domingo, 11 de abril de 2021

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La irrupción de los ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) ha puesto sobre le tapete algunas propiedades cardiovasculares (CV) de los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados, como son los los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4), los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) o los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  y que influyen en el riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes que los consumen. Uno de estos FRCV del que se habla, y del que se tienen algunos datos, pero no del todo estudiado, es la influencia de estos fármacos en la presión arterial (PA).

Hoy traemos aquí una revisión del tema, sobre estas tres principales familias de fármacos.
Y es un tema importante pues el 50% de los pacientes recién diagnosticados de DM2 presentan al mismo tiempo hipertensión arterial (HTA) y va aumentando a lo largo de la vida del paciente. Un FRCV que no siempre esta bien controlado y que es fuente, incluso por encima del control metabólico, el eventos cardiovasculares (EvCV) y de reducción de la esperanza de vida del paciente con DM2.

Los efectos pleiotropicos de los iDPP4, iSGLT2 y de los aGLP1 han sido reconocidos desde hace años en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) y  tuvo un especial énfasis en la  European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases en el 2019. 
Hoy traemos aquí una revisión exhaustiva sobre este tema teniendo en cuenta los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con DM2 y comparando los efectos sobre la PA de las tres últimas familias de antidiabéticos comercializados iDPP4, iSGLT2 y los aGLP1, analizando todo los ECA disponibles, metanálisis de los últimos 15 años teniendo como preferencia aquellos ECA frente a placebo a los efectos de comparabilidad.

1.- Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4)

Como sabemos las DPP-4 inactivan las hormonas incretínicas includía las GLP-1 y la conocida como GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y de ahí sus efectos antihiperglucémicos. Los iDPP-4, conocidos como gliptinas, bloquean dicho encima, incrementando los niveles de incretinas (GLP-1 y GIP) inhibiendo la excreción de glucagón dependiente de la glucosa, incrementando la secreción de insulina (INS), reduce la vaciamiento gástrico y los niveles de glucemia. Por su mecanismo no se asocian a hipoglucemia, o ganancia ponderal y pueden utilizarse en la enfermedad renal crónica tras ajustar los niveles de filtrado glomerular (eFG), menos la linagliptina.
De éstos, los ECANICV  de sitagliptina, saxagliptina, alogliptina estudiaron los cambios en la PA durante el seguimiento. Los metaanálisis realizados a partir de pequeños ECA indican que estos fármacos producen o pequeñas reducciones o tienen un efecto neutral.

La sitagliptina tiene estudio retrospectivo mediante tomas en domicilio (AMPA) y en la consulta (mañana y noche) mostrando reducciones significativas a los 6 y 12 meses tanto en la PA sistólica (PAS) (2,7 mm Hg) como con la diastólica (PAD) (2,2 mmm).
Otros estudios pequeños observacionales y abiertos las reducciones no fueron significativas.
Análisis de 8 ECA con vildagliptina 50 mg mostraron reduciones a de la PAS y PAD a las 24 semanas en 2,7 y 1,6 mmHg respectivamente. Otros estudios aleatorizados y con controles paralelos las reducciones fueron más pronunciadas 25,5/11,0 mmHg.
Con la saxagliptina,  en 6 ECA  pivotales en fase 3 la PA se redujo frente a controles aunque sin diferencias clínicamente significativas (0,5-7 mmHg PAS y 0,5-4 mmHg).
Con la linagliptina un análisis de 6 ECA en pacientes con DM2, HTA y microalbuminura no se encontraron diferencias apreciables entre este fármaco y el placebo.
Con la alogliptina en un subgrupo del EXAMINE en el que se examinaba a un inhibidor de la encima convertidora de la angitensina (IECA) y a los que se le administró de manera aleatoria alogliptina o placebo los cambios fueron parecidos en ambos grupos:

Un metaanálisis de 15 ECA (5.636 pacientes) de iDPP-4 frente al no tratamiento encontró cambios desde el inicio  en 3 mmHg en la PAS y 1,5 mmHg en la PAD.
Con todo, se concluye que en lo que respecta a los iDPP4 su efecto sobre la PA básicamente neutro.

2.- Los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1)

Los aGLP1 son hormonas incretínicas que estimula la secreción de los GLP-1 de las células neuroendocrinas intestinales, estimulando la secreción de INS glucosa-dependiente por las células β-pancreáticas, lo que evita la hipoglucemia. También inhibe la secreción del glucagón retrasando el vaciado gástrico y mediando a nivel central en la sensación de saciedad lo que influye en la regulación del peso corporal.
Su vida media corta, al ser degradados por los DPP-4 limita su utilización, de modo que a partir del descubrimiento del Exendin-4 un péptido aislado del monstruo de Gila (un reptil centroamericano) que activa los GLP-1 sin degradarse por los DPP-4, se abrió el campo para la investigación de fármacos incretín miméticos como análogos o los  aGLP1. Seis aGLP1 han sido aprobados en el tratamiento de la DM2  el exenatide (aprobado 2005/2012), liraglutide (2010), lixisenatide (2016), albiglutide (2014, aunque no comercializado), dulaglutide (2014), y el semaglutide (2017).
Los aGLP1 son efectivos al reducir el peso y mejorar la glucemia y tienen efectos pleiotropicos y cardiovasculares (CV).
La PA, comentan, puede elevarse transitoriamente al inicio del tratamiento del aGLP1 pero en general éstos reducen tanto la PAS como la PAD (menos). 

El EXSCEL con el exenatide, un  ECANICV, 14.752 (73,1% con ECV) pacientes mostró a los 6 meses reducciones de 1,6 mmHg con PAS, pero la PAD aumentó 0,3 mmHg.
Un post hoc del DURATION (exenatide semanal) entre 24-30 semanas redujo la PA en 2,8/0,8 mmHg en PAS y PAD respectivamente.
En cuanto al liraglutide, el LEADER  otro ECANICV en 9.340 pacientes con alto RCV, la reducción fue de 1,2 mmHg en la PAS pero de 0,6 mmHg más alta PAD  a los 36 meses.
En otros ECA como el LEAD-5 en comparación con INS y placebo, la PAS mostró una significación estadística a las 26 solo frente a la INS (4,5 mmHg) pero no frente al placebo.
El lixisenatide con el  ECANICV, ELIXA, 6.068 pacientes con DM2 y evento coronario reciente, la PAS se redujo 0,8 mmHg ( a los 40 meses).
El dulaglutide por su parte, sobre 755 pacientes con DM2  con monitorización ambulatoria de la PA a las 26 semanas redujo la PAS 2,7 mmHg, pero no la PAD que tuvo incrementos de 0,3 mmHg).
En cuanto al semaglutide, el SUSTAIN-6, con 3.297  pacientes con DM2, en la semana 104 la PAS se redujo 2,6 a 1,3 mmHg dependiendo la dosis del fármaco (1 o 0,5 mg). 
En el PIONEER 6 en 3.183 pacientes con DM2 y alto RCV con semaglutide oral (14mg), en la semana 83 la PAS se redujo 2,6 mmHg aunque la PAD fue escasa 0,7 mmHg.

En un metaanálisis al respecto sobre 60 ECA (26.654 pacientnes) y frente a placebo, INS o sulfonilureas (SU) la reducción de la PAS fue de 1,8 a 4,6 mmHg.

Concluyen que los aGLP1 reducen ligeramente la PAS de manera significativa y precoz (a las 2-3 semanas) independientemente de la PAS de inicio y probablemente independiente del grado de control glucémico y de la pérdida de peso. Sobre la PAD los cambios son mínimos. 
Por último, es conocido que la utilización de los aGLP1 incrementa la frecuencia cardíaca (FC) en 2-4 latidos por minuto

3.- los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)

En realidad de las tres clases de familias de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 son probablemente los más potentes de los tres, sin embargo al margen de los ECANICV de los cuatro comercializados (empagliflocina, canagliflocina, dapagliflocina y ertugliflocina) tanto estos como aquellos no tiene estudios en el que la PA sea el objetivo primario de los mismos, de modo que su comparación no queda del todo dilucidada.  

Sin embargo, todos los iSGLT2 han demostrado reducir la PA con rangos que van de 1,2/0,6 y 8,6/4,2 sea en PAS o PAD;  que en monitorización ambulatoria (AMPA) bascula entre 2,4/0,7 y  7,7/2,9 mmHg dependiendo del tipo de iSGLT2 y la dosis de la misma.

En metaanálisis al efecto en medida de consulta la PAS/PAD fue de 2,5–4,0/1,5–2,0 mmHg frente a placebo y en control AMPA 24 horas de 3,8/1,8 mmHg.
Sea como fuere falta estudios head-to-head especialmente diseñados para establecer las diferencias entre este tipo de sustancias, los metaanálisis realizados comparando, por ejemplo iSGLT2 frente a iDPP4 y aGLP1 (Zhang et al) muestran un efecto más potente de las primeras frente a las segundas,  e iguales resultados entre iDPP4 y aGLP1. 

Se concluye que las tres clases de fármacos ADNI tendría diferentes grados de repercusión sobre la PA, siendo los iSGLT2 los que probablemente tendrían algún impacto en el descenso de la misma. Con todo el papel de estos fármacos en el paciente con HTA permanece aún poco claro.

Como crítica, en mi opinión faltan estudios de la linagliptina y el capítulo de los iSGLT2 no se le da la misma importancia (falta de desarrollo) que el resto de familias.

Con todo una revisión a tener en cuenta. 
Visualizable libremente  y en su totalidad desde medscape

Charalampos I Liakos , Dimitrios P Papadopoulos , Elias A Sanidas , Maria I Markou , Erifili E Hatziagelaki, Charalampos A Grassos, Maria L Velliou , John D Barbetseas. Blood Pressure-Lowering Effect of Newer Antihyperglycemic Agents (SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and DPP-4 Inhibitors). Review Am J Cardiovasc Drugs . 2021 Mar;21(2):123-137. doi: 10.1007/s40256-020-00423-z.


miércoles, 7 de abril de 2021

Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años.

Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Clásicamente las personas con diabetes (DM) han presentado una esperanza de vida inferior a los pacientes sin ella. Y es que las altas tasas de incidencia en torno a las morbilidades vasculares, empeoraban drásticamente el pronóstico vital hasta reducirlo en una media de 6 años; o incluso en 12 años si el paciente había presentado previamente un evento cardiovascular (EvCV).

Habiendo dejado atrás desde hace algunos años el objetivo estrictamente glucémico del paciente con DM, el propósito actual es buscar que el paciente esté sinérgicamente controlado. Así, debemos buscar que nuestros pacientes se mueran jóvenes y sanos, lo más tarde posible. Para esta (cada vez menos utópica) empresa, es necesario analizar minuciosamente las causas de mortalidad de nuestros pacientes, e intentar así, prevenirlas. Y de eso trata el artículo que hoy comentamos en el blog

Este estudio es un análisis epidemiológico que une la prevalencia de DM y las principales causas de mortalidad en dichos pacientes, así como en cada paciente apareado al primero y sin DM de base. Para ello, los autores han analizado los pacientes incluidos en la base de datos Clinical Practice Research Data link (CPRD) GOLD de Reino Unido, entre los años 2001 y 2018. 

Fueron incluidos en el análisis un total de 313.907 pacientes con DM (sin diferenciar el tipo) así como el mismo número de individuos sin esta enfermedad apareados en sexo y edad a los primeros. 

Se dividieron las causas de mortalidad en 12 grupos: Infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), otras enfermedades vasculares, causas renales, hepáticas, respiratorias, con relación directa de la DM, heridas, demencia, cáncer asociado directamente a la DM, otros cánceres, y otras causas. Los datos relacionados con la mortalidad fueron extraídos de la Oficina Nacional de Estadística de Reino Unido (ONS).

Es interesante destacar, antes de comenzar con el análisis, el aumento en la prevalencia de DM en tan solo 18 años, siendo en 2001 de 68.319 personas y de 219.547 en 2018 para la misma base de datos. El triple en menos de dos décadas….

Durante el periodo de tiempo analizado, la mortalidad disminuyó en torno al 31% en los pacientes con DM, haciéndolo de forma similar en los pacientes sin DM y manteniendo por tanto la brecha existente entre ambas esperanzas de vida. La diferencia entre ambos casos (con y sin DM) varió entre 12,3 y 11,1 muertes por 1000 persona-año en el periodo estudiado. 

La mayoría de las causas de mortalidad se redujeron, siendo las causas vasculares (IAM, ACV y otras enfermedades vasculares) las que más disminuyeron. En personas con DM, esta mortalidad cardiovascular (MCV) pasó de 18,5 a 7,5 casos por 1000 persona-año (IC 95% -5,9 — -6,1) para varones con DM, y de 19,3 a 7,1 casos por 1000 personas-año (IC 95% -6,4— -6,7) para mujeres con DM. Este descenso es debido principalmente a la mejora de incidencia de IAM fatales, que mejoraron sus tasas de mortalidad en -4.3 y -3,2 puntos absolutos de media cada 10 años para hombres y mujeres respectivamente.
La incidencia del resto de causas de mortalidad fue menor en la mayoría de las causas restantes salvo en la patología hepática y las muertes relacionadas con la demencia. En el primer caso, el aumento es casi anecdótico, y lo atribuyen directamente al aumento de la obesidad. Pero en el caso de las demencias, la mortalidad aumentó de 0,6 hasta 3,8 casos por 1000 personas-año. Este aumento de la incidencia se debe principalmente al incremento de la prevalencia de la DM y a la mejora de las cifras de MCV y por mortalidad por cualquier causa (MCC) según explican los autores. La mortalidad por cáncer, aunque en bruto se vio aumentada, no presentó diferencias significativas entre los pacientes con DM y sin DM.

La diversificación en las causas de muerte de los pacientes con DM (ya no se mueren “sólo” de causas vasculares), podría deberse a la mejora de los controles de los factores de riesgo (FR) como el hábito tabáquico, colesterol, consumo de sal, así como la prevención de las comorbilidades de la DM. Particularmente, Reino Unido introdujo en 2004 un programa para incentivar el cuidado en prevención primaria del paciente crónico desde Atención Primaria (Quality Outcome Framework). Y aunque los primeros análisis del programa no muestran grandes resultados, los autores confían que la mejora de la MCV ha sido gratamente influenciada por esta propuesta. 

En conclusión, parece que los pacientes con DM “han dejado de morirse” por complicaciones vasculares y han diversificado enormemente la causa de muerte hasta verse un aumento de mortalidad relacionada con el cáncer y con la demencia. Harán falta estudios en nuestro entorno para confirmar esta tendencia, pero no se puede negar que son datos alentadores.

Cuídense. 

Pearson-Stuttard J, Bennett J, Cheng YJ, Vamos EP, Cross AJ, Ezzati M, Gregg EW. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar;9(3):165-173. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30431-9. 

Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, Willeit P, Butterworth AS, Bansal N, et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60. DOI: 10.1001/jama.2015.7008. 


domingo, 4 de abril de 2021

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.
Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.
Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 823–33

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

Singh AK, Singh R, Saboo B, Misra A. Non-insulin anti-diabetic agents in patients with type 2 diabetes and COVID-19: A Critical Appraisal of Literature. Diabetes Metab Syndr. 2020 Dec 15;15(1):159-167. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.12.026

miércoles, 31 de marzo de 2021

¿Es posible que los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP1 desbanquen a la metformina como primera opción en la prevención cardiovascular?

¿Es posible que los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de GLP1 desbanquen a la metformina como primera opción en la prevención cardiovascular?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En 1998, el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostró que la metformina (MET) se asocia a una reducción de la mortalidad por todas las causas, del infarto de miocardio (IAM) y a una mayor supervivencia. Desde entonces, las intervenciones sobre el estilo de vida, junto con la MET, son el tratamiento de primera línea en la diabetes tipo 2 (DM2).

En ensayos clínicos (ECA) recientes, algunos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) y agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (arGLP-1) han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV). En consecuencia, hoy en día los objetivos terapéuticos en pacientes con DM2 no deben basarse únicamente en el control glucémico, sino también en la reducción de los eventos CV. De hecho, las recientes directrices recomiendan estos nuevos fármacos en pacientes con DM2 y enfermedad CV o con alto riesgo de sufrir un evento CV (EvCV). Por este motivo, algunos autores han sugerido que estos fármacos pudieran reemplazar a la MET como primera elección. 

El objetivo del trabajo que hoy comentamos fue evaluar la eficacia de los arGLP-1 y los iSGLT-2 administrados sin MET sobre los resultados CV en pacientes con DM2.

Se realizó una revisión sistemática según las normas metodológicas de Cochrane y los resultados se comunicaron de acuerdo con la declaración PRISMA  (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Se incluyeron ECA de pacientes con DM2, en los que se evaluó la eficacia de los iSGLT2 y los arGLP-1 en comparación con otros fármacos hipoglucemiantes y/o ECA que presentaran datos de un subgrupo de pacientes con DM2 sin uso de MET al inicio. El resultado principal fue la reducción del riesgo de cualquier EvCV mayor adverso notificado individualmente o como resultado compuesto.
Se incluyeron en este metanalisis cinco ECA (CANVAS y CANVAS-R, EMPA-REG, EXSCEL, HARMONY OUTCOMES y LEADER) reuniendo 50.725 pacientes con DM2, de los cuales 10.013 no habían recibido MET. Todos los ECA fueron financiados por empresas farmacéuticas.

Más de la mitad de los participantes tenían DM2 desde hacía 10 o más años y más de dos tercios de ellos tenían antecedentes de EvCV o factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (del 65% al 99,9%).
La edad media de los participantes era de 64 años y entre el 64% y el 71% de los pacientes eran hombres. El seguimiento varió entre los ensayos, desde 1,6 años en el estudio HARMONY a 7 años en el estudio EXSCEL.
Todos los estudios incluían un alto porcentaje de pacientes en tratamiento con MET al inicio del estudio, pero informaron de un análisis de subgrupos de pacientes sin MET (ensayos EMPA-REG, CANVAS, HARMONY y LEADER); o realizaron un análisis de los pacientes sin fármacos hipoglucemiantes (estudio EXSCEL). 

Los resultados mostraron que en los pacientes sin MET al inicio, los arGLP-1, en comparación con el placebo, redujeron el riesgo de EvCV significativamente en un 20% (hazard ratio -HR-: 0,80; IC del 95%: 0,71-0,89). Los iSGLT2 también redujeron significativamente el riesgo de EvCV en un 32% (HR: 0,68; IC del 95%: 0,57-0,81).

Esta revisión sistemática tiene algunas limitaciones que están condicionadas por la selección de subgrupos de pacientes incluidos en los ECA. La calidad de las pruebas se calificó de muy baja a baja por los sesgos de selección.
En primer lugar, ningún estudio se diseñó específicamente para centrarse sólo en los pacientes que no recibían MET al inicio del estudio. Los datos se basaron en subgrupos de pacientes que cumplían esta condición. Esta es la razón por la que no se incluyeron todos los estudios relevantes en la revisión.
En segundo lugar, ningún estudio estratificó la secuencia aleatoria para uso de MET al inicio del estudio y no se sabe con certeza si las características de los pacientes incluidos estaban equilibradas. Esto afecta especialmente a los subgrupos con un tamaño de muestra pequeño. Sin embargo, se incluyeron subgrupos con suficiente tamaño para minimizar este posible sesgo. Además,ningún estudio especificó las características basales de la población del subgrupo de pacientes sin MET. En consecuencia, no podemos excluir algunas posibles características diferenciales de la población incluida en esta revisión sistemática.
Además, en la revisión se incluyó un resultado CV compuesto porque, en general, los estudios no informaron de los datos de los EvCV individuales. 

Los iSGLT-2 y los arGLP-1 administrados sin MET al inicio del tratamiento pueden reducir el riesgo de EvCV en comparación con placebo en pacientes con DM2 con un mayor riesgo de EvCV. Sin embargo, es necesario realizar estudios bien diseñados que evalúen la eficacia de estos fármacos en los resultados CV individuales.

Escobar C, Barrios V, Cosín J, Gámez Martínez JM, Huelmos Rodrigo AI, Ortíz Cortés C, Torres Llergo J, Requeijo C, Solà I, Martínez Zapata MJ. SGLT2 inhibitors and GLP1 agonists administered without metformin compared to other glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes mellitus to prevent cardiovascular events: A systematic review. Diabet Med. 2021 Mar;38(3):e14502. doi: 10.1111/dme.14502. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33368612.

American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S111-S124. doi: 10.2337/dc21-S009. PMID: 33298420.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26378978. 

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. Epub 2017 Jun 12. PMID: 28605608.

Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415602. 

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. Epub 2016 Jun 13. PMID: 27295427; PMCID: PMC4985288. 

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27633186. 

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Rydén L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Avezum A, Basile J, Chung N, Conget I, Cushman WC, Franek E, Hancu N, Hanefeld M, Holt S, Jansky P, Keltai M, Lanas F, Leiter LA, Lopez-Jaramillo P, Cardona Munoz EG, Pirags V, Pogosova N, Raubenheimer PJ, Shaw JE, Sheu WH, Temelkova-Kurktschiev T; REWIND Investigators.Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3. Epub 2019 Jun 9. PMID: 31189511.

Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225. PMID: 26630143. 

Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, Chan JC, Choi J, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Marso SP, Öhman P, Pagidipati NJ, Poulter N, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF; EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228-1239. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28910237. 


domingo, 28 de marzo de 2021

La neuropatía inducida por el tratamiento en niños con diabetes

La neuropatía inducida por el tratamiento en niños con diabetes

La neuropatía diabética (NPD) no es un tema que tratemos en exceso, puntualmente se comenta si existen nuevas recomendaciones o algún tratamiento que modifique la evolución de la misma, habida cuenta que una vez iniciada la revisión es cuanto menos difícil por no decir imposible. 

Se ha comentado a esta entidad como una complicación de la hiperglucemia junto con el tiempo que el paciente lleva conviviendo con la diabetes (DM) y menos por lo contrario, situaciones súbitas de hipoglucemia (ciertos tratamientos) en pacientes con una evolución corta. 

En el paciente con DM tipo 1 (DM1) la neuropatía distal periférica (NPDP) se manifestó en el  Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/ EDIC) en el 20% de los pacientes tras 20 años de enfermedad; en cambio en el 10-15% de los DM2  ya se encuentra en el diagnóstico en el UKPDS, aproximándose al 50% a los 10 del diagnóstico.

Se admite que la mitad de las NPDP son asintomáticas de tal modo que su detección precoz permitiría revertirlas (en muy pocos casos) o enlentecer su extensión. 

La NPDP no solo es prioritario de los pacientes con DM2 o DM1 evolucionados si no que también se ha demostrado en aquellos en situación de prediabetes (PRED) lo que complica su abordaje.
A su vez no existen fármacos que actúen sobre la causa subyacente del daño nervioso, básicamente se actúa sintomáticamente y sobre los factores metabólicos causantes o precipitantes de la misma (HbA1c). A grandes rasos la NPDP tiene que ver con el control metabólico, la glucemia aislada, la altura de la persona (longitud nerviosa), el tabaquismo, la PA, el peso corporal y los lípidos sanguíneos. 
El paciente con DM1 según las Guías de Práctica Clínica (GPC) se recomienda extremar el control glucémico pues permite retrasar el desarrollo de  NPDP y de la  neuropatía autonómica (A). Del mismo modo optimizar el control glucémico y el control de otros FRCV  permite enlentecer la progresión de la NPDP en pacientes con DM2 (B y C).


*Hoy hablamos sin embargo de la neuropatía inducida por el tratamiento (NPDIT) la corrección demasiado intensa de la glucemia, que ya fue descrita en el 1933 como una neuropatía somatosensorial dolorosa que se produce por la rápida mejoría en el control glucémico (> 2% de reducción de la HbA1c en tres meses), que se consigue con la insulina (INS), con antidiabéticos no insulinicos (ADNI) o con una restricción dietética abrupta e importante en pacientes con DM1 o DM2.

Se trata de una complicación más frecuente de lo que pensamos pues existen series que afirman que el 11% de los pacientes con NPDP serían realmente situaciones producidas por la NPDIT. Los casos en pacientes con DM pediátricos son infrecuentes en la literatura científica.
La sintomatología que presentan se describe como quemazón, congelación, sensación de hormigueo, escozor o alodinia, simétricos y que empeoran distalmente.
Como factores de riesgo se incluyen una HbA1c superior a 10% (86 mmol/mol), anorexia diabética, pérdida de peso o sexo femenino.

La diferencia entre la NPDIT y la NPDP se encuentra en un inicio abrupto y  una evolución en muchos casos reversible. También la NPDIT puede asociarse con disfunción autonómica y complicaciones microvasculares (retinopatía).

El tratamiento de la NPDIT es semejante al de la NPDP, pudiéndose utilizar la gabapentina (B), los antidepresivos tricíclicos (precaución por sus efectos secundarios) (B), e inhibidores de la recaptación de la serotonina. A diferencia de la NPDT en adultos no se recomienda inicialmente la utilización de opioides tipo el tapentadol o el tramadol (riesgo de adicción y otras complicaciones) (E).
La respuesta al tratamiento es variable y gradual entre los 3-24 meses pero en  ocasiones no se llega a la completa resolución de los síntomas. Ello da cuenta que deberemos ser cautos a la hora de reducción la HbA1c en nuestros pacientes más descontrolados, máxime que utilizamos fármacos cada vez más potentes y objetivos más ajustados.

*El motivo de este post era concienciar sobre esta complicación en niños con DM, dado que aunque en la infancia los NPDIT son extremadamente infrecuentes, estos casos pueden ocurrir como se muestra en estos 7 pacientes pediátricos de la Cincinnati Children's Hospital Medical Center y de Le Bonheur Children's Hospital. 

En estos casos se trataban de pacientes muy mal controlados con HbA1c de 12,1 a más de 14% (109 mmol/mol a más de 130 mmol/mol) en los que se redujo este parámetro más de un 2% entre 1 y 3 meses. Todos ellos, presentaron además complicaciones autonómicas (gastrointestinales, cardiovasculares y genitourinarias) y microvasculares (microalbuminura y retinopatía en más de la mitad).

El objetivo del artículo es la sensibilizar a los sanitarios sobre esta situación que probablemente es más frecuente entre los niños con DM de lo que nos pensamos 

Eirene G Alexandrou, Sarah D Corathers, Amit Lahoti, Jacob Redel, Siobhan Telle, Nana-Hawa Yayah Jones, Ahlee Kim.  Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes in Youth: Case Series of a Heterogeneous and Challenging Complication. J Endocr Soc . 2020 Oct 15;4(12):bvaa154. doi: 10.1210/jendso/bvaa154. eCollection 2020 Dec 1.

Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association.  Diabetes Care. 2017 Jan;40(1):136-154. doi: 10.2337/dc16-2042.


viernes, 26 de marzo de 2021

El semaglutide semanal en la obesidad

El semaglutide semanal en la obesidad 

Las Guías de Práctica Clínica (GPC), básicamente americana, propugnan utilizar la farmacoterapia en el tratamiento de la obesidad cuando el índice de masa corporal (IMC) supera 30 kg/m2 o  27 kg/m2 si existen otras comorbilidades acompañantes.

En este sentido, acaban de salir publicados los resultados del estudio  STEP 1,(Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) un estudio de la semaglutida (sema en adelante) en el tratamiento del sobrepeso u obesidad en pacientes sin diabetes tipo 2 (DM2), y que ya comentamos tras la presentación en la última sesión del EASD 2020.
Como ya hemos escrito en otras ocasiones los tratamientos médicos contra la obesidad en España son escasos, los clásicos que actuaban suprimiendo el apetito como la sibutramina o el rimonabant, fueron retirados del mercado por sus efectos secundarios, y actualmente solo tenemos al  orlistat y a los más recientes fármacos antidiabéticos como la familia de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y a una cierta distancia pero sin una indicación específica a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2).
No hace mucho hablamos de una nueva familia en ciernes los anticuerpos monoclonales humanos que se unen al receptor II de la activina tipo II (ActRII), el conocido como bimagrumab, sin embargo se encuentra en fases iniciales (fase 2) con las que determinar su eficacia y seguridad. 

Los aGLP1 basan su mecanismo en incrementar la sensación de saciedad (reducir el apetito) por diversos mecanismos con lo que ayuda a reducir la ingesta y con ello la cantidad de calorías consumidas. 
Dentro de los aGLP1, el liraglutide,  es el único aprobado con esta indicación,  ha demostrado ser útil en el tratamiento de estos individuos, y a partir del estudio  STEP  del que hicimos una primera aproximación,  también la sema, que incluso sería superior a éste.

Se sabía que la sema a dosis de 1,0 mg subcutáneo (s.c.) semanal era capaz de reducir el peso corporal al disminuir el apetito,  aumentando la saciedad en pacientes con DM2. Y que a estas dosis era capaz de reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) de las personas con DM2 que ya tenían enfermedad cardiovacular (ECV).
Con dosis superiores y en pacientes sin la DM2 el  programa STEP valoró la eficacia de la sema 2,4 mg s.c. semanal en la reducción de peso en personas con sobrepeso u obesidad y sin DM2 que no tuvieran complicaciones relacionadas con éstas.
Se planteó evaluar la eficacia y seguridad en relación al placebo junto con intervención sobre los estilos de vida en la reducción del peso corporal en personas sin DM2.
En este ensayo clínico aleatorizado (ECA) se incluyeron a 1.961 adultos con un IMC de 30 o más ( o ≥27 si coexistía alguna otra condición) que no tenían DM2, y fueron aleatorizados 2:1 a un tratamiento con sema semanal subcutáneo de 2,4 mg o placebo más una intervención sobre los estilos de vida durante 68 semanas.

Los objetivos primarios fueron el porcentaje de persona que sufrieron una reducción de su peso corporal de al menos un 5%. 
Los cambios en el peso corporal desde el inicio a la semana 68 fueron de −14,9%  en el grupo del sema (lo que es muy importante) en comparación con una reducción del −2,4% en el grupo placebo, la diferencia estimada según el tratamiento fue de un porcentaje de  −12,4 (IC 95%  −13,4 a −11,5; p inferior a 0,001). 
Más participantes del grupo de la sema que en el grupo placebo alcanzaron reducciones del 5% o más, 1047 (86,4%) de sema frente a 182 (31,5%) del grupo placebo. O, reducciones superiores al 10%  838 (69,1%) de sema  frente a 69 (12,0%) del placebo. O, más de 15% 612 (50,5%)  frente a 28 (4,9%) en la semana  68, al finalizar el ECA (p inferior a 0,001 en las tres comparaciones).

Como era de esperar el grupo de la sema mejoró significativamente los factores de riesgo cardiovascular (FRCV):  la circunferencia de cintura, la HbA1c, la presión arterial (PA), los lípidos, y marcadores de inflamación como  la proteína C reactiva, y de la condición física frente al grupo placebo (medido por las escalas SF-36 y IWQOLLite-CT), si bien es cierto que por el contrario sufrieron más efectos adversos gastrointestinales (vómitos, diarrea), aunque transitorios. De la misma forma hubo más participantes del grupo de sema que del placebo que interrumpieron el tratamiento debido a estos efectos secundarios 59 [4,5%] frente a 5 [0,8%].
Concluyen que en pacientes con sobrepeso u obesidad sin DM2  la administración de sema una vez a la semana a dosis de 2,4 mg vía subcutánea junto con la modificación de los estilos de vida  se asociarían con una importante reducción del peso corporal (14,9% desde el inicio)..

Esta pérdida ponderal es superior a la modificación de los estilos de vida únicamente (grupo placebo) en 12,4%, y es superior a la observada en otros fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de la obesidad (entre el 4-10,9%), E incluso, un tercio de los participantes del grupo de sema perdieron hasta un 20% desde el inicio, un % parecido al documentado en pacientes sometidos a cirugía bariátrica (CB) entre 1-3 años de la operación. También la sema superó los resultados del único aGLP1 aprobado para esta indicación, el liraglutide a 3 mg inyección diaria y durante más tiempo.
A todo ello se añade la comodidad de una sola inyección semanal.
El estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de la molécula

John P H Wilding, Rachel L Batterham, Salvatore Calanna, Melanie Davies, Luc F Van Gaal , Ildiko Lingvay, Barbara M McGowan, Julio Rosenstock, et al,  STEP 1 Study Group CollaboratorsOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity..  N Engl J Med . 2021 Mar 18;384(11):989. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10.PMID: 33567185 DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

Kushner R F, CalannaS. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5.Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.


martes, 23 de marzo de 2021

La adherencia al tratamiento con insulina según coste económico

La adherencia al tratamiento con insulina según coste económico

 Hace algunos años que nos hemos hecho eco de la preocupación de ciertos países, como EEUU, sobre el precio de las insulina (INS), como un impedimento que impida el cumplimiento terapéutico, la adherencia al tratamiento de muchos pacientes con este régimen terapéutico. 

Bajo el lema “Stand up for affordable insulin” en EEUU se ha tomado conciencia del hecho de que el precio de la INS aumentó  hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU, a consecuencia de la introducción de los análogos de INS, en un país donde gran parte de los ciudadanos se costean parte o  totalmente estos fármacos. Comunicaciones al respecto que de manera recurrente se dan en las distintas reuniones del American Diabetes Association (ADA).

Ciertamente la comercialización de los  análogos de la INS (INSAL) desde el 2000 produjeron  un cambio en el tratamiento del paciente con DM dado que son INS que se ajustan farmacocinéticamente y de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena, lo que a priori las hace más seguras (menos hipoglucemias), pero también más caras. 
Vimos como en un análisis de los datos aportados por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC) (Lipska KJ et al) sobre 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014,  con la que determinar las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran, insulina glargina - IGLA- o degludec) comparados con la Human neutral protamine Hagedorn  -INS NPH- en pacientes con DM2 en la práctica habitual;  mostraron que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL frente a hacerlo con INS NPH no se traduciría en una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico.

*Hoy hablaremos de una comunicación que al final se ha convertido en una carta clínica en el  JAMA Netw Open (Erin Trish et al) sobre los datos de los usuarios de  Medicare, también en EEUU, que con 3 millones de individuos con DM generan un coste de 13,3 millones de dólares ($); al tiempo que el dispendio medio que pagan estos beneficiarios en la INS se ha doblado en la última década, lo que ha activado las alarmas con respecto al cumplimiento terapéutico de una medicación fundamental. 

La infrautilización de la INS relacionada con el coste de la misma  ha sido detectado desde hace algún tiempo, por ello los  Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) tomaron la iniciativa de implementar un programa voluntario (modelo de ahorro para ancianos) con el que limitar el gasto personal de los beneficiarios de la parte “D” (desconocemos a quien incluye)  en esta partida a no más de 35$ por mes a partir del 2021.

Para evaluar los resultados de este programa se compararon los cambios en la utilización de la INSB antes y después de alcanzar el punto en el que los beneficiarios alcanzan el nivel de coste compartido según dos grupos distintos no subsidiados dentro de la parte “D”.
1,- Beneficiarios de planes individuales que su coste compartido puede variar profundamente entre las fases de cobertura; y 2, aquellos, que por el contrario, inscritos en un plan de excepción grupal en el que el coste compartido es bajo y se mantiene razonablemente bajo en las distintas fases de la cobertura.
Utilizando todos los datos correspondientes al Medicare Part D se calculó el gasto medio del desembolso particular en INS basal y la adherencia a la misma según al tipo de plan que estuviera adherido. Para mejorar la comparación entre grupos se restringieron aquellos individuos que no recibieron subsidios por bajos ingresos.

Se calculo el coste medio compartido durante 30 días y se midió la adherencia como el porcentaje de días cubiertos (PDC).
El análisis se hizo en 474.929 personas que utilizaban la INSB, de las cuales 303.616 en plan de coste compartido que variaba y 171 313 en un plan con el coste compartido bajo. 

Los individuos introducidos tenían una edad media de 73,1 (±7,5) años y el 52,6% (159 735) eran varones con un 81,2% (246505) de raza blanca. Las características demográficas eran parecidas según los planes.
Según el plan individual el coste medio compartido en  la INS (además de su equivalente durante 30 días) fue de 50,57 $ (44,40 $) en la fase de cobertura inicial, de 117,10$ (75,65$) en la brecha de cobertura (“coverage gap”) y de  36,86 $ (46,30 $) en  la cobertura catastrófica (“catastrophic coverage”).
En sentido contrario, el desembolso personal medio en dichas fases fue relativamente bajo, de 32,73$ (30,21$), 31,99$ (33,87$), y de  19,73$ (21,42$), respectivamente.

En cuanto a la adherencia a la INSB los beneficiarios de planes que finalizaban el año en la fase de brecha de cobertura  redujo la utilización de la INSB en 5,4 puntos relativo a su uso en fases de cobertura inicial (la  PDC media fue de 62,1% en la brecha de cobertura frente a 67,5% de la cobertura inicial).
En sentido contrario aquellos captados en el plan del empleador incrementaron su brecha de cobertura de PDC a 72,9% frente a 70,1%. 

En el plan de cobertura catastrófica estos patrones cambiaron.
En fin, este estudio intenta demostrar  que el gasto personal dedicado a la INSB se incrementó  en el plan individual de brecha por cobertura que se asoció a su vez con una reducción sustancial de la adherencia de algunos de sus beneficiarios.

Limitar el gasto personal a la INSB a 35$ por mes que propone el modelo de ahorro para personas mayores reducirá sustancialmente el coste compartido de las personas que utilizan INSB en el plan de brecha por cobertura, y probablemente mejorará la adherencia terapéutica.
Este estudio sugiere, faltarían más estudios al respecto, que el coste de acceso a la INSB influiria en la adherencia a la misma.

Erin Trish, Katrina Kaiser, Geoffrey Joyce.  Association of Out-of-Pocket Spending With Insulin Adherence in Medicare Part D. JAMA Netw Open . 2021 Jan 4;4(1):e2033988. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33988. 

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

https://professional.diabetes.org/meeting/scientific-sessions/78th-scientific-sessions
ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica


domingo, 21 de marzo de 2021

COVID-19: Más sobre los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la COVID-19

COVID-19: Más sobre los  inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona  y la COVID-19

El tema de los  inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y la infección por el SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Severo)-CoV-2 (en adelante COVID-19)  no acaba de finalizar, pues se siguen publicando revisiones de la evidencia.
Sabemos que los pacientes que clínicamente padecen la  COVID-19 tienen mayor edad, enfermedades cardiovasculares (ECV), diabetes (DM) e hipertensión arterial (HTA) y esto les incrementa el riesgo de hospitalización, ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y de fallecimientos.
El común denominador de esta situación es la mayor proporción de unos receptores que  utiliza el virus de la COVID-19 para introducirse en las células, los conocidos como ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2)  unas aminopeptidasa transmembrana tipo 1 se encuentran en las superficies celulares de sistema gastrointestinal, corazón, riñones, vasos sanguíneos y en las células de los pulmones. Estos receptores son capaces de convertir la angiotensina 1 a partir de la angiotensina 2. Esta produce vasoconstricción , efectos proinflamatorios, profibróticos, al contrario que la angiotensina 1 tendría efectos antifibróticos, antiproliferativos, vasodilatadores, diuréticos y efectos natriuréticos.

Por tanto el eje ACE2-angiotensina sería protector de la insuficiencia cardíaca (IC), la arritmia, la trombosis, la hipertrofia miocárdica  y la disfución vascular.
Las conocidas como proteína S (spike protein, S-protein) es fundamental en la cubierta del virus para introducirse en las células, replicarse y transmitirse de célula a célula.
De ahí que el incremento de la expresión de los receptores  ACE2 aumentaría el riesgo de infección del COVID-19 en los pulmones y otros tejidos.

Los RAAS que utilizamos son los  inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) que afectaría parcialmente a la produción de angiotensina II (40%) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) bloquean la acción de ésta en el receptor.

Con todo, faltan estudios que detallen los efectos de ambos la expresión de dicho receptor a nivel pulmonar.
Y ya vimos el estudio de Mehta N et al publicado en JAMA Cardiol sobre 18.472 pacientes con  una edad media de 49 años, y según un análisis por ponderación de puntuación no se demostró una asociación significativa entre los individuos que tomaban  IECA o los ARAII y la probabilidad de  positividad del COVID-19, la tasa de riesgo aleatoria odds ratio (OR) fue de 0,97 (IC 95% 0,81-1,15).

Otro estudio, el de  Mehra MR et al publicado en N Engl J Med en  población de 8.910 pacientes  con COVID en la ciudad de  Boston tras hacerse eco de que la  muerte hospitalaria  se daría mayormente en una edad superior a los 65 años y la presencia de enfermedad cardiovascular (ECV) subyacente, no encontraron un mayor riesgo  asociado a la utilización de IECA (2,1% frente a  6,1%; odds ratio -OR- 0,33; IC 95% 0,20 a 0,54) o ARAII  (6,8% frente a 5,7%; OR 1,23; IC 95% 0,87 a 1,74). Así como de las estatinas (OR 0,35).

Otros estudios como el de Mancia et al en Italia sobre 6.272 pacientes con COVID+ frente a 30.759 controles  tanto la utilización de los  IECA como de los  ARAII no estuvo asociado con mayor riesgo de infección por COVID-19, el OR 0,95 (IC 95% 0,86 a 1,05) o  una evolución grave de la enfermedad OR 0,83 (IC 95% 0,63 a 1,10) para ARAII y  de 0,91 (IC 95% 0,69 a 1,21) para IECA.

Un estudio español realizado en Madrid por  de Abajo et al y publicado en Lancet sobre 1.139 casos diagnosticados de COVID-19 y 11,390 controles mostró como la utilización de RAAS no se relacionó con un aumento en el riesgo de ingreso hospitalario o de mayor gravedad de su evolución y complicaciones, UCI o fallecimientos.

El estudio de Reynolds HR et al, por su parte,  en individuos COVID + y tambien  utilizando un sistema por ponderación de puntuación en una población 12.954 personas  de las cuales 5.894 (46,8%) eran positivos, no se encontraron asociación entre la medicación antihipertensiva y el incremento de positividad del COVID-19 ni en la evolución adversa de la enfermedad.

Se concluye que al margen de las explicaciones fisiopatológicas de los receptores ACE2 la utilización de los  RAAS no modifica ni a favor (efectos de protección del pulmón) ni en contra (contagio y evolución) la enfermedad por la COVID-19. Esto ha hecho que varias sociedades científicas se hayan pronunciado en contra de modificar o suprimir la utilización de estos fármacos antihipertensivos. Con todo y así, los autores apuestan por hacer estudios de mayor calado que aporten más evidencias al respecto.

Ahmed Abdalazim Dafallah Albashir. Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Inhibitors and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) South Med J . 2021 Jan;114(1):51-56. doi: 10.14423/SMJ.0000000000001200.

Mehta N, Kalra A, Nowacki AS, Anjewierden S, Han Z, Bhat P, Carmona-Rubio AE, et al. Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 5. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1855. [Epub ahead of print]

Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. doi: 10.1056/NEJMoa2006923. [Epub ahead of print]

Francisco J de Abajo , Sara Rodríguez-Martín , Victoria Lerma , Gina Mejía-Abril , Mónica Aguilar , Amelia García-Luque, et al, MED-ACE2-COVID19 study group. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. Lancet . 2020 May 30;395(10238):1705-1714. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31030-8. Epub 2020 May 14.

Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, Troxel AB, Iturrate E, Johnson SB, et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N Engl J Med. 2020 May 1. doi: 10.1056/NEJMoa2008975. [Epub ahead of print]


miércoles, 17 de marzo de 2021

Actualización del tratamiento de la insuficiencia cardíaca: 10 cuestiones fundamentales sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.

Actualización del tratamiento de la insuficiencia cardíaca: 10 cuestiones fundamentales sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia de la insuficiencia cardíaca (IC) está aumentando rápidamente. La IC es una enfermedad que consume sustanciales recursos sanitarios, causa una morbilidad considerable y mortalidad, y afecta en gran medida la calidad de vida.

Analizamos el documento del American College of Cardiology (ACC). 

Desde el 2017 se han desarrollado nuevas terapias para la IC con fracción de eyección reducida (ICFER) que amplían el arsenal para su tratamiento. En particular, la emergencia de los inhibidores de la Neprilisina y de los  Receptores de Angiotensina 2 (INRA), y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han cambiado el panorama de manera importante. El objetivo de este documento es proporcionar un marco para las muchas decisiones requeridas en la gestión de pacientes con ICFER.  

1. Cómo iniciar, agregar o cambiar terapias a nuevos tratamientos para ICFER.
Las terapias establecidas incluyen: los INRA, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y los antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (IECA/ARA II), betabloqueantes (BBs) , diuréticos de asa, antagonistas  de los receptores mineralocorticoides (ARM), la hidralazina/dinitrato de isosorbida e ivabradina. Con la excepción de los diuréticos de asa, todas las terapias han demostrado mejorar los síntomas, reducir las hospitalizaciones y / o prolongar la supervivencia. 

El comité recomienda que se debe iniciar INRA / IECA / ARA II o BBs.
En algunos casos, pueden darse al mismo tiempo.
Toda terapia debe empezar con dosis bajas e ir aumentando hasta la dosis objetivo cada dos semanas, que será la máxima tolerada o la alcanzada en los ensayos clínicos.
El Inicio de un INRA / IECA / ARA II a menudo se tolera mejor cuando el paciente todavía está congestionado mientras que los BBs se toleran mejor cuando el paciente tiene menos congestión ("seco") con una frecuencia cardíaca (FC) en reposo adecuada.
 Antes de iniciar la ivabradina, la dosis de los BBs debe optimizarse y aumentarse para la dosis objetivo siempre que la bradicardia excesiva no sea un asunto.

Indicaciones de uso de un INRA: ICFER (FE menor o igual a 40%) , clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA)  en lugar de un IECA o ARA II.

Indicaciones de uso de ivabradina: ICFER (FE menor o igual a 35 %), con la dosis máxima tolerada de BBs y clase II o III de la NYHA .

Indicaciones de uso de un iSGLT2: ICFER (FE menor o igual a 40%) con o sin diabetes (DM), clase II-IV de la NYHA.

Debemos lograr un control óptimo dentro de 3 a los 6 meses de un diagnóstico inicial de IC (sin embargo, este cronograma rápido puede no ser logísticamente factible para algunos pacientes). 

2. Cómo lograr una terapia óptima con múltiples fármacos para la IC.
En algunos casos, puede que no sea posible conseguir las dosis objetivo alcanzadas en los ensayos clínicos (ECA); la alteración de la función renal y/o la hiperpotasemia son barreras comunes para la iniciación y la titulación.

Las dosis de los BBs deben ajustarse en un paciente sin evidencia de IC descompensada y sin contraindicaciones para las dosis.
Para aquellos que toman un INRA, las dosis se pueden aumentar cada 2 semanas para dar tiempo a adaptarse al efecto vasodilatador mientras también se monitorea la función renal, el potasio y especialmente la presión arterial.
No es necesario alcanzar el objetivo o la dosis máxima tolerada de otros medicamentos antes de agregar el ARM.
Hay pocos datos para abordar la combinación de un INRA y un iSGLT2. Sin embargo, tanto en estudio Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca (DAPA-HF) como el EMPagliflozin outcomE tRial  in Patients With chr OnicheaRt Failure With Reduced Ejection  Fraction (EMPEROR-Reduced),el beneficio del iSGLT2 fue consistente en pacientes ya tratados con un INRA y un metaanálisis de los 2 ECA confirma este hallazgo.
La terapia indicada por hidralazina y el dinitrato de isosorbida debemos tenerla presente en pacientes que no respondan al resto de tratamientos de base, dado los beneficios de esta combinación (43% de reducción relativa en la mortalidad y una reducción relativa del 33% en la hospitalización por IC). 

3. Cuándo derivar a un especialista en IC.
La  derivación incluyen síntomas persistentes o que empeoran, eventos clínicos adversos u otras características que sugieran que el paciente tiene un alto riesgo de progresión de la enfermedad o muerte. Todos los enfoques deben centrarse en el paciente, utilizar la toma de decisiones compartida e implican la comunicación entre especialidades.

4. Cómo abordar los desafíos de la coordinación de la atención. 

5. Cómo mejorar la adherencia a la medicación
.La adherencia del paciente es fundamental para la eficacia terapéutica. Estimaciones de la no adherencia en pacientes con ICFER varía del 20% al 50%, con alguna diferencia por fármaco. Además de la no adherencia, una gran proporciónde pacientes no reciben las dosis objetivo/efectivas de terapias médicas. 

6. Se necesita cohortes específicas de pacientes: adultos mayores y frágiles.
Los adultos mayores, especialmente los muy ancianos representan otro enigma para el tratamiento de la IC. Las dosis óptimas para pacientes mayores pueden ser inferiores a los estudiados en los ECA o tolerados en pacientes más jóvenes. La fragilidad aumenta el riesgo de IC y, cuando la IC es ya presente, exagera tanto la morbilidad como la mortalidad.

7. Cómo gestionar los costes de sus pacientes y los  medicamentos.
La carga económica de la IC es sustancial. Después de los costos hospitalarios, los medicamentos son el segundo costo más importante para los pacientes, que representa el 15% de los costes directos. La barrera financiera se ve agravada  por el hecho de que la mayoría de los pacientes con IC también tienen varias comorbilidades que requieren medicamentos adicionales.

8. Cómo gestionar la creciente complejidad de la IC.

9. Cómo manejar las comorbilidades comunes.
La IC es un síndrome complejo típicamente asociado con múltiples comorbilidades. Ningún ECA ha evaluado específicamente el potencial de un mayor beneficio o riesgo excesivo de terapias entre pacientes con multimorbilidad. 

10. Cómo integrar los cuidados paliativos.
Los avances en la atención han retrasado la progresión de la enfermedad pero rara vez conducen a una cura. En esta fase debemos centrarnos en garantizar el confort del paciente y acompañar y dar apoyo a los cuidadores. El control de los síntomas para reducir los efectos secundarios del tratamiento. 

Uno se toma la libertad de dar lectura a lo bueno de nuestro algoritmo recientemente publicado con sus recomendaciones y aplicabilidad en nuestra consultas. 

Writing Committee, Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, Breathett K, Butler J, Davis LL, Fonarow GC, Ibrahim NE, Lindenfeld J, Masoudi FA, Motiwala SR, Oliveros E, Patterson JH, Walsh MN, Wasserman A, Yancy CW, Youmans QR. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):772-810. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.022. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33446410.

Adán Gil F, Barrot de la Puente J, Cebrián-Cuenca A, Franch-Nadal J, Pardo Franco JL,Ruiz Quintero M y Torres Baile JL. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Practica2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03


domingo, 14 de marzo de 2021

¿Aumenta el tratamiento con insulina el riesgo de eventos cardiovasculares?

¿Aumenta el tratamiento con insulina el riesgo de eventos cardiovasculares?

Está admitido que la diabetes (DM) aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) y clásicamente se ha admitido que esta enfermedad supone entre dos o tres veces más probabilidad de padecer en enfermedades cardiovasculares (ECV), sea arteriopatía periférica, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca (IC). También es conocido que los diversos fármacos antidiabéticos puede modificar este RCV, aumentándolo o reduciéndolo, de modo que desde el 2008 la Food and Drug Administration (FDA) obliga a los fabricantes a realizar estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo con las que garantizar que estos nuevos fármacos no aumentarán el RCV de los pacientes que los consuman.

En este sentido, tanto los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) han demostrado mejoras en el RCV de los pacientes que los utilizan; sin embargo otros antidiabéticos como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4   (iDPP4) tendrían un efecto neutro. La cuestión sin embargo que permanece sin contestación es que ocurre si el paciente además se le está administrando insulina (INS), ¿aumenta el RCV?. Existen estudios como el de Cosmi et al que concluyen que aumentaría el riesgo de muerte y de hospitalización por IC.  Otros estudios como el de Mendez et al en base a datos poblacionales del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) también concluyen que  la INS incrementaría la mortalidad, los eventos CV (EvCV) y la enfermedad renal crónica (ERC).

Es por ello que no sería descabellado estudiar a aquellos pacientes que dentro de los estudios de no inferioridad CV con diferentes moléculas antidiabéticas están tomando INS al inicio del ensayo clínico (ECA) y evaluar los resultados. De ahí que este metaanálisis que comentamos se proponga estudiar este objetivo, el riesgo de EvCV con  la combinación de los nuevos antidiabéticos y la utilización de INS en ECA de no inferioridad CV de los nuevos fármacos comercializados.

Para ello se hizo una búsqueda de ECA de no inferioridad CV  en PubMed y Google Scholar entre 2010 y 2019, sobre fármacos antidiabéticos de nueva comercialización, encontrando 12 artículos, de los cuales 8 informaban de la utilización de INS en alguna parte de la población estudiada. Se valoró que compararan las tasas de EvCV en el grupo que tomaba INS añadido a su tratamiento y aquellos otros sin la INS.

Se incluyeron al final 8 ECA los ya conocidos por nosotros por los acrónimos: DECLARE, EMPA-REG, EXSCEL, HARMONY, LEADER, SUSTAIN-6, EXAMINE, y SAVOR-TIMI.
En total se incluyeron a 82.904 pacientes, de los que 37.372 utilizaban INS y 45.552 no.

Los EvCV del grupo con INS con los nuevos antidiabéticos fue inferior al que utilizaba INS con placebo al inicio del estudio, siendo el riesgo relativo (RR) de 0,93 (IC 95% 0,88–0,98) frente a los que utilizaron placebo e INS. El análisis de sensibilidad mantuvo la significación estadística RR 0,89 (IC 95% 0,84–0,95). Esto demostraría la eficacia de los iSGLT2 y los aGLP1 añadidos a la INS, aunque sería inferior sino utilizaran INS.

Sin embargo, el análisis mostró que el RR combinado entre aquellos que tomaban INS frente a los que no al inicio del tratamiento fue de  1,52 (IC 95%  1,43 a 1,62),  manteniendo la significación estadística tras el estudio de sensibilidad, RR 1,46 (IC 95% 1,35–1,57),  lo que como primera impresión se mostraría que la utilización concomitante de la INS aumentaba el riesgo de EvCV.

De modo que en pacientes (la mayoría de alto RCV) incluidos en ECA de no inferioridad CV la adicción de INS a su tratamiento reciente incrementaría el riesgo de EvCV. Sin embargo, la adicción de los nuevos fármacos (sea iSGLT2 o aGLP1) modificaría el riesgo de nuevos EvCV, aunque menos que si no tomaran INS.   
Con todo, pudiera haber un sesgo de selección o de indicación al tener los pacientes que tomaban INS al inicio mayor duración de su DM, peor control de la misma, mayor RCV o más complicaciones que el resto.

Joanna E Khatib, Yixue Shao, Lizheng Shi, Vivian A Fonseca. The Association Between Baseline Insulin Treatment and Cardiovascular Events: A Meta-Analysis. J Endocr Soc . 2020 Dec 31;5(2):bvaa193. doi: 10.1210/jendso/bvaa193. eCollection 2021 Feb 1.

Mendez CE, Walker RJ, Eiler CR, et al. Insulin therapy in patients with type 2 diabetes and high insulin resistance is associated with increased risk of complications and mortality. Postgrad Med. 2019;131:376-382,

Cosmi F, Shen L, Magnoli M, et al. Treatment with insulin is associated with worse outcome in patients with chronic heart failure and diabetes. Eur J Heart Fail. 2018;20(5):888-895. 

miércoles, 10 de marzo de 2021

Predisposición a los dispositivos de monitorización remota en el manejo de la diabetes.

Predisposición a los dispositivos de monitorización remota en el manejo de la diabetes.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Los dispositivos de monitorización remota (DMR) son sensores que captan datos fisiológicos y conductuales del usuario y que pueden ser enviados de forma directa al profesional sanitario como complemento de las mediciones analíticas o físicas que se pueden recoger en consulta. Sin duda alguna, es innegable que esta tecnología se inmiscuye en nuestro día a día o limita nuestra intimidad. Por otro lado, es esta tecnología la que nos permite avanzar a pasos agigantados sobre el control y cumplimiento de las directrices marcadas para el cuidado de las enfermedades crónicas. Su versión más comercializada y por tanto más extendida, son los wearables (también llamada tecnología vestible). El más común de ellos es probablemente las pulseras de registro de actividad física o su versión simplificada, los cuentapasos. 
Aunque ampliamente extendidos y a un precio cada vez más asumible, la predisposición de ciertos pacientes para adoptar este tipo de dispositivos no siempre es muy alta. En lo relacionado con las hipoglucemias (que será unos de los temas a analizar), el miedo a ellas por parte de algunos pacientes, predispone en gran manera su temeridad a la hora de usar nuevas formas de medición de glucemias. Más si cabe, si estás son ofrecidas de manera hipotética como veremos en el estudio.

El artículo que hoy comentamos es un análisis descriptivo mediante la realización de encuestas sobre las preferencias de los pacientes con diabetes tipo 1 y 2 (DM1 y DM2) en cuanto a la predisposición de adoptar DMR relacionados con su enfermedad. Para ello, los autores han planteado 36 escenarios hipotéticos que recogen diversas situaciones en lo relacionado a 3 ítems. 

El primero versa sobre el parámetro a analizar (glucosa, alimentación y/o actividad física). Junto a este primero, se plantean cuestiones sobre la manera de monitorizar (obtener los datos en la consulta del profesional u obtenerlos en tiempo real; y que esos datos sean analizados por un profesional o por una inteligencia artificial), y sobre el manejo de los resultados (por entidades públicas o privadas).
Para la realización del estudio fueron encuestados 1010 pacientes de 30 países diferentes entre los meses de febrero y julio de 2019. 
El objetivo principal del estudio fue valorar la efectividad mínima que debía tener un dispositivo electrónico en cuanto a la reducción de las hipoglucemias y a la prevención de complicaciones oftalmológicas, para adoptarlo en su día a día. 
En total, fueron valorados 2860 escenarios posibles.

El paciente tipo fue una mujer francófona, de 57 años con DM1 en tratamiento con una pauta bolo-basal. El 5% de los encuestados precisaron de ayuda en el último mes para resolver al menos una hipoglucemia. Un gran parte de los participantes (57%) usaban herramientas de monitorización digital en su día a día, y el 26% ni lo usa, ni tiene intención de hacerlo en un futuro.

Del total de escenarios analizados aproximadamente una tercera parte de los pacientes exigirían de una efectividad mucho mayor que su dispositivo actual para cambiar en cuanto a la prevención hipoglucemias. Por otro lado, el 65% de los encuestados tan sólo pedirían que el dispositivo fuera al menos como el anterior. Los principales factores que influyeron en las respuestas de los encuestados fueron la intromisión percibida en la intimidad del paciente y la existencia de una pauta insulínica (INS), tanto en pautas bolo-basal como en infusión continua (bombas de INS).

Los resultados obtenidos fueron similares en cuanto a los dispositivos de prevención de complicaciones oftalmológicas. El 35% precisaba de una efectividad mucho mayor que su dispositivo previo y el 65% de al menos la misma efectividad que el previo. Los factores que influenciaron las respuestas de los pacientes fueron la intromisión del dispositivo en su día a día, la preocupación por las complicaciones futuras y, de nuevo, el uso de INS.

En líneas generales, los pacientes sin INS precisaron de una efectividad menor que los insulinizados para adoptar el nuevo dispositivo. Los autores relacionaron este recelo con la temeridad que suponen las hipoglucemias, tal y como comentábamos en la introducción del post. Igualmente, es interesante destacar que los dispositivos de monitorización de alimentación en tiempo real fueron evaluados como indeseables, porque los encuestados se sintieron juzgados sobre el manejo de su DM de manera directa. 

En resumen, los DMR más intrusivos precisan de mayores beneficios objetivables en cuanto a prevención de hipoglucemias o de complicaciones oftalmológicas, para ser adoptados por los pacientes. Además, las preferencias del usuario deberían tenerse en cuenta a la hora de diseñar nuevas herramientas de salud digital, así como las de los profesionales que las recomiendan.
Los autores creen que serán necesarios estudios experimentales ulteriores para analizar la adopción de los DMR en un contexto real y con dispositivos reales. Así mismo, destacan la necesidad de crear planes de educación terapéutica para la adopción y manejo de dispositivos que puedan ofrecer grandes beneficios en cuanto a la salud del paciente de manera probada. Y es que los DMR no dejan de ser un futuro muy presente.

Cuídense.

Oikonomidi T, Ravaud P, Cosson E, Montori V, Tran VT. Evaluation of Patient Willingness to Adopt Remote Digital Monitoring for Diabetes Management. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033115. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33115


domingo, 7 de marzo de 2021

La acción de los aGLP1 y los iSGLT2 según el riesgo cardiovascular

La acción de los  aGLP1 y  los iSGLT2 según el riesgo cardiovascular

De vez en cuando hacemos revisiones de las últimas dos familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) que más han aportado en la prevención cardio-renal del paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) y los y  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).

Y es que la DM2, como es conocido tiene un riesgo aumentado tanto a nivel cardiovascular (CV) como renal de modo que todos aquellos ADNI que aporten un valor añadido en este campo son bien recibidos. La realidad, como todos conocemos, es que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) y dentro de ellas los Standards of Medical Care del American Diabetes Association (ADA) posicionan a estas dos familias de fármacos para el manejo de la DM2 en pacientes con enfermedad CV (ECV) o renal que no han alcanzado sus objetivos glucémicos. Las GPC de sociedades de cardiología como la de European Society of Cardiology a su vez lo hacen en individuos con ECV o alto riesgo de ECV (RCV). Abundando en ello la GPC dependiente del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2019), aún considerando a la metformina (MET) como el primer ADNI a utilizar sugiere utilizar dichas familias en la intensificación del tratamiento según las circunstancias. 

En este sentido han sido muchos los metaanálisis que se han publicado referentes a estos fármacos en pacientes con DM2, básicamente a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad CV y aquellos enmarcados en un tratamiento escalonado.

Según éstos tanto los aGLP1 como los iSGLT2 serían capaces de reducir la mortalidad y de mejorar diversos objetivos CV y renales.
Con todo, faltaba un metaanálisis en red que introdujera todos los tratamientos disponibles con una gradación de los resultados según el sistema “GRADE (grading of recommendations assessment, development, and evaluation)” con el que se estimaran los beneficios y daños absolutos en pacientes con diferentes valores de RCV y de enfermedad renal.

Para la inclusión de los ECA se diseño una estrategia de búsqueda en Medline, Embase, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials desde marzo del 2016 a agosto del 2020 sin restricción de lengua.
El objetivo fue evaluar a los aGLP1 y los iSGLT2 en pacientes con DM2 con RCV y renal variable, utilizando una metodología de metaanálisis de red de ECA que compararan los aGLP1 y los iSGLT2 con placebo, con el tratamiento habitual, o otros ADNI…durante un seguimiento superior a las 24 semanas.

Los resultados se estimaron según los efectos absolutos de los tratamientos por 1000 pacientes a los 5 años, fueran de muy bajo RCV (no factores de riesgo-FRCV), bajo RCV (tres o más FRCV), RCV moderado (antecedente de ECV), alto RCV (enfermedad renal crónica-ERC), o muy alto RCV (ECV además de ERC).

Se incluyeron 764 ECA con 421 346 pacientes. Los resultados obtenidos estuvieron en referencia ambas familias una vez añadidas a los tratamientos previos de la DM2 (como comentamos en un post anterior existiría un sesgo de ECA en este sentido).
Según este análisis, ambas familias de fármacos redujeron la mortalidad por cualquier causa (MCC), la CV (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) y la insuficiencia renal (todo ello con alta evidencia).

Aún en ausencia de ECA head-to-head  entre ellos, existieron diferencia importantes entre las dos familias en que los iSGLT2 redujeron el ingreso y mortalidad por insuficiencia cardíaca (IC) más que  los aGLP1, y éstos redujeron los accidentes vásculocerebral (AVC) más que los iSGLT2 (que al parecer éstos no influyen en este riesgo).

En cuanto a los efectos secundarios los iSGLT2 causan infecciones genitales (alta certeza) al tiempo que los aGLP1  eventos gastrointestinales (GI) (certeza baja).

Se encontró una baja evidencia o ausencia de ella de los iSGLT2 o de los aGLP1 en efecto secundarios como la amputación de extremidades, ceguera, enfermedades de los ojos, dolor neuropático, o en la calidad de vida relacionada con la salud.

El beneficio absoluto de dichos fármacos en los resultados CV o renales varío sustancialmente según el RCV de los pacientes. Por ejemplo en los iSGLT2 la reducción de muertes por 1000 pacientes a los 5 años varío de 5 a 48 dependiendo del RCV. 

Concluyen que en pacientes con DM2 los iSGLT2 y los aGLP1 reducirían los objetivos CV y renales aunque con grandes diferencias en beneficios y efectos secundarios. El beneficio absoluto de estos fármacos dependería del riesgo individual del paciente.

 En cuanto a las limitaciones de las conclusiones se deben tener en cuenta la heterogeneidad de los escenarios de los ECA incluídos, aunque la consistencia de los resultados de los mismos limitaría esta preocupación. También habría que tener en cuenta que algunos resultados tiene estimaciones imprecisas con una evidencia baja y que los ECA en general no incluyen  paciente con RCV muy bajos, de modo que las evidencias en estos rangos son muy limitadas. Y por último que los resultados tanto de los aGLP1 como de los iSGLT2 a nivel CV o renal pudieran ser distintos según la duración de los ECA.

Suetonia C Palmer, Britta Tendal, Reem A Mustafa, Per Olav Vandvik, Sheyu Li, Qiukui Hao, et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Meta-Analysis BMJ . 2021 Jan 13;372:m4573. doi: 10.1136/bmj.m4573.


miércoles, 3 de marzo de 2021

Asociación de la dieta mediterránea con la aparición de diabetes: un estudio en mujeres norteamericanas.

Asociación de la dieta mediterránea con la aparición de diabetes: un estudio en mujeres norteamericanas.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La conocida como dieta mediterránea (MedDiet) utiliza predominante aceite de oliva, frutas, verduras, legumbres, frutos secos, semillas, cantidades moderadas de pescado y lácteos, limitando el consumo de carnes rojas, procesadas y dulces. 

El estudio Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED), realizado en España, informó que la MedDiet reduce entorno a un 52% el riesgo de padecer diabetes tipo 2 (DM2), pero no indago sobre los mecanismos biológicos subyacentes. También se ha comprobado que la MedDiet mejora los factores de riesgo cardiometabólicos: aumenta el colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL),  reduce de la presión arterial diastólica (PAD), y reduce el colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL). Y además la MedDiet se ha asociado a la mejora de múltiples biomarcadores cardiometabólicos incluyendo la resistencia a la insulina y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). 

El objetivo del estudio que hoy comentamos es examinar la asociación de la ingesta de MedDiet y el riesgo de diabetes (DM) y comprender la importancia de las distintas vías biológicas a través de las cuales la ingesta de MedDiet puede estar asociada con un menor riesgo de DM. 

En una población estadounidense de 25.317 mujeres aparentemente sanas se realizó un estudio prospectivo de cohortes con un seguimiento de 20 años. Las participantes del estudio están inscritas en el Women's Health Study (WHS), un ensayo clínico (ECA)  de vitamina E y dosis bajas de aspirina en mujeres sanas, sin enfermedades cardiovasculares (ECV) ni cáncer al inicio del estudio. Las participantes a las que les faltaba información sobre todos los biomarcadores o aquellas con DM de base fueron excluidas. La edad media de las 25.317 mujeres participantes era de 52,9 (9,9) años, el seguimiento medio fue de 19,8 (5,8) años. 

Los datos se recopilaron desde noviembre 1992 a diciembre de 2017 y se analizaron de diciembre de 2018 a diciembre de 2019. La ingesta MedDiet se calculó a partir de la puntuación obtenida a través de un cuestionario autoinformado (rango de 0 a 9). Los casos incidentes de DM2, identificados anualmente se confirmaron mediante una entrevista telefónica o un cuestionario complementario. La proporción de reducción del riesgo de DM2 fue explicada por los factores de riesgo clínicos y un panel de 40 biomarcadores que representan diferentes vías fisiológicas.

Un total de 2307 mujeres desarrollaron DM2. La tasa de incidencia de DM2 fue de 0,46 (IC 95% 0,44-0,48) por 100 personas-año. Una mayor ingesta de MedDiet (puntuación 6 frente a 3) se asoció significativamente con un 30% menos de riesgo de DM2, hazard ratio (HR) ajustado por edad y energía: 0,70 (IC del 95%, 0,62-0,79). Cuando los modelos de regresión se ajustaron con el índice de masa corporal (IMC) el HR: 0,85 (IC 95%: 0,76-0,96). 

La reducción del riesgo de DM2 en los pacientes con alto consumo de MedDiet (puntuación 6) se asoció con mejores datos en los biomarcadores, excepto para 9 biomarcadores que fueron similares en todas las categorías de MedDiet, por ejemplo la MedDiet no varió la HbA1c.

Los biomarcadores de resistencia a la insulina (INS) fueron los que más contribuyeron a la reducción del riesgo de DM2 (representando el 65,5% de la asociación con la DM2), seguidos del IMC (55,5%), el colesterol HDL (53,0%), la inflamación (52,5%),con una menor contribución del colesterol lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) (32,0%), colesterol LDL (31,0%), la presión arterial (PA) (29,0%) y las apolipoproteínas (23,5%), y una contribución mínima (2%) de la HbA1c.
En los análisis de subgrupos post hoc, la asociación inversa de la dieta MedDiet con la DM2 sólo se observó entre mujeres que tenían un IMC de al menos 25, pero no entre las que tenían un IMC inferior a 25.

Los puntos fuertes del estudio son: un buen diseño epidemiológico, la ingesta dietética fue medida de forma detallada, un largo periodo de seguimiento (25 años) y evaluaciones exhaustivas de los biomarcadores.
En cuanto a las limitaciones: las participantes eran mujeres estadounidenses con un buen nivel educativo, predominantemente blancas, por lo que es posible que estos resultados no puedan ser extrapolables a otras poblaciones, como por ejemplo: varones, personas de otros orígenes raciales/étnicos o la población en general. Además la información dietética se evaluó a través de cuestionarios autoevaluables sin comprobar la veracidad de los datos recabados.

La conclusión más relevante fue que un mayor consumo de MedDiet se asocia con una reducción del 30% del riesgo relativo de DM2 durante un periodo de 20 años, lo que podría explicarse en gran parte por los biomarcadores. Esta reducción del 30% de DM2 es coherente con estudios anteriores que en otras poblaciones estadounidenses presentaron reducciones del 25% de DM2 con MedDiet. Estos resultados sugieren que la medDiet puede ser protectora contra la DM2 al mejorar la resistencia a la INS, el metabolismo de las lipoproteínas y la inflamación.
Sería interesante comprobar si una intervención dietética con MedDiet en una población estadounidense puede reducir el riesgo de enfermedades cardiometabólicas.

Ahmad S, Demler OV, Sun Q, Moorthy MV, Li C, Lee IM, Ridker PM, Manson JE, Hu FB, Fall T, Chasman DI, Cheng S, Pradhan A, Mora S. Association of the Mediterranean Diet With Onset of Diabetes in the Women's Health Study. JAMA Netw Open. 2020 Nov 2;3(11):e2025466. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.25466. PMID: 33211107; PMCID: PMC7677766.

Salas-Salvadó J, Bulló M, Babio N, Martínez-González MA, Ibarrola-Jurado N, Basora J, et al, For the PREDIMED Study investigators. Reduction in the Incidence of Type 2-Diabetes with the Mediterranean Diet: Results of the PREDIMED-Reus Nutrition Intervention Randomized Trial.Diabetes care 2010. Published online before print October 7, 2010.

Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Jul 6;294(1):56-65. doi: 10.1001/jama.294.1.56. PMID: 15998891.