domingo, 18 de agosto de 2019

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

La intensificacion del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con el propósito de cumplir un objetivo terapéutico preciso y con ello prevenir las complicaciones micro o macrovasculares, llega con el tiempo a la introducción de la insulina (INS). Una terapia que es considerada de manera errónea tanto por médicos como por pacientes, como el último recurso a utilizar para alcanzar dichos objetivos.
Hace poco anunciamos una herramienta de la redGDPS con la que manejar más fácilmente y simplificar el tratamiento con estos fármacos, la aplicación InsuTOOL, Una herramienta digital para manejo del tratamiento insulínico y de las diferentes situaciones clínicas que se pueden encontrar en la consulta diaria. Una aplicación se puede descargar gratuitamente desde la web: https://insutool.com/
 A su vez la redGDPS tiene un Algoritmo y Consenso para la utilización de la INS en la DM2 en formato semejante al de nuestro clásico algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia y que se encuentra en la  www.redgdps.org, y en un número extraordinario de la revista Diabetes Práctica (adjuntamos dirección). Un algoritmo que muestra en la parte superior del mismo como el “inicio e intensificación” con la INS basal (INSB) asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se realiza añadiendo 10 UI, ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl. A su vez se debe reducir en 2 UI si ésta se encuentra por debajo de 80 mg/dl.
A partir de este punto se plantean tres opciones cuando no se controla la HbA1c y la glucemia basal (GB) esta en objetivo; la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), la pauta basal con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2); o en última opción, utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
La entrada inferior del algoritmo representa a las “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos.
Hoy traemos aquí un documento que nos ha parecido interesante para completar las herramientas anteriormente comentadas, pues habla de las barreras que frecuentemente  nos encontramos en el momento que optamos por esta familia farmacológica.
Hay que adelantar que se trata de un documento que aún publicado en J Am Board Fam Med está esponsorizado por un de los laboratorios que comercializan análogos de INSB y el texto se refiere básicamente a los análogos de INS de primera generación (INS glargina –INSglar 100 U/ml y detemir –INSdet- 100 U/ml)  y a los segunda generación INSglar- 300U/ml e INS degludec (INSdegl) sea de 100 o 200 U/ml. 
El objetivo de esta revisión es revisar las barreras y problemas habituales que nos encontramos a la hora de iniciar y dosificar la INSB básicamente en las INS de 2º generación, sea INSglar -300 o INSdegl.

Barreras con las que iniciar el dosificar la insulina
Se comentan como el inicio de la terapia mediante INS supone un reto para el profesional del primer nivel habida cuenta que precisa un proceso de formación/educación del paciente al respecto y que pone a prueba la adherencia del mismo al tratamiento. En el señalan como el 25% de los pacientes (se refiere a EEUU) a los que se les receta de INS no vuelve para repetir la misma y como el 62% interrumpen la terapia. En este punto no comentan el coste de las INS como causa de falta de adherencia en dicho país, problemática de la que se hacen eco en las distintas reuniones del American Diabetes Association (ADA).
Otro dato es que solo el 30% de los pacientes con INSB alcanzan sus objetivos de HbA1c, algo que estaría relacionado con fracasos en la dosificación de la misma.
La falta de tiempo y la desconfianza del médico en sus habilidades en el manejo de la INS, dudas sobre la adherencia a la  misma por parte del paciente, miedos sobre las hipoglucemias y la ganancia ponderal son causas del retraso del inicio de la terapia con INS. Y por parte del paciente, el dolor a la inyección, el estigma social, la progresión de la enfermedad, el miedo a la hipoglucemia, y el aumento de peso ayudarían en su retraso.
Así, se desarrolla en diferentes apartados:

1.- La hipoglucemia
Un miedo que puede minimizarse con controles glucémicos frecuentes las primeras 8-16 semanas y utilizando análogos de INSB de larga duración.
Recalcan los estudios que comparan INSglar 300 frente a INSglar 100 en las que se observa una reducción de las hipoglucemias sintomáticas (46 frente a 53%) en 12 meses de seguimiento. O INSdegl 100 frente a INSglar 100 con menos hipoglucemias nocturnas (0,29 frente a 0,39 episodios por paciente y año)…
La discusión con el paciente sobre el problema de las hipoglucemias, su frecuencia, reconocimiento, prevención y manejo pueden contribuir a reducir los miedos al respecto.

Nota del comentarista: las diferencias en el mundo real –pocas- y los costes de los INB (“stand up affordable insulin” ) han instado  al ADA en sus Standards of Medical Care in Diabetes a posicionarse. 

2.- Ganancia ponderal
El efecto anabólico de la INS y el efecto compensador de la hipoglucemia (comentan) serían los responsables del aumento ponderal; este último aspecto sería la principal barrera para iniciar la INSB y su dosificación. Esto de alguna manera haría que en aquellos pacientes en los cuales la pérdida o el mantenimiento del peso sea una prioridad deban utilizarse otros ADNI (sea la metformina -MET-, los  iSGLT2, los aGLP1 o los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 - iDPP4) antes y durante la terapia con INS.
Por otra parte, los análogos de INS tiene menor propensión al aumento ponderal que la INS NPH (neutral protamine hagedorn). Los análogos de la INS de 2º generación presentan un aumento entre 0,5-2,5 kg de media. La INSglar 300 (pero no la degludec) estuvo asociada con menor ganancia ponderal que la INSglar 100.

3.- Falta de tiempo y mayor complejidad del tratamiento
El 53% de los  médicos del primer nivel en USA, según una encuesta, opinan que entrenar y educar a los pacientes en el manejo de la INS es complicado o muy complicado dado el escaso tiempo que tienen en las consultas.
Con respecto a los pacientes el 50,6% creen que la INS afectará a sus vidas y entre el 40-50% creen que el manejo de la INS es demasiado complejo para llevarlo a cabo.
La utilización de programas on line, vídeos puede ayudar a evitar estos miedos.

4.- Autoculpabilidad y sentimientos de fracaso
Son dos sentimientos que a menudo se plantean como inherentes al inicio de la terapia con INS por parte de los pacientes. En el estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) que comentamos en este blog ya los médicos, enfermeras reconocían como los sentimientos de autoculpabilidad en los pacientes retrasaban la iniciación con INS junto con las creencias de los médicos de que la INS puede retrasarse tanto como sea posible, de modo que se trasmite que la INS sería fracaso o un castigo por el fallo de los ADNI.

5.- Percepciones erróneas
Los pacientes tienen ideas equivocada sobre la INS, desde su efectividad, adicción, toxicidad, causa de infarto agudo de miocardio (IAM)…

6.- Falta de confianza en las capacidades del paciente
La opinión del médico sobre el comportamiento del paciente afecta al grado de fiabilidad del tratamiento con INS. Es habitual infraestimar la capacidad del paciente en el manejo de la DM2.
La adherencia y la correcta dosificación de la INS se basan en una educación diabetológica apropiada que incluye un correcto autocontrol glucémico. En una encuesta en EEUU el 83% de los pacientes con experiencia en la utilización de la INS mostaron tener suficiente confianza en modificar las dosis diarias de la misma.
En este aspecto la tecnología (como hemos señalado con el https://insutool.com/
pueden ayudar a los médicos, sanitarios y a lospacientes al manejo de las dosis de INS y con ello a aumentar la confianza en el proceso. Existen APP al respecto aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA) como My Dose Coach (https://www.mydosecoach.com), Voluntis' Insulia (http://www.insulia.com), y el Accu-Chek (https://www.accu-chek.com).

7.- Preocupaciones sociales
Unas preocupaciones que suelen pasarse por alto a los sanitarios. Preocupación sobre si tiene que inyectarse en público con delante la familia, si la INSB interferirá en la rutina diaria o si afectará negativamente a su vida social. El DAWN lo cita como un problema en el 55% de los pacientes pero solo en un 7% de los médicos tiene esta impresión.

8.- Dolor en el punto de la inyección
La realidad es que existen una verdadera fobia las agujas que en muchas ocasiones es ignorada por los sanitarios a la hora de abordar el tema de la introducción de la INS. Una barrera muy importante en determinados pacientes, tanto para el autoanálisis como para la insulinoterapia, y que es valorada hasta en el 89% de los médicos según una encuesta, si bien es cierto que solo el 37% de los pacientes señalan tener dolor a la hora de inyectarse la INS. 
Existen cuestionarios al respecto que pueden ser de ayuda como el Diabetes Fear of Injection and Self-testing Questionnaire (D-FISQ).
Las técnicas de respiración a la hora de inyectarse la INS pueden ser de utilidad.
Las nuevas agujas más cortas y finas ayudan a reducir el dolor cuando se las compara con otras más antiguas.

Al final del documento hace un resumen para la iniciación y dosificación de la INSB según los postulados del consenso del 2018 ADA/EASD, de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology y de la International Diabetes Federation.
De todas ellas extrae la recomendación de utilizar análogos de INSB frente a la INS NPH dada su curva más plana que dura 24 horas, reducción de la variabilidad glucémica y menor riesgo de hipoglucemias.

Un documento interesante, si bien es cierto se echa a faltar la motivación económica a la  hora de interpretar la adherencia al tratamiento sobre todo en países en donde el paciente se costea el tratamiento.

Perreault L, Vincent L, Neumiller JJ, Santos-Cavaiola T. Initiation and Titration of Basal Insulin in Primary Care: Barriers and Practical Solutions. J Am Board Fam Med. 2019 May-Jun;32(3):431-447. doi: 10.3122/jabfm.2019.03.180162.

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019
Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cleal B, Willaing I, Stuckey H, Peyrot M . Diabetes and Worklife in the Second Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN2) Study.. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Feb 27;150:90-98. doi: 10.1016/j.diabres.2019.02.025






domingo, 11 de agosto de 2019

El incremento en la ingesta de bebidas azucaradas (refrescos o zumos) aumenta la mortalidad

El incremento en la ingesta  de bebidas azucaradas (refrescos o zumos) aumenta la mortalidad

No hace mucho hablamos de un estudio de Seidelmann SB et al publicando en Lancet el año pasado. El análisis de una cohorte americana de 15.428 adultos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) y durante un seguimiento de 25 años y tras un análisis multivariante detectó una asociación en forma de “U” entre el porcentaje de energía consumida en forma de hidratos de carbono –HC- (media del 18,9%, desviación estándar –DE- 9,4) y la mortalidad, porcentajes entre el 50-55% de energía en forma de HC estuvieron asociados con el menor riesgo de mortalidad. Algo parecido mostró un metaanálisis al respecto de todas las cohortes introducidas (432.179 individuos). Concluían que tanto un defecto como un exceso de HC en la dieta se asociarían con un incremento en la mortalidad, siendo el riesgo mínimo con una ingesta entre 50-55% de HC.
El tema de las bebidas azucaradas -BA- lo llevamos siguiendo en este blog desde su inicio hace más 10 años, pues es un problema de salud pública;  habida cuenta que el consumo per cápita diario a nivel de los países occidentales  se ha ido incrementando y que en EEUU ha aumentado de 64,4 a 141,7 kcal  entre 1970 y 2006, llegando en ciertos países (Méjico) a constituir más del 12% del las calorías ingeridas. Se ha convertido por tanto en  la primera fuente de HC refinados en la dieta del ciudadano americano actual.
Las BA se componen de de sacarosa –“sucrose”- jarabe de fructosa, y zumos de frutas concentrados.
Los azucares añadidos, son básicamente disacáridos en forma de sacarosa (50% de glucosa y 50% de fructosa) o de jarabe de fructosa (45% glucosa, 55% de fructosa) que son convertidos rápidamente en monosacáridos (glucosa y fructosa) y absorbidos de manera inmediata por los intestinos; o sea, tienen un alto índice glucémico, de modo que pueden incrementar la insulinorresistencia, con ello el riesgo de síndrome metabólico (SM) y de la diabetes tipo 2 (DM2). Al alterar la lipogénesis hepática (aumento de triglicéridos y disminución del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad-HDL-c ) es causa de dislipemia, esteatosis no alcohólica y de hipertensión arterial (HTA).
Además el consumo de las BA en la infancia es causa de  sobrepeso, de obesidad y de DM2 en unas edades en las que habitualmente es desconocida, en los países occidentales. 
Un metaanálisis de Malik VS  et al ya señaló como el cuartil de más alta ingesta de BA generó un
exceso de riesgo del 20%  de SM  y del 26% de desarrollo de DM2 frente a aquellos de menor ingesta. Sin embargo, faltaba conocer cuál es la relación este dicho consumo y la mortalidad en general. En este aspecto, existen datos de la encuesta poblacional americana del National Health and Nutrition Examination (NHANES)  en la que Yang et al demostraron un aumento de la mortalidad cardiovascular (MCV) entre los ciudadanos de EEUU que más azúcar añadido a su dieta consumían; sin embargo faltaba saber cuál es la influencia de las BA, de los  refrescos y de los zumos en esta situación, habida cuenta que la composición de ambos es parecida (salvando los vitaminas…de los zumos). 
El objetivo de este estudio que comentamos es el de determinar la asociación entre alto consumo BA, solos o en combinación  con el riesgo de muerte.
Para ello se utilizaron los datos de la importante cohorte poblacional americana la Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) de individuos adultos mayores de 45 años al inicio del estudio y diseñada para identificar aquellos factores que están implicados con el exceso de muerte por accidente vásculocerebral (AVC) de 30.183 ciudadanos que viven en sureste de EEUU y de raza negra,  captados vía telefónica entre febrero del 2003 y octubre del 2007.
Los datos fueron recabados semestralmente hasta el 2013. En este caso lo importante fue que se estudió la relación entre consumo de BA (refrescos y zumos) y el riesgo de enfermedad coronaria (ECC).
Se trató de un análisis secundario del REGARDS excluyendo a los individuos con DM, AVC o de aquellos que se carecía de datos alimentarios, quedando al final 13.440 personas. 
En este tiempo hubo una tasa de abandono del 24,7% (7.381 individuos).
La exposición a estos alimentos se hizo utilizando cuestionarios alimentarios de frecuencia validados (100 items) y utilizando categorías de consumo tomando como referencia los límites recomendados de azúcar añadido a la ingesta según el total de energía (TE), fuera inferior a 5% de TE, entre 5-10% de TE y ≥10% de TE e incrementos en 12 onzas (peso, 28,7 gr/onza).
Se evaluó la mortalidad por cualquier causa (MCC), por ECC , haciendo un ajuste multivariante mediante modelos de regresión en forma de tasas de riesgo aleatorios, hazard ratio (HR).
De los 13.440 individuos finalmente incluidos (edad media de 63,6 años), el 59,3% eran varones, y el 70,8% presentaban obesidad o sobrepeso. En los 6 años de seguimiento medio se detectaron 1000 casos de MCC, y 168 fallecimientos por ECC.
El consumo medio de BA fue de un 8.4% de  TE/d, un 4,4% TE/d de refrescos y un 4,0% TE/d a partir de zumos de frutas.
Comparando un alto consumo (≥10% de TE) frente a un bajo consumo inferior a 5% del TE de BA en forma de refrescos o zumos, el HR ajustado de mortalidad por ECC fue de 1,44 (IC 95% 0,97-2,15) y un HR de  1,14 (IC 95% 0,97-1,33) en MCC. 
De la misma forma, el HR ajustado de MCC fue de un 1,11 (IC 95% 1,03-1,19) por cada 12 onzas adicionales de refrescos y de 1,24 (IC 95% 1,09-1,42) en los zumo de frutas. 
Si se consideraba el consumo de azúcar como una variable continua se encontró que por cada 12 onzas de más consumidas en forma de BA se aumentaba el riesgo de muerte por ECC en forma de HR  un 1,11 (IC 95% 0,97-1,37) y la MCC en HR 1,11 (IC 95% 1,03 – 1,19).
Concluyen que el consumo de bebidas suplementadas con azúcar incluido zumos de frutas estaría asociado con la MCC; por cada 12 onzas de zumo de frutas consumido se asociaría un incremento de un 24% del riesgo de MCC: sin embargo, al estudio le faltó potencia (pocas muertes) y duración para pronunciarse con la mortalidad por ECC. El ser encuestas autoadministradas genera sesgos de información sobre el consumo de BA.
Queda claro que los zumos de frutas no son mejores que los refrescos en el riesgo de MCC, su comportamiento es parecido.

Collin LJ, Judd S, Safford M, Vaccarino V, Welsh JA.  Association of Sugary Beverage Consumption With Mortality Risk in US Adults: A Secondary Analysis of Data From the REGARDS Study. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e193121. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.3121.

Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019 Apr 19. pii: ehz174. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz174

Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, Henglin M, Shah A, Steffen LM, Folsom AR, Rimm EB, Willett WC, Solomon SD. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018 Sep;3(9):e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X. Epub 2018 Aug 17.

Malik VS, Popkin BM, Bray GA, Després JP, Willett WC, Hu FB.  Sugar-sweetened beverages and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Nov;33(11):2477-83. doi: 10.2337/dc10-1079. Epub 2010 Aug 6.




jueves, 1 de agosto de 2019

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

La metformina podría tener un efecto preventivo de la demencia en pacientes con diabetes afroamericanos

Sobre la influencia del tratamiento con la metformina (MET) en la demencia en el paciente con diabetes (DM) y anciano hemos hablado en alguna ocasión.  Ya comentamos como la MET puede llegar a producir alrededor de un 20% de déficit de vitamina B12 en de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) que lo consumen y que éste pudiera estar relacionado con alteraciones cognitivas y neuropáticas.
Ya comentamos como Imfeld P et al utilizando datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71, cuando se la comparaba con otros fármacos antidiabéticos. En este sentido,  Moore EM et al en Australia mostró como consumo de MET tenía un OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75) de empeoramiento cognitivo en paciente con DM que la consumían. Si  bien es cierto que aquellos con peores puntuaciones en el Mini-Mental State Examination (MMSE) se manifestaban en aquellos pacientes con niveles séricos de vitamina B12 por debajo de 250 pmol/l, de ahí que el efecto cognitivo no dependería de la MET en sí, si no de su efecto secundario sobre la vitamina B12.
En sentido contrario, el análisis de estudios de prevención de la DM2 sobre el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPP Outcomes Study (DPPOS) en 2.280 pacientes una edad media de 63,1± 10,7 años según las tres ramas: estilos de vida (MEV), MET o placebo,  no encontró diferencias entre las ramas de MEV o de MET. Resultados parecidos mostró otro estudio de prevención el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS).
En general se admite que la MET tiene efectos beneficiosos a nivel neurodegenerativo cerebral al actuar sobre la inflamación, la glucosidación, la coagulación, la insulinorresistenia…pero en modelos animales ha mostrado aumentar la producción de las sustancias beta-amiloides sustratos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) causantes de la EA. Con lo que es un tema que sigue dando que hablar.
Hoy comparamos la relación de la MET en esta patología (la demencia) según sean los pacientes con DM2 de raza blanca o negra, y es si bien la DM es un factor de riesgo de demencia, los pacientes afroamericanos tienen hasta dos veces más incidencia de demencia que los blancos.
Se trata de un estudio que evalúa las diferencias de la asociación entre el consumo de MET y la demencia según el paciente sea blanco o negro americano. Se diseñó para determinar si la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo son sulfonilureas (SU) se asociaría con menor riesgo de sufrir demencia entre individuos mayores de 50 años de ambas razas, y todo ello teniendo en cuenta los eventos hipoglucémicos y control metabólico de ambos grupos.
Los datos fueron recabados de la base de datos de los Veterans Health Administration (VHA) entre los años 2000 a 2015, en 73.761 afroamericanos y adultos blancos mayores de 50 años, y que iniciaron el tratamiento con MET o SU y estaban libres de demencia y durante un seguimiento medio de 6,5 años.
Se analizó la población según edad y raza aplicando un sistema estadístico proporcional de modelos aleatorios tipo Cox utilizando el sistema “propensity scores” y de “probabilidad inversa” con la que analizar la asociación de dichas variables.
Tras controlar los factores confusores (enfermedad cerebro-vascular –AVC-, hipertensión arterial –HTA-, alteraciones psiquiátricas, alcohol, tabaquismo…) la MET frente a las SU estuvo asociada con un menor riesgo de demencia entre los pacientes afroamericanos hazard ratio [HR] 0,73 (IC 95% 0,6-0,89)  pero no en los pacientes blancos HR 0,96 (IC 95% 0,9-1,03).  La asociación más potente se demostró entre la MET y la demencia de aquellos pacientes afroamericanos entre 50-64 años HR 0,6 (IC 95% 0,45-0,81). Entre los 65-74 años la MET estuvo asociada con un menor riesgo de demencia en ambas razas, pero no hubo asociación en pacientes mayores de 75 años.
Concluyen que la iniciación del tratamiento con MET frente a hacerlo con SU está asociado con un significativo menor riesgo (hasta un 40% de reducción) de padece demencia en pacientes afroamericanos, sobre todo entre los 50-64 años de edad. El efecto de la MET fue independiente del control glucémico.

Scherrer JF, Morley JE, Salas J, Floyd JS, Farr SA, Dublin S. Association Between Metformin Initiation and Incident Dementia Among African American and White Veterans Health Administration Patients. Ann Fam Med. 2019 Jul;17(4):352-362. doi: 10.1370/afm.2415.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, et al ; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]


domingo, 28 de julio de 2019

Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad

Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad


Hoy comentamos un artículo de hace un año y que hemos pensado que podía ser de interés, dado lo novedoso del objetivo y que entronca con las conclusiones de otro más actual publicado el mes pasado.
Hablaremos de la dieta, en concreto del contenido en hidratos de carbono (HC) en la dieta y la mortalidad. Un concepto éste clásicamente relacionado con el contenido en grasas, en concreto en grasa saturada y más recientemente en grasa trans. Tanto es así que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan no superar el 30% de la energía consumida en forma de grasa total a expensas de aumentar el porcentaje de HC en la dieta. A su vez recomiendan limitar la ingesta de ácidos grasos saturados a menos de un 10% de la energía consumida, que deberían ser sustituidos por ácidos grasos insaturados.
Sin embargo, de un tiempo a esta parte se han popularizado las dietas  bajas en HC con mayor aporte de proteínas (hiperproteicas) o de grasas dada su capacidad de reducir el peso en corto espacio de tiempo, aún a costa de no conocer a ciencia cierta su repercusión sobre la salud. 
Los datos al respecto en las dietas bajas en HC  ponen énfasis en la procedencia de las proteínas, sean estudios de cohorte de EEUU o europeas, y sus resultados sobre la mortalidad.
Ya comentamos un estudio hace algún tiempo el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total e intentó evaluar la asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los HC con la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). 
Se trató de un estudio prospectivo sobre una cohorte de 135.335 individuos de entre 35-70 años en 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3). En este período se
documentaron 5.796 muertes y 4.784 EvCV mayores. Según éste estudio la mayor ingesta de HC estuvo asociada con un incremento del riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), así del más alto quintil frente al menor quintil del hazard ratio (HR) fue de 1,28 (IC 95% 1,12–1,46], p por tendencia 0,0001. Por el contrario la ingesta de grasa según cada clase de grasa se asoció con menor riesgo de MCC, así el 5º quintil frente al 1º quintil de grasa total tuvo un HR de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); de grasa saturada un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  en grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001).
En este sentido, el estudio que comentamos investigó la asociación de la ingesta de HC con la mortalidad y la vida útil residual de una gran cohorte de personas adultas de cuatro comunidades de EEUU y se combinó con los datos de mortalidad previos formando un metaanálisis con el que contextualizar los hallazgos. Se estudió si el cambio de los HC por diferentes grasas o proteínas de origen animal o vegetal mantenía dichas asociaciones.
Este análisis se hizo sobre la cohorte americana de 15.428 adultos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) un estudio prospectivo que evalúa los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de cuatro comunidades de EEUU. Los individuos seguidos tenían entre 25-64 años y fueron captados entre los años 1987 y 1989. En total 6 visitas de control hasta los años 2016-17 en las que se aplicó un cuestionario semicuantitativo de frecuencia alimentaria con 66 items. El objetivo primario fue la MCC.
Durante un seguimiento de 25 años se detectaron 6.283 defunciones en la cohorte del ARIC y 40.181 defunciones en el total de las cohortes.
Según este y tras un análisis multivariante se detectó una asociación en forma de “U” entre el porcentaje de energía consumida en forma de HC (media del 18,9%, desviación estándar –DE- 9,4) y la mortalidad, porcentajes entre el 50-55% de energía en forma de HC estuvieron asociados con el menor riesgo de mortalidad.
En el metaanálisis de todas las cohortes introducidas (432.179 individuos) mostró como tanto el bajo consumo de HC (inferior al 40%) como alto consumo (superior a 70%) aumentaban el riesgo de mortalidad frente a una ingesta moderada, confirmando la asociación en forma de “U”, la HR fue de 1,20 (IC 95% 1,09–1,32) en bajo consumo de HC y de 1,23, (IC 95% 1,11–1,36) en alto consumo de HC.
Sin embargo, según la fuente de los macronutrientes la mortalidad aumentó cuando los HC se cambiaban por grasas o proteínas de origen animal, HR 1,18 (IC 95% 1,08–1,29) y disminuyó cuando el cambio se hacía de origen vegetal HR 0,82 (IC 95% 0,78–0,87).

Concluyen que tanto un defecto como un exceso de HC en la dieta se asociaría con un incremento en la mortalidad, siendo el riesgo mínimo con una ingesta entre 50-55% de HC.
Por otro lado, las grasas y proteínas de origen animal en sustitución de los HC como oveja, ternera, cerdo o pollo aumentarían la mortalidad, mientras las derivadas de los vegetales como frutos secos, verduras, cereales integrales, mantequilla de cacahuete…se asociarían con menor mortalidad.

Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, Henglin M, Shah A, Steffen LM, Folsom AR, Rimm EB, Willett WC, Solomon SD. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018 Sep;3(9):e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X. Epub 2018 Aug 17.

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.



jueves, 25 de julio de 2019

Datos discordantes en la gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). 
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo. 
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación... 
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print] 

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019


domingo, 21 de julio de 2019

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) es recurrente en la diabetes mellitus (DM) tras demostrar las nuevas familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) diferentes acciones al respecto. Este hecho ha generado un estudio intenso sobre los mecanismos fisiopatológicos de esta condición en el paciente con DM que lo distinguen de aquellos sin DM pero con IC de otras causas.
La realidad es que la IC en el paciente con DM es muy común y más frecuente que en aquel sin esta alteración metabólica, la prevalencia puede llegar al 30%, siendo dos veces más prevalente en los varones y seis veces más prevalente en las mujeres con DM que en la población sin esta condición. Siendo a su vez la IC una causa frecuente de hospitalización y de gran mortalidad en estos pacientes.
Los pacientes con DM presentan una miopatía específica denominada cardiomiopatía diabética (CMD) que según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  European Society of Cardiology (ESC) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se definiría como una disfunción ventricular que ocurre en ausencia de arteriosclerosis coronaria y de hipertensión arterial (HTA) en pacientes con DM. Una entidad que puede presentarse en alrededor del 1,1% de la población general y en un 16,7% en la población con DM.
Clínicamente la CMD presenta como una IC con fracción de eyección preservada (ICFEP). De modo que la hipertrofia miocárdica y la disfunción diastólica son consideradas como características de la CMD, al tiempo que la afectación de la función sistólica se presentaría en estadios avanzados de la enfermedad. Estructuralmente existe una ligera hipertrofia miocárdica acompañada de fibrosis perivascular e intersticial así como depósitos de colágeno.
Para el estudio de esta afección se utiliza la ecocardiografía, prueba accesible y de bajo coste y con la que es posible evaluar la morfología cardíaca así como la función sistólica y diastólica.  O más específicamente la resonancia magnética cardíaca (RMN) y la tomografía de emisión de positrones (PET) con las que afinar el diagnóstico.
Esta revisión intenta explicar el mecanismo de formación y de evolución de la CMD. Los mecanismos responsables del desarrollo de la disfunción diastólica.
Hace algunos meses hablamos de esta patología a los efectos de un documento del grupo de trabajo de la Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) sobre la IC en el paciente con DM y sobre los mecanismos específicos que hacen que la IC sea más prevalente en el paciente con DM. En aquel se comentaba como el 50% de estos pacientes tiene una ICFEP en los que el tratamiento médico no es tan eficaz y en los que se incrementa el riesgo de muerte y hospitalización.
Al margen de la CMD, la DM en si misma puede afectar al miocardio a partir de la arteriosclerosis precoz, la macroangiopatía diabética como causa de coronariopatía, la isquemia miocárdica y por la cardiomiopatía hipertensiva.
La disfunción diastólica característica de la CMD está relacionada con la glucosa basal en ayunas, la HbA1c, el índice de masa corporal (IMC) y los marcadores de la resistencia a la insulina. El mecanismo exacto por el que se produce este proceso por el que los cardiomiocitos se hipertrofian (aumenta la rigidez y tono de éstos) y reducen su número (efectos apoptóticos…) generando una disfunción contráctil  no está claro del todo. La implicación de la alteración del metabolismo del óxido nítrico (ON), la disfunción microvascular coronaria, el incremento de la inflamación y del estrés oxidativo y de los efectos relacionados con los transportadores de la bomba sodio-glucosa del miocardio, están todos ellos implicados. 
Existen otros mecanismos relacionados con la hiperglucemia al inducir un fenotipo más fibrogénico (al margen de otros mecanismos intrínsecos) con el incremento de la síntesis citoquinas, proliferación y activación de los fibroblastos.
Comentamos al hablar del mecanismo por el que los iSGLT2 actúan sobre el miocardio de que el consumo energético este es en un 70% a partir de ácidos grasos libres (AGL) y un 30%  a partir de la glucosa. Existiendo una cierta flexibilidad metabólica que haría que el miocardio pudiera variar sus fuentes de energía según la disponibilidad que exista en el organismo, de modo que altos niveles de glucosa redujeran la oxidación de los AGL y viceversa. Niveles elevados de AGL se asociarían con la disfunción diastólica del VI, mientras que su reducción la mejoría. De ahí que fármacos que interfieran con la utilización de los AGL harían que este ciclo se dirigiera hacía la glucosa mejorando la función cardíaca en pacientes con enfermedad isquémica.
Por otro lado, la insulinorresistencia empeoraría la captación de glucosa en respuesta a la insulina y se asociaría con un incremento de la lipolisis, la lipogénesis hepática, y la gluconeogénesis hepática, mecanismos que serían causa de disfunción miocárdica debida a la lipoglucotoxicidad.
Ambos aspectos se incarnan con la acción de dos tipos de fármacos: la pioglitazona, que aún aumentando la hospitalización por IC (retención hídrica) no aumenta su mortalidad (mejoría de la sensibilidad insulínica del miocardio) y los iSGLT2 que actuarían en receptores propios del miocardio (inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaca, reducción del edema intersticial, acción antifibrótica…), a nivel vascular y renal (natriuresis..), metabólico (oxidación de la glucosa),  que serían capaces de una remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo)

Nikolajević Starčević J, Janić M, Šabovič M. Molecular Mechanisms Responsible for Diastolic Dysfunction in Diabetes Mellitus Patients. Int J Mol Sci. 2019 Mar 9;20(5). pii: E1197. doi: 10.3390/ijms20051197.

Maack C, Lehrke M, Backs J, Heinzel FR, Hulot JS, Marx N, Paulus WJ, et al Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018


miércoles, 17 de julio de 2019

La desintensificación en las personas mayores con Diabetes mellitus tipo 2. Una oportunidad.

La desintensificación en las personas mayores con Diabetes mellitus tipo 2. Una oportunidad.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Las directrices de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Americana de Geriatría para el tratamiento de la diabetes (DM) recomiendan un enfoque individualizado basado en la preferencia del paciente, las comorbilidades, la gravedad de las complicaciones relacionadas con la diabetes y la esperanza de vida. Recomiendan mantener objetivos de HbA1 inferiores al 7,5% en ancianos sanos e inferiores al 8,5% en ancianos frágiles.

El tratamiento intensivo en adultos mayores con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es común en la práctica clínica de atención primaria (AP). El control glucémico intensivo confiere un mayor riesgo de hipoglucemia y poco beneficio entre las personas mayores con DM. De hecho, los beneficios asociados con el control glucémico requieren de 5 a 10 años para reducir la incidencia de complicaciones microvasculares.
El estudio ESCADIANE (Estudio sobre las características de los pacientes ancianos con diabetes en España) dirigido por nuestro compañero FJ. Sangrós (recientemente fallecido) determinó que el 75% de los pacientes (con una edad media de 76,4 ± 6,7 años y una HbA1c media de 7 ± 1,2% ) presentan una HbA1c inferior al 7,5%. El estudio de Rodriguez et al realizado en Cataluña a partir de una base de datos sanitaria, 4,421 personas con DM2 de 75 años o más atendidos en centros de AP; el 58,1% de los individuos, el nivel de HbA1c estuvo por debajo del 7%, mientras que en el 36,8% estuvo por debajo del 6,5%. Entre los pacientes con HbA1c por debajo del 7%, los fármacos hipoglucemiantes se tomaron en un 70,2%, mientras que el 15,2% recibió tratamiento con insulina (INS), sulfonilureas (SU) o repaglinida.
Debemos priorizar e individualizar los objetivos con el paciente. Al mismo tiempo, debe haber un equilibrio entre los riesgos relativos de inercia clínica versus la inercia de intensificación o inercia inversa en el manejo de la glucemia en pacientes con DM. La “desintensificación” o la “desprescripción” especialmente en el manejo de pacientes mayores con comorbilidades múltiples, tal como se define en una declaración de posición de Primary Care Diabetes Europe (PCDE), es la reducción de la escalada terapéutica mediante la reducción/ajuste de la dosis, la interrupción de la prescripción o la sustitución de un hipoglucemiante menos potente con el objetivo final de mejorar los resultados y gestionar la polifarmacia. Existe evidencia sobre la eficacia de la desintensificación realizados en otras poblaciones de pacientes. En individuos mayores con DM2 con o sin comorbilidades se desconoce si los beneficios de la desintensificación superan el daño en estos pacientes. En este contexto, se realiza una revisión sistemática de todas las evidencias observadas publicadas hasta el 30 de octubre del 2018.
El artículo que comentamos se analizan diez estudios (de cohortes y de intervención, sin ningún ensayo clínico aleatorizado -ECA) con datos de 26.558 pacientes con DM2 y sus comorbilidades como la enfermedad coronaria (ECC), hipertensión (HTA) y enfermedad renal (ERC). La edad media de los participantes osciló entre 65,8 y 86,5 años. El tamaño de la muestra varió de 5 a 11.140 participantes. La duración del seguimiento de los estudios varió de 3 meses a 4,3 años; sin embargo, para la mayoría de los estudios, osciló entre 3 y 6 meses. Los métodos de desintensificación incluyeron la retirada completa, la interrupción, la reducción de la dosis, el cambio o la sustitución de al menos un medicamento, pero la mayoría de los estudios se basaron en la retirada completa o la interrupción de la medicación hipoglucemiante. Las tasas de desintensificación oscilaron entre el 13,4 y el 75%. La mayoría de los estudios no informaron del deterioro en los niveles de HbA1c, episodios de hipoglucemia, caídas u hospitalizaciones por desintensificación. En los eventos adversos y la mortalidad, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de comparación en la mayoría de los estudios.
Siete estudios reflejaron resultados del control glucémico después de la  desintensificación sin presentar diferencias significativas en los niveles de HbA1c ni en las tasas de hipoglucemia entre los grupos después de la intervención.  Dos estudios que evaluaron el cambio de un agente hipoglucemiante a otro y no se registraron eventos adversos en ambos estudios.
Se trata de una revisión detallada que se centra en la desintensificación en pacientes mayores DM2 con o sin comorbilidades. Black et al. revisan la desprescripción en DM2. Presenta varias limitaciones; los datos fueron escasos y heterogéneos, que en general no fueron de alta calidad metodológica. La mayoría de los estudios tuvieron una duración de seguimiento corta. Dadas estas limitaciones, los resultados deben interpretarse con cautela.
En conclusión, la evidencia disponible, pero limitada, sugiere que los beneficios de la desintensificación superan el daño en las personas mayores con DM2 con o sin comorbilidades. Dada la heterogeneidad de pacientes ancianos con DM, se requiere investigación adicional sobre qué métodos de desintensificación son apropiados y beneficiosos para cada población específica de pacientes.

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]

Rodriguez-Poncelas A, Barrot-de la-Puente J, Coll de Tuero G, López-Arpí C, Vlacho B, Lopéz-Simarro F, Mundet Tudurí X, Franch-Nadal J. Glycaemic control and treatment of type 2 diabetes in adults aged 75 years or older. Int J Clin Pract. 2018 Mar;72(3):e13075. doi: 10.1111/ijcp.13075. Epub 2018 Mar 7.


Farrell B, Black C,Thompson W, McCarthy L, Rojas-Fernandez C, Lochnan H, et al. Deprescribing antihyperglycemic agents in older persons Evidence-based clinical practice guideline Canadian Family Physician November 2017, 63 (11) 832-843;

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Hambling CE, Cos FX, Khunti K. Deintensification in older patients with type 2 diabetes: A systematic review of 
approaches, ratesand outcomes. Diabetes Obes Metab. 2019 Jul;21(7):1668-1679. doi: 10.1111/dom.13724. Epub 2019 Apr 29.

domingo, 14 de julio de 2019

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Sobre la influencia de los estilos de vida (EV) y de la dieta en particular en la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado muchas veces. El mismo estudio Da Qing Diabetes Prevention Study del que hablamos hace escasos días, el  Diabetes Prevention Program (DPP), todos ellos en pacientes de riesgo de padecer DM2, el PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) o el estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS) de la redGDPS dan cuenta de esta relación. El aumento de la incidencia de la DM2 en los países occidentales está asociado con este cambio del comportamiento de sus ciudadanos.
Sin embargo, todos los estudios adolecen de defectos en su potencia estadística y de  sesgos potenciales, de ahí que revisiones mediante herramientas tipo paraguas -“umbrella reviews”-  puede darnos una visión más clara de las evidencias publicadas en forma de revisiones sistemáticas y de metaanálisis sobre este tema específico, habida cuenta que valoran la fuerza de las evidencias, la precisión de las estimaciones y la evaluación del riesgo de sesgos en los estudios publicados.
En general las evidencias nos dicen que la incidencia de DM2 se reduce con la ingesta de cereales integrales y se incrementa con el consumo de carne roja, carnes procesadas y refrescos azucarados.
Este estudio conducido con esta metodología analiza la evidencia sobre la asociación, en estudios observacionales prospectivos, de los factores dietéticos  y la incidencia de DM2 en adultos según su potencia estadística y validez.
Se hizo un revisión de la literatura en bases de datos médicas como  PubMed, Web of Science, y Embase hasta agosto del 2018  sobre metaanálisis de estudios observacionales que investigaran dicha asociación. Se analizaron 153 análisis (tasas de riesgo ajustadas) de  53 metaanálisis publicados de las cuales 75% (n=115) de los análisis fueron de alta calidad, 23% (n 35) de moderada calidad y solo un 2% (n 3) de baja calidad. 
En este sentido, la calidad de la evidencia fue alta sobre la asociación inversa entre la incidencia de la DM2 y la ingesta de cereales integrales, así para un incremento de 30 gr/día el hazard ratio (HR) ajustado fue 0,87 (IC 95% 0,82 a 0,93) y para la fibra (salvado) un incremento de 10 gr/día un HR de  0,75 (IC 95% 0,65 a 0,86). Pero no la fibra proveniente de frutas y verduras, que la evidencia fue de baja calidad. Para la  ingesta moderada de alcohol, también de alta calidad, una ingesta entre 12-24 gr/día frente a no consumir mostró un HR de 0,75 (IC 95% 0,67a 0,83). 
De moderada calidad fue la evidencia del yogurt, café, té y grasa vegetal en la reducción de la incidencia de DM2.
En sentido contrario hubo una alta evidencia entre la asociación de la incidencia de DM2 y una alta ingesta de carne roja, así para un incremento de 100 gr/día el HR fue de 1,17 (IC 95% 1,08 a 1,26), para carne procesada (embutidos, hamburguesas..), un incremento de 50 gr/día el HR fue de 
1,37 (IC 95% 1,22 a 1,54), que en concreto para el  “bacon”, un incremento de 2 lonchas diarias el HR fue de 2,07 (IC 95% 1,40 a 3,05). Por último la ingesta de bebidas azucaradas, un incremento de una consumición diaria tuvo un HR de 1,26 (IC 95% 1,11 a 1,43).
Sorprendentemente no encontraron beneficios con la asociación en la incidencia de DM2 con la alta ingesta de productos lácteos descremados, frutas, vegetales, y ácidos grasos insaturados tipo omega-3; o en sentido contrario una relación adversa con los ácidos grasos saturados o trans.
Concluyen que existe una asociación entre diversos factores dietéticos y la incidencia de la DM2, muchos de los cuales son de alta calidad. Con todo este documento no es una revisión sistemática si no una revisión narrativa con la que evaluar la calidad de la evidencia de los metaanálisis incluidos.

Neuenschwander M, Ballon A, Weber KS, Norat T, Aune D5, Schwingshackl L, Schlesinger S.  Role of diet in type 2 diabetes incidence: umbrella review of meta-analyses of prospective observational studies. BMJ. 2019 Jul 3;366:l2368. doi: 10.1136/bmj.l2368.

miércoles, 10 de julio de 2019

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento glucémico.

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento  glucémico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que hemos dejado atrás el paradigma por el que todos los pacientes con una hemoglobina A1c (HbA1c) menor de 7% estaban controlados y los que tenían más de 7% necesitaban un mejor control. Esta dicotomía arbitraria dista en gran medida de la visión integral que nos han aportado los diferentes estudios de seguridad cardiovascular (CV), arrinconando las ideas clásicas y glucocéntricas del manejo de la diabetes tipo 2 (DM2).
El artículo que hoy comentamos, trata de analizar el sobretratamiento provocado en gran medida por los profesionales sanitarios en pos de un control glucémico intensivo. Para ello, los autores han realizado un análisis siguiendo un enfoque de Medicina Basada en la Evidencia (MBE). Como nota para entender ciertas de las recomendaciones propuestas, deben ustedes conocer como lectores del blog, que este artículo fue escrito con escasos datos de los estudios de seguridad CV recientes, sin embargo, la idea general que promueve es totalmente válida y extrapolable a las evidencias actuales.
La MBE es un proceso para la elección de las mejores decisiones clínicas mediante el análisis crítico de la evidencia expuesta; que se asienta en su mayoría en 4 pilares fundamentales:
1. La estimación absoluta de los beneficios para el paciente.
2. El tiempo que será necesario aplicar una terapia para conseguir un beneficio y su relación con la esperanza de vida del paciente en ese momento.
3. Balance de los beneficios frente a los daños potenciales.
4. Elaborar decisiones compartidas con el paciente sobre su patología.

Definimos el control glucémico intensivo como la búsqueda de un objetivo de HbA1c entre 6,4 y 7%, frente al control glucémico convencional donde se busca un objetivo más modesto, entre 7,9 y 8,4%. Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), conocemos que los beneficios relativos a 10 años del control glucémico intensivo son solo demostrables en objetivos intermedios como la progresión de retinopatía, la microalbuminuria o la afectación de reflejos, pero no lo eran en los objetivos finales complejos como la pérdida de visión, las amputaciones o la enfermedad renal terminal. Del mismo modo, los resultados obtenidos en los estudios de seguridad CV de empagliflozina y liraglutide -los conocidos hasta ese momento- se relacionan con otros procesos hasta ahora desconocidos en profundidad y no con la disminución de HbA1c. Estos mismos resultados han sido los obtenidos por diversos estudios de simulación matemática de pacientes adscritos al National Health and Nutrition Examination Study (NHANES).
Otro concepto importante que trabaja este artículo es el horizonte temporal hasta el beneficio, es decir, el tiempo que debe usarse una terapia hasta poder beneficiarse de la misma. El análisis de las curvas de Kaplan-Meyer del UKPDS, demuestra que se necesitaron al menos 9 años de tratamiento para beneficiarse de una reducción de los eventos microvasculares intermedios, y que se alarga a casi dos décadas si buscamos el beneficio microvascular significativo. A pesar de ello, muchos pacientes con una esperanza de vida menor de 20 años o significativamente menor de 9 años presentan una terapia glucémica intensiva, mostrando de nuevo un sobretratamiento por parte de los profesionales sanitarios. En consecuencia, un enfoque pragmático para evitar los daños del tratamiento excesivo podría ser diferir el control glucémico intensivo en individuos con una esperanza de vida claramente inferior a 9 años.
 En cuanto al balance de los beneficios frente a daños potenciales de una terapia,  el análisis es complejo. Si nos acotamos al estudio del valor estadístico del NNT (número necesario a tratar para reducir un evento) y lo comparamos con el valor de NNH (número necesario a tratar para producir un evento adverso), dejamos de tener en cuenta varios factores. El NNT no contempla la importancia clínica del evento, el coste, la conveniencia de la terapia o la invasividad de la misma. Por ello, es mejor basarnos en estudios de años de vida ajustados por calidad neta (QALYs) y el valor de la calidad de vida aportada por una terapia concreta. Los pacientes con DM2, valoran la terapia glucémica intensiva con un valor de 0,85, siendo 1 el valor de salud perfecta y 0 el valor de la muerte. Este valor se podría explicar cómo que prefieren vivir 8,5 años sin terapia intensiva a vivir 10 años más con dicha terapia. Este valor es similar al obtenido en pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) leve. Es por ello importante que la percepción de los pacientes sea no tener una terapia intensiva, por lo que aunar diferentes principios activos en un mismo fármaco, podría ser beneficioso desde este punto de vista.
Por otro lado, como redactor, debo ser un poco crítico con las premisas en las que los autores se apoyan, por ser derivadas de estudios que valoran los beneficios en el "paciente tipo" dentro de cada grupo de edad, dejando de lado y sin tener en cuenta que hay pacientes que aúnan en gran medida un solo factor de riesgo (por ejemplo, grandes fumadores). Este análisis segmentado, a mi parecer, podría infravalorar los beneficios en ciertos casos de la terapia intensiva.
Si tomamos juntos estos datos y analizamos los tratamientos prescritos en los pacientes con DM2, podemos llegar a la conclusión que el sobretratamiento glucocéntrico es, en ocasiones,  una realidad y muchas veces dejan de lado el balance riesgo-beneficio, el horizonte temporal y la calidad de vida ajustada. Debemos recordar el leitmotiv clásico de "tratamos enfermos y no enfermedades", haciendo de éste, una máxima en nuestra práctica clínica diaria.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622


domingo, 7 de julio de 2019

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

La polineuropatía diabética (PND) es una complicación frecuente en el paciente con una diabetes (DM) evolucionada; el control de la glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) se han postulado como preventivos de esta complicación. Sin embargo, la utilización de estatinas aún hoy genera alguna controversia al ser fármacos prescritos de manera general a todos los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) por su posibles efectos secundarios y su acción hipocolesteremiante. Otros factores se han postulado en la génesis de esta complicación, sea la vitamina B12 etc…no son del todo conocidos. De todos ellos, la hiperglucemia sería el principal factor involucrado en la génesis y evolución de la PND.
Con todo, los estudios de laboratorio in vitro han mostrado como la composición de los lípidos de las células de Schwann están alterados en los individuos con PND frente a aquellos sin esta complicación. Aspectos como la microestructura de los nervios en el paciente con PND no es posible su estudio en el paciente vivo. Métodos indirectos como la neurografia por resonáncia magnética nuclear (RMN) a 3,0 T es un método no invasivo que permite de manera cuantitativa y cualitativa analizar el daño nervioso según las diversas neuropatías. Algunos estudios con esta técnica en pacientes con PND han mostrado como descensos en las lipoproteinas de alta densidad colesterol (HDL-c) se asocian con un aumento de las lesiones en el nervio ciático y a incrementos en la  gravedad de los síntomas clínicos. Unas lesiones observadas con más frecuencia en los pacientes con DM2 que en los pacientes con DM tipo 1 (DM1). 
Con todo, el papel de los lípidos y en concreto del colesterol en el desarrollo de la PND es desconocido, de ahí que es interesante conocer la repercusión del colesterol en esta complicación, pues existen estudios que dicen que la reducción de su concentración tendría efectos positivos sobre la PND habida cuenta los efectos antiinflamatorios y antioxidativos de las estatinas, si bien es cierto que los niveles bajos de colesterol se   empeorarían la regeneración nerviosa tras un daño neuronal.
Por tanto, traemos aquí este estudio que tiene como objetivo investigar la asociación del metabolismo del colesterol y otros factores de riesgo con las alteraciones macro y microestructurales del nervio ciático en el paciente con DM2. Para ello se utilizó una RMN a 3,0 T sobre una sección (“cross-sectional area”) del nervio ciático con lo que calcular la extensión de la lesión nerviosa.
Se analizaron a 256 pacientes de los que 156 fueron excluidos. A los 100 restantes con DM2 fueron estudiados prospectivamente entre junio del 2015 y marzo del 2018, si existía asociación entre los niveles de colesterol total y las lesiones de los nervios periféricos en pacientes con DM2 con y sin PND. La RMN a 3,0 T, la serología y la evaluación electrofisiológica fue realizada en el departamento de Endocrinología del hospital de la Universidad de  Heidelberg (Alemania).
Se cuantificó el diámetro del nervio y la lesión como equivalente lipídico (LEL).
La edad media de los 100 participantes fue de 64 años, el 68% fueron varones.
La carga de LEL se correlacionó positivamente con el área se sección transversal del nervio dañado y  (r = 0,44; p inferior a 0,001) y la longitud máxima de la lesión (r = 0,71; p inferior a 0,001).
Con ello se llegó al resultado de la LEL estaba negativamente asociada con los niveles de colesterol sérico (r = −0,41; p inferior a 0,001), con las HDL-c (r = −0,30; p= 0,006), con las LDL-c (r = −0,33; p= 0,003), la conducción nerviosa del nervio tibial (r = −0,33; p=0,01) y del nervio peroneal (r = −0,51; p inferior a 0,001).
Concluyen que los niveles séricos bajos de colesterol en pacientes con DM2 y PND estarían asociados con una mayor cantidad de lesiones nerviosas y con la reducción en la conducción y amplitud nerviosa. En este estudio las LEL serían independientes de otros factores de riesgo de PND como los niveles de HbA1c, función renal, edad del paciente, índice de masa corporal o duración de la enfermedad.
La importancia de este estudio es que es el primero que relaciona los bajos niveles de colesterol, básicamente el LDL-c con el daño en los nervios periféricos en el paciente con DM2 y PND, y contradice a otros estudios observacionales previos en sentido contrario.

Jende JME, Groener JB, Rother C, Kender Z, Hahn A, Hilgenfeld T, et al. Association of Serum Cholesterol Levels With Peripheral Nerve Damage in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e194798. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4798

jueves, 4 de julio de 2019

Inercia terapéutica en la diabetes tipo 2: prevalencia, causas, consecuencias y métodos para superar la inercia.

¿Puede ser la inercia terapéutica el gran enemigo de la diabetes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


El control glucémico precoz de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aporta numerosos beneficios al paciente y reduce las complicaciones macrovasculares y microvasculares. A pesar de la evidencia mostrada sobre el beneficio del control glucémico precoz en numerosos estudios  cardiovasculares (CV) y de las recomendaciones  promulgadas por las sociedades internacionales se ha demostrado que la realidad a nivel mundial es que el control glucémico es inadecuado, peor aún, datos recientes sugieren que el problema se está agravando.
Una de las razones que retrasan el adecuado control glucémico es la inercia terapéutica (IT) que es el hecho de no avanzar o intensificar el tratamiento prescrito por un profesional de la salud cuando se dan las circunstancias que lo requieren.
La DM2 es una enfermedad crónica y progresiva, la IT continuada supone un factor relevante que contribuye a disminuir la probabilidad de alcanzar los objetivos de control a largo plazo.
Mejorar el control glucémico al principio de la enfermedad ayuda a mejorar el efecto legado. Esta carga hiperglucémica prolongada se ha asociado con complicaciones microvasculares y macrovasculares (puede ser responsable del 80% de las enfermedades cardiovasculares -ECV), reduciendo la calidad y expectativa de vida y aumentando los riesgos de morbilidad y mortalidad.
La IT se ha mostrado presente en todas las etapas de la intensificación del tratamiento desde el primer medicamento hasta el inicio de la insulinización, independientemente del estadio en el que se encuentre el paciente, por lo tanto, es fundamental que los sanitarios faciliten la intensificación.
Un ejemplo del pernicioso efecto de la  IT en el control de la DM2 es el estudio realizado por Mata-Cases, donde demostraron que la intensificación no se realizaba en uno de cada cinco pacientes. Además tanto los objetivos de control como el tiempo hasta la intensificación del tratamiento excedieron las recomendaciones actuales.
Estos resultados muestran que la IT es una carga importante y afecta no sólo al control glucémico y calidad de vida de los pacientes, sino también el coste para los sistemas sanitario al conllevar mayor número de complicaciones.
Las causas y las posibles soluciones al problema de la IT son complejas, y pueden atribuirse a diversos factores: los sanitarios constituyen el 50% de las causas de inercia, aproximadamente el 30% puede atribuirse al paciente y el sistema sanitario constituyen el último 20% de las causas de la IT.
Seidu y sus colegas sugirieren cambiar a modelos sanitarios más cercanos como la Atención Primaria (AP) que permite una relación más estrecha y continua con los pacientes en lugar de unidades especializadas, que deberían reservarse para los ingresos por complicaciones.
Los “profesionales referentes en DM” son cruciales en el funcionamiento de este tipo de  programas. Estos “nuevos modelos" constituirían una alternativa rentable que ayudaría a optimizar los recursos sanitarios.
La DM2 es un problema cada vez mayor para los pacientes, los sanitarios y los sistemas de salud, por lo tanto hay una necesidad imperiosa de superar la IT . Actualmente hay suficiente evidencia de que nuevas terapias y enfoques presentan resultados satisfactorios, sin embargo, persisten obstáculos a distintos niveles que dificultan la adecuada intensificación terapéutica.
El control estricto en determinados pacientes al principio de la enfermedad ayudará a mejorar su bienestar, sin embargo, tratar a algunos pacientes de forma demasiado agresiva puede conducir a serias complicaciones iatrogénicas. La IT  no es sólo la falta de intensificación de la terapia cuando no hay buen control, sino también la falta de desintensificación de la terapia inapropiadamente prescrita.
Al final el mensaje es la individualización en el tratamiento y en los objetivos de control adecuándose a las circunstancias intrínsecas de cada paciente.


Khunti S, Khunti K, Seidu S. Therapeutic inertia in type 2 diabetes: prevalence, causes, consequences and methods to overcome inertia. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019 May 3;10:2042018819844694. doi: 10.1177/2042018819844694. eCollection 2019.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, et al. Therapeutic inertia in patients treated with two
or more antidiabetics in primary care: factors predicting intensification of treatment. Diabetes
Obes Metab 2018; 20: 103–112.

Seidu S, Davies M, Farooqi A, et al. Integrated primary care: is this the solution to the diabetes epidemic? Diabetic Med 2017; 34: 748–750.


domingo, 30 de junio de 2019

Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Sobre los efectos del alcohol en la génesis de la diabetes tipo 2(DM2) los hemos observado en diversos estudios e incluso en nuestra cohorte del estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS), comentado en el último post.
Vimos como una consumición de vino al día podría llegar a ser beneficioso en el debut y en el control  del paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Sin embargo a nivel cardiovascular (CV) es conocida la curva en “U” o en “J” del consumo de alcohol en mortalidad por esta causa (MCV), pudiendo ser beneficiosos consumos moderados en la cardiopatía coronaria (CC), dado que el alcohol podría tener una relación con la ateromatosis, al afectar a la inflamación sistémica, a la dislipemia, a la insulinorresistencia y con todo ello a la prevalencia del síndrome metabólico.
Hace algún tiempo comentamos el estudio CASCADE (CArdiovaSCulAr Diabetes & Ethanol), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de dos años de duración  sobre pacientes con DM2 bien controlados y abstemios. Estos fueron aleatorizados  a ingerir o 150 ml de agua (83), vino blanco (68) o vino tinto (73) con la cena durante 2 años. Se determinaron como objetivos primarios los perfiles glucémicos y lipídicos. A su vez se hicieron evaluaciones genéticas (cuestionario) sobre la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH), sobre la presión arterial (PA), biomarcadores hepáticos, utilización de medicación, sintomatología y calidad de vida.  Se hizo un seguimiento del comportamiento de la arteriosclerosis y de la grasa mediante ecografía y resonancia magnética nuclear (RMN). En éste se mostró como frente  al  grupo del agua, el grupo de vino tinto incrementó significativamente el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) en un 2,0 mg/dl (IC 95%, 1,6 a 2,2 mg/dl, p inferior a 0,001) y la apoproteina A  en  0,03 g/L (IC 95% 0,01 a 0,06 g/l; p 0,05) y disminuyó el ratio colesterol total / HDL-c en 0,27 (IC 95% 0,52 a −0,01; p  0,039). A su vez ambos grupos de ingesta de vino frente al grupo del agua disminuyeron los niveles de glucosa, y ambos mejoraron los niveles de triglicéridos.  Se demostró que frente al agua el grupo del vino tinto es el que reduce, en general, más los componentes relacionados con el síndrome metabólico en un  0,34 (IC 95%  −0,68 a −0,001; p  0,049).
Con todo, no son muchos los estudios que evalúan los cambios en el consumo de alcohol y el riesgo de debut de DM2 en el futuro en la población general, de ahí que traigamos hoy aquí un estudio prospectivo realizado en pacientes de EEUU en la comunidad a partir de una cohorte conocida, la Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). En ésta se evalúa el consumo de alcohol con el riesgo de DM2 según el sexo y el índice de masa corporal (IMC).
En total se siguieron a 12.042 individuos sin DM2 (55% mujeres, 78% blancos con edad media de 54 años)  captados en su consumo de alcohol entre el 1987 y el 1989 (primera visita) y la última (cuarta visita) entre el 1996-1998. Para el análisis se utilizó un modelo estadístico tipo Cox con los que estimar las tasas de riesgo aleatorias (hazard ratio -HR) para el riesgo de debutar con DM2 según diversas categorías en el consumo de alcohol estratificado por sexo y situación de IMC.
Durante un seguimiento medio de 21 años se contabilizaron 3.795 casos de DM2.
Entre las mujeres un consumo de  entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo de DM2 HR 0,75 (IC 95% 0,58-0,96) cuando se los comparaba con aquellos con menos de una consumición por semana (abstemios).
Entre los hombres un consumo entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo en el límite (borderline) de DM2 HR 0,84 (IC 95% 0,70-1,00), sin embargo un consumo superior a 14 consumiciones por semana se asoció con un riesgo significativamente menor de DM2 HR 0,81 (IC 95% 0,67-0,97) (p por interacción  inferior a 0,01 por sexo). 
Entre los consumidores habituales la tendencia fue a tener menor riesgo de DM2 a medida que el consumo de alcohol aumentaba. Esta asociación se modificó con el IMC, de modo que la p por interacción para las mujeres fue de 0,042 y para los varones inferior a 0,001. Así, en las mujeres esta asociación inversa solo se observó en mujeres con sobrepeso u obesas.  En varones, de la misma forma la asociación fue mayor en los individuos obesos.
En los varones con una ingesta superior a 7 consumiciones semana al inicio la reducción en este hábito se asoció con mayor riesgo de DM2 HR por reducción en la ingesta de alcohol diaria de 1,12 (IC 95% 1,02-1,23).
Concluyen que en en un entorno poblacional habitual se encontró una asociación inversa entre el consumo de alcohol y el riesgo de debutar con DM2. Que la cantidad de alcohol asociada con este efecto fue distinta entre mujeres y en hombres y fue más pronunciada en aquellos con mayor IMC.
La fortaleza de este estudio se encuentra en el hecho de tratarse de una bases poblacional comunitaria y de que el tiempo analizado es el mayor hasta el momento,  pues destacan que en la misma cohorte con menor seguimiento dio conclusiones distintas. No se extrajeron conclusiones sobre el gran bebedor ocasional (binge drinking ) dado la escasa prevalencia de este hábito en la cohorte estudiada.

He X, Rebholz CM, Daya N, Lazo M, Selvin E.Alcohol consumption and incident diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetologia. 2019 May;62(5):770-778. doi: 10.1007/s00125-019-4833-1. Epub 2019 Feb 28.

Gepner Y, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Shelef I, et al. Effects of Initiating Moderate Alcohol Intake on Cardiometabolic Risk in Adults With Type 2 Diabetes: A 2-Year Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2015 Oct 20;163(8):569-79. doi: 10.7326/M14-1650. Epub 2015 Oct 13.

Blomster JI1, Zoungas S, Chalmers J, Li Q, Chow CK, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Williams B, Harrap S, Neal B, Patel A, Hillis GS. The relationship between alcohol consumption and vascular complications and mortality in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1353-9. doi: 10.2337/dc13-2727. Epub 2014 Feb 27.

jueves, 27 de junio de 2019

Los factores debidos a los estilos de vida parecen no explicar la progresión a la diabetes tipo 2 en los pacientes con prediabetes.

Los factores debidos a los estilos de vida parecen no explicar la progresión a la diabetes tipo 2 en los pacientes con prediabetes.

En memoria de Dr  Javier Sangrós, autor de este estudio y recientemente fallecido

La incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) va aumentando en los países occidentales. Muchos de estos pacientes ya tienen complicaciones en el momento de su diagnóstico lo que fundamenta su diagnóstico precoz y las actividades de prevención en aquellos con alto riesgo de debutar con esta enfermedad.
De ahí que la American Diabetes Association (ADA) recomiende cribar las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (HC) en los adultos  mayores de 45años con al menos un factor de riesgo como índice de masa corporal (IMC) mayor de 25 kg/m², antecedente de hipertensión arterial (HTA), y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c), historia de diabetes gestacional (DG)...y otros factores tradicionales relacionados con la DM2. Y detectar y controlar los estados del metabolismo HC que sin llegar a ser una DM2 están alterados (prediabetes, PRED), habida cuenta que entre el 5-10% de los pacientes con PRED desarrollan la DM2 cada año.
A todo ello existen diferente definiciones de la PRED que dificulta el estudio de su transcendencia.
Así, mientras el ADA considera a la glucosa basal alterada (GBA) como una glucosa basal en ayunas (GB) entre 100 y 125 mg/dl, la Organización Mundial de la Salud (OMS)  y la Diabetes Canada (DC) son más restrictivos encontrándose la GB entre 110 y 125 mg/dl. En la intolerancia a la glucosa (ITG) tanto la OMS como la DC y el ADA consideran un nivel de entre 140-199 mg/dl tras las dos horas de una prueba de sobrecarga oral a la glucosa (SOG). En cambio en el intervalo de HbA1c en la PRED la  OMS como la DC consideran un nivel de 6,0–6,4%, el ADA, por su parte entre 5,7-6,4%.  De ahí que la sensibilidad y especificidad de estos niveles se relacione con prevalencias distintas, de tal modo que entre uno u otro criterio (ADA vs OMS) se pudieran sobrestimar los casos de PRED entre 2-5 veces.
El presentar una GBA tiene menos posibilidades que la ITG o tener ambas situaciones a la vez de debutar con DM2. De la misma forma, tener una HbA1c entre 6-6,4% tiene la misma posibilidad de desarrollo de la DM2 que la GBA.
El estudio que comentamos intenta evaluar el impacto de los estilos de vida como predictores del debut con DM2 en personas con PRED.
Se trata de un análisis a partir de la cohorte del Primary Health Care on the Evolution of
Patients with Prediabetes (PREDAPS), un estudio realizado en España por nuestro grupo por 125 médicos del primer nivel (AP) en sus consultas. El PREDAPS  se inició en el 2012 con el objetivo de determinar la incidencia de DM2 en individuos con PRED y de identificar aquellos factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones en este grupo de individuos. La cohorte inicial fue de  2022 individuos (48,6 % varones, de 30-74 años al inicio), 1184 con PRED (tres grupos, según las distintas definiciones y combinaciones de éstas)  y una cohorte control de 838 personas sin alteraciones del metabolismo glucémico (un solo grupo).
De cada una de las personas estudiadas se analizaron variables socio-demográficas, educacionales, familiares, antecedentes de DM2,  antropométricas, y analíticas. Además se determinaron los  tratamientos farmacológicos, los hábitos dietéticos, la actividad física, los hábitos tóxicos,…
En este análisis se incluyeron una cohorte de 1184 individuos PRED (según criterios del ADA) y 838 individuos sin alteraciones del metabolismo de los HC. El período analizado fue entre 2012 y la tercer visita de seguimiento (2015). Las relaciones entre los estilos de vida y el inicio de la DM2 a partir de la PRED se analizó mediante tasas de riesgo aleatorios (hazard ratio -HR) según tres modelos secuenciales.
Según éste, la tasa de incidencia global de DM2 al final del 3 año fue de  4,26 casos (IC 95% 3,61–5,01) por 100 personas y año. Sin embargo, la tasa de incidencia de DM2 en el grupo 1 (GBA) fue de 2,27 casos por 1000 personas y año (IC 95% 1,4-3,6), de 1,18 (IC 95%, 0,65-2,13) grupo dos (HbA1c) y de 6,68 (IC 95% 5,71-8,23) para el grupo 3 (ambos). 
El factor de riesgo más importante fue la obesidad abdominal con un HR 2.29 (IC 95% 1,49–3,52) y  la HTA HR 2,16 (IC 95% 1,41–3,30). 
Utilizando al grupo 2 como referencia los HR para el grupo 3 fue de  5,82 (IC 95% 3,13– 10,82) y para el grupo 1 de 1,83 (IC 95% 0,85–3,93), siendo estas estimaciones constante una vez ajustadas por los estilos de vida y los factores metabólicos.   De modo que los parámetros de PRED,  GBA y de HbA1c tienen una alta probabilidad de desarrollo de DM2, 6 de cada 100 en estas categorías debutaran con DM2 cada año.
Concluyen que dada las pequeñas reducción en los riesgos entre los modelos estadísticos 3 y el modelo 2 los estilos de vida y el metabolismo parecen no explicar las diferencias en el inicio de la DM2 en los pacientes con PRED.


Ezquerra-Lázaro, Cea-Soriano L, Giraldez-García C, Ruiz A, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Nogales P, Carramiñana F, Javier Sangros F, Regidor E1; PREDAPS Study Group. Lifestyle factors do not explain the difference on diabetes progression according to type of prediabetes: Results from a Spanish prospective cohort of prediabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2019 May 29. pii: S0168-8227(19)30092-0. doi: 10.1016/j.diabres.2019.05.033. [Epub ahead of print]


domingo, 23 de junio de 2019

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Actualmente en todas las guías de práctica clínica (GPC), la metformina (MET) es el fármaco hipoglucemiante de primera línea en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) debido a sus beneficios postulados, incluida la ausencia de aumento de peso o incluso la pérdida de peso y la ausencia de hipoglucemia.  Las GPC indican flexibilidad en la elección del próximo fármaco después del fracaso de la monoterapia con MET. Por lo tanto, aún debe aclararse qué clase de fármaco es la segunda línea más apropiada debido a que la mayoría de los pacientes con DM2 necesitará un tratamiento combinado con el transcurso del tiempo para lograr las metas glucémicas. 
Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de MET y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.  A pesar de que existen algunas dudas sobre la seguridad  cardiovascular (CV) de las SU siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos en caída y parecen sobrevivir a las adversidades, favorecida por las “súplicas” de  las  autoridades sanitarias locales.
Si la combinación de ambos (MET + SU) muestra mejores o peores efectos en comparación con otras intervenciones antidiabéticas en pacientes con DM2 todavía es polémico. Los grupos comparadores además de la MET son  las glinidas , las glitazonas (GTZ), los inhibidores de dipeptidilpeptidasa tipo 4 (iDPP-4) , los inhibidores del cotransportador de sodio‐glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y  los análogos del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1). Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias para los resultados continuos, mediante intervalos de confianza (IC) del 95% para los cálculos del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron 32 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que asignaron al azar a 28.746 pacientes a la combinación (MET+SU). La duración del tratamiento osciló entre uno y cuatro años. Se excluyeron las combinaciones de más de dos agentes hipoglucemiantes y a las mujeres con diabetes gestacional. Los eventos fueron la mortalidad por todas las causas (MCC) y mortalidad cardiovascular (MCV);  los eventos adversos graves (EAG), el accidente cerebrovascular no mortal (AVC), el infarto de miocardio (IAM) no mortal y las complicaciones microvasculares. 

Cinco ECA (n= 1.675) compararon la combinación con MET + aGLP1: la MCC fue de 11/1057 (1%) vs 11/1537 (0,7%) respectivamente, CR 1,15 (IC del 95%: 0,49 a 2,67); la MCVde 1/307 (0,3%) vs 1/302 (0,3%) ; los EAG de 128/1057 (12,1%) vs 194/1537 (12,6%), CR 0,90 (IC del 95%: 0,73 a 1,11); el IAM no mortal de 2/549 (0,4%) vs 6/1026 (0,6%), CR 0,57 (IC del 95%: 0,12 a 2,82).
Nueve ECA (n= 5.414) con MET + iDPP4 (n 6.346): la MCC fue de  CR 1,32 (IC del 95%: 0,76 a 2,28); la MCV de CR 1,54 (IC del 95%: 0,63 a 3,79); los EAG de CR 1,07 (IC del 95%: 0,97 a 1,18); el AVC de CR 2,21 (IC del 95%: 0,74 a 6,58); el IAM no mortal de CR 1,45 (IC del 95%: 0,69 a 3,07).
Once ECA (n= 3626) con MET + GTZ (n 3685): la MCC un  CR 1,09 (IC del 95%: 0,85 a 1,40); la MCV de CR 0,78 (IC del 95%: 0,36 a 1,67); los EAG CR 1,01 (IC del 95%: 0,93 a 1,11); el AVC de CR 1,29 (IC del 95%: 0,67 a 2,47); el IAM no mortal de CR 1,21 (IC del 95%: 0,68 a 2,14).
Tres ECA (n= 462) con MET +glinida (n 476): un paciente murió en cada grupo de intervención, ninguna MCV; EAG , CR 1,68 (IC del 95%: 0,54 - 5,21), ningún AVC; IAM no mortal 2/215 (0,9%).
Cuatro ECA (n= 2109) con MET + iSGLT2 (n 3032): la MCC fue CR 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09); la MCV de CR 1,22 (IC del 95%: 0,33 a 4,41); los EAG de CR 1,02 (IC del 95%: 0,76 a 1,37); el AVC de CR 0,87 (IC del 95%: 0,22 a 3,34); el IAM no mortal de CR 1,43 (IC del 95%: 0,49 a 4,18); dos ECA); la amputación de la extremidad inferior de 1/437 (0,2%) vs 1/888 (0,1%); evidencia de certeza muy baja.
Los ECA con más episodios hipoglucémicos corresponde a la combinación como era de esperar. No hubo ningún ECA que comparara metformina más insulina. 
No existe evidencia sólida que la combinación de MET + SU en comparación con MET más otro agente hipoglucemiante aumenta los efectos beneficiosos o perjudiciales para los resultados más importantes para los pacientes (MCC, EAG, complicaciones macrovasculares y complicaciones microvasculares [amputación de la extremidad inferior, ceguera o pérdida de visión grave, nefropatía terminal]).Ningún ECA informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

Madsen KS, Kähler P, Kähler LKA, Madsbad S, Gnesin F, Metzendorf MI, Richter B, Hemmingsen B. Metformin and second- or third generation   sulphonylurea combination  therapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database  Syst Rev. 2019 Apr 18;4:CD012368. doi: 10.1002/14651858.CD012368.pub2.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials.PLoSMed. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured  Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.