miércoles, 24 de noviembre de 2021

La coste-efectividad de la dapagliflozina

La coste-efectividad de la dapagliflozina

Los estudios de costeefectividad son siempre bien recibidos, y más en esta época en la que la comercialización de nuevos fármacos a precios muy superiores a los clásicos puede producir dudas sobre su financiación.

En el tema de la insuficiencia cardíaca (IC) es especialmente importante por haberse producido en corto tiempo muchos avances farmacológicos en diversas familias farmacológicas que a su vez no se excluyen entre sí, pudiéndose prescribir conjuntamente. De los fármacos que han mostrado sus bondades en la IC con fracción de eyección reducida (ICFER) o preservada (ICFEP) se encuentra la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2), y dentro de ellos la dapagliflozina.

El estudio  Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), como ya comentamos, se realizó sobre 4.744 pacientes de 20 países con IC clase II, III o IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) igual o menor de 40%. Los participantes fueron aleatorizados a un tratamiento con dapagliflozina 10 mg o placebo durante un seguimiento medio de 18,2 meses. Todos ellos mantuvieron su medicación en forma de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina -IECA-, antagonistas de los receptores de la angiotensina II -ARA2-, beta-bloqueantes -BBs-, antagonistas de la aldosterona y/o sacubitrilo-valsartán. En los pacientes con diabetes (DM) siguieron con su tratamiento antidiabético.

El objetivo primario incluyó el empeoramiento de la IC (hospitalización por IC- HIC) o muerte cardiovascular (MCV), que se cumplió al reducirse el número de eventos en la rama de la dapagliflozina frente a  la del placebo en un 26% ( hazard ratio -HR- 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001).  Según éste, el  número de pacientes  necesario a tratar (NNT) con la dapagliflozina  durante toda la duración del estudio fue de 21 (IC 95% 15- 38), lo que no estuvo nada mal.

En cuanto a la MCV se manifestó en 227 pacientes (9,6%) del grupo de la  dapagliflozina y en 273 (11,5%) de la del placebo (HR 0,82; IC 95% 0,69- 0,98; p = 0,029). Los beneficios de la dapagliflozina se  manifestaron de forma indistinta en aquellos pacientes con DM2 como en aquellos sin esta alteración metabólica.

En un posthoc posterior dimos cuenta de que de un análisis exploratorio, una proyección (estimación a largo plazo) sobre los efectos de la dapagliflocina en el tiempo de vida del paciente con ICFER.  Según ésta estimación la supervivencia media extrapolada libre de eventos para pacientes de edad media de 65 años hasta el primer evento del objetivo primario fue de 6,2 años en el placebo y de 8,3 años en el grupo de la dapagliflozina, con lo que se estimaba un tiempo de supervivencia ganado libre de eventos de 2,1 años (IC 95% 0,8-3,3 años; p 0,002), o 33% de incremento frente al grupo placebo. 

A partir de aquí podemos suponer que la terapia con este iSGLT2 en la ICFER sería coste efectiva pero faltaba alguna aproximación al respecto. De esto va este post.

Se trata de un análisis de costefectividad de la utilización de la dapagliflozina en pacientes con ICFER con o sin DM  utilizando una cohorte de transición de Markov utilizando lo datos del DAPA-HF. Los costes se extrajeron de fuentes actuales documentadas. Los pacientes con ICFER se distribuyeron en subgrupos tuviera DM  o no y según su nivel de empeoramiento de la IC.  El análisis se hizo en febrero del 2021 determinando los ingresos por IC (HIC), años de vida, años de vida ajustados por calidad (Quality-Adjusted Life Year -QALYs), costes, y costes por QALYs ganados (incremento en el ratio de costeefectividad).

En este modelo, la terapia con dapagliflozina significó una media de 0,78 años de vida adicionales y 0,46 QALYs adicionales en comparación con la terapia estándar, con un incremento en el coste de 38.212 $, o un coste por QALY ganado de 83650 $.

El coste por QALY fue similar en los pacientes con DM como sin esta enfermedad y en pacientes con leve o moderado empeoramiento de su salud debido a la IC.
La costeefectividad fue sensible para estimar el efecto de este fármaco sobre la mortalidad y la duración de la efectividad del mismo.
En el caso de que el coste de la dapagliflozina se redujera de 474 $  a 270 $ (finalización de la patente) el coste por QALY ganado caería por debajo de los 50.000 $, comentan.

Concluyen que esta estimación muestra que la dapagliflozina se posicionaría en un valor intermedio si la comparamos con la terapia habitual teniendo en cuenta las referencias de las American College of Cardiology/American Heart Association.  

Tener datos más precisos sobre la repercusión sobre la reducción de la mortalidad ayudaría en mejorar la predicción de la estimación de la costeefectividad de este fármaco.

Comentan como aunque la dapagliflozina reduce tanto la HIC como la MCV, su costefectividad intermedia depende básicamente del efecto de ésta sobre la MCV

Justin T Parizo, Jeremy D Goldhaber-Fiebert, Joshua A Salomon, Kiran K Khush, John A Spertus, Paul A Heidenreich, Alexander T Sandhu Cost-effectiveness of Dapagliflozin for Treatment of Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction JAMA Cardiol . 2021 Aug 1;6(8):926-935. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1437. PMID: 34037681 PMCID: PMC8156166 (available on 2022-05-26) DOI: 10.1001/jamacardio.2021.1437

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Kieran F Docherty, Pardeep S Jhund, Brian Claggett, João Pedro Ferreira, Olof Bengtsson, Silvio E Inzucchi, et al, DAPA-HF Investigators and Committees Collaborators,  Extrapolating Long-term Event-Free and Overall Survival With Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: An Exploratory Analysis of a Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol . 2021 Jul 28. doi: 10.1001/jamacardio.2021.2632. Online ahead of print. PMID: 34319398 DOI: 10.1001/jamacardio.2021.2632


domingo, 21 de noviembre de 2021

Sobre el control metabólico y la nefropatía, no todo está escrito

Sobre el control metabólico y la nefropatía, no todo está escrito

Sabemos que la nefropatía es una complicación microangiopática de la diabetes (DM), y por tanto, estrechamente en relación con el control glucémico, de modo que se entiende que cuanto más bajo esta éste más se previene esta complicación; sin embargo, aún hoy no se sabe cuál es el umbral a partir del cual se puede reducir la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Los estudios que conocemos lo que hacen en comparar un tratamiento intensivo frente a uno convencional y su relación con la aparición o incremento de la albuminuria, pero ninguno de ellos evaluó los beneficios del control intensivo en la progresión de la enfermedad renal.

En este sentido, comentan como una revisión sistemática de la Cochrane del 2017 encontró que un control intensivo frente a convencional,  con objetivos de mantener una HbA1c inferior a 7% o una glucemia basal (GB) inferior a 120 mg/dl, no se asoció con diferencias significativas en el riesgo de doblar la creatinina sérica, la ERC terminal o la mortalidad, pero sí se asoció con la reducción del riesgo de la aparición o incremento de albuminuria. Si que es cierto, sin embargo, que estudios de larga duración como el  Diabetes Control and Complications Trial  (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) un control frente a otro se asoció con una reducción de la incidencia del filtrado glomerular estimado (FGe) de menos de  60 ml/min/1,73 m², de modo que se puede suponer que a largo plazo el control glucémico se asocie con una reducción en la progresión de la ERC y con ello de la ERC terminal. El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) un tratamiento intensivo frente a uno estándar con un objetivo alcanzado de 118 mg/dl frente a 141 mg/dl  se asoció con una reducción del riesgo de ERC terminal en pacientes con función renal preservada. 

El objetivo de este estudio que comentamos es el de investigar cuales deberían ser los niveles de glucemia idóneos que se asociarían con un enlentecimiento en la progresión de la ERC, estimando el riego de doblar los niveles de la creatinina sérica, el riesgo de ERC terminal y la mortalidad en pacientes con DM en tratamiento hipoglucémico y según su nivel de ERC en una población de  representativa de pacientes de Corea con DM y ERC.

El estudio siguió los requerimientos de la Guía de Práctica Clínica (GPC)  STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) para estudio de cohortes.

Para ello se diseño una cohorte retrospectiva a partir de la base de datos del  National Health Information Database entre los años 2005-19. 
Se incluyeron individuos con DM entre 40-74 años que utilizaran fármacos antidiabéticos y que tuviera o no una ERC extraídos de una encuesta de cribado poblacional epidemiológica  realizada entre 2009-10, con un seguimiento de 9 años. El análisis de los datos se hizo entre octubre del 2020 y marzo del 2021.

El objetivo primario estuvo compuesto con doblar los niveles de creatinina sérica, la ERC terminal y la muerte de causa renal.
Se estudiaron a 183.049 individuos con una edad media de 61,7 (±8,4) años, el 54,1% varones con DM que utilizaban fármacos antidiabéticos. De éstos 131.401 (edad media 62,4 ±8,3 años, 54,2% varones) presentaban albuminuria por tira reactiva o una FGe entre 15-59  ml/min/1,73m2; y 51.648 sin ERC  (edad media 59,6 ±8.4 años y 53,9% varones). 

Durante los 9 años de seguimiento el objetivo primario se manifestó en 13.802 individuos con ERC (10,5%) y en 1.421 sin ERC (2,8%). Con tratamiento médico el riesgo en forma de  hazard ratio (HR) de los niveles de GB se manifestaban formado una curva “J” con el objetivo primario.

Entre los pacientes con albuminuria  y en comparación con aquellos con una GB entre 110 mg/dl a 126mg/dl, aquellos con los niveles de GB entre 126 mg/dl a140 mg/dl el HR fue de 0,87 (IC 95% 0,81-0,94); al igual, que en aquellos entre los 140 mg/dl y160 mg/dl un HR, 0,90 (IC 95% 0,84-0,96).
Sin embargo, en niveles de GB entre 160 mg/dl a 180 mg/dl el riesgo subió con un HR  1,10 (IC 95% 1,03-1,18).
En pacientes con FGe reducido la GB entre 80 mg/dl a 100 mg/dl el HR fue de 1,30 (IC  95% 1,20-1,42); entre 160 mg/dl a 180 mg/dl un HR 1,13 (IC 95% 1,04-1,23), aumentando el riesgo del objetivo primario frente al tomado como referente o niveles de GB entre 110-126 mg/dl.

Entre los pacientes sin ERC los niveles de GB entre 80mg/dl a 100 mg/dl  el HR fue de 1,29; (IC 95% 1,01-1,65) y entre 126 mg/dl a 140 mg/dl HR 1,23 (IC 95% 1,03-1,47) se asociaron con mayor riesgo, frente al comparador de  110-126 mg/dl.
Entre pacientes sin albuminuria al inicio del seguimiento una GB de 140-160 mg/l tuvo una  HR 1,14 (IC 95% 1,09-1,20) en el incremento de ésta o de una nueva albuminuria; sin embargo entre 100-110 mg/dl no se asoció con un riesgo incrementado en comparación con unos niveles de GB de 110-126 mg/dl.

Y por último en la mortalidad por cualquier causa (MCC), mientras los niveles de GB entre 160-180 mg/dl tuvieron una  HR 1,20 (IC 95% 1,12-1,28) en pacientes con albuminuria; los niveles entre 140-160 mg/dl  no se asociaron con un incremento del riesgo; aunque niveles entre 140-160 mg/dl se asociaron   con un aumento del riesgo entre pacientes con un FGe reducido HR 1,10 (IC 95% 1,04-1,16) y en aquellos sin ERC un  HR 1,10 (IC 95% 1,00-1,21), cuando se comparaba con la referencia de 110-126 mg/dl.

Concluyen que los datos aportados sugerirían que un tratamiento intensivo frente a uno estándar podría no estar asociado con un aumento de la protección frente a la protección de la enfermedad renal diabética establecida; existiendo una curva en “J”;  sin embargo un control glucémico cuidadoso (márgenes entre 110-126 mg/dl) podría estar asociado con mejoras en estos objetivos entre pacientes con ERC, especialmente con la albuminuria. En fin, el tema se complica.

Hae Hyuk Jung. Evaluation of Serum Glucose and Kidney Disease Progression Among Patients With Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 Sep 1;4(9):e2127387. PMID: 34586368 PMCID: PMC8482057 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.27387

Ruospo M, Saglimbene VM, Palmer SC, et al. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6:CD010137. doi:10.1002/14651858.CD010137.pub2

de Boer IH, SunW, Cleary PA, et al; DCCT/EDIC Research Group. Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2011;365(25):2366-2376. doi:10.1056/NEJMoa1111732


jueves, 18 de noviembre de 2021

Retinopatía diabética en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes tipo 2: estudio TODAY

Retinopatía diabética en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes tipo 2: estudio TODAY

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El diagnóstico mas precoz de la Diabetes tipo 2 (DM2) supone una progresión potencialmente más rápida de las complicaciones relacionadas con la diabetes (DM), incluida la retinopatía diabética (RTDM). El desafío de tratar con eficacia a los jóvenes con DM2 se ve agravado por las cargas sociales y económicas de estos jóvenes, que algunas veces representan a minorías raciales y étnicas desatendidas. 

Thomas et al. refiere que los jóvenes pertenecientes a minorías étnicas tienen menos probabilidades de someterse a exámenes oculares diabéticos y más probabilidades de tener RTDM en comparación con los jóvenes blancos (p= 0,008). El estudio transversal de Ferm et al. en personas entre 5 a 21 años con diabetes tipo 1 (DM1) o DM2 estimó una prevalencia global de RTDM era 3,5%, sin diferencias entre ambos, en el momento del cribado de la RD. El análisis reveló que la RTDM se asoció significativamente con la duración de la diabetes (OR 1,14; P <0,001), la raza negra o afroamericana (OR, 2,12; P = 0,02) y nivel de HbA1c (OR, 1,24; P <0,001). Los pacientes que utilizaron bombas de insulina (INS) (OR, 0,40; P = 0,008) tenían menos probabilidades de tener RTDM que los que no las usaban. Algunos estudios demuestran que el uso de bombas de INS son un factor protector contra la progresión de la RTDM. Se postula que puede estar asociado con una disminución en la variabilidad glucémica o un aumento en el tiempo en el rango. Aunque es probable que veamos una disminución continua de la RTDM entre los pacientes jóvenes con DM1 debido al mayor uso de tecnologías para la diabetes, es probable que ocurra lo contrario entre las personas con DM2, que pueden tener RTDM en el momento del diagnóstico y tienen un mayor riesgo de desarrollar RTDM en duraciones de diabetes más cortas. 

El estudio TODAY (Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) es un ensayo clínico (ECA) multiétnico, aleatorizado, en niños y adolescentes (11 a 17 años) con DM2 de reciente aparición ya comentado en nuestro blog. El estudio empezó el 2004 con 699 pacientes con una duración media de la diabetes de 4,9 años y finalizó el 2011. Al final del estudio a todos los participantes se les invitó a permanecer en el TODAY-2. Después de 7 años de seguimiento, 572 participantes marcarán lo que ha sucedido en relación con las complicaciones y la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes.

La fotografía digital del fondo de ojo (FO) se realizó entre el 2010 y 2011 y unos años después el 2017 y 2018. Las retinografías se realizaron con los siete campos (Gold estándar del diagnóstico de la RD) y se utilizó la clasificación del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). La progresión de la RTDM se definió como un aumento de tres 3 o mas “niveles” en la clasificación ETDRS hasta el final del estudio. 

Completaron ambas evaluaciones 367 participantes. Aproximadamente el 60% presentaron hipertensión (HTA), el 58% tenían albuminuria moderada o severa, y el 30% había sido tratado con hipolipemiantes.  El 85,8% de participantes no tenía signos de retinopatía diabética no proliferativa (RTDMNP) al principio del examen con una duración media de la DM de 4,9 años,y el 13,9% de participantes tenía RTDMNP muy leve. Siete años más tarde, el 51% permanencia sin RTDM. Entre los que progresaron, un 1,4% tenían RTDMNP grave, 2,7% una retinopatía proliferativa (RTDMP) tratada temprana o estable, y 1% una RTDMP de alto riesgo. El edema macular diabético (EMD) no estuvo presente en la cohorte original. Siete años después, un 3,8% habían desarrollado EMD.

Los que progresaron su RTDM (93 pacientes) tuvieron significativamente menor índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glucosilada (HbA1c) más alta, presión arterial (PA) más alta, triglicéridos aumentados, disminución péptido C y mayor prevalencia de otras comorbilidades. En el análisis univariante, un aumento de 1% de HbA1c aumentó la probabilidad de progresión de la retinopatía en 2,3 niveles.
La presencia de otras comorbilidades como la hipertensión (HTA) y la enfermedad renal (ERC) se asoció con doble a cuatro veces mayor probabilidad de progresión de la RTDM. El sexo, colesterol ligado a lipoproteína de alta densidad (HDL-c) y lipoproteina de baja densidad (LDL-c) no se asociaron significativamente con progresión de la RTDM. El Análisis multivariante demostraron que la HbA1c era el factor dominante que influía en la progresión de la RTDM. 

Las fortalezas del estudio son: estudio longitudinal y análisis sistemático del FO utilizando la escala ETDRS. Aunque no todos los participantes completaron los dos exámenes retinianos, los participantes estudiados son una cohorte representativa. Aunque la evaluación inicial de la retina se realizó temprano, no corresponde al momento del diagnóstico de DM. 

La población más joven tiene una enfermedad más agresiva y un control glucémico deficiente conlleva un alto riesgo de progresión de RTDM, incluida la enfermedad avanzada que amenaza la vista en la edad adulta joven. Merece investigarse la conexión retina-corazón en pacientes con DM2 de inicio en la juventud. 

Thomas CG, Channa R, Prichett L, Liu TYA, Abramoff MD, Wolf RM. Racial/Ethnic Disparities and Barriers to Diabetic Retinopathy Screening in Youths. JAMA Ophthalmol. 2021 Jul 1;139(7):791-795. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2021.1551. PMID: 34042939; PMCID: PMC8160913

Ferm ML, DeSalvo DJ, Prichett LM, Sickler JK, Wolf RM, Channa R. Clinical and Demographic Factors Associated With Diabetic Retinopathy Among Young Patients With Diabetes. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2126126. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126. PMID: 34570208; PMCID: PMC8477260.

TODAY Study Group. Development and Progression of Diabetic Retinopathy in Adolescents and Young Adults With Type 2 Diabetes: Results From the TODAY Study. Diabetes Care. 2021 Sep 16:dc211072. doi: 10.2337/dc21-1072. Epub ahead of print. PMID: 34531310.

domingo, 14 de noviembre de 2021

Dietas hipocalóricas frente a bajas de hidratos de carbono. ¿Cuáles son mejores?

Dietas hipocalóricas frente a bajas de hidratos de carbono. ¿Cuáles son mejores?

El tratamiento dietético de la diabetes tipo 2 (DM2) se basa en dos tipos de dietas básicamente, la hipocalórica (DHC) y la baja en hidratos de carbono (DBHC), en un caso basado en la restricción calórica y en el otro en la que la proporción de hidratos de carbono (HC) son inferiores a las recomendadas a las consideradas como una dieta equilibrada.

En este sentido las dieta se dividen en aquellas con 20-50 g/día de HC o menos de un 10% de dietas con contenido calórico de 2000 kcal/día (o dietas muy bajas en HC –DMBHC-, suficientes para producir cetosis); otras con menos de 130 gr HC por día o menos de 26% (dietas con bajo contenido de HC-DBHC) del mismo contenido calórico,  a aquellas con un contenido de un 45% de HC en dietas de 2000 Kcal/día (o equilibradas).

En cuanto a las primeras tenemos como paradigma el estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT), que realizado desde la Atención Primaria (AP) analizó la posibilidad de llegar a la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) a partir de la pérdida de peso. Un estudio que hemos seguido por su trascendencia y además estar ubicado en nuestro nivel

Sucintamente, a los 12 meses, los  306 participantes de 49 consultas de AP, 23 para el grupo de intervención y 26 para el de control sometidos a una DHC,  36 individuos  (24%) del grupo de intervención  y ninguno en el grupo control (p inferior a 0,0001) alcanzaron los 15 kg o más de pérdida ponderal. Y lo más importante  68 (46%) del grupo de intervención y en 6 (4%) del grupo control se alcanzó la remisión de la DM2 siendo el odds ratio (OR) de 19,7 (IC 95% 7,8–49,8; p inferior a 0,0001). 

A los dos años de 149 participantes por grupo a los 24 meses 17 (11%) del grupo de intervención y 3 (2%) del de control tuvieron una pérdida ponderal de al menos 15 kg, siendo el OR  de 7,49 (IC 95% 2,05-27,32; p=0,0023). En cuanto a la remisión de la DM2 53 (36%) del grupo de intervención y 5 (3%) del control tenían su DM2 en remisión, OR 25,82( IC 95% 8,25 – 80,84; p inferior a 0,0001). 

En cuanto a las  DBHC existen revisiones sistemáticas con metaanálisis de Joshua Z et al, que comentamos este año, de dietas con menos de 26% de las calorías en forma de HC, comparando la eficacia y seguridad de las DBHC y DMBHC en los pacientes con DM2; según este a los 6 meses las DBHC en comparación con las dietas control alcanzaron tasas de remisión de la DM2  en 8 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (264 individuos) de (76/133 -57% frente a  41/131 -31%); diferencia de riesgo de 32% (IC 95% 17 a 47, p inferior a 0,001, coeficiente de heterogeneidad  -I2 58%). Pero  a los 12 meses las diferencias en la remisión de la DM2 fueron ridículas. Del mismo modo, las mejorías evidentes en la pérdida de peso, triglicéridos,  y sensibilidad a la INS a los 6 meses  se redujeron sensiblemente a los 12 meses. La pérdida media de peso frente a dieta control fue de 3,46% kg a los 6 meses que prácticamente desapareció a los 12 meses. 

Hoy traemos aquí una revisión sistemática con la que identificar y comparar los datos disponibles entre dietas DBHC y DHC con diferentes ingestas energéticas.

Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas  CENTRAL, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), Embase, MEDLINE y Scopus ECA en individuos adultos con DM2 con DBHC definidos como aquellas con menos de 130 gr HC/día (o menos del 26% de la energía total) y que tuvieran objetivos glucémicos y del peso corporal. Para el análisis se aplicaron las directrices de las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  Cochrane y PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses).
De los 586 inicialmente identificados solo 91 se evaluaron y  15 ECA cumplieron los criterios de inclusión. De éstos 9 ECA utilizaron DBHC con una moderada o ausente limitación de la ingesta energética. Los 6 ECA restantes fueron ECA con DHC con menos de 1200 kcal/día.

En el análisis se calculó el porcentaje de  pérdida de peso y de modificaciones de la HbA1c a los 3, 6, 12 y 24 meses, si existía esta información.
Se realizaron tres grupos el de aquellos sin restricción calórica (ad libitum), los de restricción moderada (1.200 a 2.000 kcal/día) o aquellos de restricción calórica importante (inferior a 1.200 kcal/día).

Aún teniendo los ECA introducidos gran heterogeneidad en la duración, control y % de HC en la dieta, se mostró que las intervenciones con o sin restricción en energética produjeron pérdidas de peso significativas y de HbA1c como resultados finales. El análisis comparativo entre  DBHC sin restricción calórica con aquellas DHC, mostró que éstas no fueron superiores a aquellas ad libitum pero DBHC a los 12 y 24 meses. Se encontró, como no podía ser de otra manera, una asociación entre los estudios de pérdida de peso y de reducción de la HbA1c a los 6, 12 y 24 meses, indicando que una pérdida de peso sensible sería el fundamento de la remisión de la DM2. Algo por otra parte, ya conocido.

La novedad de este metaanálisis es que se demuestra que no es necesario una restricción calórica para que la HbA1c se encuentre en rangos de buen control metabólico 

Nicholas AP, Soto-Mota A, Lambert H, Collins AL. Restricting carbohydrates and calories in the treatment of type 2 diabetes: a systematic review of the effectiveness of 'low-carbohydrate' interventions with differing energy levels. J Nutr Sci. 14 Sep 2021;10:e76. doi: 10.1017/jns.2021.67. PMID: 34589208

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print]

Joshua Z Goldenberg, Andrew Day, Grant D Brinkworth, Junko Sato, Satoru Yamada, Tommy Jönsson et al. Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data. BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4743 (Published 13 January 2021)


miércoles, 10 de noviembre de 2021

Adherencia a las recomendaciones de seguimiento de HbA1c mediante telemedicina durante la pandemia por COVID-19

Adherencia a las recomendaciones de seguimiento de HbA1c mediante telemedicina durante la pandemia por COVID-19

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Pese a las constantes críticas desde ciertos sectores, la telemedicina puede llegar a aportar grandes ventajas en ciertos contextos. Reduce los costes, el impacto de la ausencia de un paciente, reduce el mal uso de la atención médica y mejora los tiempos de espera y la satisfacción en general. Sin embargo, el traslado imperativo de la carga asistencial hacia la patología aguda (infección por Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2 -SARS-CoV-2) en detrimento de la patología crónica, ha podido provocar un empeoramiento del control habitual que se realiza a los pacientes, así como un screening deficiente de dicha patología crónica.

El estudio que hoy comentamos en el blog es un breve análisis de cohortes retrospectivo que compara la solicitud de HbA1c entre una consulta presencial y una telemática, tanto en pacientes con diabetes (DM) como en personas sin DM. El periodo analizado corresponde al año 2020 (año completo) -recordemos que el uso masivo de la telemedicina a causa de la pandemia llegó a finales de marzo 2020 aproximadamente-. Los autores quisieron conocer, además, las diferencias en las solicitudes de HbA1c entre Médicos de Familia (MF) y otras especialidades. 

Se analizaron un total de 63.722 consultas médicas donde el paciente tipo fue una mujer blanca de 62 años con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo y que en su mayoría fue atendida por su Médico de Familia (MF).  

Los resultados arrojaron una disminución de las solicitudes de HbA1c en las consultas presenciales con respecto a los datos pre-pandemia (74,2% vs 60,2%). Tanto en las consultas de Atención Primaria (AP) como en las consultas hospitalarias, existe una mejora adherencia a las recomendaciones analíticas en las consultas presenciales que en las telemáticas (60,2% vs 56%; p valor menor de 0,001)

Aunque no se encontraron diferencias significativas en la cohorte de pacientes sin DM, sí se encontraron diferencias en cuanto a la solicitud de HbA1c en consulta presencial frente a la telemática (68,1% vs 60,2%; p valor menor de 0,001). Esta diferencia fue menor en las consultas de AP, que supusieron casi el doble de los encuentros con el médico de los pacientes estudiados.

En conclusión, se encontró una mejor adherencia al seguimiento analítico en las consultas presenciales frente a las telemáticas durante la pandemia por COVID-19. Según los autores, aunque las tasas fueron mejores en las consultas presenciales que en las telemáticas, el uso de la medida estandarizada del National Quality Forum sugiere que la calidad de la atención diabética telemática es cercana a la presencial. 

Igualmente, según los autores, la inexistencia de diferencias significativas en la solicitud de HbA1c entre la consulta presencial y la telemática en el grupo de pacientes sin DM demuestra -traduzco tal cual- el beneficio de la telemedicina en la atención preventiva, aportando un beneficio comparable con un menor coste económico. -A este redactor, le parece un poco atrevido deducir un beneficio en la prevención de la DM analizando sólo el número de HbA1c solicitadas en pacientes sin DM. Sin embargo, traslado aquí, el que para los autores fue su “hallazgo más notable”-

Será interesante conocer en un futuro, los datos comparativos entre las consultas presenciales y las telemáticas sin pandemia de por medio. Esperemos que podamos ver ese estudio en un futuro próximo.

Baughman D, Zain A, Waheed A. Patient Adherence to Hemoglobin A1c Testing Recommendations in Telemedicine and In-Office Cohorts During COVID-19. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2127779. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.27779.


domingo, 7 de noviembre de 2021

Pueden las estatinas influir en la evolución de la diabetes

Pueden las estatinas influir en la evolución de la diabetes

Un tema que pensaba que había quedado aparcado habida cuenta el efecto desproporcionado de los beneficios de las estatinas frente al riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) en aquellos que tienen prescritas las estatinas vuelve a estar entre nosotros.

El macroestudio (por número de pacientes incluídos) "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin"  (JUPITER) con la rosuvastatina mostró en su día que existía un 9% en el riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) en las 90.000 personas que tomaban la rosuvastatina. Metanálisis ad hoc como el de Sattar N et al añadiendo a éste otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no tan numerosos (13 ECA y  91.140 personas) mostró como que había que tratar a 255 pacientes con estatinas  (IC 95% 150–852)  durante cuatro años para detectar un caso de DM2; pero que este riesgo se compensaba por el hecho que en el  mismo período temporal se  evitarían 5,4 muertes por eventos cardiovasculares (EvCV). 

El mecanismo por el que las estatinas incrementarían el riesgo de presentar DM2 se sugirió que tendría que ver con el aumento de la insulinorresistencia al tiempo que  una leve pero progresiva alteración del funcionamiento de las células beta pancreáticas. Todo ello en grado variable según el tipo de estatina. De modo que la simvastatina y la rosuvastatina reducirían la sensibilidad insulínica pero por el contrario la pravastatina la mejoraría.

El tema no es baladí en el paciente con DM2 pues como sabemos los Standards Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) y otras Guías de Práctica Clínica (GPC) como la American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) recomiendan prescribir estatinas a todo paciente con DM2 en prevención primaria, o sea sin EvCV previos, entre 40-75 años y que tuvieran un ≥ LDL-c (low-density lipoprotein) 70 mg/dl lo que incluye prácticamente a todos los pacientes con esta enfermedad en dicho margen de edad.

Y es que, como hemos adelantado, las estatinas incrementarían, aunque inicialmente poco, la insulinorresistencia, los niveles de HbA1c y la glucosa basa (GB); que incluso en algún estudio observacional las estatinas lo elevarían a  una reducción de hasta un 24% de la sensibilidad a la insulina (INS). Un análisis secundario del JUPITER (Ridker PM et al, 2010) mostró un incremento de 0,3% de la HbA1c  en el grupo de la rosuvastatina frente a un 0,22% del grupo control (p inferior a 0,001), pero no en la GB.

De ahí que tengamos la preocupación de que este incremento de la insulinorresistencia pudiera incrementar en la vida real en personas con DM (no distingue tipos) la progresión de su DM (medido en forma de cambios en las dosis de INS, número de antidiabéticos no insulínicos –ADNI-, complicaciones hiperglucémicas…) tras el inicio del tratamiento estatínico en una cohorte de pacientes del  US Department of Veterans Affairs (VA) americano.

Se trata por tanto de un estudio de una gran cohorte retrospectiva de pacientes de más de 30 años que habían sido diagnosticados de DM durante el período de estudio y se les había prescrito estatinas o  un comparador activo en pacientes cubiertos por el VA entre los años 2003-15. La información clínica, demográfica, de exploración física, de laboratorio y de la medicación se recabó del Veterans Affairs health system. 
La intervención tuvo que ver con la iniciación de la utilización de estatinas o de bloqueadores H2 o de inhibidores de la bomba de protones (IBP) que sería el comparador.

Se midió la progresión de la DM2 según la iniciación de la INS, el incremento del número de ADNI, la incidencia de más de 5 mediciones de glucemia ≥ 200 mg/dl o un nuevo diagnóstico de cetoacidosis o diabetes sin control. 
De los 705.775 pacientes elegidos, se crearon  83.022 parejas (77% sin EvCV previos) apareadas según diseño de propensión (propensity-matched design) según utilizaran estatinas o el comparador activo. La edad media de las parejas seguidas fue de 60,1 (11,6) años, el 94,9% (78.712) fueron varones, y el 68,2% de raza blanca.

La progresión de la DM2 ocurrió en el 55,9% de los pacientes que utilizaban estatinas frente al 48,0% del comparador activo o una tasa aleatoria de riesgo odds ratio (OR) de 1,37 (IC 95% 1,35-1,40; P inferior a 0,001).  El OR fue dependiente de la potencia de la estatina, siendo de 1,8 en estatinas de alta potencia, 1,55 en de media, y de 1,45 las de baja potencia.

Cada componente del objetivo primario fue significativamente más alto entre los tratados con estatinas, así el OR según el incremento del número de ADNI fue de  1,41 (p inferior a 0,001), la frecuencia de nuevos tratamientos con INS OR 1,16 (p inferior a 0,001), episodios de hiperglucemia persistente OR 1,13 (p inferior a 0,001) y de nuevos casos de cetoacidosis o de DM no controlada de OR 1,24; p inferior a 0,001.

El análisis secundario demostró que la relación de dosis/respuesta entre la reducción de la LDL-c y la mayor progresión de la DM2.

Concluyen que  la utilización de las estatinas en la vida real en pacientes con DM se asociaría con una mayor progresión de la misma frente a comparador activo en la iniciación del tratamiento con INS, hiperglucemia significativas, complicaciones hiperglucémicas y en el incremento del número de prescripciones de ADNI. Se ha calculado que el número de personas con DM necesarias expuestas a las estatinas para que un paciente altere la progresión de su DM es de trece, lo que no es baladí.
Por ello, en el ratio de riesgo/beneficio de la utilización de las estatinas en pacientes con DM deberían tenerse en cuenta sus efectos metabólicos.

Ishak A. Mansi; Matthieu Chansard; Ildiko Lingvay; et al. Association of Statin Therapy Initiation With Diabetes Progression.  A Retrospective Matched-Cohort Study.  JAMA Intern Med. Published online October 4, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5714

Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, Modi S, Kuusisto J, Laakso M. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015 Mar 10. [Epub ahead of print]

Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M, Glynn RJ. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial.J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. doi:10.1016/j.jacc.2010. 01.020


miércoles, 3 de noviembre de 2021

Declaración de las recomendaciones de la US Preventive Services Task Force en el cribado de la prediabetes y la diabetes de tipo 2

Cribado de la prediabetes y la diabetes de tipo 2

Declaración de las recomendaciones de la US Preventive Services Task Force.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Es conocida la alta prevalencia de prediabetes (PRED) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en nuestro medio. Los pacientes con PRED presentan un alto riesgo de progresar a DM2, actualmente las estimaciones del riesgo de progresión varían mucho, quizá por las diferencias en la definición de PRED o por la heterogeneidad de esta. Lo que sí es seguro es que las intervenciones sobre los estilos de vida (MEV)  como la alimentación y la actividad física han demostrado que en personas con PRED previenen o retrasan la progresión hacia la DM2. Por ello es de vital importancia establecer programas de cribado eficientes que permitan realizar un diagnóstico temprano de PRED y DM2 en adultos asintomáticos.

En 2015, el US Preventive Services Task Force (USPSTF) recomendó el cribado de la glucemia como parte de la evaluación del riesgo cardiovascular (RCV) en adultos de 40 a 70 años con sobrepeso u obesidad. El USPSTF también recomendó que los sanitarios ofrezcan o remitan a los pacientes con niveles  de glucemia alterados a intervenciones intensivas de asesoramiento conductual para promover una dieta saludable y actividad física. 

Para actualizar su declaración de recomendaciones de 2015, el USPSTF encargó una revisión sistemática de la evidencia actual. Esta revisión se centró sobre los beneficios y daños del cribado de la PRED y la DM2 en adultos asintomáticos (no embarazadas), y los beneficios y daños de las intervenciones sobre la PRED y la DM2 detectadas por el cribado o la DM2 de reciente diagnostico (como el asesoramiento conductual centrado en la dieta, la actividad física, los fármacos para el control de la glucemia, la presión arterial -PA- o los lípidos, en comparación con la ausencia de tratamiento o la atención habitual). La revisión también examinó la efectividad de las intervenciones en PRED para retrasar o prevenir la progresión a DM2.

Basándose en los datos que sugieren que la incidencia de DM2 aumenta a la edad de 35 años en comparación con edades más tempranas y en las pruebas de los beneficios de las intervenciones para la DM2 recién diagnosticada, el USPSTF ha disminuido a los 35 años la edad a la que comenzar el cribado.

La USPSTF concluye con moderada certeza que el cribado de la PRED y la DM2 y el ofrecimiento o la derivación de los pacientes con PRED a intervenciones preventivas eficaces tienen un beneficio neto moderado. Los daños de las intervenciones para la DM2 detectada por el cribado o diagnosticada temprano, fueron escasos y no fueron significativamente diferentes en todos los ensayos. Esto es, adelantar la edad de cribado en esta población no les supone un riesgo añadido.

En definitiva: La USPSTF recomienda el cribado de la PRED y la DM2 en adultos asintomáticos de 35 a 70 años que tienen sobrepeso u obesidad (definidos como un índice de masa corporal (IMC)  ≥25 y ≥30 kg/m2, respectivamente).  También recomienda que los sanitarios ofrezcan o remitan a los pacientes con PRED a intervenciones preventivas eficaces. (Recomendación B).

Esta recomendación sustituye a la declaración de recomendaciones del USPSTF de 2015 sobre el cribado de niveles de glucemia alterados y DM2 en adultos asintomáticos. 

No es baladí que los factores de riesgo más importantes para desarrollar PRED y DM2 en adultos son el sobrepeso y la obesidad. Consecuencia de los malos hábitos de alimentación y del sedentarismo  la obesidad está siendo un verdadero problema en nuestra sociedad y cada vez está más presente en pacientes jóvenes. Por ello es lógico pensar que la bajada del dintel de edad en el cribado puede ser resultado de esta epidemia de obesidad a edades tempranas.  Recordar que otras sociedades también aportan su punto de opinión al respecto y no necesariamente coinciden con el USPSTF. 

La Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda el cribado universal de PRED y DM para todos los adultos de 45 o más años, independientemente de los factores de riesgo, y en los adultos que tienen sobrepeso u obesidad (IMC ≥25 o ≥23 kg/m2 en personas asiático-americanas) con uno o más factores de riesgo, independientemente de la edad.
La Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE) recomienda el cribado universal de PRED y DM2 para todos los adultos de 45 o más años, independientemente de los factores de riesgo, y el cribado de las personas con factores de riesgo (independientemente de la edad).

US Preventive Services Task Force, Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, Cabana M, Caughey AB, Davis EM, Donahue KE, Doubeni CA, Krist AH, Kubik M, Li L, Ogedegbe G, Owens DK, Pbert L, Silverstein M, Stevermer J, Tseng CW, Wong JB. Screening for Prediabetes and Type 2 Diabetes: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2021 Aug 24;326(8):736-743. doi: 10.1001/jama.2021.12531. PMID: 34427594. 


domingo, 31 de octubre de 2021

La medicación antidiabética al alta es causa de hipoglucemias

La medicación antidiabética al alta es causa de hipoglucemias

Cuando nuestros pacientes con diabetes (DM), sobre todo mayores, son dados de alta del hospital al haber padecido algún problema importante tenemos una sensación de inquietud. De inquietud pues nuestra experiencia nos dice que se les habrá cambiado el tratamiento, que en muchos casos se les habrá introducido tratamiento mediante insulina (INS), y que con gran probabilidad estarán sobretratados y en riesgo de presentar hipoglucemias. Esta es nuestra experiencia personal.
Y en muchos casos se nos presenta el problema de hacer una descripción de los fármacos prescritos en el hospital y de  la misma INS.

Un poco va de esto este comentario. Algo corriente pero que sorprendentemente no se ha estudiado. 

Hoy comentamos un estudio retrospectivo realizado sobre pacientes ancianos (mayores de 65 años) con DM sin tratamiento con INS  ingresados en el sistema de salud americano del Veterans Health Administration (VHA) con patología no cardíaca entre enero del 2011 y septiembre del 2016.

Se estudió la asociación entre la intensificación del tratamiento mediante medicación hipoglucemiante tras ser dados de alta hospitalaria y unos objetivos como eventos hipoglucémicos, hiperglucémicos, mortalidad, HbA1c al año y la persistencia en la mediación prescrita al alta un año tras ésta.
Se introdujeron los cambios de dosis en la  medicación ya utilizada y la medicación nuevamente prescrita.

En el análisis se utilizó un sistema de aparejamiento según características  (“Propensity scores -PS) con el que generar una cohorte de aquellos que recibieron y los que no recibieron intensificación de su tratamiento hipoglucemiante.
Los objetivos primarios fueron los episodios de hipoglucemia e hiperglucemia grave entre el 30 y 365 días tras el alta; y como objetivos secundarios cualquier causa de reingreso, mortalidad, cambios en los niveles de la HbA1c y la persistencia en la intensificación de la medicación tras un año del alta hospitalaria.
Tras el emparejamiento por PS se analizaron a 5.296 individuos con DM con una edad media de 73,7 (±7,7) años, la mayoría varones (98,4%) y blancos (78,1%), con igual proporción entre los que habían recibido una intensificación terapéutica y los que no al alta del hospital.

A los 30 días del alta los pacientes con intensificación de su tratamiento tuvieron un mayor riesgo de hipoglucemia grave, siendo su hazard ratio [HR] 2,17 (IC 95% 1,10-4,28), pero no del riesgo de hiperglucemia grave HR 1,00 (IC 95% 0,33-3,08) y tuvieron menor riesgo de fallecimiento HR 0,55 (IC 95% 0,33-0,92) (básicamente en aquellos con HbA1c descontrolados, señala el editorial anexa). 

Al año, sin embargo, no se encontraron diferencias en el riesgo de hipoglucemia grave, de hiperglucemia grave, muerte ni diferencias entre los niveles de HbA1c entre los que recibieron intensificación al alta frente a los que no; el HbA1c tras el alta de  7,72 frente a 7,7%, o una diferencia de  0,02% (IC 95% −0,12 a 0,16%).
Lo más interesante es que al año el 48% (591 de 1231) de la nueva medicación oral y el 38,5% (548 de 1423) de las nuevas INS prescritas al alta hospitalaria ya no se dispensaban.

Se concluye que al alta hospitalaria de pacientes mayores con DM un porcentaje no desdeñable de estos tienen cambios en su tratamiento que se asocian con el hecho de duplicar a corto plazo el riesgo de hipoglucemia grave, aunque no de hiperglucemia grave o de la mejora de su HbA1c.

Esto sugiere que el tratamiento al alta hospitalaria no modifica el control de la DM a largo plazo y que con ello la hospitalización no mejora o no interviene como una oportunidad para modificar la inercia terapéutica que se traduzca en un mejor control glucémico ulterior.

A su vez nos indica que los cambios terapéuticos en dicho nivel no eran  necesarios al momento del alta y que se hicieron teniendo en cuenta una hiperglucemia hospitalaria debida al estrés producido por la enfermedad que condujo al ingreso.

Como limitación más importante del estudo y que comentan en la editorial se recetaron pocos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2)  y de agonistas del receptor del glucagon-like peptide-1 (aGLP1) pero si sulfonilureas (SU) habida cuenta que los pacientes incluidos se hicieron mayormente entre los años 2011-16

Rozalina G McCoy, Patrick J O'Connor. Overcoming Therapeutic Inertia in Type 2 Diabetes Care-Timing, Context, and Appropriateness of Treatment Intensification. JAMA Netw Open . 2021 Oct 1;4(10):e2130926. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.30926.

Timothy S Anderson, Alexandra K Lee, Bocheng Jing, Sei Lee, Shoshana J Herzig, W et al. Intensification of Diabetes Medications at Hospital Discharge and Clinical Outcomes in Older Adults in the Veterans Administration Health System. JAMA Netw Open . 2021 Oct 1;4(10):e2128998. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28998.


miércoles, 27 de octubre de 2021

Revisión general (en paraguas) entre la obesidad y la morbimortalidad

Revisión general (en paraguas) entre la obesidad y la morbimortalidad

Realmente la relación entre la obesidad o la adiposidad con morbimortalidad humana no es un tema fácil. Y no es fácil pues es complicado sustraerle todos aquellos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que de una manera concomitante la acompañan. Los estudios hasta el momento han planteado su diseño usando o una aleatorización mendeliana (informan de causalidad) o la propia de estudios observacionales (informan de asociación).

Hoy traemos aquí una revisión utilizando una metodología más acorde y actualizada sobre el particular es la “revisión general o en paraguas” (Umbrella reviews”) de revisiones sistemáticas, metaanálisis.  La diferencia entre las revisiones generales frente a los metaanálisis es que éstos utilizan los estudios originales como fuente fundamental a partir de la cual hacer el análisis mientras que las revisiones generales lo hacen a partir de metaanálisis previos. Unos metaanálisis que por lo general estudian una única asociación clínica (enfermedad coronaria, por ejemplo), en cambio la revisión general utiliza distintos criterios que le permitan tener una visión a vista de pájaro de tema en cuestión, en la que se abordan los diferente componentes de la enfermedad cardiovascular (ECV). 

Con esto se puede hacer una revisión comparativa de los posibles sesgos y de los diferentes resultados permitiendo hacer una estratificación de los mismos según los niveles de evidencia.  En este sentido este estudio ha permitido construir un mapa de asociación-causalidad que permitiera una interpretación epidemiológica plausible de la ECV a partir de estudios realizados mediante aleatorización mendeliana y de estudios observacionales.

Se hizo una revisión sistemática a partir de Google Scholar, PubMed, Embase, y de la   Cochrane Database of Systematic Reviews sobre revisiones sistemáticas y metaanálisis que estudiaran la asociación entre los índices de adiposidad y resultados cardiovasculares (CV) hasta enero del 2021. Los índices incluidos fueron el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de cintura (CC) y el índice (ratio) cintura/cadera (ICCa).  Se incluyeron revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios de cohortes prospectivas y de estudios con aleatorización mendeliana que exploraran la asociación entre los índices de obesidad y los resultados CV utilizando instrumentos genéticos.

En total se introdujeron 12 revisiones sistemáticas y 53 metaanálisis (que incluyeron a 501 estudios de cohortes y 30 millones de participantes) y 12 estudios de aleatorización mendeliana.

Según el análisis el incremento del IMC  se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca (IC), fibrilación auricular (FA), AVC por cualquier causa, AVC hemorrágico e isquémico, hipertensión arterial (HTA), estenosis de la válvula aórtica, embolismo pulmonar y tromboembolismo venoso.

Los resultados de los 12 estudios aleatorización mendelina demostraron un efecto causal directo entre  cualquier índice de obesidad y el AVC.
En cuanto al riesgo de ECV, se incrementó el riesgo relativo (RR) en un 10%, o 1,10 (IC 95%, 1,01-1,21) para el AVC hemorrágico, y un 49% RR 1,49 (IC 95% 1,40-1,60) para la HTA  por cada 5 kg/m2  de incremento en el IMC.

El riesgo de MCC y la mortalidad CV (MCV) se incrementó según la adiposidad  de las cohortes, si bien es cierto que los estudios de  aleatorización mendelina  no demostraron un efecto causal entre ésta y la MCC.

Según este análisis general la alta adiposidad está asociada con un aumento del riesgo de ECV, aunque de manera no concluyente en la mortalidad por cualquier causa (significativa en análisis observacionales pero no en los mendelianos) y el AVC. La mitad de las asociaciones (49%) fueron de alta evidencia siendo consistentes según los sexos y situación geográfica, con algunas matizaciones entre la población asiática (mayor incremento de riesgo MCV) que la norteamericana, y en el AVC que fue bastante heterogéneo según las regiones, básicamente en el AVC hemorrágico. 

Min Seo Kim, Won Jun Kim, Amit V Khera, Jong Yeob Kim, Dong Keon Yon, Seung Won Lee, Jae Il Shin, Hong-Hee Won  Association between adiposity and cardiovascular outcomes: an umbrella review and meta-analysis of observational and Mendelian randomization studies Meta-Analysis Eur Heart J . 2021 Sep 7;42(34):3388-3403. doi: 10.1093/eurheartj/ehab454.   DOI: 10.1093/eurheartj/ehab454

Annika Rosengren. Obesity and cardiovascular health: the size of the problem.  Eur Heart J . 2021 Sep 7;42(34):3404-3406. doi: 10.1093/eurheartj/ehab518.  DOI: 10.1093/eurheartj/ehab518

domingo, 24 de octubre de 2021

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Ultimo borrador del US Preventive Services Task Force (USPSTF) en la utilización de la AAS en prevención primaria cardiovascular

Las recomendaciones sobre la prescripción de la  aspirina (ácido acetilsalicílico, AAS) en la prevención cardiovascular (CV) y en la prevención del cáncer de colon (CaCo) no acaban de estabilizarse.

A nivel CV existe un acuerdo claro en la prevención secundaria, cuando existe un evento CV (EvCV) previo, pues los beneficios superan los riesgos de efectos secundarios,  pero no así en prevención primaria cuando solo existe riesgo CV (RCV) sean bajo,  medio o alto. La aparición de una serie de estudios recientes, que hemos comentado puntualmente en este blog, han hecho variar las evidencias y con ello las recomendaciones.

El estudio  ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events, 2018), en pacientes con riesgo coronario bajo o moderado demostró un riesgo de sangrado  doble en el grupo de la AAS que en el del placebo. En el  estudio Cardiovascular Events iN Diabetes (ASCEND, 2018),  redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con diabetes (DM) y sin EvCV previos pero aumentando a la par las hemorragias. Y el  Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) pacientes mayores de 70 años, señaló como bajas dosis de AAS no mejoraban la supervivencia de personas mayores en prevención primaria. 

Hasta el momento las Guías de Práctica Clínica (GPC) Norteamericanas recomendaban dosis bajas de AAS en prevención primaria en edades entre 40-70 años con alto RCV y sin riesgo de sangrado; pero advirtiendo que no  se prescriban rutinariamente en mayores de 70 o en aquellos de cualquier edad con riesgo de sangrado. En dicho país se recomendaba determinar el RCV mediante ecuaciones de riesgo ad hoc,  como la  Atherosclerotic Cardiovascular Disease Score que estimaría el riesgo a los 10 años de padecer enfermedad cardíaca (ECV) o accidente cerebrovascular (AVC). 

Sin embargo, la USPSTF  en este documento que comentamos, recomienda la ecuación de riesgo de la  ACC/AHA Pooled Cohort; en general, según ésta los beneficios de utilizar la  AAS serían patentes en RCV a partir del 15-20% a los 10 años.

En este sentido nos hemos hecho eco un borrador (esperemos que definitivo) de las recomendaciones de la USPSTF sobre la utilización de la AAS en prevención primaria de la ECV en la que puntualizan aquellas recomendaciones pues apuestan por limitar la utilización de este fármacos según el tipo de población al cual va dirigido.

Según ésta la utilización de la AAS  en la prevención primaria de ECV en adultos entre 40-59 años que presenten un RCV a los 10 años de ECV superior al 10% tiene una eficacia pero pequeña, de ahí que su prescripción debe hacerse de manera individual. De ahí que recomiendan la utilización de dosis bajas de AAS en prevención primaria ECV y del CC entre 50-59 años de edad si existe un RCV de 10% o superior a los 10 años sin un aumento de riesgo de sangrado y con una esperanza de vida de al menos 10 años y el compromiso de tomar una dosis baja de AAS al menos 10 años.
Sin embargo en pacientes mayores de 60 años el  USPSTF afirma con un nivel de certeza moderado que la utilización de la AAS en esta situación no tendría beneficios claros.

Comentan como cohortes como la del Women's Health Study (WHS) (2020) no han demostrado una evidencia suficiente para recomendar dosis pequeñas de AAS para la reducción de la incidencia o la mortalidad por CC.

En cuanto a la dosis más adecuada para este efecto las evidencias (entre 50 a 500 mg/día) no apuntan una dosis por encima de otra de tal modo que la utilización de la dosis más baja (≤100 mg/día)  sería lo más adecuado. Recomiendan los 81 mg/día, que es la dosis más corriente en EEUU.  

Es interesante darse cuenta como valoran la edad del paciente tanto en el RCV, de CC  y del riesgo de hemorragia a la hora de hacer las recomendaciones, y que como éstos últimos al aumentan a nivel absoluto (no relativo) con  la edad  sugerirían suspender la utilización de la AAS antes de los 75 años

Todo ello se basa en una revisión sistemática de la evidencia de la USPSTF  sobre la eficacia de la AAS en la reducción del riesgo de EvCV (infarto agudo de miocardio -IAM- y AVC), la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas sin historia de ECV previa. Y de la misma forma sobre los efectos de la AAS en la incidencia y mortalidad de la CC en pacientes en prevención primaria de ECV, evaluando los riesgos de hemorragia. A partir de esta revisión se hizo un estudio de microsimulación que evaluara el balance de riesgos/beneficios de la utilización de la AAS en prevención primaria estratificado por edad, sexo y riesgo de ECV. 

Parte de esta revisión se hizo sobre 13 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o 161.680 individuos (desde la edad media de 53 años del  Physicians' Health Study  a los 74 años del ASPREE) con diferentes dosis de AAS (lo más frecuente ≤ 100 mg). Según ésta la AAS en prevención primaria de ECV reduce el riesgo de IAM y del AVC pero no de la MCV o de la MCC, y todo ello independientemente de la dosis utilizada.
Se evaluaron los efectos secundarios hemorrágicos de la AAS en  10 ECA de prevención primaria ECV con baja dosis de AAS (≤100 mg/día) demostrando como ésta es capaz de incrementar hasta en un 58% el sangrado del tracto gastrointestinal (GI); y en 11 ECA que de demostró como se incrementaba hasta un 31% el riesgo de sangrado intracraneal frente al grupo control. Si bien es cierto que la AAS no estaba asociada significativamente con un incremento del AVC hemorrágico.

Informaron como el riesgo de hemorragia se manifiesta precozmente tras el inicio con la AAS,  no encontrando diferencias según edad, sexo, raza,  antecedentes de DM o de mayor RCV, aunque si dieron cuenta que este riesgo aumenta en términos absolutos (no en relativos) con la edad, sobre todo en mayores de 60 años.

A partir de esta revisión el  modelo diseñado ad hoc mostró como la AAS en adultos de ambos sexos entre 40-59 años con un RCV a los 10 años ≥ 10% es capaz de producir un beneficio modesto según años de vida ganados ajustados según calidad de vida. En este sentido, entre 60-69 años los beneficios en calidad de vida por años de vida ganados variaron de  ligeramente negativos a ligeramente positivos dependiendo del RCV. Sin embargo, por encima de esta edad, entre 70-79 años la prescripción de AAS se tradujo en una pérdida de años de vida ganados por calidad, independientemente del RCV (incluso por encima del 20%).

Se concluye que la AAS tendría un pequeño beneficio en individuos entre 40-59 años con un RCV  ≥ 10%  que desaparece por encima de esta edad.

Estas recomendaciones están disponibles via on line hasta el 8 de noviembre para que sobre ellas se puedan hacer comentarios o réplicas a las mismas. Tras este período éstas reemplazarán a las recomendaciones que sobre la AAS en prevención de la ECV y del CC hizo el  USPSTF en el 2016.

Draft  Recommendation StatementAspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: Preventive Medication October 12, 2021. Recommendations made by the USPSTF are independent of the U.S. government. 

Sue Hughes. USPSTF Rules Out Aspirin for Over 60s in Primary CVD Prevention. News- Medscape Medical News. October 12, 2021

De Caterina R, Aimo A, Ridker PM. Aspirin Therapy for Primary Prevention: The Case for Continuing Prescribing to Patients at High Cardiovascular Risk-A Review. Thromb Haemost. 2020 Feb;120(2):199-206. doi: 10.1055/s-0039-3400294. Epub 2019 Dec 30.

McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. [Epub ahead of print].

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, Howard G, Pearson TA, Rothwell PM, Ruilope LM, Tendera M, Tognoni G; ARRIVE Executive. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print]


miércoles, 20 de octubre de 2021

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a otros hipoglucemiantes: CVD-real

Resultados cardiovasculares con los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, frente a  otros  hipoglucemiantes: CVD-real

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los clínicos debemos ser cautelosos acerca de generalizar los resultados de los ensayos clínicos (ECA) en nuestra práctica clínica. Los datos del mundo real (RWD), son datos observacionales obtenidos fuera del contexto de ECA generados durante la práctica clínica habitual y la evidencia del mundo real (Real World Evidence -RWE-) desempeñan un papel cada vez más importante en las decisiones de la atención médica.

Analizamos un estudio que realizó un análisis de datos CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), para determinar la asociación entre el inicio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los resultados cardiovasculares (CV), incluidos análisis de subgrupos para examinar cualquier heterogeneidad en los efectos de tratamiento. Se analizaron los registros de salud en 13 países (incluido España y los 3 continentes) para identificar a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que inician el tratamiento con iSGLT2 u otros hipoglucemiantes. 

Los resultados fueron los ratios de riesgo (HR) para la hospitalización de insuficiencia cardíaca (HIC), muerte por todas las causas (MCC), el compuesto de HIC o la MCC, el infarto de miocardio no fatal (IAM) o accidente cerebrovascular no fatal (AVC).

Se identificó un total de 9.631.497 pacientes que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 u otros antidiabéticos durante el período de estudio (2012-2017). Los pacientes que iniciaron iSGLT2 eran más jóvenes, con un mayor uso de estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y diuréticos. La proporción de inicio de iSGLT2 aumentó del 3% en 2013 a aproximadamente el 15% en 2017. Aunque esta proporción sigue siendo baja a pesar de la evidencia de los beneficios de iSGLT-2. Destacan las grandes variaciones globales en la prescripción de los iSGLT2 en los tres continentes. 

Las puntuaciones de “propensy score” fueron con una coincidencia 1:1. Tras el emparejamiento hubo 440.599 nuevos usuarios de iSGLT2 ( dapagliflozina 60%, canagliflozina 20% y empagliflozina 14%) y de otro antidiabéticos (Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 –iDPP4- contribuyó al 25%,   insulina –INS- el 18%, sulfonilureas –SU- el18%, metformina –MET- el 13% y glitazonas –GTZ-  el 11%; otras clases contribuyeron menos del 10%). La edad media fue de 58 años, el 44% eran mujeres y el 31% tenía una enfermedad cardiovascular  (ECV) establecida. El 65% de los pacientes recibieron estatinas, el 69% antihipertensivos y el 76% MET. El tiempo de seguimiento promedio fue de 396 días para la iniciación iSGLT2  y 406 días para la iniciación de otros antidiabéticos. 

Durante el seguimiento hubo 9.121 eventos de HIC. El inicio de iSGLT2 se asoció con un menor riesgo de HIC , un HR 0,66 (IC 95%; 0,58-0,75; p inferior a 0,001). Además 10.252 eventos de MCC, con un HR 0,52 (IC 95%; 0,45 a 0,60; p inferior a 0,001). Para el resultado compuesto de HIC o MCC hubo 17.207 eventos, con un HR 0,60 (IC 95%; 0,53-0,68; p inferior a 0,001). En todos ellos hubo heterogeneidad y hubo asociaciones consistentes en los 13 países.
Para el IAM , hubo 4.880 eventos , un HR 0,85 (IC 95% ; 0,78-0,92; p inferior a 0,001) .
Para el ACV, hubo 9.111 eventos, un HR 0,78 (IC 95%; 0,72 a 0,85; p inferior a 0,001).
No hubo evidencia de heterogeneidad de tratamiento entre países para los resultados de IAM o ACV (p para la interacción superior a 0,07). Independientemente de las características del paciente, incluida la ECV establecida, o región geográfica.

Los puntos fuertes del estudio: es el estudio de efectividad comparativa más grande de fármacos hipoglucemiantes hasta la fecha con más de 880.000 pacientes con propensión emparejada de una población combinada de 13 países con diferentes sistemas de salud. A pesar de representar una población de menor riesgo CV (un 30% con ECV ), se analizaron una gran cantidad de eventos (no sería factible en un ECA) en vista del tamaño de la cohorte del estudio, lo que permitió un poder estadístico adecuado para múltiples análisis de subgrupos. Sin heterogeneidad geográfica en los resultados de los 13 países.

Las limitaciones: a pesar de utilizar técnicas estadísticas sólidas, no se puede excluir la posibilidad de confusión residual no medida (control de factores de riesgo o datos completos de comorbilidad al inicio del estudio, etc.).Los países incluidos en este estudio eran todos de ingresos altos y  por lo tanto, estos hallazgos pueden no ser aplicables a todas las poblaciones de pacientes. En nuestro análisis no se evaluó la seguridad de los fármacos. El seguimiento general fue relativamente corto (poco más de 12 meses) dada la introducción relativamente reciente de iSGLT2. 

Los resultados de este gran estudio de efectividad comparativa con una población más amplia y diversa a nivel mundial complementan y respaldan aún más los beneficios del iSGLT2 para mejorar los resultados CV en una amplia población de pacientes. 

Este estudio fue financiado por AstraZeneca.

Khunti K, Kosiborod M, Kim DJ, Kohsaka S, Lam CSP, Goh SY, Chiang CE, Shaw JE, Cavender MA, Tangri N, Franch-Nadal J, Holl RW, Jørgensen ME, Norhammar A, Eriksson JG, Zaccardi F, Karasik A, Magliano DJ, Thuresson M, Chen H, Wittbrodt E, Bodegård J, Surmont F, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group. Cardiovascular outcomes with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors vs other glucose-lowering drugs in 13 countries across three continents: analysis of CVD-REAL data. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 31;20(1):159. doi: 10.1186/s12933-021-01345-z. PMID: 34332558; PMCID: PMC8325810.


domingo, 17 de octubre de 2021

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado” o efecto herencia, más apropiado en español, es aquel fenómeno por el cual un control estricto glucémico además de prevenir las complicaciones micro y macrovasculares durante el tiempo que se hace el tratamiento intensivo, se prolonga más allá cuando este ya no se aplica; serían unos beneficios a largo plazo, unos réditos que nos depara unos objetivos y un tratamiento ad hoc en el momento que este ya no se aplica.

El documento que comentamos escrito por dos conocidos investigadores Rachel Folz y Neda Laiteerapong resume todas las evidencias al respecto, fueran ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios caso-control o cohortes en la vida real (estudios observacionales); intentando, sin conseguirlo, elucubrar cuales son las causas fisiopatológicas responsables de este fenómeno.

Este fenómeno surgió al investigar, al hacer un seguimiento, de aquellos pacientes de estudios sobre el control metabólico una vez que éstos habían finalizado, y a partir del momento en el que  su HbA1c era idéntica en aquellos que recibieron la intervención en los que se encontraban entre los controles, o sin intervención.

Los datos iniciales provienen de los principales ECA tanto en pacientes recién diagnosticados de  diabetes tipo 1 (DM1) como diabetes tipo 2 (DM2). El primero fue el  Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) iniciado en el 1983 hasta el 1989 y seguido a su vez por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study; de los que hemos hablado en diversos post.

Se trato de un ECA en el que se aleatorizaron a 1.441 pacientes a recibir un tratamiento insulínico (INS) intensivo según objetivo de HbA1c o un control INS habitual. En este se demostró como el control intensivo reducía las tasas de complicacioines microvaculares pero no, o no significativas, las macrovasculares. Unas diferencias que se mantuvieron una vez finalizado el ECA y al año de converger los objetivos metabólicos de las dos ramas estudiadas. Las complicaciones macrovasculares sin embargo tuvieron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 42% (IC 95% 9-63,  p = 0,02)] en la enfermedad cardiovascular (ECV), que persistieron 17 años y algo menos hasta los 30 años RRR 30% (IC 95% 7- 48). 

El otro estudio importante, pero en pacientes recién diagnosticados de DM2 es el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ECA realizado sobre  4.209 pacientes (edad media 53 años) aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional que alcanzó al finalizar el mismo  una RRR  del 25% (IC 95% 7-49, p 0,0099) en las complicaciones microvasculares y un RRR del 16% en las macrovasculares sin alcanzar la significación estadística (p 0,052). Al año los HbA1c en ambos brazos eran similares sin embargo, la RRR del 24% (p  0,001) a los 10 años tras su finalización se mantuvo a nivel microvascular, un RRR del 15% en el infarto de miocardio (IAM) (p  0,01) y un RRR del 13% en la mortalidad por cualquier causa (MCC) (p  0,007).

Otro clásico de intervención multifactorial como es el clásico Steno-2 (Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes) con 160 individuos con albuminuria (edad media de 55 años) seguidos durante 13,3 años; tras la finalización se mantuvo un menor riesgo cardiovascular (RCV) hazard ratio (HR) 0,41 (IC 95% 0,25-0,67; p = 0,02) y menor mortalidad cardiovascular (MCV)  HR 0,43 (IC 95% 0,19-0,94; p = 0,04) y MCC HR 0,54 (IC 95% 0,32-0,89; p = 0,02).

El tema cambia cuando este fenómeno se aplica a pacientes con una DM ya consolidada, con FRCV y/o comorbilidad previa; si bien es cierto que los resultados son variados; así, el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) en 11.140 participantes (edad media de 66 y una DM2 de 8 años de media) contrastando un control intensivo (HbA1c de 6,5%) frente a uno convencional fue capaz de reducir las  complicaciones microvasculares o un HR 0,86 (IC 95% 0,77-0,97; p  0,01), básicamente debido a las tasas de nefropatía HR 0,79 (IC 95% 0,66-0,97; p  0,006). En este sentido, se mantuvieron las tasas de enfermedad renal terminal (ERCT) tras finalizar aún siendo la HbA1c  pareja entre las ramas, siendo el HR 0,54 (IC 95% 0,34-0,85; p 0,007).

El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), sin embargo, con  10.251 individuos (edad media de 62,2 años con una duración media de la DM2 de 10 años) y un brazo de control intensivo con un objetivo de HbA1c de  6 % tuvo que ser interrumpido precozmente (3,5 años) al aumentar las tasas de fallecimientos en el grupo de intervención, no existiendo diferencias en los objetivos CV HR 0,95 (IC 95% 0,87-1,04; p  0,27).  Si que es cierto, ya lo comentamos en otros post, que en un análisis por subgrupos posterior a la finalización (ACCORD Follow-on [ACCORDION] eye study), se demostró una reducción en un 45% en la progresión de la retinopatía diabética (RTDM) odds ratio ajustado (OR) 0,42 (IC 95% 0,28-0,63; p inferior a  0,0001), demostrando un cierto efecto legado microvascular.

El estudio Veterans Affair Diabetes Trial (VADT), por su parte, que ya comentamos,  en 1.791 individuos aleatorizados con DM evolucionada y también en dos ramas demostró una reducción significativa de los EvCV  en un HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99; p = 0,04) en la rama de control intensivo tras 10 años de seguimiento; pero a los 15 años no se encontraron diferencias en las complicaciones macrovasculares HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06; p = 0,23).

Con esto muestran como el efecto legado tras el seguimiento de ECA tras su finalización estaría relacionado con la duración de la DM y a su vez  más con las complicaciones microvasculares que con las macrovasculares.
En cuanto a los estudios en la vida real no hay muchos pero se destaca uno liderado por una de las autoras de esta revisión, un estudio de cohorte retrospectivo de Laiteerapong  et al (2017) encontraron que los pacientes con una DM recién diagnosticada y una trayectoria inicial de HbA1c inestable de 10 años tenían un mayor riesgo de futuros eventos microvasculares, incluso después de ajustar la HbA1c exposición. 

Se trató del seguimiento de una  cohorte (1997 al 2003) de aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años de supervivencia después del diagnóstico, con el objeto de evaluar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados. Todos los pacientes recibieron una atención estándar.  Se incluyeron a  34.737 pacientes en el estudio con un seguimiento medio fue de 13 años (desviación estandard -DE- 1,9 años). La edad  media al diagnóstico fue de 56,8 años (DE 11 años). Según éste  entre  pacientes con 10 años de evolución se demostró que la duración y la intensidad del control glucémico  temprano estuvieron estrechamente asociados con los resultados obtenidos. Los niveles de HbA1c ≥ 6,5% en el primer año después del diagnóstico se asociaron con un mayor riesgo de eventos microvasculares y macrovasculares, y los niveles de HbA1c ≥ 7% se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad.  Estudios parecidos en otros ámbitos (Japón, 1.547 individuos, 56 años y DM de 5,9 años de media, seguidos durante 22 años) llegaron a resultados parecidos (Takao T et al, 2019).

En fin, una revisión interesante sobre un tema que no deja lugar a dudas, y con la que tener una idea global de esta cuestión. De recomendable lectura.

Rachel Folz, Neda Laiteerapong. The legacy effect in diabetes: are there long-term benefits? Diabetologia 2021; 64, 2131–2137 


miércoles, 13 de octubre de 2021

Estudio CVD-Real Catalonia: Resultados con iSGLT2 en nuestro medio (real-world data)

Estudio CVD-Real Catalonia: Resultados con iSGLT2 en nuestro medio (real-world data)

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace al menos 5 años estamos asistiendo a una vasta exposición de resultados en cuanto a los beneficios de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos son mostrados en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) muy controlados y con pacientes seleccionados de acuerdo a unos criterios de inclusión.

En contraposición, los estudios en vida real (real-world data) nos permiten analizar los objetivos expuestos en los ECA previos, así como sus resultados, en “nuestra población real” de forma observacional.  Los estudios CVD-Real CVD-Real (Comparative  Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) han permitido conocer hasta la fecha, el efecto de los iSGLT2 en pacientes de muy diversos países. El estudio que hoy trabajamos desde el blog es el CVD-Real Catalonia, perteneciente a este conjunto de investigaciones con datos en vida real, en este caso de una población del Sur de Europa. Varios de los autores son miembros de la RedGDPS (Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud.).

Se trata de un estudio de cohortes retrospectiva entre los años 2013 y 2016 con datos obtenidos de las bases SIDIAP (Information System for the development of Primary Care Research) y el registro CMDB (Hospital Discharge Records in the National Health System) del Instituto Catalán de Salud (ICS). Se trata de una comparación entre una primera cohorte en tratamiento con iSGLT2 y otra cohorte en tratamiento con otro hipoglucemiante. 

Se incluyeron en cada cohorte 12.917 pacientes con una ratio 1:1. Los iSGLT2 que iniciaron los pacientes fueron dapagliflozina (DAPA) en un 60%, empagliflozina (EMPA) en un 26% y canagliflozina (CANA) en un 14%. -Recordemos que la ertugliflozina (ERTU) aún no estaba comercializada en España para esas fechas-. En la segunda cohorte, se observó que la mayoría del peso del tiempo analizado lo soportaban los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4), la metformina (MET) y la insulina (INS) en torno a un 20-21% cada una.

El paciente tipo analizado fue un varón de 63 años con más de 5 años de evolución de la DM2, una HbA1c de 8,69% y bajo tratamiento con antihipertensivos y estatinas. El 27% de los pacientes incluidos presentaban algún evento cardiovascular (EvCV) previo al iniciar el fármaco y por tanto eran analizados en prevención secundaria. Además, el 6,6% de ellos presentaban enfermedad renal crónica (ERC).

Los resultados observados mostraron beneficios claros en la cohorte de los iSGLT2, mostrando una disminución de la incidencia de los eventos clásicamente estudiados. Se observó una disminución del 41% del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) con un hazard ratio (HR) 0,59 (IC 95% 0,47-0,74). Igualmente se observaron mejoras en cuanto a la incidencia de eventos mayores cardiovasculares (MACE-3) HR 0,62 (IC 95% 0,52-0,74), pero sin alcanzar una mejora significativa para el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal ni el ictus (ACV) no fatal de forma individual. Tampoco se observó una mejora en cuanto a la incidencia de fibrilación auricular (FA).

La variable compuesta por mortalidad cardiovascular (MCV) o IC obtuvo una mejora en el riesgo relativo del 45% con un HR 0,55 (0,47-0,63). Nos faltó, esta vez, el dato aislado de MCV. Asimismo, se alcanzó una mejora de la incidencia de ERC en la cohorte de los iSGLT2, HR 0,66 (IC 95% 0,54-0,80)

El dato quizá más sorprendente se obtuvo en la mejora en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (MCC) con un HR 0,41 (IC 95% 0,31-0,54). Poco más que añadir…
Aunque los autores señalan que la principal limitación del estudio es que se trata de un análisis observacional, esto debe ser así y es intrínseco a los estudios en vida real. En opinión de este redactor, no es una limitación, sino una característica de los mismos. Por un lado, nos aportan mucha información, pero matemáticamente es difícil justificar las mejoras obtenidas con la variable en cuestión (uso de iSGLT2). Señalan igualmente que sería interesante realizar estudios más extensos dado que ahora las guías de práctica clínica (GPC) recomiendan de forma activa el uso de iSGLT2.

En conclusión, los pacientes con DM2 de nuestro medio (real-world data) se benefician de los iSGLT2 al presentar mejoras en cuanto a la MCC, la HIC, la incidencia de ECR y los objetivos compuestos MACE-3 y MCV o IC. Estos resultados expanden los ya observados en estudios previos y apoyan el uso de iSGLT2 en nuestro medio.

Cuídense. 

Real J, Vlacho B, Ortega E, Vallés JA, Mata-Cases M, Castelblanco E, Wittbrodt ET, Fenici P, Kosiborod M, Mauricio D, Franch-Nadal J. Cardiovascular and mortality benefits of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: CVD-Real Catalonia. Cardiovasc Diabetol. 2021 Jul 9;20(1):139. DOI: 10.1186/s12933-021-01323-5.


domingo, 10 de octubre de 2021

La bomba de insulina reduce el riesgo de retinopatía diabética en la diabetes tipo 1

La bomba de insulina reduce el riesgo de retinopatía diabética en la diabetes tipo 1

La retinopatía diabética (RTDM) es la complicación definitoria de la diabetes mellitus (DM) de modo que está relacionada íntimamente con el control  metabólico y el tiempo desde el inicio de la enfermedad. En el paciente con diabetes tipo 1 (DM1) este tiempo empieza desde el momento que la hiperglucemia da la cara dado su comienzo abrupto, pero en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) por lo general antes de su diagnóstico, dado su evolución lenta y progresiva. De ahí que  las recomendaciones en éstos es el cribado de fondo de ojo (FO) al diagnóstico con controles anuales o bianuales y que en el paciente con DM1, en cambio, su inicio se demore.

Los resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ya demostraron en el paciente con DM1 como un tratamiento intensivo con insulina (INS) generaba reducciones superiores al 76% en la incidencia de complicaciones microvasculares. Y es que hoy hablamos de la RTDM pero en el paciente joven y básicamente con DM1, un tema que aunque se piense que está muy estudiado no es así. 

En este estudio se estima la carga de RTDM entre los niños, adolescentes y jóvenes adultos en Estados Unidos (EEUU) en el momento de realizar el cribado retinográfico con el objetivo de identificar los factores asociados con la RTDMa partir de la combinación de datos de dos importante redes de hospitales pediátricos con programas consolidados e importantes de cribado de la RTDM .

La combinación de los datos de ambos consorcios hospitalarios permite extraer conclusiones del grupo más importante en este estrato de edad con diversos grupos raciales con DM1 y DM2 de EEUU. Esta investigación siguió los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del  Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudios transversales. El programa de cribado de RD del  Johns Hopkins University (JHU) Pediatric Diabetes Center se trató de un programa multidisplinar localizado en Baltimore (Maryland).  

Las visitas rutinarias del programa de cribado del JHU Pediatric Diabetes Center se realizaron entre el 3 de diciembre del 2018 y el 1 de noviembre del 2019 en un caso;  y entre 1 junio del 2016 y 31 de mayo 2019 en las 6 clínicas del Baylor College of Medicine (BCM)/Texas Children’s Hospital (TCH) Diabetes and Endocrine Care Center en el otro.

Se realizaron dos imágenes de color por ojo (una en mácula y la otra descentrada) utilizando una cámara retinográfica no midriática (TRC NW400; Topcon Corp en un caso y el AFC-230; NIDEK en el otro).
Se analizaron las imágenes del cribado de 1.610 individuos entre 5-21 años con DM1 y DM2 (308 del centro JHU y 1332 del BCM/TCH center), determinando las imágenes de RTDM y los factores asociados. 

Los 1.640 tenían una edad media de 15,7 (DE 3,6) años, el 52,9% eran del sexo femenino, 1216 (74,1%) tenían DM1 y 416 (25,4%) DM2. De éstos 30,9% eran hispanos, 23,4%  negros no hispanos o Africanos-americanos, 39,5% blancos no hispanos y un 6,3% otras razas. A su vez 558 (45,9%) de los pacientes con DM1  utilizaban bomba de INS mientras solo el 1,2% (5) de los DM2. La RTDM se encontró en 57 de los 1.640 (3,5%).

Los pacientes con RTDM frente a los sin RTDM tuvieron una duración de la DM más larga (como era de esperar) de 9,4 (DE 4,4) años frente a 6,6 (DE 4,4) años (p inferior a 0,001) y una HbA1c media más alta (idem) 10,3% (DE 2,4) frente a 9,2% (DE 2,1)%  (p inferior a 0,001). Hasta aquí nada nuevo.

Sin embargo, lo nuevo y que entronca con la importancia de la variabilidad glucémica en la génesis de la RD,  es que aquellos que utilizan la bomba de INS tuvieron menores tasas de RD una vez ajustada variables como edad, raza, aseguramiento, duración de la DM, y niveles de HbA1c, siendo la tasa de riesgo aleatorio, odds ratio (OR) de 0,43 (IC 95%  0,20-0,93; p  0,03).

En otro sentido, la probabilidad de presentar una RD fue 2,1% más alta en los negros comparada con los blancos, siendo el OR 2,12 (IC 95% 1,12-4,01; p 0,02); sin embargo, esta diferencia no fue significativa al ajustar por variables como la duración de la DM, aseguramiento,  la utilización de bomba de INS o el nivel medio de HBA1c.

Concluyen que aunque la duración de la DM y el  mal control glucémico, algo conocido, estarían asociadas con la RTDM, la utilización de la bomba de INS (en aquellos con DM1) lo estaría a su vez de manera independiente con un  menor riesgo de presentar RTDM; este hecho lo achacan a la reducción de la variabilidad glucémica y un  mayor tiempo en rango euglucémico (porcentaje de tiempo que la glucemia se encuentra entre 70-180 mg/dl).

Aunque en este estudio no se ha demostrado diferencias entre el tiempo desde el diagnóstico entre los DM1 y DM2 en la RTDM; en el SEARCH for Diabetes in Youth study, que comentamos hace algún tiempo, si que se demostró achacándolo en su caso al lapsus de tiempo en el diagnóstico de la DM2 frente al de  la DM1, algo que en este estudio comentado no se dio.

Con todo, lo sorprendente de este estudio fue mostrar como con HbA1c en rango de buen control la utilización de bomba de INS mostraría diferencias en las tasas de RTDM, no así sin embargo se demostró con la utilización de los sistemas de monitorización continua de la glucosa. A su vez se mostró como efecto colateral que aquellos con bombas de INS tuvieron menos ingresos por cetoacidosis.

Michael L Ferm, Daniel J DeSalvo, Laura M Prichett, James K Sickler, Risa M Wolf, Roomasa Channa.Clinical and Demographic Factors Associated With Diabetic Retinopathy Among Young Patients With Diabetes. JAMA Netw Open . 2021 Sep 1;4(9):e2126126. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.26126