En el 2015 hablamos del estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de la sitagliptina según los requerimientos de la
Food Drugs Administration (FDA). Un ECA realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida, con al menos 50 años de edad y con una HbA1c entre 6,5 y 8,0% y tratados con uno o dos antidiabéticos orales. Se aleatorizaron a 14.735 pacientes entre el 2008 y el 2012 a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular se encontraba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo.
El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular (ECV), muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) u hospitalización por angina inestable. Tras la finalización se observó que el objetivo primario se detectó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11,6% o 4,17 por 100 personas y año). Con esto se concluyó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario CV, hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001). Y lo más importante, en contraposición a otros fármacos inhibidores de los dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) no fueron distintas entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo) HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98).
En este sentido, hemos tenido acceso a dos posthoc del mismo estudio que tienen su interés.
Uno sobre la seguridad de esta molécula en los pacientes ancianos, y el otro utilizando esta cohorte sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (prevención secundaria).
**El primero, firmado por Bethel MA et al, se percata de la falta de evidencias en este segmento de edad en cuanto al tratamiento de la DM2, cuando en éstos coexiste gran comorbilidad, problemas cardíacos, renales …De ahí que se fundamente en extraer conclusiones en los pacientes a partir de la edad de 75 años.
De los 14.351 individuos estudiados, 2.004 (14%) eran mayores de 75 años (media de 78,3 años, DE 3,1), siendo el 68% varones con una duración media de su DM2 de 12 años. Como era de esperar en los 2,9 años que duró el estudio los pacientes mayores de 75 años tuvieron mayores tasas del objetivo primario, así 6,46 frente a 3,67 eventos por 100 personas y año; hazard ratio (HR) 1,72 (IC 95% 1,52-1,94), mortalidad HR 2,52 (IC 95% 2,20-2,89), hipoglucemias graves HR 1,53 (IC 95% 1,15-2,03), y fracturas HR 1,84 (IC 95% 1,44-2,35).
Sin embargo, en la cohorte de ancianos la sitagliptina no tuvo un impacto significativo en el objetivo primario HR 1,10 (IC 95% 0,89-1,36), en la mortalidad HR 1,05 (IC 95% 0,83-1,32), la hospitalización por IC HR 0,99 (IC 95% 0,65-1,49]), hipoglucemia grave HR 1,03 IC 95% 0,62-1,71), pancreatitis, cáncer pancreático u otros efectos secundarios graves.
Según esto la sitagliptina tendría efectos neutrales a nivel CV a la vez que sus efectos secundarios en estas edades no serían importantes y significativos.
** El segundo, de Pagidipati NJ et al, recientemente publicado en Circulation, no analiza la propiedades específicas de la sitagliptina sino que, utilizando dicha cohorte, evalúa los patrones de prevención secundaria utilizados en los pacientes de dicho estudio. Secundariamente, se analizan los factores asociados con un tratamiento óptimo en las medidas de prevención secundaria (objetivos), variaciones de este tratamiento según las regiones y países y la asociación de estas medidas de prevención con los resultados cardiovasculares (CV).
Para ello se determinaron 5 de los principales parámetros de prevención secundaria, sea la utilización de aspirina, control lipídico (LDL-colesterol inferior a 70 mg/dl o tratamiento con estatinas), control de la presión arterial (PA inferior a 140 mmHg PA sistólica e inferior a 90 mmHg PA diastólica), utilización de inhibidores de la encima convertidora de la angiotensina (IECA) o inhibidores de los bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARA2) y la no presencia del hábito tabáquico. Todos ellos se evaluaron entre los 13.616 pacientes con DM2 y ECV previos de 38 países del estudio TECOS.
Según éste, 29,9% de los pacientes con DM2 y ECV cumplían los 5 parámetros de prevención al inicio del estudio, y el 71,8% al menos 4 parámetros. Según ésto la mayor proporción de cumplidores fue EEUU con un 41,2%, mientras tanto Europa (este u oeste) y Latinoamérica la proporción fue de alrededor del 25%. Por otro lado, el control tensional (57,9%) y el control de la LDL-colesterol (33%) tuvo el porcentaje de cumplimiento más bajo, mientras que no presentar el hábito tabáquico el que mayor (89%).
Estos datos coincidirían con los del estudio EUROASPIRE IV una encuesta transversal en pacientes con ECV en Europa entre el 2012-13. Aunque la cantidad de individuos introducidos es sensiblemente menor (2.183) y solo europeos, se encontraron porcentajes parecidos a los de este posthoc del TECOS. Por ejemplo las tasas de PA inferior a 140/90 mmHg fueron del 54% (frente al 58%) y el LDL-c inferior a 70 mg/dl del 28% (frente al 33% del TECOS).
Y lo más importante, en el seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio se asoció con mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).
Concluyen que en una población con DM2 y ECV proveniente de un ECA de intervención menos de un tercio de éstos recibiría un tratamiento en prevención secundaria óptimo con lo que existirían oportunidades en la mejora (en la HTA y la LDL-c, los peor controlados, por ejemplo) de la prevención secundaria CV con las que reducir el riesgo cardiovascular.
Todo ello abunda más en la idea del estudio clásico STENO-2 (Intensified Multifactorial Intervention in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) en el que una intervención multifactorial con modificación de los principales FRCV en pacientes con DM2 y microalbuminuria (alto riesgo) se asociaba con una disminucion de hasta un 50% de los ECV.
Bethel MA, Engel SS, Green JB, Huang Z, Josse RG, Kaufman KD, Standl E, Suryawanshi S, Van de Werf F, McGuire DK, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study. Assessing the Safety of Sitagliptin in Older Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):494-501. doi: 10.2337/dc16-1135. Epub 2017 Jan 5.
Pagidipati NJ, Navar AM, Pieper KS, Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. TECOS Study Group. Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: International Insights From the TECOS Trial (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin). Circulation. 2017 Sep 26;136(13):1193-1203. doi: 10.1161/C
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print
Gyberg V, De Bacquer D, De Backer G, Jennings C, Kotseva K, Mellbin L, et ao; EUROASPIRE Investigators. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:13
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