: 1,28-2,34) frente con aquellos sin ECV (HR 1,23; IC 95%: 1,02-1,47). 

Los acontecimientos hipoglucémicos fueron poco frecuentes (23 eventos graves y no graves en total; tasa de incidencia de 3,7 por 1.000 pacientes- año), con 4,7 y 2,6 acontecimientos por 1.000 pacientes-año con el tratamiento de gliclacida MR y sitagliptina respectivamente. 

El estudio  como señala el autor presenta limitaciones: al tratarse de un estudio del mundo real y el no ser intervencionista, la calidad de los datos de los resultados y otras co-variables. Usar la HbA1c cómo objetivo. Las dosis de MET tampoco se han registrado bien par la mayoría de participantes. El peso y el índice de masa corporal (IMC) no se registró en el tiempo lo que impidió el análisis de diferencia en estos resultados. Los registros de las hipoglucemias en la práctica clínica frente a los de hospitalización. No se midió directamente la adherencia a la medicación.

En conclusión un estudio del mundo real proporciona evidencia de que la gliclazida MR tiene un papel no despreciable en la práctica clínica. Un fármaco más eficaz que la sitagliptina para reducir la HbA1c, con una durabilidad y persistencia similares y bajas tasas de hipoglucemias, con sus limitaciones. 

Debemos mencionar que esta investigación fue apoyada por el laboratorio Servier (Francia) con dos autores de su departamento médico. 

Zaccardi F, Jacquot E, Cortese V, Tyrer F, Seidu S, Davies MJ, Khunti K. Comparative effectiveness of gliclazide modified release versus sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolledtype 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020 Dec;22(12):2417-2426. doi: 10.1111/dom.14169. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32761768.

Khunti K, Godec TR, Medina J, et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals  from the United Kingdom and Germany. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):389-399.

Chan SP, Colagiuri S. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents. Diabetes Res ClinPract. 2015;110(1):75-81.

COVID 19: ¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

Una lectura crítica de dos estudios.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy comentamos una editorial de la revista Diabetes Care sobre dos artículos publicados en la misma que comunican reducciones de mortalidad con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) en pacientescon diabetes de tipo 2(DM2)  hospitalizados por Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

El primer artículo de Solerte et al  describe una reducción (ya comentado en noviembre en este blog) de mortalidad mayor del 50% en 338 pacientes con DM2 hospitalizados con neumonía durante la ola inicial de COVID-19 al añadir sitagliptina a la terapia con insulina en comparación con terapia insulínica sola. 

En el otro trabajo Mirani et al analizaron 385 pacientes hospitalizados por COVID-19, de los cuales 90 tenían DM2. Además de los predictores de mortalidad ya conocidos (hipertensión, cardiopatía isquémica, enfermedad renal crónica, etc.), también detectaron que la insulina (INS)  estaba asociado a una mortalidad tres veces mayor. Por el contrario, el tratamiento con iDPP-4 estaba asociado con una mortalidad significativamente menor: Hazard Ratio (HR) 0,13 (IC del 95% 0,02-0,92) después del ajuste por edad y sexo.
Dada las altas tasas de mortalidad de la COVID-19 y la falta de herramientas terapéuticas contrastadas es obvio que cualquier dato esperanzador tendrá una amplia repercusión. Pero en el caso de estos dos estudios los datos son tan llamativos que sorprenden. De hecho, hasta ahora no se han detectado efectos tan espectaculares con ningún otro tratamiento como antivirales o corticoides. Por lo tanto, nos plantean la duda de si los datos son lo suficientemente sólidos como para justificar cambios en el tratamiento de los pacientes con COVID-19. Si estudiamos los informes de Solerte y Mirani se pueden encontrar llamativas deficiencias:

En el estudio de Solerte no hay una asignación aleatoria al tratamiento con sitagliptina, ni había un grupo control o cualquier intento de cegamiento. La adicción de sitagliptina a la INS aparentemente fue impulsada por publicaciones previas que insinuaban un efecto antiinflamatorio de los iDPP-4. Parece que esta hipótesis era popular entre los investigadores ya que algunos autores del artículo de Solerte también habían contribuido en las publicaciones previas, que por otra parte, nunca reportaron ensayos (ni siquiera informes de casos) en pacientes humanos. En segundo lugar, la recopilación de datos no fue completa: faltaban entre el 30% y el 40% de resultados secundarios importantes (necesidad de cuidados intensivos, respiración mecánica, oxigenación  extracorpórea). Aun así, la influencia de la sitagliptina en estos resultados secundarios cualitativa y cuantitativamente correspondía al grado de reducción de la mortalidad. A juzgar por la comparación de las cifras y los porcentajes, no todas las características basales estaban disponibles para todos los pacientes. Quedan dudas sobre si las condiciones basales eran realmente comparables entre los dos subgrupos. 

El estudio de Mirani et al  es bastante diferente. Es una serie de casos donde la información clínica ha sido cuidadosamente examinada en busca de asociaciones uni y multivariantes entre las condiciones basales y la mortalidad. Basándose en un pequeño número de pacientes: 1 de cada 11 pacientes tratados con iDPP-4 murieron en comparación con 37 de 79 pacientes que no reciben tratamiento con iDPP-4. Los autores destacan que el tratamiento preexistente con INS (posiblemente pacientes están en etapas avanzadas de DM2) empeoró la mortalidad, pero el tratamiento con los iDPP-4 parecían mejorar los resultados llamativamente. El tratamiento con iDPP-4 se asoció con un número de condiciones basales que predijeron resultados favorables. Por lo tanto, la evidencia de que los iDPP-4 reducen la mortalidad puede describirse tan solo como sugerente.

La difusión de las conclusiones por Solerte y Mirani plantea la cuestión de si está justificado rebajarlos estándares científicos con el fin de informar de cualquier potencial avance en el tratamiento de esta nueva enfermedad. A favor, está la tesis de que un rápido intercambio científico, incluso de hallazgos preliminares, puede acelerar el desarrollo de estrategias que potencialmente salven vidas. Por otro lado, la publicación temprana, antes de una evaluación científica rigurosa, puede provocar decisiones terapéuticas erróneas arriesgándose a consecuencias perjudiciales. 

Tenemos varios ejemplos recientes con noticias referentes a esta misma pandemia:  A la hidroxicloroquina se le presentó como un fármaco útil contra la COVID-19  pero finalmente la incorreción de estas afirmaciones llevo a retractarse en el Lancet. Asimismo, un informe sobre posibles efectos dañinos de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAS) y los Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA-2), publicado en el New England Journal of Medicine, tuvo también que retractarse5. Es razonable que los autores y las revistas se esfuercen por la rápida difusión de nuevos hallazgos, y producto de las prisas, los análisis sean menos rigurosos de lo que lo se harían en circunstancias normales. Aunque la situación generada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 es una prioridad indiscutible, es crucial no dejarse llevar por las emociones con observaciones demasiado preliminares.

Y respecto a la pregunta de si la información publicada por Solerte y Mirani es suficiente para recomendar tratar con sitagliptina a los DM2 con COVID-19. La respuesta está en el difícil equilibrio beneficio/daño. Reducir la mortalidad es un objetivo prioritario y los iDPP-4, hasta ahora, han demostrado ser bien tolerados y seguros, pero de ahí a afirmar que reducen la mortalidad en los pacientes con COVID-19 hay un trecho.

Ciertamente, ambas publicaciones son interesantes en cuanto que generan una interesante hipótesis: reducir la mortalidad con sitagliptina. Pero el rigor científico nos exige contrastar estos hallazgos y para ello sería recomendable realizar ensayos clínicos de alta calidad: bien diseñados, aleatorizados y prospectivos.
Si de una forma científica se ratifica el beneficio de la sitagliptina (o los iDPP-4 en general) en el paciente COVID-19 los estudios de Solerte y Mirani estarán en lo cierto y reforzaría la justificación de la publicación de los datos de estos estudiosa pesar de sus limitaciones y defectos. 

1.-Nauck M, Meier J. Reduced COVID-19 mortality with Sitagliptin treatment? Weighing the dissemination of potentially lifesaving findings against the assurance of high scientific standards. Diabetes Care. 2020 Dec;43(12):2906-2909. doi: 10.2337/dci20-0062.https://doi.org/10.2337/dci20-0062. 

2.-Solerte SB, D’Addio F, Trevisan R, et al. Sitagliptin treatment at the time of hospitalization was associated with reduced mortality in patients with type 2 diabetes and COVID-19: a multicenter, casecontrol, retrospective, observational study. Diabetes Care 2020 Dec; 43(12):2999-3006. doi: 10.2337/dc20-1521.

3.-Mirani M, Favacchio G, Carrone F, et al. Impact of comorbidities and glycemia at admission and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in patients with type 2 diabetes with COVID-19: a case series from an academic hospital in Lombardy, Italy. Diabetes Care 2020 Dec;43(12):3042-3049. doi: 10.2337/dc20-1340.

4.-Mehra MR, Ruschitz kaF, Patel AN. Retractiond Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinationalregistry analysis. Lancet 2020;395:1820.

5.-Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, PatelAN. Retraction: Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl JMed. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. N Engl J Med 2020;382:2582.

COVID-19: El tratamiento con sitagliptina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

COVID-19: El tratamiento con sitagliptina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Se ha detectado que los pacientes con diabetes de tipo 2 (DM2) e infectados por el virus SARS-CoV-2 (en adelante COVID-19) presentan peor pronóstico que el resto de la población. Dada la gravedad de este dato en el norte de Italia se plantearon estudiar terapias que pudieran mejorarlo. Para ello realizaron un estudio retrospectivo, multicéntrico, casos control, valorando si añadir sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4), al tratamiento estándar en el momento de la hospitalización en pacientes DM2 hospitalizados con COVID-19 mejoraba el pronóstico. 

Todos los pacientes, tanto los casos como los controles, sufrían neumonía y una saturación de oxígeno inferior al 95%. Los objetivos finales primarios fueron el alta hospitalaria o muerte y la mejora de los resultados clínicos (definidos como un aumento de al menos dos puntos en una escala ordinal modificada de siete categorías). Los datos se recogieron retrospectivamente desde el 1 de marzo hasta el 30 de abril de 2020.

De los 338 pacientes con DM2 y COVID-19 ingresados en los hospitales del norte de Italia incluidos en este estudio, 169 estaban recibiendo sitagliptina frente a otros 169 que recibían solo el tratamiento estándar. El tratamiento con sitagliptina en el momento de la hospitalización se asoció a una reducción de la mortalidad (18% vs 37% de los pacientes fallecidos; hazard ratio  (HR) 0,44 (IC 95% 0,29-0,66; p = 0,0001), a una mejora de los resultados clínicos (60% vs 38% de los pacientes mejorados; p = 0,0001) y a un mayor número de altas hospitalarias (120 vs 89 de los pacientes dados de alta; p = 0,0008) en comparación con los pacientes que recibían el tratamiento estándar.

Los autores ofrecen diversas teorías que pueden explicar los beneficios de los iDPPA-4:

Primero, el uso de los iDPP-4 puede limitar la entrada celular del SARS-CoV-2 reduciendo la virulencia del virus, previniendo así el consiguiente fallo de múltiples órganos y especialmente las lesiones pulmonares. 

En segundo lugar, los iDPP-4 pueden inducir efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores sobre la tormenta de citoquinas que sigue a la tormenta viral. La sitagliptina puede específicamente reducir la excesiva y prolongada respuesta a las citoquinas observadas con el COVID-19. El DPP-4 es un mediador de inflamatorio, la sitagliptina al inhibir el DPP-4 puede antagonizar eficazmente la inflamación asociada con el SARS-CoV-2.

En tercer y último lugar, es sabido que el mal control glucémico se ha asociado con peores resultados en pacientes con DM2 y COVID-19, la sitagliptina al mejorar el control metabólico favorece un mejor pronóstico. 

Un dato a resaltar es que el uso de sitagliptina en el momento de la hospitalización se asoció con una reducción de la mortalidad que se acercó a la de los individuos sin DM2, y fue consistente en todos los centros involucrados. Es decir, el pronóstico mejoraba tanto que lo equiparaba al que presentan las personas no DM2.

En conclusión, en los pacientes con DM2 y COVID-19, el tratamiento de sitagliptina como terapia complementaria al tratamiento estándar presentó una reducción de la tasa de mortalidad y mejora de los resultados clínicos. Dadas las limitaciones de este estudio sería recomendable realizar un ensayo aleatorizado controlado (ECA) por placebo para ratificar estos efectos beneficiosos.

Sebastiano Bruno Solerte, Francesca D'Addio, Roberto Trevisan, Elisabetta Lovati, Antonio Rossi, Ida Pastore , et al. Sitagliptin Treatment at the Time of Hospitalization Was Associated With Reduced Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and COVID-19: A Multicenter, Case-Control, Retrospective, Observational Study. Diabetes Care . 2020 Sep 29;dc201521. doi: 10.2337/dc20-1521. Online ahead of print.

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

¿Los iSGLT2 o los iDPP4 como alternativa en el tercer escalón con insuficiencia renal leve?

Personalmente soy de la opinión que los estudios, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), realizados “head-to-head” entre dos moléculas aportan un valor añadido que no tienen los realizados frente a placebo. La falta de estos estudios condiciona que las evidencias sean muy limitadas a la hora de hacer recomendaciones a partir del segundo escalón en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). En la actualidad gran parte de estas asociaciones no tienen evidencias, son solo suposiciones o recomendaciones por “opinión de expertos”. Sin embargo, como hemos visto en post anteriores, no todas esta asociaciones son “aditivas” pueden ser “subaditivas” pues los mecanismos fisiopatológicos de las mismas puedan compensarse, como en el efecto de glucagón entre los inhibidores del trasportador-2 de la bomba de sodio/glucosa (iSGLT-2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), por ejemplo.
Otra cosa es que el efecto beneficioso cardiovascular (CV) de un fármaco no vaya a la par de su eficacia metabólica, cuando cambian las condiciones, tal es el caso de la enfermedad renal crónica (ERC), como ocurre en la familia de fármacos cuya acción se produce a nivel renal, tal es el caso de los iSGLT2.
Y es que la ERC es extremadamente prevalente en el paciente con DM2 y sobre todo cuando ya se tiene una edad. Se comenta que el 22% de los pacientes con DM2 tendrían una insuficiencia renal (IRC) entre moderada y grave, o filtrados glomerulares estimados (eFG) por debajo de 60 ml/min/1,73m2, o estadios de ERC entre 3-5, al tiempo que el 38% tendrían una ERC leve o una eFG entre  ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2, estadio 2 de ERC. Unas prevalencias que se incrementarían por encima de los 65 años a 43% entre moderada y grave ERC y a 48% una ERC leve. Esta situación modificaría la efectividad de ciertas familias de fármacos.
En realidad, los cambios en la acción de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se señalan en las Guías de Práctica Clínica (GPC) en eFG inferiores a 60 ml/min/1,73m2, pero no entre este umbral y 90 ml/min/1,73m2, cuando se trata de una situación muy prevalente.
Este post comenta la comparación en esta situación dos tipo de fármacos, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4), fármacos con un buen comportamiento en la ERC, frente a iSGLT-2 cuya acción se realiza a nivel renal y que su acción puede verse comprometida cuando existe una ERC moderada o grave.
El estudio CompoSIT-R (comparison of sitagliptin with dapagliflozin in mild renal impairment) es un ECA  que compara la eficacia y seguridad de un iDPP4, la sitagliptina, con un iSGLT2, la dapagliflocina, en pacientes con DM2 con una leve insuficiencia renal crónica. 
Para ello se eligieron pacientes mayores de 25 años con DM2 y ERC leve, o ≥60 e inferior a 90 ml/min/1,73m2. Todos ellos estaban en tratamiento con una dosis estable de metformina (MET, ≥1500 mg/día), sola o en combinación con sulfonilureas (SU) durante ≥8 semanas y con una HbA1c ≥7,0% y  ≤9,5%. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir o sitagliptina 100 mg (n = 307) o dapagliflocina 5-10 mg (n = 306) una vez al día durante 24 semanas.
Para ello se aplicó un modelo estadístico analítico longitudinal de no inferioridad entre la sitagliptina y la dapagliflocina en la reducción de la HbA1c a las 24 semanas; y de superioridad si tras el análisis se demostraba la no inferioridad.
Al inicio la HbA1c fue de 7,7 y 7,8%, y  el FGe de 79,4 y de 76,9 ml/min/1,73m2 en el grupo de la sitagliptina y de la dapagloflocina, respectivamente.
A las 24 semanas no se encontraron diferencias entre los descensos de la HbA1c ambas moléculas, o una diferencia de  −0,15% (−0,26, −0,04) %, p = 0,006, por lo que se declaró la no inferioridad de una molécula frente a la otra y de superioridad de la sitagliptina frente a la dapagliflocina, eso sí, con una diferencia mínima.
El objetivo de alcanzar una HbA1c inferior a 7% se consiguió en el 43% con sitagliptina y un 27% con dapagliflocina. No hubo diferencias en la glucosa posprandial a las dos horas entre ambas moléculas.
Los efectos secundarios fueron escasos, con parecidas tasas de hipoglucemias.
La pérdida de peso y de presión arterial (PA) fue superior en el grupo de la dapagliflocina.
Concluyen que en pacientes con DM2 con ERC leve y un mal control  metabólico en tratamiento con MET y SU, la adición de sitagliptina genera unos mejores resultados metabólicos en comparación con la dapagliflocina, y con escasos efectos secundarios. Unas conclusiones a tener en cuenta en pacientes ancianos.
Este estudio ha sido diseñado y realizado por el laboratorio fabricante de la molécula.

Scott R, Morgan J, Zimmer Z, Lam RLH, O'Neill EA, Kaufman KD, Engel SS, Raji A. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study.
Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 18. doi: 10.1111/dom.13473. [Epub ahead of print]

La metformina moderaría los efectos cardiovasculares de los inhibidores de los DPP-4

La metformina moderaría los efectos cardiovasculares de los inhibidores de los DPP-4

La efectividad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) va parejo con el de la metformina (MET) con la  que habitualmente se asocia en el 2º escalón terapéutico. Sin embargo, no es fácil distinguir cuanto de su acción es  propia y cuanta proviene de la MET. En general los DPP-4 parecen tener un efecto neutral a nivel cardiovascular (CV) frente al placebo, ¿Modifica su acción cuando se asocia con la MET?.
Se apunta que los subgrupos en esta situación recogidos de los principales estudios de seguridad CV, sean el Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR-TIMI 53), el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), y el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) podría moderar la eficacia de los iDPP-4. Es decir que la asociación de iDPP-4+MET mejoraría los resultados de utilizar los  iDPP-4 en solitario.
En este sentido, para evaluar a la MET a nivel CV a partir de los efectos de los iDPP-4 traemos aquí este metaanálisis realizado a partir de los tres más importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de seguridad CV antes nombrados. Para ello se utilizó una metodología estadística de metaregresión con el que comparar si  los efectos CV diferían entre aquellos que utilizaban la MET frente a los que no al inicio de los estudios. 
Según este análisis la tendencia de los pacientes que utilizaban además de los iDPP-4 a la MET al inicio del estudio fue hacia la mejoría de los resultados a nivel cardiovascular (CV) hazard ratio (HR) 0,92 (IC 95% 0,84, -1,01), frente a los que no, que empeoraron HR 1,10 (IC 95% 0,97-1,26). Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p  0,036).
Concluyen, que la utilización de la MET conjuntamente con los iDPP-4 podría comportarse como un moderador de los efectos CV de los iDPP-4. A partir de estos resultados podemos sospechar que los efectos CV de los iDPP-4 podrían afectarse según el tipo de fármaco antidiabético con el que se asocien. Un tema abierto para todos los nuevos fármacos antidiabéticos.
Apuntan que el mecanismo fisiopatológico de este comportamiento se encontraría en que los iDPP-4 actúan sobre los niveles de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) inhibiendo su degradación y la MET actuaría elevando estos niveles; de manera que podría considerarse de alguna manera un mecanismo sinérgico. 
Sin embargo, existen factores limitantes de estas conclusiones por el hecho de que justamente la MET serían el factor que diferenciaría o no la utilización de esta asociación en patologías como la insuficiencia renal o la insuficiencia cardíaca, algo que este análisis no distingue, por lo que se necesitarían más estudios para afirmar esta suposición.

Crowley MJ1,, Williams JW Jr, Kosinski AS, D'Alessio DA, Buse JB.  Metformin Use May Moderate the Effect of DPP-4 Inhibitors on Cardiovascular Outcomes. Diabetes Care. 2017 Dec;40(12):1787-1789. doi: 10.2337/dc17-1528. Epub 2017 Oct 19.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232–242

White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–1335

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–1326

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

Una aproximación al clásico estudio STENO2 dentro del estudio TECOS. Hay que mejorar el control del factores de riesgo en prevención secundaria

Una aproximación al clásico estudio STENO2 dentro del estudio TECOS. Hay que mejorar el control del factores de riesgo en prevención secundaria


En el 2015 hablamos del estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de la sitagliptina según los requerimientos de la 
 Food Drugs Administration (FDA). Un ECA realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida, con al menos 50 años de edad y con una  HbA1c entre 6,5 y 8,0%  y tratados con uno o dos antidiabéticos orales. Se aleatorizaron a 14.735 pacientes entre el 2008  y el 2012 a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular se encontraba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo.
El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular (ECV), muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) u hospitalización por angina inestable. Tras la finalización se observó que el objetivo primario se detectó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11,6% o 4,17  por 100 personas y año). Con esto se concluyó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario CV, hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001). Y lo más importante, en contraposición a otros fármacos inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) no fueron distintas entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98).
En este sentido, hemos tenido acceso a dos posthoc del mismo estudio que tienen su interés.
Uno sobre la seguridad de esta molécula en los pacientes ancianos, y el otro utilizando esta cohorte sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (prevención secundaria).
**El primero, firmado por Bethel MA et al, se percata de la falta de evidencias en este segmento de edad en cuanto al tratamiento de la DM2, cuando en éstos coexiste gran comorbilidad, problemas cardíacos, renales …De ahí que se fundamente en extraer conclusiones en los pacientes a partir de la edad de 75 años.
De los 14.351 individuos estudiados, 2.004 (14%)  eran mayores de 75 años (media de 78,3 años,  DE 3,1), siendo el 68% varones con una duración media de su DM2 de 12 años. Como era de esperar en los 2,9 años que duró el estudio los pacientes mayores de 75 años tuvieron mayores tasas del objetivo primario, así 6,46 frente a 3,67 eventos por 100 personas y año; hazard ratio (HR) 1,72 (IC 95% 1,52-1,94), mortalidad HR 2,52 (IC 95% 2,20-2,89), hipoglucemias graves HR 1,53 (IC 95% 1,15-2,03), y fracturas HR 1,84 (IC 95% 1,44-2,35).
Sin embargo, en la cohorte de ancianos la sitagliptina no tuvo un impacto significativo en el objetivo primario HR 1,10 (IC 95% 0,89-1,36),  en la mortalidad HR 1,05 (IC 95% 0,83-1,32), la hospitalización por IC HR 0,99 (IC 95% 0,65-1,49]),  hipoglucemia grave HR 1,03 IC 95% 0,62-1,71),  pancreatitis, cáncer pancreático u otros efectos secundarios graves. 
Según esto la sitagliptina tendría efectos neutrales a nivel CV a la vez que sus efectos secundarios en estas edades no serían importantes y significativos.

** El segundo, de Pagidipati NJ et al, recientemente publicado en Circulation, no analiza la propiedades específicas de la sitagliptina sino que, utilizando dicha cohorte,  evalúa los patrones de prevención secundaria utilizados en los pacientes de dicho estudio. Secundariamente, se analizan los factores  asociados con un tratamiento óptimo en las medidas de prevención secundaria (objetivos), variaciones de este tratamiento según las regiones y países y la asociación de estas medidas de prevención con los resultados cardiovasculares (CV).
Para ello se determinaron 5 de los principales parámetros de prevención secundaria, sea la utilización de aspirina, control lipídico (LDL-colesterol inferior a 70 mg/dl o tratamiento con estatinas), control de la presión arterial (PA inferior a 140 mmHg PA sistólica e inferior a 90 mmHg PA diastólica), utilización de inhibidores de la encima convertidora de la angiotensina (IECA) o inhibidores de los bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARA2) y la no presencia del hábito tabáquico. Todos ellos se evaluaron entre los 13.616 pacientes con DM2 y ECV previos de 38 países del estudio TECOS.
Según éste, 29,9% de los pacientes con DM2 y ECV cumplían los 5 parámetros de prevención al inicio del estudio, y el 71,8% al menos 4 parámetros. Según ésto la mayor proporción de cumplidores fue EEUU con un 41,2%, mientras tanto Europa (este u oeste) y Latinoamérica la proporción fue de alrededor del 25%. Por otro lado, el control tensional (57,9%) y el control de la LDL-colesterol (33%) tuvo el porcentaje de cumplimiento más bajo, mientras que no presentar el hábito tabáquico el que mayor (89%).
Estos datos coincidirían con los del estudio EUROASPIRE IV una encuesta transversal en pacientes con ECV en Europa entre el 2012-13. Aunque la cantidad de individuos introducidos es sensiblemente menor (2.183) y solo europeos, se encontraron porcentajes parecidos a los de este posthoc del TECOS.  Por ejemplo las tasas de PA inferior a 140/90 mmHg fueron del 54% (frente al 58%) y el LDL-c inferior a 70 mg/dl del 28% (frente al 33% del TECOS).
Y lo más importante, en el seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio se asoció con mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).
Concluyen que en una población con DM2 y ECV proveniente de un ECA de intervención menos de un tercio de éstos recibiría un tratamiento en prevención secundaria óptimo con lo que existirían oportunidades en la mejora (en la HTA y la LDL-c, los peor controlados, por ejemplo) de la prevención secundaria CV con las que reducir el riesgo cardiovascular.
Todo ello abunda más en la idea del estudio clásico STENO-2 (Intensified Multifactorial Intervention in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) en el que una intervención multifactorial con modificación de los principales FRCV en pacientes con DM2 y microalbuminuria (alto riesgo) se asociaba con una disminucion de hasta un 50% de los ECV. 

Bethel MA, Engel SS, Green JB, Huang Z, Josse RG, Kaufman KD, Standl E, Suryawanshi S, Van de Werf F, McGuire DK, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study. Assessing the Safety of Sitagliptin in Older Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):494-501. doi: 10.2337/dc16-1135. Epub 2017 Jan 5.

Pagidipati NJ, Navar AM, Pieper KS, Green JB, Bethel MA, Armstrong PW,  et al. TECOS Study Group. Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: International Insights From the TECOS Trial (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin). Circulation. 2017 Sep 26;136(13):1193-1203. doi: 10.1161/C

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print

Gyberg V, De Bacquer D, De Backer G, Jennings C, Kotseva K, Mellbin L, et ao; EUROASPIRE Investigators. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:13

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

Perspectivas actuales de los estudios de seguridad cardiovascular de los fármacos antidiabéticos a partir de los requerimientos de la Food and Drug Administration del 2008

La mortalidad cardiovascular (MCV) supone el 60% de la mortalidad  para el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) lo que hace que sea un tema que preocupe. Se trata de una complicación final en la evolución de la DM2 que puede o no estar agravada por los fármacos antidiabéticos.  Por ello y tras el affaire de la rosiglitazona en el 2008, la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) obligaron a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Ya era conocido desde incluso antes del  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1977) las diferencias entre los RCV según las moléculas en tratamiento intensivo (metformina -MET-, sulfonilureas -SU- o la insulina). O metaanálisis posteriores mostraban de como la combinación de la MET+SU empeoraba el RCV en vez de mejorarlo, o de que la rosiglitazona incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) o de insuficiencia cardíaca (IC). En este aspecto el estudio  RECORD no avaló los resultados en el IAM de la rosiglitazona, pero metanálisis incluyendo dicho ECA instaron a retirar este fármaco en Europa.
Los requisitos que la FDA marcó desde entonces y que deben cumplir los  ESCV incluyen entre otros: 
1.-Descartar un RCV inaceptable en  ECA de la molécula con dos grupos (intervención y control) en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Cuando se hace metaanálisis de los ECA se necesita cumplir con los requisitos anteriores
3.- Los pacientes incluidos en los  ESCV deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
4.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
5.- Se deben realizar estudios prospectivos sobre ECV en fase 2 y 3.
Estos estudios incluyen la MCV, el IAM, el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y otros objetivos. Para evitar resultados equívocos todos ellos han de fijar como objetivo glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requisitos que deben cumplir los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ESCV fueron iniciados, de los que de 7 de ellos ya se tienen resultados, concluyendo el último en el 2020. Se trata de estudios multicéntricos con gran cantidad de población introducida que minimice la variabilidad, así como con la inclusión de diversos grupos raciales. El seguimiento de los mismos es de alrededor de 2,5 años.
En este documento se analizan los resultados de los estudios publicados hasta la fecha, sean el SAVOR-TIMI, TECOS, ELIXA, EXAMINE, EMPAREG OUTCOME, LEADER y el SUSTAIN-6.
Se establecen las diferencias en el diseño (rango de edad), en la población introducida, sea según gravedad CV, por ejemplo en el EXAMINE y el  ELIXA son pacientes que han padecido un síndrome coronario agudo; y otras variables estudiadas (pancreatitis, hipoglucemias, efectos renales o microvasculares...).
En general, los estudios con saxagliptina (SAVOR-TIMI), sitagliptina (TECOS), lixisenatide (ELIXA) y con la alogliptin (EXAMINE) el objetivo compuesto primario no difiere del grupo placebo, confirmando la no inferioridad CV de estos tratamientos y su  seguridad CV.
Sin embargo, el  EMPA-REG OUTCOME (empagliflocina) mostro su superioridad (HR 0.86) y el LEADER (liraglutide) también (HR 0,87), básicamente a expensas de los resultados en MCV. 
El SUSTAIN-6 con semaglutide, el último publicado, mostró también la superioridad frente al placebo (HR 0,74), pero diferenciándose de los dos anteriores en que sus resultados no se debieron fundamentalmente a la MCV si no a los AVC (HR 0,61). Una variable que aumentó (empeoró) sorprendentemente en el  EMPA-REG OUTCOME
En la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) existen diferencias, pues los estudios  EXAMINE (según este documento), TECOS, ELIXA, SUSTAIN-6 y el LEADER no muestran diferencias frente a placebo, ni tampoco disminuyen la hospitalización por esta causa, el estudio  SAVOR-TIMI (saxagliptina), sin embargo aumentó las tasas de hospitalización por ICC (HR 1,27), al tiempo que el  EMPA-REG OUTCOME las reducía (HR 0,61).
Un estudio interesante que hace un repaso riguroso de esta cuestión

Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por insuficiencia cardíaca en el estudio TECOS

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por  insuficiencia cardíaca en el Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)

El tema de la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 ( inh DPP-4) lo hemos hablado en diversas ocasiones y recientemente a la sazón de una alerta de la  U.S. Food and Drug Administration con respecto a la  Saxagliptina y la Alogliptina que obligaba al cambio en el etiquetado de ambos productos en EEUU.
Con respecto a la primera molécula ya vimos como en el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con 16.492 pacientes con DM2, esta molécula mostró que no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero se detectaron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). En una revisión posterior  se encontró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). En la segunda molécula, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, se encontró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16;  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones. En este estudio inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante. En una revisión posterior de la FDA se encontraron a 89 pacientes del grupo placebo frente a 106 del grupo de alogliptina que tuvieron un primer episodio de hospitalización por este motivo HR 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). Metaanálisis al respecto, que hemos comentado, señalan un riesgo de hospitalización por IC en este tipo de sustancias entre el 24-25%.
Como señalamos, estos estudios eran los primeros concluidos a instancias de la FDA, pero que existían otros en curso con el mismo propósito, como el de la sitagliptina que se tenía que presentar este junio en la reunión anual del ADA, el  “Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Este estudio evaluó a largo plazo la seguridad cardiovascular de añadir sitagliptina a un tratamiento convencional, frente a mantener un tratamiento habitual en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida.
Se trata de un ECA realizado en 673 lugares distintos de 38 países por la Duke Clinical Research Institute (DCRI), la University of Oxford Diabetes Trials Unit  (DTU) en colaboración con el laboratorio investigador (Merck Sharp & Dohme).  La población sujeto de estudio fueron pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida y con al menos 50 años de edad y con HbA1c entre 6,5 y 8,0%, tratados con uno o dos fármacos antidiabéticos (fueran metformina, pioglitazona o sulfonilurea). Fueron aleatorizados a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular estaba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo. Los niveles de HbA1c se midieron localmente a los 4 y 8 meses y tras ello anualmente. El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular, fuera muerte cardiovascular, IAM, AVC u hospitalización por angina inestable. Con ello, se evaluó la hipótesis de no inferioridad para determinar si el hazard ratio (HR) del riesgo del objetivo primario cardiovascular no excedía del 1,3 en el grupo de sitagliptina frente al grupo control, en un análisis por intención de tratar. 
Se reclutaron  a 14.735 pacientes entre 2008  y 2012, de los que 14.671 fueron aleatorizados en 7332 a recibir sitagliptina y 7339 placebo. El estudio se concluyó en marzo del 2015  tras alcanzar la cifra de 1300 pacientes con el objetivo primario cumplido (seguimiento medio de 3,0 años). La HbA1c media fue de 7,2±0,5%, con una diferencia del -0,29% entre el grupo de sitagliptina frente a placebo.
Globalmente el objetivo primario se manifestó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11.6% o 4,17  por 100 personas y año). Con ello se determinó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001).
Las tasas de hospitalización por IC no difirieron entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98). De la misma forma que no hubo diferencias entre las tasas de pancreatitis agudas entre los grupos (p=0,07) o de cáncer pancreático  (p=0,32).
Este estudio ha supuesto un espaldarazo, por ahora, a esta molécula de la que se esperaba tendría tasas de ICC parecidas a sus homónimas de grupo, máxime cuando la población seleccionada ya presentaba antecedentes cardiovasculares.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] 

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] -

Más datos entre los inhibidores de los DPP-4 y la insuficiencia cardíaca

Más datos entre los inhibidores de los DPP-4 y la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), que se da, si cabe, con más frecuencia en este colectivo que en aquellos sin este trastorno metabólico.
Dentro de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) utilizados, la metformina (MET) tiene un buen comportamiento en ICC estables, pero no en descompensaciones, por lo que está contraindicada. Las sulfonilureas (SU), por su parte, no se aconsejarían por la capacidad de incrementar el peso, y de producir hipoglucemias. Las glitazonas (GTZ) estarían contraindicadas en la ICC al generar retención hídrica.
Sabemos que los inhibidores de  4-dipeptidil-peptidasas (inhib DPP-4), y en concreto la sitagliptina reducen la apoptosis cardíaca, la hipertrofia y la fibrosis miocárdica al tiempo que es/son neutro/s a nivel ponderal y con un buen comportamiento a nivel de factores de riesgo cardiovascular (presión arterial y lípidos), lo que los haría a priori seguros en la IC. Sin embargo, los derivados incretínicos aunque tienen un buen comportamiento a nivel cardiovascular, han presentado alguna duda con respecto a la IC. Así, como vimos, un metaanálisis sobre 37 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de Monami M et al, mostró un  MH-OR de 1,19 (IC 95% 1,03-1,37; p=0,015) de ICC, si bien es cierto que la mayoría de eventos fueron aportados por el SAVOR-TIMI53, principalmente y por el EXAMINE (Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes). El SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con saxagliptina señaló que esta molécula no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero mostró que hubieron más   ingresos por ICC (3,5% frente a 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). 
La sitagliptina, por su parte ha mostrado un 52% de reducción del riesgo relativo en ECV en diversos análisis aunque con ECA de corta duración, desconociéndose realmente su comportamiento con respecto a la IC. De ahí que se diseñara este estudio retrospectivo de cohortes con los que evaluar los efectos de la sitagliptina (el inhib DPP-4 más prescrito en EEUU) en pacientes con DM2 e IC recién diagnosticada (incidente)
Se trata de un estudio sobre una cohorte retrospectiva utilizando una importante bases de datos de ciudadanos estadounidenses correspondiente a 50 estados (Clinformatics Data Mart, OptumInsight Life Sciences Inc.) con información administrativa sanitaria, sociodemográfica, económica, analítica, farmacéutica...Se identificaron a los DM que se les prescribió MET o SU a partir del 1 de enero del 2003 hasta 31 diciembre del 2009 y que tras ello desarrollaron una ICC. Se eliminaron a aquellos que en el período utilizaron GTZ. Se incluyeron, pues, a pacientes mayores de 20 años con un año al menos de ADNI antes del diagnóstico de IC, y tras ello fueron seguidos hasta su fallecimiento, o finalización de su seguro médico, o fecha límite: 31 diciembre del 2010. En este tiempo los pacientes que utilizaban sitagliptina fueron comparados con lo que no la utilizaba hasta 90 días antes de debutar con un objetivo primario utilizando un análisis tipo caso-control anidado tras ajustarlos por diversas variables demográficas, analíticas... Los objetivos fueron, por una parte, un objetivo compuesto primario por cualquier causa de ingreso o muerte en hospital, y como objetivos segundarios, ingreso por ICC y cualquier causa de muerte.
Así, de 7.620 pacientes con DM e IC incidente, con 54 ± 9 años de media y 58% varones, 887 (12%) estuvieron expuestos a la sitagliptina (521 pacientes por año de exposición) tras el debut con ICC.
El 54% del total de pacientes (4137) cumplieron el objetivo compuesto primario, y según este los pacientes en tratamiento con sitagliptina no incrementaron el riesgo de este objetivo compuesto por ingreso y/o muerte (7,1% frente a 9,2%, odds ratio ajustada (aOR): 0,84, IC 95% 0,69 -1,03) o por cada componente de este (ingreso en hospital 7,5% frente a  9,2%, aOR: 0,93, IC 95% 0,76 -1,14; o por fallecimiento 6,9% frente a 9,3%, aOR: 1.16, IC 95% 0,68 -1,97).
Sin embargo, la utilización de sitagliptina se asoció a un incremento del riesgo de hospitalizaciones por ICC (12,5% frente a 9,0%, aOR: 1,84, IC 95% 1,16 a 2,92). Aunque hay que tener en cuenta que se trata de un análisis retrospectivo, con todas las limitaciones del mismo, y que harían necesario más estudios para poder afianzar estas conclusiones. Aun así, los autores señalan que  el número necesario para producir un evento adverso sería de 29, lo que no es desdeñable.
En fin, un dato más hacia la confusión, la sitagliptina no se asociaría a mayor riesgo de ingreso o muerte por cualquier causa, pero incrementaría las hospitalizaciones por IC en pacientes que presentaban esta patología, lo que iría en la línea de lo publicado para esta familia farmacológica hasta el momento.

Weir DL, McAlister FA, Senthilselvan A, Minhas-Sandhu JK, Eurich DT. Sitagliptin Use in Patients With Diabetes and Heart Failure: A Population-Based Retrospective Cohort Study. JACC Heart Fail. 2014 Jun 25. pii: S2213-1779(14)00194-2. doi: 10.1016/j.jchf.2014.04.005. [Epub ahead of print]

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

La sitagliptina y la glipizida en individuo diabético tipo 2 con enfermedad renal terminal en diálisis

La sitagliptina y la glipizida en el individuo diabético tipo 2 con enfermedad renal terminal en diálisis

Muchas veces las evidencias van en contra de las recomendaciones aceptadas. En este caso,  ninguna de las dos moléculas estaría indicada o recomendada en primer lugar en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una enfermedad renal crónica (ERC), pero en ambas, en este estudio se valoran en monoterapia cuando ésta es terminal (ERT) y el paciente se encuentra en diálisis.
Sabemos que en estas situaciones según el reciente KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease se deben evitar las sulfonilureas (SU) que se excretan renalmente tal es el caso de la glibenclamida (glyburide), y aquellas que principalmente se excretan por el hígado (gliclazida, gliquidona) deben reducirse las dosis si la tasa de filtración glomerular (TFG) es inferior a 30 ml/min/1,73 m2.
La glipizida es una de las sulfonilureas que aunque tiene un 70% de excreción renal, afirman, se podría utilizar en la ERC, sin embargo tiene el riesgo de la hipoglucemia. La sitagliptina, por su parte, es un inhibidor de la  dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), que se elimina por vía urinaria en un 80%, por lo que esta indicación no estaría recomendada.  Su potencial hipoglucémico es semejante al placebo.
Se aleatorizaron 129 pacientes mayores de 30 años con DM2 y ERT en diálisis, con HbA1c entre 7-9%, en proporción 1/1 en tratamiento con ambos fármacos en doble-ciego y paralelo, durante 54 semanas. Se trató de un estudio multicéntrico en 12 países, 31 centros sanitarios.
La intervención se hizo en monoterapia con sitagliptina 25 mg/día o glipizida (se inició con 2,5 mg/día dosificándose hasta un máximo de 10 mg dos veces diarias o inferior para evitar la hipoglucemia). Los objetivos primarios fueron los cambios de la HbA1c a las 54 semanas frente a su estado inicial, la tolerabilidad de la sitagliptina. Como objetivo secundario comparar la posibilidad de hipoglucemia sintomática de la sitagliptina frente a la glipizida.
De los 129 pacientes, 64 recibieron sitagliptina (edad media 61 años, HbA1c 7,9%) y 65 glipizida (59 años y HbA1c 7,8%). A las 54 semanas el cambio medio en la HbA1c fue de -0,72% (IC 95% , -0.95 a -0.48%) con sitagliptina y -0,87% (IC 95% -1,11 a -0,63%) con glipizida, o una diferencia media de 0,15% (IC 95% -0,18% a 0,49%) entre ambos. La glucosa basal (GB) disminuyó significativamente en 26,6 mg/dl con la sitagliptina y 31,2 mg/dl con la glipizida.
En cuanto a las hipoglucemias sintomáticas fueron de 6,3% en la sitagliptina  frente al 10,8%  en la glipizida o una diferencia entre ellas de -4.8% (IC 95%, -15.7 a 5.6%), y en hipoglucemias graves de  0% y 7,7%,  diferencia de -7.8% (IC 95% -17,1 a -1,9%), respectivamente.
En cuanto a efectos secundarios, hubieron diferencias entre ambas con respecto al dolor de cabeza y la celulitis (6,3 vs 0%, ambas).
Se apunta que la pequeña cantidad de pacientes limitaría las conclusiones, que no obstante se señala  que tanto  la glipizida como la sitagliptina en monoterapia serían efectivas y toleradas a las 54 semanas en enfermos con DM2 y ERT que recibían diálisis.
Según este trabajo el tratamiento de la sitagliptina generaría reducciones en la HbA1c y de GB semejantes a las 54 semanas en pacientes en ERT y DM2.
Un trabajo de no inferioridad de dos moléculas en una patología donde el comportamiento de éstas frente a la enfermedad renal no tendría tanta importancia, dado que esta función se supliría con la diálisis, sin embargo, no está demás su estudio, aunque sus conclusiones solo serían aplicables a esta particular situación del enfermo renal terminal.

Arjona Ferreira JC, Corry D, Mogensen CE, Sloan L, Xu L, Golm GT, Gonzalez EJ, Davies MJ, Kaufman KD, Goldstein BJ. Efficacyand Safety of Sitagliptin in Patients With Type 2 Diabetes and ESRD ReceivingDialysis: A 54-Week Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2013 Jan 23. pii:S0272-6386(12)01510-7. doi: 10.1053/j.ajkd.2012.11.043. [Epub ahead of print]

KDIGO 2012Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic KidneyDisease.  volume 3 | issue 1 | JANUARY2013