domingo, 28 de junio de 2015

Prevalencia de la retinopatía diabética en el primer nivel asistencial de Cataluña.

Prevalencia de la retinopatía diabética en el primer nivel asistencial de Cataluña.

Sobre la prevalencia de la retinopatía diabética (RD) sabemos poco. En este blog son escasos los post de este tema dando cuenta de que o se publica poco o su interés no es grande. Con todo, sabemos que la RD es la principal causa de pérdida de visión en los adultos, independientemente que tengan la diabetes (DM) o no, y que el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) independientemente de su evolución, ya se les detectan signos de RD, y que tras el diagnóstico de DM  alrededor de un  20% de los pacientes desarrollarán la RD en un intervalo de 6 años. En el estudio de Yau JW et al del Eye Disease (META-EYE) Study Group, que comentamos, se nos mostró como las tasas de prevalencia de RD son muy variables según la zona geográfica, yendo del 17,6% en la India al 33,2% de los pacientes con DM2 en EEUU. Y que aunque la evidencia es limitada la estimación de la prevalencia de la RD a nivel mundial a partir de los 35 estudios (1980-2008) que  analizan, sería de un 34,6% , o sea 93 millones de personas tendrían RD; que la RD proliferativa (RDP) sería de un 6.8% y que el edema macular diabético (EMD) del 10,2%. En concreto, las variaciones de la prevalencia en la RD en España van entre el 20,9 al 26,1%, unos puntos equidistantes de los valores que aportó el META-EYE.
Por otro lado,  paradójicamente se incrementan las tasa de DM en los países desarrollados disminuyen la RD y  en concreto aquellas situaciones que amenazan la visión (RDAV). En este aspecto las dos medidas más importantes recomendadas para evitar, paliar o retrasar esta complicación son el buen control glucémico y de la presión arterial (PA). A todo ello, hay que añadir los controles periódicos del fondo de ojo.
La utilización de la retinografía ha hecho variar ligeramente los valores de prevalencia, del 19% en UK,  el 29% en USA al 34,6% en Suecia. Unos valores de prevalencia que están influidos  tanto por la prevalencia real de la RD, la presencia de factores de riesgo de presentar RD, la técnica retinográfica utilizada o la población estudiada (sean estudios poblacionales, hospitalarios o de atención primaria).
El estudio que comentamos, realizado en nuestro país, se ha realizado a partir de datos retinográficos provenientes del primer nivel asistencial de la comunidad autónoma de Cataluña, para evaluar la prevalencia y severidad de la RD y su asociación con los factores de riesgo, en esta comunidad.
Se incluyeron a todos los pacientes entre 30-90 años con diagnóstico de DM2 antes del 31 de diciembre del 2012, o sea 329 419 (8,8%) de la población. De estos 108.723 (33%) habían sido sometidos al menos a una retinografía no midriática entre enero del 2008 y diciembre 2012. Para el análisis se utilizó el sistema electrónico del SIDIAP (System for Research and Development in Primary Care) que incluye entre otros la base de datos médica del primer nivel e-CAP (ECAP). La gradación de la RD se hizo siguiendo la clasificación del Global Diabetic Retinopathy Project Group.
Según esto, la prevalencia de RD en los 108.723 pacientes (33% de la población) cribados fue del 12,3% (IC 95% 12,1-12,5%), un porcentaje bajo si comparamos con otras fuentes. En comparación con los pacientes con DM2 sin RD, aquellos con RD eran más mayores, utilizaban más insulina, eran  más hipertensos (sobre todo con hipertensión arterial sistólica), niveles de HbA1c más elevados, y su filtrado glomerular inferior a  60 ml/min/1,73 m2. La RD se incrementó con la duración de la DM2, un 6,9% en menores de 5 años llegando al 23,7% en los mayores de 15 años de evolución.
Las situaciones no RDAV se presentaron en un 10,8% (retinopatía no proliferativa (RDNP) leve 7,5% y moderada en un 3,3%), y las que tenían RDAV un 0,36% (RDNP grave 0,86%, RDP 0,36%  y EMD 0,18%).
Concluyen, que la prevalencia de algún tipo de RD en pacientes con DM2 cribados por retinografía no midriática es más baja que la encontrada en otros estudios. Como señalan los autores, estos datos podrían estar infraestimados al provenir del primer nivel asistencial y aquellos casos más evolucionados con RDAV, o que tuvieran glaucoma o cataratas serían vistos en el nivel especializado y no tendrían retinografía en el sistema de datos de AP, lo que afectaría a la prevalencia. Un sesgo de selección que incidiría en los indicadores de resultados, baja prevalencia. A su vez los indicadores de proceso (30%) también serían mejorables.
Sin embargo, analizando experiencias más extendidas en nuestro país nos encontramos como, según los datos del Programa de Detección Precoz de la Retinopatía Diabética en Andalucía del 2013 (Iborra), en el que participan más de 2000 profesionales, 300 centros de salud y 36 hospitales, y se cribó a  288.113 pacientes con DM2 (65% de la población diana), el 83% fue normal, al 7% se le encontró RD y el 6% no fue valorable, o sea que la prevalencia de RD fue incluso inferior (7%), lo que da que pensar.
Con todo, un bonito estudio.  Enhorabuena a nuestros compañeros.

-Rodriguez-Poncelas A, Miravet-Jiménez S, Casellas A, Barrot-De La Puente JF, Franch-Nadal J, López-Simarro F, Mata-Cases M, Mundet-Tudurí X. Prevalence of diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes who had recorded diabetic retinopathy from retinal photographs in Catalonia (Spain). Br J Ophthalmol. 2015 Jun 18. pii: bjophthalmol-2015-306683. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-306683. [Epub ahead of print]

-Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T,; for the Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global Prevalence and Major Risk Factors of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2012 Mar;35(3):556-564. Epub 2012 Feb 1.

-Iborra Oquendo MV. Programa de Detección Precoz de la Retinopatía Diabética en Andalucía. Diabetes Práctica. Jornadas de actualización terapéutica. Diabetes tipo 2. Suplemento extraordinario.2013 (6): 33-37





viernes, 26 de junio de 2015

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

En muchas ocasiones hemos hablado de las diferencias que existen entre las distintas pautas insulínicas y entre las distintas insulinas en cuanto a control metabólico (HbA1c), el riesgo de aumento de peso y sobre las hipoglucemias. Con todo, no existe un consenso claro sobre cuál o cuales son superiores a las otras, sean pautas basal plus (PBP), basal bolus (PBB) o mezclas (mixtas o bifásicas). Fisiológicamente la pauta que incluya una insulina basal (IB) junto con múltiples inyecciones de análogos rápidos (IAR)  con las comidas, o sea la pauta PBB,  sería la que se adaptaría mejor al comportamiento de la insulinemia fisiológica, y por ello sería considerada el gold standard. 
Sin embargo, esta pauta es más compleja por la cantidad de controles glucémicos, ajustes en las ingestas de hidratos de carbono y en la cantidad de  inyecciones que se precisan administrar. De ahí que la prescripción de insulinas bifásicas o mezclas sea algo común en nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Estas insulinas son una mezcla entre una insulina intermedia (sea NPH o análogo) y una insulina rápida (análogo o no). Estudios que comparen una pauta (PBB) con la otra (mezclas) no existen tantos, por lo que la pregunta sigue en el aire. ¿Cuál es la pauta más efectiva, y cual genera mejor calidad de vida, la PPB o mezcla)?.
Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA), lógicamente sin ciego, que analizaran en paralelo las pautas con mezcla de insulina  con la de PBB en pacientes con DM2, según su edad, sexo y raza. La intervención con mezcla se definió como la utilización de dos o más inyecciones de estas insulina por día, y la PBB como una inyección de insulina basal con al menos una inyección diaria de insulina rápida (que nosotros diferenciaríamos como PBP). Todos ellos de al menos cuatro meses de duración.  La búsqueda se hizo en MEDLINE, EMBASE, Scopus y PubMed hasta noviembre del 2013.
De 1819 citas, se identificaron 15 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. De estos, se estudiaron a  4.384 pacientes con DM2  durante un período de entre 12 y 52 semanas. En estos, las reducciones más importantes de la HbA1c se produjeron en la  PBB frente a la mezcla. En este aspecto la diferencia de medias ponderadas (DMP) desde el inicio hasta los cambios finales de la HbA1c fueron de –0,2% (IC 95% –0,36 a –0,03). En aquellos con pautas no exclusivas con insulina (n= 8) la reducción del la HbA1c fue mayor en el grupo con  pauta PBB,  DMP  –0.22% (IC 95%  –0,42 a  –0,02). En cambio, en aquellos con insulina únicamente (n= 5) las HbA1c fueron parecidas DMP –0,15% (IC 95% –0,52 -0,22).
Señalan que las dosis de insulina y el peso se fueron incrementando en ambas pautas insulínicas,   así como las tasas de hipoglucemias fueron comparables entre ambos grupos. Hubo mayor reducción de HbA1c en el grupo de PBB que en el grupo de insulina mezclada pero ello fue a expensas de aumentar las dosis de insulina y de incrementar el peso corporal, aunque no por ello se incrementó el riesgo de hipoglucemia. 
Concluyen que la ambos regímenes insulínicos, sean PBB o mezcla. son igual de efectivos en reducir la HbA1c en pacientes con DM2

Wang C1, Mamza J, Idris I.  Biphasic vs basal bolus insulin regimen in Type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2015 May;32(5):585-94. doi: 10.1111/dme.12694. Epub 2015 Feb 13.



domingo, 21 de junio de 2015

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

El primer ensayo sobre seguridad cardiovascular de los análogos agonistas de los GLP-1. A vueltas con el lixisenatide

Dentro de  las novedades  del último encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentó el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), un estudio de no inferioridad cardiovascular de la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre seguridad cardiovascular de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos sin ser algo inesperado han afianzado la seguridad de ambos fármacos.  Y ambos se encuadran en las directrices de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos antidiabéticos. Estos obligan a realizar estudios que evalúen los efectos cardiovasculares de estos fármacos (eventos cardiovasculares) en pacientes de alto riesgo durante una exposición de al menos 18-24 meses, y con un número mínimo de eventos que permita excluir un incremento del riesgo del 30%.
El estudio ELIXA, iniciado a instancias de  la FDA en el 2008 estudia la eficacia y seguridad del lixisenatide, un analg GLP-1 que con una inyección diaria actúa sobre la glucosa basal y preferentemente sobre la glucosa postprandial. Se trata de un fármaco con una potencia en la reducción de la HbA1c del 0,9% en monoterapia, que reduce el peso corporal y tiene poco riesgo de hipoglucemias.
El ELIXA es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico (49 países) realizado en 6068 pacientes con DM2 con un evento coronario reciente (dentro de 70 días) entre el 2010 y el 2013. El objetivo primario fue evaluar los efectos sobre la morbimortalidad en este tipo de pacientes, con un objetivo compuesto con muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebro-vascular (AVC) no fatal, y hospitalización por angina inestable. A su vez se evaluaron las variables de seguridad (hipoglucemias, pancreatitis y cáncer).
La población incluida fueron en un  69% varones , 75% de raza blanca, con una edad de 60,3 ± 9,7 años, una duración de la enfermedad de 9,3 ± 8,2 años  y un índice de masa corporal de 30,2 ± 5,7 kg/m2. 
De estos, 3034 recibieron lixisenatide una inyección diaria (10-20  μg) antes del desayuno y 3034 una inyección de placebo. El objetivo primario se dio en 406 de los 3034 pacientes con lixisenatide y 399 en los 3034 de los del grupo de placebo, o sea  un 13,4% frente a  13,2% lo que supuso un, hazard ratio (HR) de 1,02. No hubo, tampoco, diferencia en los objetivos secundarios, sean hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte por cualquier causa…No huvo hipoglucemias entre los grupos y la diferencia de peso fue pequeña (0,7 kg de media)
Según éste, el lixisenatide no genera beneficios cardiovasculares  frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, todo ello sin aumentar el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Sí que aumentó la frecuencia de náuseas y problemas gastrointestinales.
Al no existir diferencias  en el objetivo primario compuesto (muerte cardiovascular, IAM, AVC, ni angina inestable) entre el grupo de intervención y el grupo placebo se cumple con los propósitos del FDA. Y todo ello sin que se pueda aportar mayor beneficio adicional  pero con la tranquilidad de que no incrementó en dicho espacio de tiempo (dos años) el número de pancreatitis ni cáncer pancreático, algo que preocupa en este tipo de sustancias.
Otros estudios sobre el particular en esta misma familia, pendientes de finalizar son el  LEADER con  liraglutide (final de este año), el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Con todo, son buenas noticias para el lixisenatide.


Bentley-Lewis R,, Aguilar D, Riddle MC, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. ELIXA Investigators.  Rationale, design, and baseline characteristics in Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J. 2015 May;169(5):631-638.e7. doi: 10.1016/j.ahj.2015.02.002. Epub 2015 Feb 12.

Lisa Nainggolan.  No CV Benefit With Lixisenatide in ELIXA, but Results Reassure

American Diabetes Association 2015 Scientific Sessions; June 8, 2015; Boston, Massachusetts. Session 3-CT-SY28 


viernes, 19 de junio de 2015

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

En alguna ocasión hemos hablado de la persona con diabetes tipo 2 (DM2) musulmana en el Ramadán.  Suele tratarse como un apartado en las Guías de Práctica Clínica y en las recomendaciones de los estándares de American Diabetes Association (ADA) de cada año. Hoy traemos aquí unas recomendaciones actualizadas sobre lo que se ha ido publicando al respeto con la introducción de nuevas familias farmacológicas hasta el momento, o en los cambios producidos en aspectos educativos o dietéticos… que se han ido produciendo.
Este mes de ayuno supone, al margen de los inconvenientes, una ventaja en el musulmán con DM2 por la obligada toma de conciencia sobre la propia enfermedad, sobre los aspectos del autocontrol, de la dieta, de la ingesta de líquidos, sobre los cambios en la medicación;  y de toma de conciencia, a su vez,  sobre los demás que con esta enfermedad les rodean.
Por ello, es prioritario estratificar previamente el posible riesgo de hipoglucemia y de complicaciones durante este período de ayuno. Con los pacientes con alto riesgo de hipoglucemia o con múltiples complicaciones se debe ser especialmente cuidadoso y se debe planificar antes de su inicio, ajustar el tratamiento y extremar los controles glucémicos. 
En este aspecto es importante valorar  que dentro de la utilización de fármacos antidiabéticos además de  ser útiles en el control de la glucemia (potencia), que durante el ayuno no generen riesgos de hipoglucemias. Así las sulfonilureas (SU) aún siendo muy utilizadas en el Ramadán son causa de hipoglucemia en diferente grado según la molécula (evitar la glibenclamida) y la coexistencia de alteraciones renales (ajustar las dosis) o la existencia de comorbilidad. Sin embargo, un estudio reciente el STEADFAST que compara la vildagliptina con la gliclazida añadido a la metformina (MET) no encontró diferencia en la potencia (HbA1c) ni en la frecuencia de hipoglucemias, de ahí que no todas las SU son iguales.
La MET sería el medicamento indicado en esta situación pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias, aunque los estudios realizados en el Ramadán son más bien escasos. 
Los inhibidores de las α-Glucosidasas son muy populares durante el Ramadan, pues tienen bajo nivel de hipoglucemias, aunque su potencia es limitada. Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c) al tiempo que tienen un bajo potencial de hipoglucemias, sin embargo precisan iniciarse varias semanas antes del Ramadán, pues su acción no es inmediata. Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia; sin embargo con el grupo de los análogos de los  agonistas de los receptores glucagon-like peptide 1 (GLP-1) hay pocos estudios realizados en el Ramadán.
Los últimos fármacos incorporados, los inhibidores de los trasportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, sin embargo, en su prescripción hay que ser cautos si existe riesgo de deshidratación, valorando la edad (ancianos),  el clima (caluroso) o la actividad laboral (trabajos pesados); así como  el preocupante riesgo cetoacidosis, como recientemente ha declarado la Food and Drug Administration (FDA), y que ya comentamos. 
En el caso de tratamiento con insulina (INS) hay que prevenir las hipoglucemias en el período de ayuno, de ahí que la utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH) en el Ramadán. Las insulinas premezclada tienen mayor riesgo de hipoglucemia que las insulinas basales, aunque extremando los controles podrían utilizarse.
Las bombas de insulina también son una buena opción tanto para individuos con DM1 como con DM2 en el Ramadán aunque precisan ser ajustadas durante el día. En este aspecto la monitorización continua de la glucosa (MCG) es muy útil para conocer las concentraciones de glucosa, aunque faltan estudios realizados en el Ramadán.
Un buen documento, actualizado y de acceso libre.

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108


miércoles, 17 de junio de 2015

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

La European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inhibidores de los co-trasportadores SGLT-2

Hace escasos días anunciamos como Food and Drug Administration (FDA) advertía sobre la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de los fármacos antidiabéticos los  inhibidores de los co-trasportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa renal  (inh SGLT-2). Este organismo instaba a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores. Todo ello se basaba en pequeños estudios presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists en EEUU y en  los 20 casos de cetoacidosis acumulados en la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014.
Ahora nos enteramos que la  European Medicines Agency (EMA) también ha empezado a revisar a los inh SGLT-2 con los que evaluar este nuevo riesgo. Este organismo señala que lleva documentados 101 casos de cetoacidosis diabética hasta el 19 de mayo de este año relacionados con estos fármacos. La diferencia con los casos habituales de cetoacidosis que se dan pacientes con hiperglucemia marcada, es que en algunos de estos casos con los inh GLT-2 los niveles de glucemia solo estaban ligeramente elevados, lo que podría demorar peligrosamente el diagnóstico. Se podría presentar, por tanto, como una cetoacidosis euglucémica de escasa sintomatología. Aunque los datos disponibles son muy escasos se deben tener en  cuenta esta posible complicación del tratamiento, señalan.
De modo que, como comentamos,  ante síntomas como alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia se recomienda suspender la ingesta de los inh GLT-2 y evaluar analíticamente los cuerpos cetónicos a los pacientes.
La AEMPS española recomienda i
nformar a los pacientes de este riesgo potencial y de su sintomatología, indicándoles que acudan al médico en el caso de que estos síntomas se presenten.
Cabría ser muy prudentes con la utilización de los  inh GLT-2 en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…), situaciones  en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado.

-Lisa Nainggolan. EMA to Review Diabetic Ketoacidosis Risk With SGLT2 Inhibitors. June 12, 2015. Medscape

-Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started Risk of diabetic ketoacidosis to be examined.EMA/390062/2015-12 June 2015

AEMPS-RIESGO DE CETOACIDOSIS DIABÉTICA ASOCIADA AL USO DE CANAGLIFLOZINA, DAPAGLIFLOZINA Y EMPAGLIFLOZINA

-FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood


domingo, 14 de junio de 2015

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por insuficiencia cardíaca en el estudio TECOS

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por  insuficiencia cardíaca en el Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)

El tema de la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 ( inh DPP-4) lo hemos hablado en diversas ocasiones y recientemente a la sazón de una alerta de la  U.S. Food and Drug Administration con respecto a la  Saxagliptina y la Alogliptina que obligaba al cambio en el etiquetado de ambos productos en EEUU.
Con respecto a la primera molécula ya vimos como en el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con 16.492 pacientes con DM2, esta molécula mostró que no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero se detectaron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). En una revisión posterior  se encontró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). En la segunda molécula, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, se encontró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16;  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones. En este estudio inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante. En una revisión posterior de la FDA se encontraron a 89 pacientes del grupo placebo frente a 106 del grupo de alogliptina que tuvieron un primer episodio de hospitalización por este motivo HR 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). Metaanálisis al respecto, que hemos comentado, señalan un riesgo de hospitalización por IC en este tipo de sustancias entre el 24-25%.
Como señalamos, estos estudios eran los primeros concluidos a instancias de la FDA, pero que existían otros en curso con el mismo propósito, como el de la sitagliptina que se tenía que presentar este junio en la reunión anual del ADA, el  “Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Este estudio evaluó a largo plazo la seguridad cardiovascular de añadir sitagliptina a un tratamiento convencional, frente a mantener un tratamiento habitual en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida.
Se trata de un ECA realizado en 673 lugares distintos de 38 países por la Duke Clinical Research Institute (DCRI), la University of Oxford Diabetes Trials Unit  (DTU) en colaboración con el laboratorio investigador (Merck Sharp & Dohme).  La población sujeto de estudio fueron pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida y con al menos 50 años de edad y con HbA1c entre 6,5 y 8,0%, tratados con uno o dos fármacos antidiabéticos (fueran metformina, pioglitazona o sulfonilurea). Fueron aleatorizados a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular estaba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo. Los niveles de HbA1c se midieron localmente a los 4 y 8 meses y tras ello anualmente. El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular, fuera muerte cardiovascular, IAM, AVC u hospitalización por angina inestable. Con ello, se evaluó la hipótesis de no inferioridad para determinar si el hazard ratio (HR) del riesgo del objetivo primario cardiovascular no excedía del 1,3 en el grupo de sitagliptina frente al grupo control, en un análisis por intención de tratar. 
Se reclutaron  a 14.735 pacientes entre 2008  y 2012, de los que 14.671 fueron aleatorizados en 7332 a recibir sitagliptina y 7339 placebo. El estudio se concluyó en marzo del 2015  tras alcanzar la cifra de 1300 pacientes con el objetivo primario cumplido (seguimiento medio de 3,0 años). La HbA1c media fue de 7,2±0,5%, con una diferencia del -0,29% entre el grupo de sitagliptina frente a placebo.
Globalmente el objetivo primario se manifestó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11.6% o 4,17  por 100 personas y año). Con ello se determinó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001).
Las tasas de hospitalización por IC no difirieron entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98). De la misma forma que no hubo diferencias entre las tasas de pancreatitis agudas entre los grupos (p=0,07) o de cáncer pancreático  (p=0,32).
Este estudio ha supuesto un espaldarazo, por ahora, a esta molécula de la que se esperaba tendría tasas de ICC parecidas a sus homónimas de grupo, máxime cuando la población seleccionada ya presentaba antecedentes cardiovasculares.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] 

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] -


viernes, 12 de junio de 2015

Descenso glucémico con fármacos y riesgo de insuficiencia cardíaca

Descenso glucémico con fármacos y riesgo de insuficiencia cardíaca

Es conocida la relación entre la insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes tipo 2 (DM2), y que aquella afecta de manera determinante a la calidad de vida del paciente con DM2. La asociación entre la DM2 y la IC es semejante a la que existe entre la glucemia y los eventos cardiovasculares (ECV) en la población general, se afirma. De ahí que existe la preocupación sobre si los fármacos antidiabéticos, al mejorar el control glucémico, mejoren a su vez los ECV. Sin embargo, en sentido inverso hemos sido conscientes de que en algunos casos no solo no se previene si no que se aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) con la utilización de algunos fármacos antidiabéticos que inicialmente, a priori, tenían que mejorarlo. Es caso conocido son los fármacos agonistas del receptor peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ, las glitazonas, que paradójicamente (al influir en la insulinorresistencia) producen retención líquida, aumento de peso e incrementan el riesgo de IC, al margen de sus efectos beneficiosos (pioglitazona) en otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Recientemente se ha puesto sobre el tapete el aumento de riesgo de ingreso por IC en algunos pacientes que utilizaban  a los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (inh DPP)-4.
El estudio que mostramos es una revisión sistemática sobre los datos disponibles entre los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA), los fármacos antidiabéticos disponibles, su control glucémico (fuera convencional o intensivo) y su relación con el riesgo de IC.
Los ECA se eligieron siguiendo las recomendaciones de la Cochrane Collaboration de la Guía de Práctica Clínica (GPC) PRISMA en las bases de datos de Ovid Medline y en la Cochrane Library hasta febrero del 2015. Sobre ECA de más de 1000 individuos con DM2 o riesgo de presentar DM2 (prediabetes), aleatorizados en placebo y fármacos antidiabéticos con el propósito de reducir la glucemia e intervenir sobre el peso. Se excluyeron los ECA con individuos con ECV agudos (infarto agudo de miocardio, ICC descompensada…) o si estaban sometidos a tratamiento por diversos FRCV, o si la diferencia en HbA1c entre los grupos fue menor del 0,1%. El objetivo primario fue la incidencia de insuficiencia cardíaca. Y como objetivos secundarios ECV mayores del tipo infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo cerebral (AVC), muerte cardiovascular, ...Para ello se calcularon las tasas de riesgo (risk ratios, RR) aplicando un modelo estadístico de efectos aleatorios.
Se identificaron a 26 ECA, de los que 12 fueron excluidos, quedando para el metaanálisis 14 ECA con una duración media de 4,2 (2,3) años incluyendo a 95.502 pacientes de los que 3.907 (4%) desarrollaron IC. Dentro de esto se incluyen los más conocidos como el UKPDS, Proactive, ADOT, DREAM, ACORD, ADVANCE, BARI2, RECORD...
La utilización de antidiabéticos se asoció con una  reducción de 0,5% (desviación estándar 0,33) en la HbA1c y una ganancia ponderal de 1,7 (2,8) kg de peso.
Globalmente la utilización de antidiabéticos incrementó el riesgo de presentar IC en comparación con el tratamiento convencional RR 1,14 (IC 95%, 1,01–1,30; p=0,041). Aunque la magnitud de este efecto dependió del tipo de fármaco (p por interacción =0,00021), más alto en los agonistas  PPAR-γ,  RR 1,42, (IC 95% 1,15–1,76; seis ECA), intermedio con los inhibidores DPP-4 RR 1,25, (IC 95% 1,08–1,45; 2 ECA) y neutro con la insulina glargina RR 0,90 (IC 95% 0,77–1,05; un ECA ).  En contraposición con la ICC, los fármacos antidiabéticos mejoraron ligeramente el riesgo de tener ECV mayores (objetivo secundario), de tal modo que se redujeron los IAM (p=0,017). Si bien es cierto que una evaluación conjunta de todos los ECV se compensaba el riesgo, de manera  que globalmente no tenían efecto sobre la muerte cardiovascular, o por cualquier causa, sobre el AVC, la angina inestable o la revascularización coronaria.
Si se comparaban estrategias de control glucémico intensivo RR 1,00 (IC 95% 0,88–1,13; cuatro ECA) y de pérdida de peso RR 0,80 (IC 95% 0,62–1,04; un ECA) no se encontró asociación con el desarrollo de IC. Sin embargo, en el análisis por meta-regresión por cada 1 kg de peso ganado  a consecuencia de la utilización de fármacos antidiabéticos hubo un 7,1% (IC 95% 1,0–13,6) de incremento relativo del riesgo de IC en comparación con el tratamiento estándar (p=0,022).
Señalan que en comparación con cuidados convencionales, el descenso de la glucemia mediante  la utilización de fármacos antidiabéticos puede incrementar el riesgo de IC, dependiendo del tipo de fármaco que se utilice y la posibilidad de incremento ponderal.

Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee S, Farkouh ME, Scirica BM.Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 May;3(5):356-66. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00044-3. Epub 2015 Mar 17.


domingo, 7 de junio de 2015

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

Consecuencias del Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT) a los 10 años de seguimiento

El eterno problema de si la mejoría del control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) reduce los eventos cardiovasculares (ECV) no ha quedado, aún hoy en día, resuelto. Existen estudios observacionales que así lo sugieren, y otros ensayos clínicos con resultados controvertidos. Así el  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) lo demostró, pero no así otros estudios con pacientes evolucionados, tales como el Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial, y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). La diferencia entre aquel y los otros tuvo que ver con el tipo de pacientes con DM2 estudiados. Jóvenes, sanos y recién diagnosticados en el UKPDS y viejos, evolucionados y con riesgo cardiovascular en el resto. Aunque el ACCORD redujo las tasas ECV no fatales sus beneficios fueron eclipsados por el aumento de la mortalidad. El ADVANCE, por su parte no redujo los ECV ni la mortalidad.
El VADT, el tercero, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) realizado en 1791 veteranos de las fuerzas armadas de EEUU aleatorizados en dos ramas (tratamiento intensivo o convencional) y seguidos durante 7,5 años (media de 5,6 años) hasta mayo del 2008, no mostró diferencias significativas en los ECV entre el grupo de tratamiento intensivo frente al tratamiento convencional, hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,74-1,05; P = 0,14), lo que obligó a estos pacientes a continuar con su tratamiento convencional una vez acabado el estudio. 
El estudio que comentamos muestra los datos de esta cohorte tras los 5 años de finalizado el ECA. Se estudiaron los procedimientos practicados, causas de ingresos y defunciones. Los objetivos primarios estudiados fueron  el tiempo de aparición del primer ECV, fuera ataque cardíaco, accidente vásculo-cerebral (AVC), inicio o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (ICC), amputación de extremidad por isquemia o muerte cardiovascular.
Según éste, la diferencia entre los niveles de HbA1c entre el grupo de terapia intensiva y el grupo de tratamiento convencional fue de 1,5% de media durante el ECA (6,6 frente a 8,4%) que fue reduciéndose a 0,2 - 0,3 puntos, según las ramas a los tres años tras que el ECA finalizase. 
A los 9,8 años de seguimiento, el grupo de tratamiento intensivo tuvo un significativo menor riesgo en los objetivos primarios que el grupo convencional, HR 0,83 (IC 95% 0,70- 0,99; P = 0,04), con una reducción absoluta de riesgo de 8,6 ECV por 1000 personas y año, aunque no hubo reducción en la mortalidad cardiovascular HR 0,88 (IC 95% 0,64-1,20; P = 0,42), ni reducción en la mortalidad total  HR 1,05 (IC 95% 0,89-1,25; P = 0,54) durante un seguimiento medio de 11,8 años.
Se concluye que durante un seguimiento aproximado de 10 años  aquellos pacientes mayores, evolucionados, con riesgo cardiovascular, que habían  iniciado y mantenido un tratamiento intensivo de control glucémico durante 5,6 años de media, y que lo habían interrumpido posteriormente, tuvieron 8,6 menos ECV por 1000 personas y año que aquellos que siguieron una terapia convencional. Sin embargo, al final la supervivencia fue idéntica en ambos grupos.

Kirkman MS, McCarren M, Shah J, Duckworth W, Abraira C. The association between metabolic control and prevalent macrovascular disease in type 2 diabetes: the VA Cooperative Study in diabetes. J Diabetes Complications 2006; 20: 75-80

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, Duckworth WC, Emanuele NV; VADT Investigators. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. doi: 10.1056/NEJMoa1414266.


jueves, 4 de junio de 2015

Las recomendaciones de reducir el porcentaje de grasas en la dieta no tenía suficiente base científica

Las recomendaciones de reducir el porcentaje de grasas en la dieta no tenía suficiente base científica

El tema de las grasas saturadas en la dieta está en discusión como vimos en un post anterior. La recomendación de reducir la ingesta grasa a un 30% del total de la energía y el 10 % del total de grasa saturada en la dieta se tambalea. Las recomendaciones realizadas por el  “Select Committee on Nutrition and Human needs” en 1977 en UK y seguidas por el  “National Advisory Committee on Nutritional Education” en 1983 en EEUU y otros organismos, con el objetivo de reducir la incidencia de enfermedad coronaria (EC) al parecer se basaba en una base científica endeble. El estudio poblacional que mostró un antes y un después en este sentido fue el estudio epidemiológico de los “siete países” (Seven Countries Study de Keys et al), en el que se constató una cierta relación entre los valores del colesterol (% de calorías en la dieta) y la enfermedad coronaria (EC). Sin embargo, la calidad de la evidencia en estudios observacionales no es alta (relación no significa causalidad) mientras no se avale con ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Y en este sentido falta una revisión en forma de metaanálisis de los ECA publicados hasta la fecha que avalen lo que las GPC están recomendando hasta el momento. 
Por ello se hizo una revisión sistemática en forma de metaanálisis según el sistema  PRISMA de Guías de Práctica Clínica. Se identificaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de MEDLINE,  Cochrane Library, The AMED, CAB abstracts, CINAHL, EMBASE, HMIC y SIGLE (fuente de literatura gris) de al menos un año de duración hasta 1983, que relacionaran la ingesta de grasa en la dieta, los niveles de colesterol plasmáticos, y la mortalidad. Se descartaron los estudios observacionales, o no aleatorizados o de diseño multifactorial.
Se identificaron 98 artículos, de los que 80 fueron rechazados por el abstract, quedando 18 artículos que correspondieron a 8 ECA. De estos se incluyeron 740 muertes y 423 muertes por enfermedad coronaria entre los 2467 varones que participaron en 6 ECA (5 de prevención secundaria y uno con participantes sanos). La tasa de riesgo (RR, risk ratio) según el metaanálisis fue de 0,996 (IC 95% 0,865-1,147). Según la mortalidad por causa cardiovascular hubo 207 defunciones en el grupo de intervención y 216 en el grupo control lo que supuso un RR de 0,989 (IC 95% 0,784-1,247). Tampoco se encontraron diferencias en la mortalidad por cualquier causa ni en mortalidad coronaria que se relacionaran con la intervención dietética. A su vez al tiempo que se reducían los niveles de colesterol en el grupo de intervención no se relacionó con diferencias significativas en la mortalidad coronaria o MCC. 
Según este meta-análisis las evidencias que en su día se disponían (1983) para hacer las recomendaciones en la dieta y que afectaron a 220 millones de  ciudadanos EEUU y a 56 millones de UK eran insuficientes.

Harcombe Z, Baker JS, Cooper SM, Davies B, Sculthorpe N, DiNicolantonio JJ, Grace F. Evidence from randomised controlled trials did not support the introduction of dietary fat guidelines in 1977 and 1983: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2015 Jan 29;2(1):e000196. doi: 10.1136/openhrt-2014-000196. eCollection 2015.

Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Summary. Circulation 1970;41(4 Suppl):I186–95.