miércoles, 21 de octubre de 2020

Efectividad de los hipoglucemiantes en los pacientes con diabetes tipo 2 según su riesgo cardiovascular.

Efectividad de los hipoglucemiantes en los pacientes con diabetes tipo 2 según su riesgo cardiovascular.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En los últimos años hemos visto cómo ciertos estudios de seguridad cardiovascular (CV) posicionaban a algunos fármacos hipoglucemiantes en un lugar privilegiado; casi llamando a las puertas de convertirse en el segundo escalón tras dieta, ejercicio y metformina (MET). Sin embargo, aun no existe un consenso para esto, y son los condicionantes los que marcan cuál debe ser este segundo escalón. 

El artículo que hoy comentamos es una revisión de 453 estudios sobre 21 fármacos hipoglucemiantes, obtenidos de las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y el Registro Central de Cochrane, entre diciembre de 2019 y abril de 2020. Los autores consideraron excluyentes para este análisis los estudios que comparaban fármacos de un mismo grupo salvo en el caso de los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2) y de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1). Del mismo modo, todos los fármacos fueron analizados por grupos farmacológicos, salvo los aGLP1 y los iSGLT2 que fueron estudiados como agentes individuales.

De entre los 453 estudios incluidos en esta revisión, 134 trataban sobre intervenciones en pacientes con fármacos en monoterapia (101 de ellos en pacientes naive- sin tratamiento previo-), 296 estudios trataban sobre pacientes a los que se les añadía un fármaco tras un tratamiento basal con MET; y los 23 estudios restantes comparaban un fármaco en monoterapia con pacientes que recibían tratamiento con MET. En conjunto, se incluyeron un total 320.474 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  El paciente tipo era un hombre con una HbA1c media de 8,3%, un peso de 86,1 Kg y que presentaba al momento de iniciar el estudio 6,9 años de evolución de la DM2

En los pacientes naive, los tratamientos redujeron la HbA1c entre -1,48% y -0,6%, siendo estos límites los correspondientes al semaglutide oral y al grupo de  inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) respectivamente. No se encontraron diferencias significativas para la incidencia de hipoglucemias con respecto a placebo o MET. Así mismo, para este grupo de pacientes, todos los fármacos presentaron un efecto neutro en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), muerte cardiovascular (MCV), accidentes cerebrovasculares (ACV), infartos agudos de miocardio (IAM) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC).

Con respecto al grupo de estudios en los que los pacientes ya estaban bajo tratamiento con MET, el semaglutide oral obtuvo los mejores resultados en cuanto a la bajada de HbA1c (-1,33%). En cuanto a las hipoglucemias, las insulinas premezcladas, las sulfonilureas (SU) y las pautas bolo-basal se asociaron con una mayor incidencia de la misma. Los autores realizaron un subanálisis en este grupo de pacientes, diferenciando entre los que presentaban un riesgo cardiovascular (RCV) alto y los que tenían un RCV bajo.  En el grupo de alto riesgo, la MCC en comparación con placebo fue reducida por semaglutide oral OR 0,50 (IC 95% 0,31-0,83], empagliflozina OR 0,84 (IC 95% 0,73-0,97), exenatide [OR 0,86 (IC 95% 0,76-0,98] y dapagliflozina (OR 0,89 (IC 95% 0,80-0,99). En cuanto al ACV, los aGLP1 redujeron la incidencia de estos, principalmente por parte de semaglutide y dulaglutide. La variable hospitalización por IC fue ampliamente "vencida" por los iSGLT2, consiguiente un OR 0,72 (IC 95% 0,65-0,80). Este mismo evento se vio incrementado por la pioglitazona de forma estadísticamente significativa, debido a la ya conocida retención de líquidos que produce [OR 1,42 (IC 95% 1,10-1,83).

En el grupo de pacientes con MET previa pero que tiene un RCV bajo, los aGLP1 redujeron la MCC [OR 0,64 (IC 95% 0,45-0,91]. Además, añadido a este beneficio, tanto los aGLP1 como los iSGLT2 obtuvieron beneficios en cuanto a la incidencia de IAM para pacientes con MET previa y un RCV bajo. En este grupo de pacientes, todos los fármacos obtuvieron resultados similares en relación con la MCV, ACV, amputaciones y hospitalización por IC.

Los autores destacan entre las limitaciones del estudio las dificultades para valorar el RCV de los pacientes incluidos en el estudio; y es que comparar pacientes con DM2  es algo complejo dado el vasto camino que puede recorrer una persona a lo largo de su enfermedad. No podemos comparar un paciente con DM2 y un bajo RCV con una persona con DM2 y un alto RCV derivado de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, problemas renales, a cifras glucémicas elevadas.

En este blog, intentamos resumir de la mejor manera estudios recientes y de alto impacto en DM, para que no sea necesario leer el artículo completo. Sin embargo, con este metaanálisis debo hacer una excepción y animarle como lector a ojearlo (al menos). En especial, es ciertamente interesante la figura 3, en la que se hace una comparativa de los OR entre fármacos basándose en la MCV y en la hospitalización por IC.  

En conclusión, el uso de MET como primera línea para pacientes naive y con bajo RCV parece seguir estando justificada. Además, dada la falta de evidencia pertinente, los investigadores no pudieron llegar a una conclusión sobre el mejor tratamiento inicial en pacientes con alto RCV y sin fármacos previos. Así mismo, los pacientes con bajo RCV y con MET de base, se deberá elegir de forma individualizada entre los fármacos de acuerdo con su efectividad y seguridad dada la aparente falta de resultados CV. Sin embargo, en pacientes con un alto RCV, tras MET, la evidencia es clara y deberemos tratar a nuestros pacientes con un aGLP1 o un iSGLT2, basándonos en los perfiles individuales de los pacientes, las preferencias de estos y las prioridades terapéuticas.

Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, Malandris K, Manolopoulos A, Andreadis P, et al. Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):278-286. DOI: 10.7326/M20-0864


domingo, 18 de octubre de 2020

EAS 2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

EAS  2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

En alguna ocasión hemos hablado de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), unos hipolipemiantes recogidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) para utilizar en general junto a las estatinas en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (RCV). Son fármacos que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de muy alto RCV en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados. Unos enfermos con dislipemias familiares y  que en muchas ocasiones tiene concomitantemente a la diabetes mellitus (DM). 

Como vimos la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency's (EMA) aprobó el alirocumab y el evolocumab en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
En la historia de esta familia el bococizumab fue suspendido precozmente dado que creó anticuerpos neutralizantes. Un tema que preocupa en este tipo de fármacos.

Ya hablamos del estudio Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) –el 40% de los pacientes tenían DM- con el evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV. Los Standards of Medical Care del American Diabetes Association (ADA)  recomiendan la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con DM de alto RCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
Esta asociación reduce el LDL-c entre un 36-59%. 

En el FOURIER el evolocumab redujo de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2 y no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM ni empeoró la glucemia. Y lo más importante en los paciente con DM2 tuvo una reducción del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares (EvCV) de un 50%, lo que no es baladí, un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 37 en pacientes con DM2. 

Hoy comentamos una comunicación presentada el 5 de octubre en el European Atherosclerosis Society (EAS) 2020  también celebrado on line, sobre una molécula de la que ya se habló el año pasado en este mismo evento, el LIB003; un agente de fusión recombinante con una alta afinidad en la unión con el  PCSK9 y el receptor de las LDL-c con la albumina del suero humano (vida media entre 12-15 días, que permite inyección cada mes). El LIB003 reduce de manera importante las LDL-c durante 52 semanas en pacientes que estaban tomando dosis máximas tolerables de estatinas. 

En el año pasado se presentó un estudo en fase 2 con 81 pacientes aleatorizados a diversas dosis, 150 mg, 300 mg y 350 mg durante 12 semanas y  se comunicó como con 300 mg cada 4 semanas en pacientes con dosis máximas de estatinas reducía el LDL-c en un 77% y los niveles de PCSK9 de 88% frente a placebo. Este ECA en fase 2º a las 12 semanas comparando tres dosis mostró como no existían ventajas con dosis mayores, 350  mg frente a 300 mg  por lo que se eligió esta dosis para utilizarlo en estudios abiertos. 

Se comunicó como el estudio en abierto con 32 pacientes (44% con DM, 31% hipercolesterolemia familiar, 28% con enfermedad cardiovascular -ECV) mostró a las 52 semanas como LIB003 redujo de manera mantenida el LDL-c hasta un 64,1% (IC 95% 72,1% - 57,1%; p inferior a  0,0001) de media que se alcanzó al mes de tratamiento; los niveles de PCSK9 de 83,4% (IC 95% 94,4% - 72,1%; p inferior a 0,0001) y de la apolipoproteína B en un 31,5% (IC 95%  42,3% - 25,8%; p inferior a 0,0001). Hay que apuntar que no todos los pacientes respondieron igual habiendo aquellos con reducciones de las LDL-c de no más del 30% a otros que llegaron al 90%.

Según la Dra Traci Turner, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center de Cincinnati el LIB003  se tolera bien no tiene efectos adversos ni alteraciones bioquímicas  significativos. Se detectó alguna reacción leve en el lugar de la inyección y en dos pacientes anticuerpos neutralizantes para este fármaco. Un tema éste que habrá que valorar a más largo plazo pues puede ser un problema. Otro, al igual que el FOURIER con el evolocumab, será el evaluar si los resultados intermedios se corresponden con una reducción de los EvCV acordes con éstos. 
Lo que si es innegable es que la administración mensual mejorará el cumplimento terapéutico de los pacientes frente a los fármacos orales.

En este momento están en marcha ECA ya en fase 3º con el LIB003 300 mg en un mililitro inyectado cada 4 semanas con los que evaluar la seguridad y eficacia de este fármaco anti-PCSK9.

European Atherosclerosis Society 2020 Virtual Congress. Presented October 5, 2020.

Liam Davenport. Steep, Sustained Lipid Reductions Over Statins With LIB003. Medscape Medical News - EAS 2020 October 09, 2020

Liam Davenport. Novel Anti-PCSK9 Fusion Protein Slashes LDL-C Levels. Medscape Medical News Conference News-EAS 2019. June 03, 2019

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-1100. Presented May 27, 2019.

Masatsune Ogura. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol . 2018 Jan;71(1):1-7. doi: 10.1016/j.jjcc.2017.07.002. Epub 2017 Aug 5.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.


miércoles, 14 de octubre de 2020

¿Qué pueden aportar los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica?

¿Qué pueden aportar los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El hígado graso o la esteatosis no alcohólica (NAFLD) es un síndrome clínico-patológico caracterizado por una acumulación excesiva de grasa en los hepatocitos. Es una patología muy frecuente y en alza debido a nuestro estilo de vida y a una dieta cada vez más poco saludable. Hoy en día, la NAFLD se ha convertido en una causa común de enfermedad hepática crónica y también puede contribuir a la carga de complicaciones crónicas extrahepáticas. Ahora está claro que la NAFLD es un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular (ECV). Hasta el 50-70% de las personas con DM2 padecen NAFLD y la ECV se ha convertido en la causa más común de muerte en pacientes con NAFLD.

En la revision de Bril et al.en pacientes con DM2, los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina (INS) y pérdida de peso, aunque no mejoran la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ni la fibrosis. Esta mejoría solo se produce en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la insulinoresistencia y el peso corporal.

Actualmente, la primera línea de tratamiento para los pacientes con NAFLD es la pérdida de peso y la mejora metabólica mediante intervenciones en el estilo de vida (EV). La Food Drug Administration (FDA) los indica tratamientos que pueden ser útiles en la NAFLD; la pioglitazona, la liraglutida, el ácido obeticólico, y el orlistat. Existen ensayos clínicos aleatorios (ECA) para determinar si los aGLP-1 mejoran la NAFLD, pero los resultados no son consistentes. 

El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis es explorar la eficacia de los aGLP-1 en pacientes con NAFLD. Los criterios de inclusión son: ECA publicados de 2013 al 2019 con cualquier duración de seguimiento y tamaño de muestra;  pacientes adultos (edad ≥ 18 años) con diagnóstico de NAFLD o NASH por evidencia histológica o de imagen; aGLP-1 en cualquier dosis y vía; resultados referidos a cambios en la fibrosis hepática, el contenido de grasa hepática y el nivel de enzimas hepáticas después del período de seguimiento. 

Se incluyeron en el análisis seis ECA con 406 pacientes (63% hombres), con un rango de edad promedio de 41 a 53 años, un rango de índice de masa corporal (IMC) promedio de 28,1 a 35,9 kg / m2 y 354 pacientes con DM. De los seis ECA incluidos, cuatro evaluaron liraglutida y dos exenatida. La duración de los ECA fue de 12 a 48 semanas, con dosis diarias que variaron de 1,8 mg a 3 mg para liraglutida y 20 ug para exenatida.

Resultados :El efecto sobre la fibrosis hepática (2 estudios): debido al número limitado de estudios, fue imposible realizar un metanálisis para evaluar los efectos de los aGLP-1 sobre la fibrosis hepática. A pesar de la limitación, parece que la liraglutida tuvo una resolución de NASH, definida como la desaparición de la hinchazón de los hepatocitos sin empeoramiento de la fibrosis, con un riesgo relativo (RR) de  4,5 (IC 95% 1,1-18,9; p = 0,02), una menor fibrosis (RR 0,2; IC 95%, 0,1-1,0; p = 0,04) y una mayor proporción con mejorías en la hinchazón de los hepatocitos (RR 1,9; IC 95%, 1,0-3,8; p = 0,05) y de la esteatosis (RR 1,8; IC 95%,1,1-3,0; p = 0,009) frente al grupo placebo.

Efecto en la fracción grasa del hígado (3 estudios):  El metaanálisis mostró efectos significativos de los aGLP-1 medidos mediante imágenes (diferencia media estadística (DME) = -0,33, IC 95%, -0,64 a -0,03, p = 0,034). Cuando se realizó el metaanálisis no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (I2 = 0,0%, p = 0,374). Esto es consistente con otros metaanálisis.  

Efecto sobre los parámetros de las enzimas hepáticas (6 estudios):  No hubo diferencias significativas en la alanina amino transferasa sérica (ALT) (DME: -0,52, IC 95%: -1,04 a 0,01, p = 0,054) y la aspartato transaminasa (AST) (DME: -0,20, IC 95%: -0,54 a 0,15, p = 0,134) entre los aGLP-1 y los grupos de control, el metanálisis, encontró heterogeneidad significativa entre los estudios. En el análisis de subgrupos, con exenatida se asoció con una mejora en la ALT sérica (DME = -1,25, IC 95%: -1,68 a -0,82, p = 0,000) y la AST (DME = -0,62, IC95%: -1,16 a - 0,08, p = 0,024). Este efecto no se observó para la terapia con liraglutida. Datos inconsistentes con otros estudios.

Se encontró una mejora significativa en el IMC (DME: -0,89, IC 95%: - 1,60 a -0,19, p = 0,012) con una heterogeneidad significativa entre estos estudios (I2 = 90,0%, p = 0,001) y la adiponectina (DME: 0,66, IC 95%: 0,37 a 0,95, p = 0,000) con los aGLP1, sin heterogeneidad significativa entre estos estudios (I2 = 0,0%, p = 0,613). La liraglutida se asoció con una reducción del IMC (DME = -0,44, IC del 95%: -0,77 a -0,11, p = 0,010) y un aumento de la adiponectina (DME = -0,33, IC del 95%, -0,64 a -0,03, p = 0,034), hormona que sensibiliza la insulina. No hubo datos sobre histología hepática.

Aunque parece que los aGLP1 disminuyen la acumulación de lípidos hepáticos y protegen a los hepatocitos del estrés oxidativo, sin embargo, no hubo diferencias significativas en el grupo de aGLP1 frente al grupo control con el colesterol total, los triglicéridos, al colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL -c) , ni al colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c). No se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios.

El estudio presenta limitaciones muy claras: pocos ECA (6), la heterogeneidad significativa para algunos parámetros, lo que dio lugar a un alto riesgo de sesgos de resultado. Finalmente el grupo de control de algunos estudios no era un placebo, sino fármacos activos (sitagliptina, metformina –MET-, INS ) o una modificación estructurada de EV, lo que puede haber tenido un impacto en la evaluación de la eficacia de los aGLP1. Las variaciones en la población de estudio, el género, el estado de salud de los pacientes y la calidad de los estudios también pueden ser fuentes de heterogeneidad.

Los resultados combinados mostraron que los aGLP1 tenían efectos significativos sobre la grasa hepática, el IMC y la adiponectina. Se requiere más investigación con ECA de tamaños de muestra más grandes, seguimiento a más largo plazo y resultados histológicos completos en pacientes con NAFLD comprobada por biopsia. 

Este trabajo, que a priori me generaba interés y una esperanza puesta en esta diana terapéutica parece haber perdido “fuerza”, por sus grandes limitaciones. Nuevos estudios mejor diseñados aliviaran mi decepción, espero.

Simin Fan , Xiaoyan Shi , Jia Yao , Min Zhong , Peimin Feng. The efficacy of glucagon-like peptide 1 receptor agonists in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rev Esp Enferm Dig . 2020 Aug;112(8):627-635. doi: 10.17235/reed.2020.6392/2019.

Dong Y, Lv Q, Li S, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease: A systematicreview and meta-analysis. Clin Res HepatolGastroenterol. 2017;41(3):284-295. doi:10.1016/j.clinre.2016.11.009

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.


domingo, 11 de octubre de 2020

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el ADDITION- Europe en la siguiente década?

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el  ADDITION- Europe en la siguiente década?

En un post del junio pasado comentamos una mesa de American Diabetes Association sobre el “efecto legado” o herencia del buen control metabólico o de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) mantenidos en el tiempo. En ella se repasaron los datos provenientes de grandes cohortes de personas con diabetes (DM) recién diagnosticadas seguidas en el tiempo, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o la tipo 2 (DM2) con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.

Sin embargo, también se aportaron datos de pacientes con DM ya evolucionados y su relación con la comorbilidad cardiovascular (CV), concluyendo  estos resultados no siempre se cumplen, como en el Action in Diabetes and Vascular Disease Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-on) a los 9 años,  tras el estudio ACCORD. 

Como ya comentamos el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. ¿Ocurrirá lo mismo con el ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care) en la siguiente década?.

Hace pocos días hablamos en el blog de la redGDPS de nuevos datos a partir del estudio ADDITION  y concluíamos que el tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

Como recordamos el ADDITION se trataba de un estudio de intervención sobre pacientes recién captados y diagnosticados de DM2 mediante cribado a los que se aleatorizó  a un tratamiento multifactorial frente a uno convencional. Se cribaron a 3.057 pacientes entre 40-69 años sin DM2 provenientes de  343 consultas de Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Holanda y UK y fueron  sometidos a aleatorización  en un ratio 1/1. La intervención siguió el programa utilizado en el estudio Steno-2.

Al grupo de tratamiento intensivo (1.678) se de dio consejos sobre la modificación de los estilos de vida (dieta, ejercicio físico..), de la adherencia al tratamiento médico y del abandono del hábito tabáquico. Se inició el tratamiento médico cuando la HbA1c superó 6,5%, la presión arterial (PA) el umbral de 120/80 mmHg y el colesterol total los 3,5 mmol/l. A su vez se les dio material educativo y se hicieron encuentros educacionales según la práctica para los médicos.

La rama de tratamiento habitual (1.379) se basó en la Guías de Práctica Clínica (GPC) nacionales y las decisiones relacionadas con la medicación según la práctica habitual de los galenos.

Las características de los grupos fueron parecidas, la edad media fue de 60 años, el 95% eran raza blanca, y ligeramente más varones que mujeres. El índice de masa corporal (IMC) fue de 31,6 kg/m2, el 28% fumaban y el 6% tenían historia de infarto agudo de miocardio (IAM). Las condiciones de partida fueron parecidas, la HbA1c fue parecida 6,5 frente a 6,6% de grupo intensivo, PA sistólica (PAS)  149,8 frente a 148,5 mmHg, y el colesterol medio de 5,6 frente a 5,5 mmol/l.

El objetivo primario estuvo compuesto por  eventos CV (EvCV) que incluían mortalidad cardiovascular (MCV), IAM, accidente vásculocerebral (AVC), revascularización y amputación no traumática.

El estudio tuvo un seguimiento medio de 9,6 años aunque la intervención duró 5 años.

Los resultados no fueron los esperados pues solo se llegó a una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad CV  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en ambos cortes no se llegó a la significación estadística. 

Este post no aporta nuevos datos, solo recalca lo que sus investigadores presentaron en el reciente congreso virtual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y recogido por agencias como medscape.

En este se recalca por parte del Dr Griffin de la Univesidad de Cambridge y del Dr Boulton, de la  Universidad de Manchester que el tratamiento intensivo de los diversos FRCV en individuos con DM2 diagnosticada precozmente tendría implicaciones en el manejo posterior del paciente habida cuenta su repercusión en los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad con esta patología a largo plazo, aún no habiendo llegado en el estudio en cuestión a la significación estadística. 

Se apunta que la falta de significación estadística podría ser debido a la mejora de la práctica médica habitual. Así a los 10 años el 30,4% de la rama del tratamiento convencional y el 42,3% del intensivo tomaban aspirina, del mismo modo que los antihipertensivos se prescribieron un 82,4% en el grupo convencional y un 86,4% en el intensivo. En general el 78% tomaban estatinas y el 76% antidiabéticos orales, básicamente metformina (MET). Aún así Los objetivos primarios a los 10 años se manifestaron en el 15,3% de los pacientes del grupo convencional frente al 13,8% del intensivo. 

Tras 5 años de haber acabado la intervención (10 años del inicio) se mantuvo una reducción del riesgo de EvCV del 13% o un  HR 0,87 (p 0,14) aunque no significativo. Una reducción no significativa de la MCV del 10% a los 10 años (HR 0,9), 219 (15,9%) pacientes del grupo convencional frente a 246 (14,7%) de intensivo fallecieron.

Con todo, se esperan los datos en la siguiente década, que es cuando se deben apreciar las diferencias CV,  para determinar si esta intervención mejora los resultados o si por el contrario desaparecen, como al parecer así ocurrió con el estudio con los veteranos americanos del VADT, y que comentamos en el blog.

En mi opinión viendo las escasa diferencias en tratamiento y objetivos conseguidos entres las ramas las diferencias si existen serán mínimas.

EASD Annual Meeting. Presented September 23, 2020.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Becky McCall. Call to Action for Screening, Early Treatment of Diabetes. Medscape October 01, 2020

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802


miércoles, 7 de octubre de 2020

Los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-R y DAPA-HF

Los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-R y DAPA-HF

¿Es la Insuficiencia cardiaca la nueva batalla en la diabetes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los ensayos (ECA) DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) y el EMPEROR-R (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) evalúan respectivamente la dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes (DM). Ambos estudios  demostraron que estos inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) reducen el riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Sin embargo, ninguno de los dos ECA pudo evaluar los efectos sobre la MCV o la muerte por cualquier causa (MCC). 

Con idea de estimar el efecto de estos iSGLT-2 sobre la IC fatal, IC no fatal y sobre resultados renales en pacientes con ICFER se realizó un metaanálisis con los dos ECA que evaluaban los efectos de los iSGLT-2 sobre los resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con ICFER con o sin DM: DAPA-HF y EMPEROR-R. El objetivo final primario era el tiempo para MCC.  Además, se evaluó los efectos en determinados subgrupos de pacientes sobre el riesgo combinado de MCV y HIC. 

Estos subgrupos de pacientes se basaron en: DM tipo 2 (DM2), edad, sexo, tratamiento con inhibidores de la neprilisina (ARNI), clase funcional de la New York Heart Association(NYHA), raza, historia de HIC, filtración glomerular estimada (FGe), índice de masa corporal (IMC) y región.

En los 8474 pacientes de ambos ECA, el efecto estimado del tratamiento fue una reducción del 13% en MCC  (hazard ratio -HR-: 0,87, Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,77-0,98; p 0,018) y una reducción del 14% en la MCV (HR: 0,86, IC 95%: 0,76–0,98; p 0,027). Estos iSGLT-2 se acompañaron de una reducción relativa del 26% en el riesgo combinado de MCV o primera HIC (HR: 0,74, IC 95%: 0,68-0,82; p inferior a 0,0001), y una disminución del 25% en el compuesto de HIC recurrentes o MCV (HR: 0,75, IC 95%: 0,68-0,84; p inferior a 0,0001). El riesgo del objetivo renal compuesto también se redujo (HR: 0,62, IC 95%: 0,43-0,90; p 0,013). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas. 

Los efectos combinados del tratamiento mostraron beneficios consistentes para los subgrupos basados en la edad, el sexo, la DM2, el tratamiento con ARNI y el FGe, pero solo se sugirieron interacciones para los subgrupos basados en la clase funcional de la NYHA y la raza.

Los efectos de la empagliflozina y la dapagliflozina en las HIC fueron consistentes en los dos ECA y sugieren que estos agentes también mejoran los resultados renales y reducen las MCV en pacientes con IC. De hecho la Sociedad Cardiovascular Canadiense y la Sociedad Canadiense de Insuficiencia Cardíaca ya recomiendan el uso de los iSGLT-2 en pacientes con IC leve o moderada con una fracción de eyección inferior a  40% para mejorar los síntomas, la calidad de vida y reducir el riesgo de HIC y MCV. 

Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020.


domingo, 4 de octubre de 2020

Diferencias en la autopercepción de salud y satisfacción en los pacientes con diabetes recién diagnosticados. Nuevos datos del ADDITION- Europe

Diferencias en la autopercepción de salud y satisfacción en los pacientes con diabetes recién diagnosticados. Nuevos datos del ADDITION- Europe

Del estudio ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in PrimaryCare) hemos hablado en diversas ocasiones. Se trató de un estudio que analizó si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos DM2 recién diagnosticados por cribado. 

Se realizaron dos fases, una de cribado mediante un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK, en pacientes entre 40-69 años sin DM2  con cuestionarios y un test de glucosa capilar, o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG). Y una segunda, al ser identificados y diagnosticados de DM2 cuando estos DM2 aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1.
El tratamiento multifactorial intensivo se realizó utilizando la metodología utilizada  en el estudio Steno-2.
El ADDITION- Europe, como vimos años atrás, se trató de un estudio en tres países europeos. Un estudio aleatorizado en 30.57 individuos  con DM2 captados ente el 2001-6,  en pequeños grupos (“clusters”, 343 consultas médicas) desde la Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Inglaterra y Holanda, finalizado a los 10 años (5 años tras acabar la intervención) en diciembre del 2014 (seguimiento medio de 9,6 DE 3 años), y que si bien mostró una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad cardiovascular (CV)  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en el grupo de tratamiento intensivo frente a un tratamiento habitual, en ambos cortes temporales no llegó a la significación estadística. En realidad los resultados fueron un poco descorazonadores.

Hoy hablamos de un tema distinto pero relacionado con los resultados psicológicos, la satisfacción,  el estrés psicológico relacionado con alcanzar un mejor control glucémico, las complicaciones y el hecho de aplicar un tratamiento intensivo multifactorial. Dos o tres situaciones distintas y antagónicas, el equilibro de los daños y del beneficio del diagnóstico temprano (ausencia de síntomas) con de la aplicación un tratamiento que haga modificaciones sustanciales de los estilos de vida y en  la carga de tratamiento médico y el hecho de la prevención de complicaciones de la DM,  no siempre son vividos por el paciente de la misma manera.

Para estudiar este aspecto,  la información trasmitida por el paciente, el conocido como “Patient reported outcome measures (PROMs)” son un buen indicador del estado de salud autopercibido por el paciente, de la satisfacción e incluso como predictor de mortalidad según diversos estudios.

Tras la evaluación a los 5 años ADDITION- Europe no se demostró diferencias en la situación general automanifestada de salud relacionada con la DM y la satisfacción entre una rama y otra, aun existiendo diferencias sustanciales en la carga de tratamiento, sugiriendo que un tratamiento intensivo en pacientes con DM2 detectada antes de sus manifestaciones clínicas no influiría en el PROMs.

Algo parecido se había encontrado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), pero en este si que se encontró una repercusión autoinformada a partir de la aparición de las complicaciones de la DM2. Algo parecido ocurrió en el estudio ACCORD a los 4 años de seguimiento.
La idea es conocer PROMs que se va produciendo largo plazo cuando las complicaciones de la enfermedad se van manifestando.
En este caso la situación de salud autoinformada del ADDITION‐Europe se evaluó tras 10 años,  cuando  a carga de tratamiento entre ambos grupos era prácticamente idéntica, mediante diferentes cuestionarios como el 36‐item Short‐Form Health Survey (SF‐36), el  EQ‐5D, el diabetes‐specific quality of life [Audit of Diabetes‐Dependent Quality of Life (ADDQoL)], y la diabetes treatment satisfaction [Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ)].

Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de efectos mixtos con los que estimar el efecto del tratamiento intensivo (análisis por intención de tratar) en la autopercepción de los resultados de salud del paciente de cada centro. Las estimaciones específicas de cada centro se combinaron utilizando una metodología en forma de metaanálisis de efectos fijos.

Según este análisis no se encontraron, al finalizar los 10 años de seguimiento,  diferencias en las manifestaciones autoinformadas por el paciente entre el tratamiento convencional frente al intensivo según los diferentes cuestionarios aplicados. El EQ-5D: -0,01 (IC 95%  -0.03 a 0.01); el Physical Composite Score (36-item Short-Form Health Survey): -0.27 (IC 95% -1,11 a 0,57), el Audit of Diabetes-Dependent Quality of Life questionnaire: -0,01 (IC 95%  -0,11a 0.10); y el  Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire: -0,20 (IC 95%  -0.70 a 0,29)].

Concluyen que un tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

E-M Dalsgaard , A Sandbaek, S J Griffin, G E H M Rutten, K Khunti, M J Davies, et al. Patient-reported outcomes after 10-year follow-up of intensive, multifactorial treatment in individuals with screen-detected type 2 diabetes: the ADDITION-Europe trial. Diabet Med . 2020 Sep;37(9):1509-1518. doi: 10.1111/dme.14342. Epub 2020 Aug 8.

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.


miércoles, 30 de septiembre de 2020

EASD 2020: VERTIS CV y los objetivos renales

EASD 2020: VERTIS CV y los objetivos renales

Sobre el último de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), la ertugliflozina (en adelante ertu), hemos hablado en alguna ocasión. Al ser la última comercializada, después de la dapagliflozina (dapa), la empagliflozina (empa), y la canagliflozina (cana) (aunque existen otras como la sotagliflozina,  la tofogliflozina y la  ipragliflozina) tiene lógicamente menos estudios finalizados, pero no por ello le faltan evidencias sobre su eficacia y seguridad. 

Los estudios han mostrado que la ertu es capaz de reducir a la HbA1c entre un 0,8-1,2% según sea en solitario o asociada. Produce un descenso ponderal de unos  3 Kg, una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de 4-6 mmHg, y una reducción  transitoria de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe), ya habitual en todos  los iSGLT2.

Como vimos un análisis comparativo a principio de este año en forma de metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados a las  24-26 semanas de tratamiento, mostró como en pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la ertu 5 mg en monoterapia tuvo una eficacia parecida en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertu fue  más efectiva que la dapa de 10 mg, diferencia media (MD) -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empa 25 mg MD  -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04). En cuanto a seguridad en dicho momento tampoco se encontraron diferencias entre los distintos iSGLT2.

Con todo, ya dijimos en su día que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los estudio realizados head-to-head entre las distintas moléculas en cuanto a eficacia. Y que esperábamos los resultados cardiovasculares (CV) y renales  del estudio puesto en marcha, y ahora finalizado, el  eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).

Los resultados de éste fueron presentados en junio en la reunión anual de American Diabetes Association (ADA) y fueron comentados en este blog.

El  VERTIS CV tuvo el objetivo primario de demostrar  la no inferioridad CV, en forma de eventos CV (EvCV) entre la ertu y el placebo. Evaluó, en el objetivo primario el tiempo transcurrido hasta la aparición del primer EvCV tipo infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), y muerte CV (MCV). Y un objetivo secundario con el que demostrar la superioridad de la ertu frente a placebo en un objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC); la  MCV aislada y un compuesto de muerte de causa renal, enfermedad renal terminal (ERT) o tratamiento sustitutorio renal en forma de diálisis o trasplante, y/o doblar las cifras de creatinina sérica desde el inicio del estudio. 

Se introdujeron en éste a paciente mayores de 40 años con DM2 y una HbA1c entre 7-10,5% con enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) instaurada, definida en forma de enfermedad coronaria, cerebrovascular o arteriopatía periférica,  y fueron aleatorizados 1:1:1 a ertu 5 o 15 mg añadidos al tratamiento habitual frente a placebo.

En total se estudiaron a 8.246 pacientes aleatorizados a ertu 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) o placebo (n = 2.747), durante un tiempo medio de 3,5 años.  La edad media fue de 64,4 años, con una duración de la DM2 de 12,9 años, un índice de masa corporal (IMC) 32  y una HbA1c de 8,3%. Según la ECVa al inicio el 76,3% tenían enfermedad coronaria, 23,1% AVC, y un 18,8% enfermedad arterial periférica. La IC estuvo presenten en el 23,1%;  y el 21,6% de los pacientes se encontraban en el estadio 3º de ERC. 

Según este estudio de no inferioridad CV el objetivo compuesto primario de EvCV se cumplió al no demostrar la no inferioridad frente a placebo, o un hazard ratio (HR) de 0,97 (IC 95%, 0,85-1,11, p inferior a 0,001), no habiendo diferencias entre las dosis de los fármacos. Según cada EvCV los HR de cada uno de ellos fueron un HR 0,92 (0,77-1,11) en la MCV, un HR 1,0 (0,86 a 1,27)  en el IAM no fatal, y un HR 1,0 (0,76 a 1,32) el AVC no fatal, con lo que no se demostraba la superioridad de la molécula frente al placebo en cada uno de ellos.

En cuanto a los objetivos secundarios, la HR de MCV y hospitalización por IC fue de HR 0,88 (IC 95% CI, 0,75 - 1,03). La hospitalización por IC un HR de 0,70 (IC 95%, 0,54- 0,90); por MCV un HR de 0,92 (IC 95%, 0,77-1,11), y el objetivo compuesto renal un HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04 p 0,08) sin llegar a la significación estadística.

Se concluía que la ertu había demostrado su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los EvCV de pacientes con DM2 evolucionados con ECVa en evolución. Era capaz, como los otros iSGLT2 de reducir la hospitalización por IC, pero no el riesgo de IAM, AVC o MCV, y en ese momento los datos sobre sus efectos beneficiosos a nivel renal no llegaban a la significación estadística.

Es en este sentido, en el European Association for the Study of Diabetes (EASD) se han actualizado estos datos a nivel renal: en el desglose se pueden apreciar las diferencias entre  los casos de muerte de causa renal (ningún caso),   enfermedad renal terminal o tratamiento sustitutorio renal (ERT) en forma de diálisis o trasplante (3 -0,1%- frente a 7 -0,1%- casos de la ertu) , y/o doblar las cifras de creatinina sérica desde el inicio del estudio (105 -3,8%- frente a 168 -3,1%- de ertu).  De tal modo que si el HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04, p 0,08) del objetivo compuesto renal si lo comparamos con otro objetivo en donde se agrupe una reducción sostenida de al menos 40% de FGe, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal el HR ( eventos 3,0% placebo frente a 2,0%) se posiciona en 0,66 (0,50-0,68) con una p de 0,01 llegando a la significación estadística y manteniéndose en los distintos estados de ERC.

En este sentido la curva de supervivencia de Kaplan-Meier para una exposición de 5 años en la regresión de la albuminuria muestra un HR 0,79 (IC 95% 0,72-0,86) con una p igualmente de 0,01. Reduce el índice albúmina/creatinina y preserva la función renal y protege al riñon en aquellos en rango de macroalbuminuria.

Estos datos respaldarían los aspectos preventivos que ya conocíamos de la molécula en la IC y según lo presentado en este posthoc a nivel renal.

Kevin Cowart, Nicholas W Carris. Evaluation of cardiovascular and renal outcomes with ertugliflozin: what is the VERdict from the VERTIS-CV trial? Expert Opin Pharmacother . 2020 Sep 23;1-3. doi: 10.1080/14656566.2020.1822327. Online ahead of print.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Cannon CP, McGuire DK, Cherney D, et al. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV). Presented at: 80th  American Diabetes Association Scientific Sessions; June 16, 2020.


martes, 29 de septiembre de 2020

EASD 2020: La Semaglutida para el tratamiento de la obesidad, el programa STEP.

EASD 2020: La Semaglutida para el tratamiento de la obesidad, el programa STEP.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El Programa STEP presenta excelentes resultados de pérdida de peso. 

La obesidad es un importante problema de salud a nivel mundial. Debido a que el desarrollo de nuevos medicamentos contra la obesidad está plagado de problemas de eficacia y seguridad las opciones terapéuticas son muy limitadas. Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) ofrecen una opción potencialmente segura y viable para el tratamiento de la obesidad. La utilidad de los aGLP-1 ha mejorado drásticamente con el desarrollo de análogos de acción más prolongada. 

Se ha demostrado que el aGLP-1 semaglutida (sema en adelante) 1,0 mg semanal subcutáneo (s.c.) semanal reduce el peso corporal al disminuir el apetito, el hambre, los antojos y la ingesta de energía, aumentando la saciedad y alterando las preferencias alimentarias. Parece ser que estos favorables efectos son dosis dependientes y por ello se está valorando la eficacia de sema a altas dosis para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad.
Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) es un programa realizado en varias fases a nivel mundial que investiga la eficacia de la sema 2,4 mg s.c. semanal en la reducción de peso en personas obesas o con sobrepeso. Los sujetos fueron asignados al azar a sema (dosis-escalada a 2,4 mg) o placebo. 

En STEP 1 se estudia el manejo del peso con sema en pacientes obesos o con sobrepeso sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). En STEP 2 estudian el manejo del peso con sema en pacientes obesos o con sobrepeso con DM2. En STEP 3 se estudia el efecto de la sema más intervenciones en estilos de vida sobre el peso en pacientes obesos o con sobrepeso sin DM2. Y en STEP 4 se estudia si el efecto de sema sobre el peso en pacientes obesos o con sobrepeso sin DM2 se sostiene en el tiempo.
Los objetivos eran muy similares en las distintas fases del programa. Objetivos primarios: porcentaje de reducción de peso a la semana 68, proporción de sujetos que logran una pérdida de peso mayor del 5%; y los objetivos secundarios: proporción de sujetos que logran pérdidas de peso del 10% y del 15%, reducción en el perímetro de cintura, hemoglobina glucosilada (HbA1c), presión arterial sistólica (PAS), variación en el cuestionario de actividad física SF-36 y en el cuestionario de función física (IWQOL-Lite-CT).
Los resultados del STEP 1 muestran que la sema 2,4 mg proporciona una pérdida de peso sin precedentes después de 68 semanas. Además, casi todos los pacientes lograron una pérdida de peso de al menos un 5%. En el STEP 2 los resultados continúan refrendando la impresionante pérdida de peso ya referida en el STEP 1. El resultado del STEP 3 es muy interesante: la ingesta calórica y la actividad física fueron similares entre los dos grupos, pero en el grupo con sema tuvo una pérdida de peso 3 veces mayor que el grupo placebo por lo que se deduce que la reducción de la ingesta calórica no es la única explicación a los beneficios de sema.


Se sabe que es muy difícil lograr una pérdida de peso sostenida sin terapia médica, en ese sentido el STEP 4 muestra que las personas que mantienen el tratamiento con sema logran una pérdida de peso adicional mientras que las personas que cambian a placebo recuperan peso significativamente, esto resalta que la obesidad es una enfermedad crónica que requiere un tratamiento sostenido.

Los efectos adversos más comunes con sema 2,4 mg s.c. semanal fueron efectos secundarios gastrointestinales leves o moderados similares a los de otros aGLP-1.

Lo que ha demostrado el programa STEP es que la sema 2,4 mg semanal reduce el apetito, reduce la ingesta de energía y mejora el control de la alimentación en sujetos con obesidad.
Los resultados de este programa son muy alentadores, y auguran un futuro prometedor para la sema en el tratamiento de las personas con obesidad.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Kushner R F, CalannaS. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5.Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.


lunes, 28 de septiembre de 2020

EASD 2020: Simposio del PCDE: Documento de posicionamiento de Primary Care Diabetes Europe

EASD 2020. -Simposio del PCDE: El tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 en la atención primaria: documento de posicionamiento de Primary Care Diabetes Europe

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El Primary Care Diabetes Europe (PCDE), liderado por el Dr Xavier Cos, su propósito es la promoción en el ámbito de Atención Primaria (AP) de cuidados sanitarios de calidad para las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), así como la promoción de la educación y la investigación sobre la Diabetes (DM) en la AP. Es digno de premio disponer de un auditorio tan selecto en este congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD).  

Corresponde el inicio de la exposición al Dr. Samuel Seidu que argumenta la justificación y la metodología del documento. Son los médicos de AP quienes controlan y apoyan a los pacientes con DM2. El informe de consenso tiene como objetivo ayudar a los médicos a tratar en su globalidad el paciente con DM aportando todas las evidencia para la gestión de riesgos.  

Es nuestro compañero Dr. Xavier Cos que expone la generalización de las recomendaciones por riesgo y las implicaciones prácticas de la orientación en varios países de Europa. Exposición detallada de los diferentes algoritmos de tratamiento y mención especial al de la Fundación redGDPS. 

*Pacientes con muy alto riesgo cardiovascular (RCV): 

-Pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa)

Considerar iniciar metformian (MET) + análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)/ inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en lugar de paso a paso (E).
MET como primera línea de tratamiento (A) 
iSGLT2 o aGLP-1 con probado beneficio CV como segunda línea de tratamiento. (A) 
Uso con cuidado de Insulina basal (INSB) cuando otras opciones de tratamiento han fallado y los objetivos glucémicos no se logran (E) 

- Pacientes con insuficiencia cardíaca (IC):

Considerar iniciar MET + iSGLT2 en lugar de paso a paso (E).
MET como primera línea de tratamiento (A) 
iSGLT2 en segunda línea de tratamiento (A) 
Evitar Pioglitazona (A) y Saxagliptina (A) y usar INSB con precaución (B) 

-Pacientes con enfermedad renal crónica (ERC):

Considerar iniciar MET + iSGLT2 en lugar de paso a paso (E), respetando la indicación por filtrado glomerular estimado (FGe).
MET en primera línea de tratamiento si FGe superior a 30 ml/min (A) 
iSGLT2 en segunda línea de tratamiento con FGe  mayor de  45 ml/min (A) incluso cuando está bien controlado con MET.
aGLP-1 en tercera línea de tratamiento o si los tratamiento previos no son tolerados (A), seguido por Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) (A).
Reduce la dosis de las Glinidas y reduce dosis o discontinua el tratamiento con sulfonilureas (SU) si FGe< 45 ml/min para reducir el riesgo de hipoglucemias.

*Pacientes con alto RCV:

Considerar iniciar MET + iSGLT2/aGLP-1/Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) en lugar de paso a paso (E).
MET como primera línea de tratamiento (A) 
iSGLT2 o aGLP-1 o iDPP4 como segunda línea de tratamiento cuando el coste no es prohibitivo (A). De estos, iSGLT2 o aGLP-1con probado beneficio cardiovascular (E).
SU de nueva generación o Glinidas cuando interesa minimizar los costes (A)
Pioglitazona en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica y cuando predomina la resistencia a la insulina (A) 
INSB cuando se han explorado otras terapias y no se han logrado los objetivos (E) 
Insulina (INS) basal-bolo sólo como última opción (E) 

*Pacientes con obesidad/sobrepeso:

Considerar iniciar MET + aGLP1/iSGLT2 en lugar de paso a paso (E).
MET en primera línea de tratamiento (A) 
aGLP-1 o iSGLT2 en segunda línea de tratamiento (A) 
Evitar el tratamiento con ganancia de peso incluyendo SU, glinidas, Pioglitazona e INS (A).
Si requieren INS considerar dosis fijas de INS/aGLP-1 en combinación (A) 

*Anciano/fragilidad:

Evitar objetivos glucémicos estrictos que aumentan el riesgo de hipoglucemia (E)
MET en primera línea de tratamiento si es tolerado y no está contraindicada (A) 
Los iDPP4 son seguros y fáciles de usar (A)
Evaluar la adherencia y evitar múltiples medicamentos inyectables diarios cuando sea posible (E).

Revisión del documento ya comentado el junio de este año en nuestro blog. 

https://www.primary-care-diabetes.com/action/showPdf?pii=S1751-9918(20)30189-3


domingo, 27 de septiembre de 2020

EASD 2020: ¿Mejora la monitorización continua de la glucosa el tiempo en rango glucémico tras un síndrome coronario agudo?

EASD 2020: ¿Mejoran la monitorización continua  de la glucosa el tiempo en rango glucémico tras un síndrome coronario agudo?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El acercamiento de los monitores continuos de glucosa (SMG) a la diabetes tipo 2 (DM2) es una de las tareas pendientes que tenemos en cuanto a la parte tecnológica de la DM2 se refiere. Y es que los SMG, en especial los tipo flash, cada vez tienen un uso más extendido entre las personas con diabetes tipo 1 (DM1). Estos sensores ya han demostrado previamente sus ventajas en cuanto a coste-efectividad, mejora de HbA1c, mejora de calidad de vida y mejora de eventos hipoglucémicos, entre otras variables. De esta forma, hace escasos meses comentábamos en este mismo blog una comunicación oral del congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2020 en la que los SMG tipo Flash mejoraban los ingresos hospitalarios. 

El estudio que hoy trabajamos es un análisis presentado en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se ha celebrado recientemente de manera online y que desde hace una semana os venimos ofreciendo en el blog. Se trata del estudio LIBERATES (improving gLucose control in patIents with diaBEtes following myocaRdial infArction: The role of a novEl glycaemic monitoring Strategy). En él, se estudia la posible mejora del tiempo en rango (TER) glucémico en pacientes con DM2 tras un síndrome coronario agudo (SCA) frente a los autocontroles capilares (SMBG). 

Para ello, han analizado a 141 pacientes con DM2 y en tratamiento con insulina (INS) y/o sulfonilureas (SU) que han sufrido en los últimos 5 días un SCA. El  grupo de intervención fue monitorizado mediante el sensor flash FreeStyle Libre; y el grupo control mediante SMBG además del sensor LibrePro, que permitía a los investigadores valorar el TER sin que los pacientes modificaran sus pautas al ser un sensor ciego. Dado que el sensor FreeStyle Libre presenta una memoria de hasta 8h antes de sobrescribir la información, los pacientes precisaban de al menos un escaneo cada 8h. El número de escaneos medio de los pacientes fue de 6 por día, manteniéndose constante durante todo el estudio. Además, para que los datos de los pacientes fueran analizables, los investigadores pedían un mínimo del 80% de los datos del día. 

El paciente tipo era un hombre de 63 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 31 Kg/m2 que presentaba un tiempo de evolución de la DM2 de 13 años. El 55% de los individuos se encontraban en tratamiento con alguna pauta INS y el 45% tenía SU entre sus fármacos. El 86% además presentaba otro antidiabético. 

El objetivo primario del estudio fue una mejora del TER entre los días 76 y 90 de seguimiento (buscando estar entre 70 y 180 mg/dl). Los resultados arrojaros demostraron que el grupo con el SMG presentaba 17 minutos más en rango que el grupo control. Estos datos aumentaban hasta 28 minutos diarios si se incluían en el análisis los pacientes que habían escaneado, al menos, el 65% en vez del 80% del día. Ninguno de los dos resultados fue estadísticamente significativo. 

Además, se estudiaron como objetivos secundarios los eventos hipoglucémicos, la mejora de la HbA1c, mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV, “MACE”). En el grupo de intervención los eventos hipoglucémicos (70 mg/dl) e hipoglucémicos nivel 2º  (54 mg /dl) disminuían. Esta disminución fue estadísticamente significativa entre los días 76 y 90 y estuvo en el límite de la significación entre los días 16 y 30 de seguimiento. Además se objetivó una marcada reducción del tiempo TER de hipoglucemia (hasta 80min) en las dos últimas semanas de seguimiento. En cuanto a la variación en la HbA1c, ambos grupos redujeron sus valores, pero no hubo diferencias significativas entre uno y otro.

Con respecto a la mortalidad y los EvCV se produjeron tan pocos eventos que no pudieron sacar conclusiones aunque parece que los resultados no eran del todo favorables para el grupo de intervención. El Dr. Ajjam comentaba durante la presentación que serían necesarios estudios posteriores para alcanzar datos en firme sobre esto.

En conclusión, el uso de SMG tipo flash durante los 3 primeros meses tras un SCA mejoran modestamente el TER de los pacientes, mejoran las hipoglucemias y acompañaron a la mejora de la HbA1c tanto como el grupo de control. 

Durante la discusión con el resto de ponentes, el Dr. Ajjam insistía que estos son resultados intermedios alentadores y que demuestran una mejora en la hipoglucemia; pero bromeaba con la necesidad de conseguir los datos en cuanto a los EvCV y la mortalidad para que "los cardiólogos estuvieran conformes".

Este estudio acerca los SMG a la DM2 y es uno de los primeros pasos para extender su uso. Aunque los resultados no son del todo satisfactorios para lo esperado, da la impresión de que al menos son igual de útiles que el autocontrol capilar.  Serán necesarios estudios posteriores para averiguarlo. 

Ajjam RA. The LIBERATES Trial - improving gLucose control in patIents with diaBEtes following myocaRdial infArction: The role of a novEl glycaemic monitoring Strategy. OP EASD 2020.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf


 

sábado, 26 de septiembre de 2020

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

La evolución de las insulinas (INS) no tiene límite. Ya hablamos de la insulina degludec en alguna ocasión y de su comparación con análogos lentos de la INS, como  la INS glargina U100, sin embargo, hoy comentamos una INS que va más allá, que se emparenta con la duración de los últimos análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los que, tiempo al tiempo, es probable que pudieran llegar a existir asociaciones en la misma presentación.

Se trata de una presentación en el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 y que salía publicada el mismo día en el N Engl J Med.

Realmente son bienvenidos todos aquellos avances farmacológico que mejoran el cumplimiento terapéutico mediante la simplificación de las dosis de administración, y de ahí la evolución de los análogos de INS o de los aGLP-1, a los que hemos hecho referencia. Son maneras  con las que afianzar el cumplimiento, de aumentar la adherencia terapéutica,  reduciendo en este caso el número de inyecciones que el paciente con diabetes (DM) se autoadministra.

Sin embargo, la alternativa tiene que ser como mínimo de la misma eficacia y seguridad que lo ya existente hasta este momento, para ello se necesitan estudios en fase 2 comparativos entre moléculas que midan la no inferioridad entre lo propuesto y lo existente.
La INS icodec es un análogo de INS con una farmacocinética y farmacodinámica específica que permite con un máximo de concentración de 16 horas tener una vida media de 7 días, y por tanto poder  administrarse una sola vez a la semana.

Comentamos la fase 2 de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) de 26 semanas, por objetivos (“treat-to-target”), con simulación (INS semanal o diaria placebo ) entre la INS glargina U100  y la INS icodec en pacientes entre 18-75 años con DM2 en mal control metabólico (HbA1c entre 7 y 9.5%) en tratamiento con metformina (MET)  con o sin inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDDP4) y  sin el antecedente de prescripción previa de INS. La aleatorización se hizo 1/1    siendo el período de exposición al tratamiento aquel entre la primera dosis de una u otra molécula y la última del ECA, más 5 (INS glargina) o 6  semanas (INS icodec) suplementarias de seguimiento.

El objetivo primario de efectividad fue el cambio de los niveles de HbA1c desde el inicio a la semana 26, y de seguridad los episodios de hipoglucemias y aquellos efectos secundarios relacionados con la INS 

 Se estudiaron un total de 247 individuos aleatorizados de parecidas características a recibir 1/1 o INS icodec o INS glargina U100, con una HbA1c media de 8,09% en el grupo de INS icodec y de 7,06% en el grupo de INS glargina U100. 

Los cambios en los niveles medios de HbA1c según los grupos fue de -1,33 puntos en el grupo de INS icodec y de -1,15% en el grupo de INS glargina 100, siendo la HbA1c media final de 6,69% en el grupo de INS icodec  y de 6,87% en el de la INS glargina U100 en la semana 26. La diferencia estimada entre los grupos desde el inicio fue de -0,18% puntos (IC 95% -038 a 0,02, p 0,08). 
Dos tercios de los pacientes alcanzaron niveles de HbA1c inferiores al 7%.
En cuanto a las tasas de hipoglucemia en nivel 2º ( glucemia inferior a 54 mg/dl) o grave (3º nivel, o alteración del nivel de conciencia) fue bajo, en el grupo de la INS icodec de 0,53 eventos por paciente y año y en el de la INS glargina U100 de 0,46 eventos por paciente y año, una tasa de riesgo estimada de 1,09 (IC 95% 0,45-2,65). No hubo diferencias en cuanto a los efectos adversos secundarios al uso de las INS, y básicamente leves.
Si bien las dosis necesarias para alcanzar los objetivos fueron mayores en la INS glargina U100 no se generaron cambios en el peso corporal entre ambas INS.

Concluyen que esta nueva INS semanal icodec tiene una eficacia y seguridad parecidas a la INS glargina U100 diaria en pacientes con DM2 en mal control metabólico y utilizando MET con o sin iDPP4.  

Este ECA tiene la importancia de tratarse a doble ciego y con un diseño con presentaciones simuladas sin embargo, el hecho de tratarse una fase 2º (número de pacientes y 26 semanas), impide conocer el alcance real de la molécula.
Una INS interesante que probablemente modificará las pautas de tratamiento del paciente con DM2 en mal control, y mejorará la satisfacción de los pacientes.

Julio Rosenstock , Harpreet S Bajaj , Andrej Janež , Robert Silver , Kamilla Begtrup , Melissa V Hansen , Ting Jia 1, Ronald Goldenberg 1, NN1436-4383 Investigators Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med . 2020 Sep 22. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Online ahead of print.

22-09-2020  2.OP 10 Developing better insulins. Once-weekly basal insulin icodec offers comparable efficacy and safety vs once-daily insulin glargine U100 in insulin naive patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs. Exposición de Rosenstock y publicación trial 
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf


viernes, 25 de septiembre de 2020

EASD 2020: Nuevos subanálisis del estudio EMPEROR

EASD 2020: Nuevos subanálisis del estudio EMPEROR

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasas semanas presentamos en este blog el estudio EMPEROR  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure), realizado con pacientes con diabetes mellitus (DM) y sin DM, que  indicaba que los pacientes que recibieron empagliflozina (en adelante empa) respecto a los que recibieron placebo presentaban una reducción del riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) o una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) del 25%, una diferencia que estaba principalmente relacionada con una reducción del riesgo de HIC del 31%. Además, la empa también influyó favorablemente en los dos resultados secundarios: se asoció con un menor número de HIC y con una ralentización del deterioro de la función renal, acompañado de un menor riesgo de eventos renales graves independientemente de la presencia o ausencia de DM.

En el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 han sido presentados los datos de los subanálisis realizados sobre el estudio EMPEROR, la información obtenida para realizar este comentario se basa en las comunicaciones orales expuestas virtualmente.

En los nuevos subanálisis varios aspectos a destacar:
Por una parte, se ha detectado que con empa se reduce un 33% la HIC que precise de la utilización tratamientos inotrópicos o vasopresores. Además se reducen 37% con empa el número de visitas a servicios de urgencias que precisen tratamientos intravenosos por insuficiencia cardíaca (IC) y también se reducen en un 33% los ingresos por IC que precisan atención en unidades de cuidados críticos.

Parece que la empa presenta un comportamiento bidireccional favorable respecto a la clase funcional de IC según la New York Heart Association (NYHA): por una parte enlentece aproximadamente un 30% el empeoramiento de clase funcional y a la vez proporciona una probabilidad del 30% de mejorar de clase funcional.
Respecto a los análisis de resultados de los grupos con DM y sin DM. Empa reduce el tiempo de aparición de HIC o MCV de forma similar en pacientes DM y no DM, p de interacción del 0,57. Para DM se presenta una Hazard Ratio(HR) 0,72 (IC  95%: 0,6-0,87, p 0,0006) y para no DM una HR 0,78 (IC 95% 0,64-0,97; p: 0,022)

Otro dato interesante es que los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) no influyen en el efecto de la empag en el objetivo compuesto primario (MCV+HIC), es decir se obtienen beneficios independientemente del grado de control glucémico.
Si individualizamos cada uno de los componentes del compuesto primario, el efecto es idéntico en la población con DM respecto a la población sin DM tanto en MCV (p de interacción entre DM/no DM: 0,98) como en primera HIC (p de interacción entre DM/no DM: 0,66).

Respecto al compuesto secundario (HIC totales) se reduce de forma análoga en DM y en no DM, p de interacción 0,44, es decir el efecto es similar en ambos grupos. Para DM se presenta un RR 0,65 (IC 95%: 0,5-0,85) y para no DM una RR 0,76(IC 95%: 0,57-1,01).

En cuanto a los resultados renales, es conocido que en los pacientes DM existe un aumento de la tasa de deterioro de la función renal, con empa se enlentece este deterioro renal de forma similar en DM y no DM. En DM se produce un aumento de la tasa de filtración glomerular (FGe) de 2,21 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal por año mientras que en no DM el aumento es de 1,27 ml por minuto por 1,73 m2. Este beneficio renal no está relacionado con el estado basal glucémico.
En el compuesto renal (enfermedad renal terminal+disminución de la función renal) se observa un beneficio renal consistente tanto en DM como en no DM. En DM la HR fue de 0,53 (IC 95% 0,31-0,9) y la HR en no DM fue de 0,42(IC  95% 0,19-0.97).
El último tema a mencionar es que empa reduce un 0,16 % los niveles de HbA1c en pacientes con DM pero no reduce la HbA1c en no DM.

En cuanto a seguridad, en consonancia a los estudios ya publicados, no se detectan diferencias significativas respecto a cetoacidosis, ni hipoglucemias graves en no DM, ni depleción de volumen, ni en amputaciones.
Las conclusiones fundamentales: 

*Los pacientes con DM e IC y fracción de eyección reducida (ICFER) presentan más riesgo de IC y de evento renal grave, esto no se ve en prediabetes.
*Empa reduce el riesgo de HIC y retrasa la tasa de deterioro de la función renal de forma similar en DM y en no DM.
*En no DM empa no reduce la HbA1c y no aumenta el riesgo de hipoglucemias.
*Las decisiones relativas al uso de empa para el manejo de la ICFER no deben ser influidas por el estado glucémico del paciente.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Packer M, Anker SD, Butler J,et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Aug 29. doi: DOI: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 29 Aug 2020.


jueves, 24 de septiembre de 2020

EASD 2020. - Riesgo cardiovascular en la diabetes: nuevos conocimientos a partir de estudios observacionales.

EASD 2020. - Riesgo cardiovascular en la diabetes: nuevos conocimientos a partir de estudios observacionales.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Sabemos que los pacientes con diabetes (DM) tienen un mayor riesgo de muerte y de eventos  cardiovasculares (EvCV) que la población general. El exceso de riesgo podría reducirse o eliminarse al controlar los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) clásicos conocidos y un diagnóstico precoz de la DM ( Rawshani  NEJM 2018). 

El Dr. Naveed Sattar de la Universidad de Glasgow que ha generado múltiples artículos relevantes, y registros de DM en Escocia, Inglaterra y Suecia se le recompensa como orador en el premio CAMILLO GOLGI en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD). La comunicación desgrana el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con DM.

El paciente sin DM la glucemia en ayunas no tiene una relación lineal con el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). La prediabetes (PRED) determina un incremento de riesgo (el 80% del incremento explicado por los FRCV clásicos). La DM aumenta el riesgo de ECV en alrededor del doble y este riesgo es menor en los recién diagnosticados y mayor en aquellos con ECV, proteinuria o enfermedad renal. La disminución del riesgo es mayor tratando los lípidos, la presión arterial (PA) que la glucemia. 

El peso y la grasa ectópica (grasa hepática, incremento de los triglicéridos y una mayor capacidad de almacenamiento de grasa subcutánea) produce un daño metabólico ( resistencia a la insulina y la hiperglucemia por fallo de la célula beta) y puede estar relacionado con un incremento de RCV y de algunas neoplasias.

Otra vía corresponde a alteraciones hemodinámicas (exceso de fluido) en la DM. La relevancia de la obesidad concomitante a los FRCV tradicionales son los causantes de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa). Otras vías de riesgo menos definida ( hiperinsulinemia, hiperfiltración glomerular, el incremento renal del cotransportador de sodio-glucosa 2 -SGLT2- y el incremento de la toma de sal) producen un incremento de volumen intravascular, retención de sodio y glucosa produciendo estas alteraciones hemodinámicas que favorecen la enfermedad cardiorenal. (Sattar , Circulation. 2018;138:7–9).

En el estudio DIRECT más de un tercio de los pacientes del grupo de intervención mantenían la remisión de su DM2, una remisión que estaba directamente relacionada con su pérdida ponderal (64% de los individuos con pérdidas de más de 10 Kg). El problema es la dificultad de mantenerlo. 

Existe una heterogeneidad clara en el riesgo CV (edad, étnia, género y tipo de DM). Los jóvenes con DM2 asociado a factores genéticos, bajo nivel socioeconómico, FRCV, mayor índice de masa corporal (IMC) presentan un mayor RCV  y mayor pérdida de años de vida o años de esperanza de vida.  Los asiáticos del sur (mayor grasa hepática y alta proporción de grasa visceral y subcutánea, menor masa muscular, mayor resistencia a la insulina y experimentan el agotamiento de las células beta a una edad más temprana) presentan una mayor prevalencia de DM, desarrollan la enfermedad entre 5 y 10 años antes y con un índice de masa corporal (IMC) más bajo provocando el deterioro rápido de la glucemia y predominando las  complicaciones microvasculares . El hombre tiene un mayor RCV que la mujer, desarrollando su primer EvCV unos 5-10 años más joven. Se considera que la DM2 aumenta el RCV más en mujeres que en los hombres. Teniendo en cuenta los resultados de un estudio danés, se puede concluir razonablemente que la DM2 impone un mayor aumento relativo del RCV en las mujeres en comparación con los hombres, las diferencias son mayores en edades más jóvenes y menores o insignificantes en edades mayores.

Uno de los estudios publicados en la pandemia del Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)  examina  el vínculo entre la obesidad, el riesgo de una prueba positiva para el (Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus-2) SARS-CoV-2 y el riesgo de muerte relacionada con COVID-19 entre los participantes del Reino Unido. El IMC se asoció fuertemente con la prueba positiva siendo mas pronunciado en los menores de 70 años y el riesgo de muerte relacionado con la COVID-19. Las intervenciones en el estilo de vida para mejorar el estado de adiposidad pueden ser importantes para reducir el riesgo de COVID-19. 

El futuro es la prevención en la ganancia de peso. Sabias palabras. 

N. Sattar. Cardiovascular risks in diabetes: new insightsfrom simple observations. 35th Camillo Golgi Lecture. S04 EASD 2020

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes in migrant south Asians: mechanisms, mitigation, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Dec;3(12):1004-16. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00326-5. Epub 2015 Oct 18. PMID: 26489808.

Sattar N. Type 2 diabetes-related sex differences in cardiovascular risk: reasons, ramifications, and clinical realities. EurHeart J. 2020 Apr 1;41(13):1354-1356. doi: 10.1093/eurheartj/ehz914. PMID: 31860071.

Sattar N, Ho FK, Gill JM, Ghouri N, Gray SR, Celis-Morales CA, Katikireddi SV, Berry C, Pell JP, McMurray JJ, Welsh P. BMI and future risk for COVID-19 infection and death across sex, age and ethnicity: Preliminary findings from UK biobank. Diabetes Metab Syndr. 2020 Sep-Oct;14(5):1149-1151. doi: 10.1016/j.dsx.2020.06.060. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32668401; PMCID: PMC7326434.


miércoles, 23 de septiembre de 2020

EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2.

EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi


Es lógico pensar que a medida que un paciente aumenta su esperanza de vida sea más proclive a padecer comorbilidades relacionadas con la edad. Y es que el caso de la demencia y sus diferentes subgrupos, no se escapa de este axioma. Además hay estudios recientes que sugieren que un tercio de los casos de demencia se relacionan de forma directa con los estilos de vida (EV), y particularmente los relacionados en pacientes con la diabetes tipo 2 (DM2) suponen el 3,2% de estos casos. Sin embargo, la evidencia es limitada en cuanto a qué influencia tiene cada factor en la asociación entre DM2 y demencia. 

Sobre esta cuestión, el Dr. Celis-Morales ha presentado un interesante estudio en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se está celebrando actualmente de manera online. 

El objetivo principal del estudio presentado era saber en qué medida la DM2 se asocia con la incidencia de los diferentes subtipos de demencia, así como conocer si esta asociación difiere en relación con la HbA1c. Igualmente estudiaron qué factores de riesgo pueden servir para explicar esta relación. Para ello, analizado el National Diabetes Registry de Suecia en el que se encuentran 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años; lo que supone el 90% de las personas diagnosticadas de DM2 de Suecia. Además, han incluido en el estudio un grupo control de más de 1,8 millones de personas sin DM2. El seguimiento medio fue de 7,03 años. 

El hazard ratio (HR) para la demencia en la población con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer, HR 1,35 (IC 95) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares. No disponemos de los límites del intervalo de confianza, sin embargo, en la gráfica expuesta parece que los resultados son estadísticamente significativos al no cruzar el valor de referencia.  

Es interesante la relación que evidencian los autores entre la HbA1c y las incidencias de los diferentes subtipos de demencia. Para la enfermedad de Alzheimer, HbA1c superiores al 10% y al 9% (intervalo 9-10%) suponen un aumento de 35% y 32% respetivamente en la incidencia de la misma. En demencias no vasculares estos mismos intervalos de HbA1c acarrean un incremento del 67 y 46% respectivamente. Y en cuanto a demencias vasculares HbA1c superiores al 10% suponen un aumento de incidencia de hasta el 97%. Aunque todos estos resultados fueron estadísticamente significativos, la relación entre los valores glucémicos y la enfermedad de Alzheimer no lo fue para valores HbA1c inferiores al 8%.

En cuanto al peso relativo de los factores de riesgo para el desarrollo de demencia, el estudio concluye que los factores relacionados con las enfermedades cardiovasculares (ECV) suponen el 40% de la incidencia de demencia vascular en los pacientes con DM2. La presión arterial diastólica (PAD) (10%), la presencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos (7%), los años de evolución de la DM2 (6,4%), la presión arterial sistólica (PAS) (5,36%) y el índice de masa corporal (IMC) (4,35%) son los principales factores -junto con la edad- que explican el efecto de la DM2 sobre la demencia vascular.  El ponente enfatizó en varias ocasiones que varios de estos factores pueden ser modificados desde nuestras consultas y que por tanto, debemos incidir en ellos de forma activa. Por el contrario, estos factores representaron solo alrededor del 10% del efecto de la diabetes sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y el 20% de su asociación con el riesgo de demencia no vascular, anotó el presentador.

En conclusión, los pacientes con DM2 presentan un mayor riesgo de demencia que la población general, pero el riesgo objetivado fue mayor para la demencia de tipo vascular que para el Alzheimer o las demencias no vasculares. Además valores de HbA1c elevados se relacionaron con un gran aumento en la incidencia de demencia vascular y no vascular; sin embargo esta relación no es del todo clara en la enfermedad de Alzheimer. 

Los autores han sido conscientes en todo momento de las limitaciones del estudio (escaso tiempo de duración para una población con una edad media de 64 años, dificultades en el diagnóstico de las demencias, fallos en la inclusión de datos…) sin embargo, a este redactor le hubiese gustado conocer la distribución de los fármacos prescritos, así como su posible relación con la demencia (ya hemos comentado en otras ocasiones la posible relación entre MET y demencia)  .

Este estudio, por tanto, parece poner en evidencia la relación entre la DM2 y las demencias vasculares y lo aleja de la idea que lo asociaba con el Alzheimer. Pero quizá lo más interesante sea la importancia relativa que se atribuye a cada factor de riesgo. Y es que "pesar" ciertos factores y relacionarlos de forma activa con el desarrollo de la demencia, nos permitirá saber dónde debemos incidir desde nuestras consultas para ser más eficientes a la hora de prevenir esta enfermedad.


Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020. 

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf