domingo, 26 de enero de 2020

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.


sábado, 25 de enero de 2020

El semaglutide oral comercializado en EEUU

El semaglutide oral comercializado en EEUU

Del semaglutide hemos hablado en distintas ocasiones, básicamente en su forma inyectable (0,5-mg y 1,0-mg) añadido al tratamiento habitual  a partir de su estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) realizado a los dos años frente a placebo en pacientes diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV); el conocido Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 6), comentado en este blog hace tres años (2016) y su aprobación  por la Food Drug Administration  (FDA) el diciembre del 2017 en el tratamiento de adultos DM2.

Posteriormente a raíz de los resultados de dicho estudio se aprobó la indicación para la reducción del RCV, de eventos CV (EvCV) en pacientes con enfermedad CV (ECV) previa,  fueran muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculocerebral (AVC). En el SUSTAIN 6 se demostraron reducciones significativas del IAM (26%) y del AVC (39%), en este sentido.

El semaglutide oral, por su parte,  con formulaciones netamente superiores de 7 o 14 mg por dosis, fue aprobado para el tratamiento de la DM2 en septiembre del 2019, y sería el primer análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) vía oral que se comercializa.
La noticia que nos informa Medscape es que la FDA ha actualizado en la ficha de la presentación oral la información de los estudios al respecto en la que se incluye, el estudio de no inferioridad CV frente a placebo que hemos comentado recientemente el Trial Investigating the Cardiovascular Safety of Oral Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (PIONEER 6) que fue publicado en junio del año pasado. En éste se encontró una reducción no significativa del 21% de un objetivo compuesto de tres EvCV (el clásico “MACE”) con esta nueva presentación oral.
En esta noticia nos informamos que está en marcha un nuevo estudio el A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) iniciado el junio pasado sobre 9.442 individuos adultos con DM2 y ECV establecida con la idea de valorar los efectos a largo plazo de los EvCV. Se tiene previsto finalizarlo en julio del 2024.

Miriam E. Tucker. FDA Approves CVD Benefit for Once-Weekly Semaglutide. Medscape  January 17, 2020

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].


miércoles, 22 de enero de 2020

La 9º edición del Atlas de la International Diabetes Federation (IDF)

La 9º edición del Atlas de la International Diabetes Federation (IDF)

Con una perioricidad no anual se lleva publicando el Atlas de la IDF sobre la prevalencia y pronóstico de la diabetes (DM) en el futuro. Desde el año 2000 que se publicó la primera edición han realizado 9 actualizaciones con diferentes objetivos y en este blog hemos comentado haste el momento tres. La previsión hace 4 años era que la DM duplicaría su prevalencia en el 2040 llegando a los 642 millones de personas.
En esta entrega se estima la prevalencia de la DM en el 2019 y se hacen proyecciones de la misma para el año 2030 y el 2045.
Para ello se analizaron 255 fuentes de alta calidad publicadas entre enero 1990 y diciembre del 2018 a partir de bases de datos médicas como PubMed, Medline y Google Scholar sobre los datos de prevalencia estratificado por edad introduciendo los datos de la anterior entrega (8º edición) correspondiente a los años 2017-18, correspondientes a 211 países. 
Si bien es cierto que son conscientes que existen países con fuentes de mala calidad; las carencias en la información epidemiológica son compensadas por los resultados extrapolados de otros países con parecida economía, etnia, geografía y lengua. Para ello se ha aplicado una metodología de regresión logística para hacer estimaciones suavizadas de prevalencia según edad entre adultos 20-79 años incluyendo la DM no diagnosticada.
Según este análisis la prevalencia global a nivel mundial en el 2019 se estimó en un 9,3% de la población (463 millones de pacientes), creciendo hasta el 10,2% (578 millones) en el 2030 y al 10,3%  (700 millones) en el 2045 (parecido a lo estimado en el 2015).
A grandes rasgo la prevalencia fue mayor en zonas urbanas (10,8%) que en las rurales (7,2%), en las de más altos ingresos (10,4%) que en las de bajos ingresos (4,0%).
En este sentido uno de cada dos pacientes con DM no son conscientes de que padecen esta enfermedad (50,1%).
Las causas de la prevalencia no son claras, pero se apunta que el aumento de la supervivencia en algunas poblaciones con un diagnóstico precoz y la mejora del manejo de la misma con una reducción de la mortalidad prematura sería una explicación que se añadiría a las conocidas de la obesidad, sedentarismo, dieta… A su vez el incremento de la DM tipo 2 (DM2) en individuos cada vez más jóvenes en los últimos años. 
En esta entrega el IDF además de la DM no diagnosticada calculó la prevalencia de prediabetes (PRED) en forma de intolerancia oral a la glucosa (ITG) que estimó en el 2019 en un 7,5% (374 millones de personas) que alcanzará el 8.0% (454 millones) en el 2030 y el 8,6% (548 millones) en el 2045.
Concluyen que casi medio millón de personas tiene DM en el mundo, un número que aumentará en un 25% en el 2030 y hasta un 51% en el 2045.
Los documentos, presentaciones…se pueden descargar libremente desde la web https://www.diabetesatlas.org/en/

International Diabetes Federation. The 9th edition of the IDF Diabetes Atlas

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(19)31230-6/fulltext


domingo, 19 de enero de 2020

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

La glimepirida ha demostrado sus bondades cardiovasculares

Las sulfonilureas (SU) siguen generando ríos de tinta. Los nuevos fármacos no han logrado eclipsarlas, ni por potencia ni por durabilidad, aunque lo han intentado por los efectos secundarios dejándolas como medicación antigua o pasada de moda. La realidad es que siguen siendo la medicación más coste efectiva y los efectos secundarios, habiéndolos, son pocos y arrastrados de moléculas que en la actualidad están retiradas del mercado.
La diferencia fundamental con los nuevos fármacos es que su mecanismo de acción se produce sobre receptores de la célula beta pancreática, aumentando con ello los niveles de insulina (INS) de manera constante  pero independientemente de la ingesta, lo que condiciona sus dos principales efectos secundarios, la hipoglucemia y el aumento de peso, tanto uno como otro se han querido relacionar con seguridad cardiovascular (CV), sin que de manera real se haya podido. Sí que es cierto que las nuevas SU (glibenclamida, gliclacida, glimepirida, glipizida...), cambiaron el panorama de efectos secundarios que mostraban las antiguas (tolbutamida, clorpropramida) ya retiradas del mercado pero no han podido evitar arrastrar la mala fama de las mismas. 
Los metaanálisis que relacionan las SU con los eventos CV (EvCV) o la mortalidad CV (MCV) no han podido demostrar diferencias claras a nivel CV hasta el momento, sí que es cierto que con las limitaciones de los estudios observacionales se destacan diferencias en MCV entre ellas.  
Dentro de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) el estudio (Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial) TOSCA.IT, comparando a las SU (principalmente gliclacida y glimepirida) frente a pioglitazona añadidas a la MET en pacientes de escaso riesgo CV (RCV),  no encontró diferencias en el objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad por cualquier causa (MCC), MCV, accidente vásculocerebral (AVC) y revascularización coronaria a  los 57 meses.
Si que es cierto que los nuevos fármacos, sean los análogos del receptor del glucagón-like-péptido1 (aGLP1), o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y sus efectos a nivel CV han cuestionado la utilización de las SU. Dentro de estos fármacos los estudios de no inferioridad CV del liraglutide, la  semaglutida, la dulaglutide,  la empagliflocina o canagliflocina han mostrado incluso efectos preventivos CV.
No así, en cambio, hasta el momento los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP4).
Con todo, sean los Standard of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) como  las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) siguen recomendando esta familia de fármacos dada su potencia, escasos efectos secundarios, durabilidad y bajo coste.

**Un articulo de Riddle MC viene a apoyar la idea de que existen diferencias entre las distintas SU, fueran la glibenclamida (glyburide) o la glimepirida o la gliclazida.  Y es que aún a falta de evidencias comparando las mismas head-to-head, el que estas últimas no se opongan al preacondicionamiento isquémico (un mecanismo protector cardíaco), como si lo hace la glibenclamida,  sugeriría un mecanismo cardioprotector que explicaría las diferencias de algún metaanálisis.
Vuelve a traer a colación la experiencia del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que a los 10 años de seguimiento tanto la INS basal como las SU no alteraron los resultados CV, al tiempo que la MET reducía la MCV y MCC.
A su vez comenta como existen pocos estudios que comparen distinto fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en las que una de ellas sea una SU. Recuerda como en el clásico A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) se compararon la glibenclamida  con la MET y la rosiglitazona mostrando como tanto en la durabilidad como los objetivos a nivel CV fueron parecidos a los 3 años. En el  TOSCA y en el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) tampoco se demostraron evidencias de acción CV.
Y más recientemente, ya comentado con profusión, el estudio CAROLINA  (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) comparando los efectos de la glimepirida y la linagliptina, una iDPP4, en 6.033 pacientes de alto RCV y durante un tiempo dilatado (6,2 años); al margen de alcanzar los mismos niveles de HbA1c, un incremento de 1,5  kg de peso, y mayores tasas de hipoglucemias, no se demostraron mayores tasas de EvCV, fueran IAM, AVC, o MCV; siendo hazard ratio (HR) de la linagliptina frente a la glimepirida de  0,98 (IC 95% CI 0,84 a 1,14), con una p de no inferioridad inferior a 0,0001 y de superioridad de la linagliptina de 0,76.
Lo que sugeriría un efecto neutral a nivel CV de la glimepirida y además de ser segura para el manejo clínico.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca (IC) no se demostraron diferencias estadísticamente significativas entre la linagliptina frente al placebo en el estudio CAROLINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus)  que frente a la glimepirida en el CARMELINA.
Se comenta un estudio puesto en marcha que podrá darnos respuestas al respecto.  El GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study)  un ECA que evalua la medicación (glimepirida, sitagliptina, liraglutide o INS glargina) que se añade a la MET en 5.047 pacientes con DM2.
Con todo seguimos pensando que las SU en general (y la glimepirida en particular) siguen siendo la alternativa en el segundo escalón de tratamiento más coste-efectiva a nivel general, por su potencia, seguridad CV y por tener una durabilidad semejantes a otros ADNI. Sus efectos secundarios tipo incremento de peso (variable entre 0,8-4 Kg) es moderado y su riesgo de hipoglucemias bajo (en el 90% de los individuos que las utilizan están ausentes).
De todas ellas la glimepirida habría demostrado su bondades CV
A modo de apunte, informar que los SMC del ADA recomiendan que se utilicen con precaución en individuos en adultos mayores por el riesgo de hipoglucemias (aunque bajo existe), y de utilizarlas evitar la glibenclamida (glyburide) y prescribir las de menor duración, sean la glimepirida  o la glipizida.


Riddle MC. A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2161-2163. doi: 10.2337/dci19-0034.

Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR; GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107. doi: 10.2337/dc19-0901. Epub 2019 Aug 7.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]


miércoles, 15 de enero de 2020

La metformina se asocia a un bajo riesgo de mortalidad en los pacientes con Diabetes e Insuficiencia cardíaca.

La metformina se asocia a un bajo riesgo de mortalidad en los pacientes con Diabetes e Insuficiencia cardíaca.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los pacientes con Diabetes (DM) tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (IC) y mortalidad por IC. Por lo tanto, es fundamental conocer los resultados asociados con los diferentes fármacos antidiabéticos en este grupo particular de alto riesgo cardiovascular (RCV). La seguridad de la metformina (MET) se ha cuestionado debido al riesgo percibido de la acidosis láctica (AL) potencialmente mortal.
En las recomendaciones consensuadas de la Canadian Diabetes Association (CDA) (2013) determinan que con la evidencia disponible que a los pacientes con IC les va al menos tan bien, si no mejor, con MET que con otros fármacos antidiabéticos si solo tienen disfunción renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular estimada –FGe- superior a 30 ml/min/1,73 m2). Concluyen que la MET aún debe considerarse como una terapia de primera línea en pacientes con IC con disfunción renal leve a moderada.
En la cohorte retrospectiva de pacientes con DM de la base de datos del Seguro Nacional de Salud de Taiwán, Tseng (J Am Heart Assoc. 2019 ) se sugiere que las tasas de incidencia de hospitalización por IC, el uso de MET se asocia con un menor riesgo frente a los comparadores.
El objetivo del presente estudio consiste en abordar los resultados asociados con los fármacos antidiabéticos más utilizados en Dinamarca, a saber, la MET, las sulfonilureas (SU) y /o la insulina (INS) en una cohorte del registro Nacional Danés (Danish National Patient Register) de todos los pacientes  ≥30 años hospitalizados por IC entre el 1997 y el 2006. Fueron asignados a mono, biterapia o triple terapia. El punto de inicio se definió como 30 días después del alta.
El objetivo primario del estudio fue la mortalidad por todas las causas (MCC). También se estudiaron la hospitalización o la muerte por AL. Además, se especificó la proporción de pacientes que fallecieron por cáncer, afecciones relacionadas con la DM y causas cardiovasculares (CV).
La población del estudio correspondió a 10.920 pacientes con DM y un primer diagnóstico de IC, 2.952 (27%) fueron tratados con MET al inicio del estudio. Los pacientes tratados con MET eran más jóvenes que los comparadores, con una edad media de 70 años (desviación estándard -DE- 10) y de 73 años (DE 11), respectivamente (p <0,0001). Además, tenían una menor prevalencia de enfermedad renal (2% frente a 6%, p <0,0001) y predominaban los hombres (58% frente a 55%, p = 0,008). La media del tiempo de observación fue de 844 días (rango intercuartil 365-1.395 días) .
Con la monoterapia con SU utilizada como referencia, los hazard ratio (HR) ajustados para la MCC fueron los siguientes: la MET frente a SU redujo la MCC  HR 0,85 (IC 95% ; 0,75-0,98, p = 0,02), MET + SU vs MET, HR 0,89 (IC 95% 0,82 -0.96, p = 0,003). El efecto de la MET fue similar en mujeres y en hombres, no se encontró que dependiera de la edad y no dependía del uso concomitante de insulina (INS) o SU (p = 0,8 y 0,1). En los pacientes que usan INS el uso de MET + INS vs SU  dio un HR  0,96 (IC 95% 0,82-1,13, p = 0,6), el uso de  MET + INS + SU  un  HR 0,94 (IC 95% 0,77-1,15, p = 0.5), y la SU + INS un HR 0,97 (IC 95 %  0,86-1,08, p = 0,5) y la  INS en monoterapia HR 1,14 (IC 95% 1,06-1,20, p = 0,0001).
En referencia a las causas específicas de muerte, el 55% de todas las muertes tenían una causa cardiovascular (MCV), el 36% involucraba la DM y el 11% involucraban al cáncer. En total, el 83% de todas las muertes involucraron alguna de estas condiciones. Los pacientes que usaban la MET como monoterapia tenían un riesgo significativamente menor de muerte por DM o causas CV, mientras que el riesgo era significativamente mayor en pacientes que usaban INS como monoterapia. No se identificaron hospitalizaciones o muertes atribuidas a la AL durante el período de estudio.
Los autores destacan como las principales fortalezas el número de pacientes incluidos, una gran cohorte poblacional y no seleccionada, así como el largo período de estudio. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la sensibilidad del diagnóstico de IC en sus registros fue del 29% y, por lo tanto, el presente análisis se basa sólo en un subgrupo de todos los pacientes con IC en Dinamarca. 
Por otro lado, se reconoce el posible efecto de los factores de confusión no medidos, en particular, faltan datos sobre el índice de masa corporal (IMC), la presión arterial (PA), los niveles de HbA1c, la duración de la DM, el hábito de fumar, los perfiles de lípidos, las variables de ecocardiografía entre otras. Por lo tanto, no se puede excluir cierto grado de confusión residual de que aquellos que reciben MET son potencialmente más saludables frente a los comparadores.
El tratamiento con MET se asocia con un bajo riesgo de mortalidad en pacientes con DM e IC en comparación con el tratamiento con SU o INS. Otra distinción honorífica concedida a quien consigue mantenerse en la primera línea de tratamiento a pesar de las presiones externas.

Andersson C, Olesen JB, Hansen PR, Weeke P, Norgaard ML, Jørgensen CH, Lange T, Abildstrøm SZ, Schramm TK, Vaag A, Køber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Metformin treatment is associated with a low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nation wide cohort study. Diabetologia. 2010 Dec;53(12):2546-53.
doi: 10.1007/s00125-010-1906-6. Epub 2010 Sep 14.

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert  Committee, Howlett JG, MacFadyen JC.  Treatment of diabetes in people with heart failure. Can J Diabetes. 2013 Apr;37 Suppl 1:S126-8. doi: 10.1016/j.jcjd.2013.01.036. Epub 2013 Mar 26.


Tseng CH. Metformin Use Is Associated With a Lower Risk of Hospitalization for Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: a Retrospective Cohort Analysis. J Am Heart Assoc. 2019 Nov 5;8(21):e011640. doi: 10.1161/JAHA.118.011640. Epub 2019 Oct 21.

domingo, 12 de enero de 2020

Actualización de la evidencia en el consenso del ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Actualización de la evidencia en el consenso del  ADA y de la EASD en el tratamiento de la hiperglucemia

Hoy comentamos una actualización del consenso entre la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) que con respecto al tratamiento de la hiperglucemia publicaron estas sociedades el año pasado (2018). Unas conclusiones recogidas en los Standards Medical Care (SMC) del ADA del 2019 y en la presente,  pero que en esta actualización incorporan los cambios según las últimas evidencias. Y es que las publicaciones se pisan las unas a la otras en lo que tiene que ver con la finalización de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente relacionados con las nuevas familias de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre todo en ECA con objetivos cardiovasculares (CV) y renales.
La actualización se hizo en julio del 2019 y fue remitido para publicarse en octubre del mismo año.
Realmente este es un pequeño comentario a lo publicado en los SMC 2020 de ahí que deba tenerse en consideración lo expuesto en el mismo y comentado en este  blog.
En el documento inicial y en los SMC del ADA la indicación de utilizar aGLP-1 o iSGLT-2 se encontraba en la presencia de una ECV previa. A partir de este momento, este criterio cambia.
Dentro de los estudios que han influido en los cambios se encuentra el  Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (REWIND) un estudio a largo plazo (5,4 años) con un aGLP1, el dulaglutide, que comentamos, y básicamente en prevención primaria pues el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y solo presentaban factores de riesgo CV (FRCV). En éste, como comentamos, los eventos cardiovasculares (EvCV)  ocurrieron en 2,7 por 100 pacientes  y año siendo el hazard ratio (HR) de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide.  Lo más importante es que no se detectaron diferencias según las subpoblaciones tuvieran o no ECV previa, si bien es cierto que la significación estadística se perdía cuando las poblaciones se analizaban separadamente. Destacan este estudio, pues el resto de aGLP1, al margen de incluir pocos pacientes sin ECV, no demuestran beneficios en los subgrupos de bajo riesgo.
A partir de éste y con el objetivo de reducir el riesgo de EvCV se puede optar a un aGLP-1 en pacientes con DM2 sin ECV  pero de alto riesgo, básicamente mayores de 55 años con arteriopatía coronaria, o de enfermedades inferiores con estenosis mayores del 50%, hipertrofia ventricular izquierda y un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a  60 ml/ min[1,73 m]−2 o albuminuria.
Sin embargo, recalcan que si bien esta recomendación es potente con el dulaglutide faltaría en el resto de aGLP-1 
De la misma forma, en cuanto a los iSGLT2, el estudio The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58)  comparando la dapagliflozina frente a placebo en un ECA de no inferioridad CV, también incluyó gran cantidad de pacientes con DM2 sin ECV previa pero con múltiples FRCV (59,4%) y seguidos durante largo tiempo (media de 4,2 años). En éste, como vimos, la dapagliflozina mostró su seguridad CV aunque no mejoró los EvCV HR 0,93 (IC 95% 0,84-1,03), aunque sí un objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV) o hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) HR 0,83 (IC 95%
0,73 a 0,95) así como en los objetivos renales. En el grupo de múltiples FRCV  pero sin ECV previa la dapagliflozina mantuvo sus beneficios en dicho objetivo.
Comentan que metaanálisis con este grupo sugieren que la acción de los iSGLT2  sobre la IC y la progresión de la  ERC se trataría de un efecto de clase incluso en subgrupos sin ECVa si  bien es cierto que no afectaría a los EvCV (los MACE). La acción sobre la IC sería mayor en aquellos con una fracción de eyección inferior a 30%, algo menos cuando inferior al 45% y marginal si es ≥45% o no existe la IC. De tal modo que en el estudio Dapagliflozin and Prevention of Adverse
Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)  con dapagliflocina sobre pacientes con DM2 e IC  con FE ≤40% se redujo el objetivo compuesto por MCV, hospitalización por IC y visitas urgentes por este motivo, juntos y en separado. A partir de ahí recomiendan los iSGLT2 en pacientes con DM2 y IC con FE reducida.
Otro punto es si la acción de las distintas moléculas está asociada al control metabólico, algo que se demostró independiente en el  REWIND con el dulaglutide pues no varió su eficacia en prevención CV por encima o por debajo del 7,2%.
Este aspecto no ha sido contemplado en los iSGLT2  pues no se han estudiado pacientes con HbA1c inferior a 6,5% y en aquellos inferiores al 7% son escasos (algún subgrupo estudiado, como vimos en algún post anterior, sin embargo lo sugiere), pero si se ha demostrado que no varían los beneficios con los niveles más alto o bajos de HbA1c.
Con ello recomiendan considerar la utilización de ambas familias independientemente de los niveles al inicio de la HbA1c o de los objetivos glucémicos.
Por otro lado el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) con canagliflozina en pacientes con DM2 y un objetivo renal compuesto demostró los beneficios de esta molécula en dichos objetivos renales incluido la progresión al estadio de enfermedad renal terminal o MCV, EVCV o IC independientemente del grado de ERC.
Esto ha instado a recomendar los iSGLT2 en la prevención de IC, ER, EvCV y progresión de la ERC en pacientes con DM2 y ERC.
Creen que con las evidencias hasta el momento en pacientes con DM2 y ECVa establecida (sea, IAM, AVC, angina inestable,…) en donde la prevención de nuevos EvCV es la prioridad la evidencia es mayor en la actualidad en los aGLP-1. Por otro lado, en aquellos con ECVa establecida con IC con FE reducida o ERC (FGe ≤60 ml min−1 [1,73 m]−2, o albumina/creatinina mayor de 30 mg/g, y sobre todo cuando es superior a 300 mg/gr) la evidencia iría a favor de los iSGLT2.
Tienen en cuenta el estudio Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA), ya comentado en este blog, un ECA realizado en adultos con DM2 y alto RCV, en los que se aleatorizó un iDPP-4, la linagliptina frente a una sulfonilurea (SU) la glimepirida sin encontrar diferencias significativas a nivel de un objetivo compuesto CV (HR 0,98, IC 95% 0,84, 1,14), escasas diferencias en el peso (1,5 kg), y solo diferencias en las hipoglucemias; aunque fueron raras con la glimeperida (0,45/100 pacientes y año). Y el Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Type 2 Diabetes (VERIFY) que muestra menores tasas de fallos en el control glucémico (HbA1c inferior a 7%) frente al inicio con MET la adicción secuencial a ésta de la vildagliptina, abriendo la puerta a la prescripción combinada al inicio del tratamiento de la DM2.
Las conclusiones de todos estas evidencias son las señaladas en los SMC,  la novedad más importante es la de tratar los pacientes de alto RCV, no solo con ECVa previa (cambio del 2020) con aGLP-1 o iSGLT-2  con el fin de reducir los EvCV, la hospitalización por IC, la MCV, y la progresión de la ERC, y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de los objetivos metabólicos planteados.
La principal crítica a esta actualización, es que básicamente se trata de incorporar los resultados de dos, o tres ECA, de fármacos a las familias de iSGLT2 y aGLP-1: el REWIND, el DECLARE–TIMI 58 y el CREDENCE y generalizar los resultados al resto, cuando dichas recomendaciones solo se han demostrado en fármacos puntuales. En mi opinión es probable que los tres iSGLT2 puedan ser intercambiables, habida cuenta que los estudios sugieren que los resultados dependen más de las poblaciones estudiadas que de los fármacos en sí, sin embargo en los aGLP1 las diferencias son importante incluso con poblaciones parecidas, con lo que no ha lugar a la generalización. Es una opinión.

Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu C, D'Alessio DA, Davies MJ.2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020 Feb;63(2):221-228. doi: 10.1007/s00125-019-05039-w.



miércoles, 8 de enero de 2020

¿Podemos decantarnos por algún anticoagulante en nuestros pacientes con DM2?

Eficacia y seguridad de rivaroxaban y warfarina en pacientes con diabetes tipo 2 y fibrilación auricular no valvular

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Es común en nuestro medio, que entre las comorbilidades que podemos hallar en nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), se encuentre la fibrilación auricular no valvular (FANV). El meta-análisis Xiong Z, et al (Front Physiol. 2018) sugiere que los pacientes con DM2 presentan un 49% más de riesgo de desarrollar FANV que los pacientes sin diabetes (DM). A día de hoy, existen en el mercado diversas opciones terapéuticas a la hora de tratar la FANV; sin embargo la adecuación de las mismas a las comorbilidades asociadas (en este caso la DM2) ha sido escasamente estudiada y no queda reflejada en las Guías de Práctica Clínica (GPC).
Los datos obtenidos del análisis de subgrupos de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET AF) muestran que el inhibidor oral del factor Xa, el rivaroxaban, es seguro y eficaz en los pacientes con DM2 y FANV. Además, el análisis post hoc del mismo, mostró que el rivaroxaban reducía el riesgo de la variable compuesta por accidente cerebrovascular (AVC), embolia sistémica, muerte cardiovascular (MCV) e infarto de miocardio (IAM) en comparación con warfarina en la cohorte con DM2.
A raíz de aquel análisis post hoc sobre ROCKET AF trial, los autores del estudio que hoy trabajamos, han realizado un análisis sobre la eficacia de rivaroxaban frente a warfarina en la prevención de eventos cardiovasculares mayores (los “MACE”, EvCV) sobre pacientes con DM2 y FANV. -Recordamos que aunque en países como EE.UU. el uso de fármacos Antivitamina K está copado por warfarina y no por acenocumarol como en España, sus resultados son extrapolables en su mayoría-. Para ello, han realizado un estudio retrospectivo sobre 24.646 pacientes con DM2 y FANV de la base de datos Truven MarketScan de EE.UU. desde noviembre de 2012 hasta diciembre de 2017. Del total, 10.700 tomaban rivaroxaban (24,1% en dosis reducida) y 13.946 warfarina. El 63,7% eran varones, la mediana de edad fue de 70 años (62-79) y el seguimiento medio disponible fue de 1,4 años (0,6-2,7). La mediana de la puntuación en  la escala CHA2DS2-VASc era 4 (3-5).
Se tomaron como eventos principales la variable compuesta por AVC no fatal e IAM (denominado “MACE” -EvCV- en estudio aunque no incluyen los eventos de mortalidad); y los eventos MALE (eventos adversos de las extremidades) definidos como amputación (AEII) mayor o necesidad de revascularización de un miembro. La variable principal de seguridad en el estudio fue la tasa de hemorragia mayor intracraneal o gastrointestinal.
El riesgo de EvCV fue menor en el grupo de rivaroxaban que en el de warfarina con un Hazard Ratio (HR) de 0,75 (IC 95% 0,59-0,96).  EL estudio también arrojó resultados favorables, aunque no significativos, para el grupo de rivaroxaban en tasas de AVC isquémicos y de IAM, HR 0,83 (IC 95% 0,59-1,17) y 0,77 (IC 95% 0,56-1,06) respectivamente. Las tasas de MALE ("Major Adverse Limb Events"/ eventos adversos de las extremidades)  fueron de 0,19 por cada 100 personas-año para rivaroxaban y de 0,75 por cada 100 personas-año para warfarina (HR 0,37; IC 95% 0,21-0,65), apoyándose principalmente en una mejora de la AEII mayor para el primero (HR 0,20; IC 95% 0,06-0,69). Por otro lado, los resultados del presente estudio demuestran la seguridad de ambos fármacos con tasas similares de sangrado intracraneal y gastrointestinal (HR 0,95; IC 95% 0,79-1,15).
En conjunto, el análisis sugiere que en pacientes con DM2 y FANV, rivaroxaban es más favorable que warfarina a la hora de anticoagular, obteniendo una reducción del 25% en MACE (sin incluir mortalidad) y del 63% en MALE; con una tasa de sangrado similar en ambos.
Los autores destacan como puntos fuertes del estudio el número de pacientes incluidos, la cantidad de pacientes que tomaban rivaroxaban, y que los resultados obtenidos son similares a los arrojados en otros estudios. Aunque ellos mismos no lo destacan, resulta favorable ver la distribución similar de fármacos antidiabéticos que tienen ambos grupos, eliminando así la duda que puede surgir sobre la autoría de esta mejora en los eventos. Por otro lado, se trata de un estudio retrospectivo con un escaso seguimiento y que no incluye las variables de mortalidad por problemas en la metodología a la hora de recoger datos. Los propios autores entienden esto como limitaciones en la propia validez interna.
Aunque los resultados de este estudio son muy favorables y son comparables a otros subanálisis previamente realizados, debemos ser cautos en este sentido. Estos datos obtenidos son el resultado del subanálisis de un estudio que no tenía este objetivo como propio, o de un estudio retrospectivo sobre una base concreta de pacientes. Por tanto, deberán ser estudios experimentales  ulteriores con todos los anticoagulantes de acción directa los que hagan que podamos responder a la primera pregunta realizada en este post:
-¿Podemos decantarnos por algún anticoagulante en nuestros pacientes con DM2? 
-A día de hoy no, pero puede que en un futuro cercano.


Baker WL, Beyer-Westendorf J, Bunz TJ, Eriksson D, Meinecke AK, Sood N, Coleman CI. Effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin for prevention of major adverse cardiovascular or limb events in patients with non-valvular atrial fibrillation and type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019 Sep;21(9):2107-2114. DOI: 10.1111/dom.13787.


Bansilal S, Bloomgarden Z, Halperin JL, Hellkamp AS, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with diabetes and nonvalvular atrial fibrillation: the Rivaroxaban Once-daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF Trial). Am Heart J. 2015 Oct;170(4):675-682.e8. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.07.006.

domingo, 5 de enero de 2020

Seguridad cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2: PIONEER 6

Seguridad cardiovascular de la semaglutida oral en pacientes con diabetes tipo 2: PIONEER 6

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Semaglutida es un agonista del receptor GLP-1(aGLP-1) que en su presentación subcutánea ha demostrado en el estudio SUSTAIN reducir el riesgo cardiovascular (RCV) en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2) HR: 0,74 (IC del 95%: 0,58-0,95).
Actualmente todos los aGLP-1 aprobados se administran por vía subcutánea. Aunque todavía no está comercializada en nuestro medio ya estamos recibiendo datos sobre la primera formulación oral de semaglutida. Esto puede suponer un avance porque a pesar de las recomendaciones de las guías actuales los aGLP-1 están siendo infrautilizados, quizás una presentación oral puede mejorar la aceptación y adherencia, conduciendo a un inicio más temprano del tratamiento con arGLP-1 en la DM2.
PIONEER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment) es un programa donde se evalúa el perfil de riesgo-beneficio y la seguridad cardiovascular (CV) de la semaglutida oral. En varios estudios se compara la eficacia de semaglutida oral versus placebo:PIONEER 1, 5, 8, y la eficacia respecto a otras moléculas: PIONEER 2, 3, 4, 7 (empagliflozina, sitagliptina y liraglutida respectivamente).
Hemos comentado en post previos alguno de las fases del programa PIONEER pero nos habíamos dejado atrás una de los ensayos (ECA) más relevantes: el PIONEER 6 donde se evalúa la seguridad CV de la semaglutida oral. PIONEER 6 es un ECA controlado por placebo realizado en pacientes DM2 con alto RCV definido como: edad mayor de 50 años con enfermedad CVestablecida (ECV) o enfermedad renal crónica (ERC), o mayor de 60 años con factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
El objetivo compuesto  primario es el clásico MACE (Major Adverse Cardiovascular Events -eventos adversos cardiovasculares mayores, EvCV) de tres puntos: (muerte cardiovascular –MCV-, infarto de miocardio –IAM- no mortal o accidente cerebrovascular –ACV- no mortal). 
Los objetivos secundarios incluyen: cada uno de los compuestos del objetivo primario valorados individualmente, otro objetivo compuesto por MCV, IAM y ACV más angina inestable que requiere hospitalización u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y además otro objetivo compuesto: IAM y ACV más muerte por todas las causas (MCC).
Los objetivos de eficacia fueron la reducción de hemoglobina glucosilada (HbA1c), peso y lípidos.
En cuanto a la seguridad se investigó: eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento, eventos adversos graves, retinopatía diabética (RD) e hipoglucemia severa.
Un total de 3.183 pacientes fueron asignados al azar a recibir semaglutida oral o placebo. El tiempo medio del ECA fue de 15,9 meses. Los pacientes eran predominantemente hombres (68,4%), la mayoría de los pacientes (84,7%) tenían 50 años o más y padecían ECV o ERC, mientras el resto (15,4%) tenía más de 60 años y FRCV. La edad media de los pacientes fue de 66 años, el índice de masa corporal medio (IMC): 32,3, la HbA1c media: 8,2%, el FGe medio fue 74,2 mL/min/1.73 m2 y la duración media de la diabetes 14,9 años.
El objetivo primario ocurrió en 3,8% con semaglutida oral y 4,8% con placebo (Hazard Ratio(HR): 0,79; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,57-1,11; p<0,001) para no inferioridad. 
Los resultados de los objetivos secundarios: MCV:(HR:0,49; IC 95%: 0,27-0,92); IAM no mortal: (HR: 1,18; IC 95%: 0,73-1,90) y el ACV no mortal:(HR: 0,74; IC 95%: 0,35-1,57). La MCC: (HR: 0,51; IC 95%: 0,31-0,84). Para el objetivo compuesto secundario: HR: 0,82; IC del 95%: 0,61 a 1,10), El compuesto MCC, IAM no mortal o ACV no mortal HR: 0,77; IC del 95%: 0,56 a 1,05).
En cuanto a los resultados de eficacia: la HbA1c disminuyo más con semaglutida oral (-1,0 vs. -0,3 puntos porcentuales), así como el peso corporal (-4,2 kg frente a -0,8 kg) y la presión arterial sistólica. Los niveles de colesterol y triglicéridos fueron modestamente más bajos en la semaglutida oral
Los eventos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con la semaglutida oral (6,8% frente a 1,6%) siendo la razón principal para interrumpir el tratamiento. Se objetivaron menos eventos adversos graves y menos muertes con semaglutida oral.
El porcentaje de hipoglucemias graves fue del 1,4% con semaglutida en comparación con el 0,8% con placebo, todos los eventos hipoglucémicos severos ocurrieron en pacientes tratados con insulina o sulfonilureas.
Tanto en SUSTAIN-6 como PIONEER 6 la semaglutida presenta mayor riesgo de RD, la mayoría detectadas al principio del tratamiento, posiblemente atribuible a la magnitud y rapidez de la reducción en los niveles de HbA1c en pacientes con RD preexistente. Está en curso un ECA  para investigar los efectos de la semaglutida sobre el desarrollo y la progresión de la RD
Aunque PIONEER no alcance la significación estadística de SUSTAIN 6 la semaglutida oral parece presentar un perfil de seguridad CV similar al de la forma subcutánea.
En PIONEER 6 los pacientes estudiados presentan aspectos similares a otros ECA realizados con aGLP-1 pero existen diferencias en el diseño que sugieren cautela al comparar los resultados.
Cabe reseñar que el estudio ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].


sábado, 28 de diciembre de 2019

Los Standards of Medical Care in Diabetes—2020.

 Los Standards of Medical Care in Diabetes—2020. 

Comentario* de Mateu Seguí Díaz, Joan Barrot de la Puente, Francisco Carramiñana Barrera y Enrique Carretero Anibarro

Como viene siendo habitual en este blog de la redGDPS desde prácticamente su inicio hace más de diez años,  el equipo de  la redGDPS en su afán por informar las noticias más relevantes que tiene que ver con el manejo del paciente con diabetes (DM) intenta en un poco menos de una semana tener traducidos y someramente comentados los “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA); la obra más importante a nivel mundial que en forma de Guía de Práctica Clínica (GPC)  y con actualización constante se publica anualmente, proveyendo de información relevante a todo aquel clínico o no (gestores, pacientes..) que tiene en su cometido el manejo y tratamiento del paciente con DM.
Los SMC son un documento de referencia desde el 1986 con el que se contrastan las recomendaciones de otras GPC pues al margen de tener una metodología de búsqueda de la evidencia y de gradación de las recomendaciones en continua revisión es la posición final de los expertos de la ADA.
Como es conocido al actualización continua de la evidencia hace que esta obra esté viva y que publique actualizaciones via “on line” sobre las evidencias que se van produciendo y con ello las variaciones de las recomendaciones al respecto, en su página página web “ https://professional.diabetes.org/content-page/living-standards "
Con todo, la ventaja de una actualización en tan escaso espacio de tiempo hace que los cambios en el texto anual que comentamos suelan ser escasos. Con todo,  el documento en su formato puede cambiar en secciones y capítulos, recomendaciones, gráficos…lo que lo hace cada año en buena medida novedoso.
Los SMC introdujo una metodología basada en la evidencia (MBE) desde el 2002 en base a un sistema de clasificación según el grado de calidad de la evidencia científica que respalda al final el grado de las recomendaciones que realiza. A partir del  2014 el análisis de la evidencia mejoró sustancialmente la calidad de las recomendaciones habida cuenta que la mayoría de las recomendaciones tuvieron valoraciones entre A y B según la evidencia encontrada.
Existen cuatro grados de recomendación según las letras, de mayor a menor fuerza: A, B, C y E; siendo el A,  las recomendaciones basadas en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) bien diseñados y en metaanálisis de alta calidad, y el E, una categoría separada, en la que no existirían evidencias encontradas o éstas mostrarían conflictos entre ellas;  y que al final dicha recomendación se basarían en el consenso de expertos.
La estructura de los SMC se distribuye en  16 capítulos que ocupan 212 páginas lo que da idea de la extensión de la obra, con un sumario previo, con los cambios más importante con respecto a versiones anteriores aparecidos en la última actualización (S4 Summary of Revisions: Standards of Medical Care in Diabetes—2020). La bibliografía desde hace algunos años figura al final de cada capítulo, lo que la hace más accesible.
Hay que señalar que el formato de nuestro comentario en este blog sigue la estructura de los años anteriores pero con la pretensión, aún su extensión original, de hacerlo lo más escueto y manejable posible. Se han seguido los capítulos del actual documento, destacando los apartados más sobresaliente e introduciendo el número de página al inicio del comentario de cada sección, para así ser más fácil la consulta del documento original.

1.- Clasificación (sección 2, s14):

La clasificación es la tradicional en las cuatro grandes entidades, la diabetes tipo 1 (DM1), la diabetes tipo 2 (DM2), la diabetes gestacional (DG), y los tipos específicos de DM debidos a otras causa (S13).
Así, la DM1 se debería a la destrucción de las células beta produciendo una deficiencia absoluta de insulina (INS); en esta se debate el proceso por el que pueda generarse un proceso lento pero progresivo de autoinmunidad en el adulto joven, la llamada “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)”, y que define la nueva clasificación de la Diabetes de la Organización Mundial para la Salud (nota del redactor). La DM2 sería por un déficit progresivo de la secreción de INS iniciado tras un proceso de resistencia a la insulina (RI); la DG sería aquella que se diagnosticaría en el 2º o 3º trimestre del embarazo sin que haya antecedentes previos de DM; y los “otros tipos específicos de DM por otras causas” abarcarían desde la DM monogénica (diabetes neonatal, maturity-onset diabetes of the Young (MODY) ), las enfermedades del páncreas exocrino (fibrosis quística…), a las DM producida por fármaco (glucocorticoides, tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana -VIH-, trasplante de órganos).
La clasificación de la DM1 se hace en tres estadios, 1.- autoinmunidad, normoglucemia, sin sintomatología, 2.- autoinmunidad, disglucemia, presintomático y 3.- criterios de DM clínica con hiperglucemia (ver tabla 2.1 en documento original).
Recomiendan ofertar el cribado de la DM1 bajo criterios de autoinmunidad en familiares de 1 grado (B). La persistencia de auto-anticuerpos es un factor de riesgo de DM1 clínica y puede servir de indicador para una intervención (B).

2.-Criterios diagnósticos: (sección 2, s14),

Se mantienen los mismos test, tanto para el cribado de la DM2 como para el diagnóstico,  sea con  la HbA1c (≥ 6,5%), la glucemia basal en ayunas (GB) (≥ 126 mg/dl), como con la glucemia a las 2 horas de una prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gr de glucosa  (SOG) (≥  200  mg/dl), dejando claro (2017) que no existe una prueba superior a otra y que cada una de ellas no detecta la DM en los mismos individuos. Todas ellas deben ser repetidas en dos ocasiones (no en el cribado), salvo cuando existan signos inequívocos de DM2 en cuyo caso una glucemia al azar  ≥ 200 mg/dl, es suficiente.
La HbA1c se utilizará si el método está certificado por la National Glycohemoglobin Standarization Program  (NGSP) y estandarizado por  el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (B).
Se hace hincapié, como en años anteriores, en detectar las condiciones que distorsionan los resultados de la HbA1c, como la anemia de células falciformes, el embarazo (segundo y tercer trimestre, y postparto –2019-), deficiencia de la 6-glucosa-fosfato-deshidrogenasa, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), hemodiálisis y terapia con eritropoyetina, en cuyo caso solo se utilizarán criterios glucémicos (B).
Como dimos cuenta en el 2019 se cambió el criterio,  y se  incorporó la posibilidad de llegar al diagnóstico cuando existan dos pruebas anormales en la misma muestra sanguínea (sea GB, HbA1c o SOG). Algo no recogido en la actual clasificación de la OMS (nota del redactor).
Los últimos estudios, avalan poder utilizar cualquier método (GB, HbA1c, o SOG) en el diagnóstico de la prediabetes o la DM2 en niños y adolescentes (2019).
Las recomendaciones para el cribado del riesgo de DM2 y de prediabetes se mantienen incidiendo en practicar los test en cualquier edad cuando existe sobrepeso u obesidad  (índice de masa corporal -IMC-  ≥ 25 Kg/m2 o ≥ 23 Kg/m2 en asiáticos) y algún factor de riesgo añadido para la DM (B) (ver tabla 2.3) y  en todos los adultos a partir de los 45 años (B).
Se Introduce este año (2020) con escasas evidencias (E) la posibilidad de aplicar criterios diagnósticos de prediabetes o DM  en mujeres con posibilidad de embarazo que tengan obesidad o algún factor de riesgo adicional para presentar la DM (C).
Si el test es normal se ha de repetir cada 3 años (C), siendo cualquier test de los nombrados apropiado (B).
En niños y adolescentes se recomienda el cribado si presentan sobrepeso u obesidad (percenptil superior al 85-95 %)  con factores de riesgo de DM2; así que tengan historia maternal de diabetes gestacional (DG) durante su gestación, y/o historia familiar de primer o segundo grado de DM2, y/o raza (americanos nativos, latinos, áfrico-americano, asiáticos-americanos…) y/o signos de insulinorresistencia (acantosis nígrica, hipertensión arterial –HTA-, dislipemia, síndrome de ovario poliquístico, pequeño para su edad gestacional, grande pretérmino.
Al margen de todos los factores que incrementan el riesgo de prediabetes o DM2, la edad, el IMC, la etnicidad, la medicación concomitante, que de por sí son factores para practicar el cribado, el hecho que la disglucemia esté asociada a la enfermedad periodontal hace que se valore la coste-efectividad del cribado de la misma en la consulta del dentista.

3.- Las categorías que incrementan el riesgo de DM2 (Prediabetes) (sección 2, s13).
Las situaciones metabólicas que incrementan el riesgo de DM2 (prediabetes) no han sufrido variación, así son: o tener una GB entre 100 y 125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l), la llamada glucemia basal alterada (GBA); o una SOG a las 2 horas entre 140-199 mg/dl (7,8-11,0 mmol/l), la llamada intolerancia a la glucosa (ITG), o una HbA1c entre 5,7-6,4% (39-47 mmol/l). Entendiendo que todos los test son igual de apropiados y que el riesgo es continuo excediendo  los límites en las tres situaciones.
El test del ADA (ADA diabetes risk test) sería una opción para evaluar el riesgo de padecer prediabetes o DM2, una opción en prevención secundaria.
Los pacientes con prediabetes (cualquiera de las tres situaciones) deben ser reevaluados metabólicamente cada año, al tiempo que las mujeres tuvieron un diagnóstico de DG previo deben practicárselo cada tres años (ver siguiente apartado)

4.- Diabetes gestacional (DG) (sección 2, s 14)

Se comenta que la DG, definida como algún grado de intolerancia a la glucosa primariamente detectado en el embarazo no valora fielmente el grado de hiperglucemia por lo que tiene diversas limitaciones, la primera y más importante es que muchos casos de DG pudieran tratarse de hiperglucemias previas al embarazo que se detectarían en el primer contacto de cribado en la gestación y otra que el nivel de hiperglucemia es importante por su asociación con el crecimiento fetal (pequeño o grande para su edad gestacional) y los riesgos fetales y maternales, de ahí que el diagnóstico como aquella DM diagnosticada en el segundo o tercer mes de la gestación sería más fiable.
Se recomienda practicar algún test para detectar la DM (usando los criterios ad hoc)  en toda embarazada que acude a nuestra consulta (primera visita) si se identifica algún factor de riesgo de DM (B). En el caso que no se diagnosticara de DM se practicará un test entre las 24-28 semanas (A)
En este caso, teniendo en cuenta las disquisiciones sobre cuál es el método más idóneo para determinar dicho diagnóstico se inclinan por los criterios de la International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) con un SOG de “un paso” mediante la SOG con 75 gr de glucosa, más que en el criterio de en “dos pasos” mediante una SOG con 50 gr en ayunas seguidas de una  SOG con  100 gr a las 3 horas en las mujeres en las que el cribado salió positivo (trabajos de Carpenter y Coustan en base a la prueba de O´Sullivan) de la National Diabetes Data Group (NDDG).
Con todo con la estrategia de un solo paso se incrementa la incidencia de la DG entre un 5-6 a un 15-20%, al ser un solo valor el que da el diagnóstico. Con todo concluyen que esta estrategia sería la más coste-efectiva si tras ella la mujer recibe los consejos adecuados para prevenir la DM2.
La HbA1c determinada entre la 24-28 semana no tendría el grado de fiabilidad de la SOG de un solo paso
Las mujeres que han padecido una DG a las 4-12 semanas tras el parto precisarán una nueva SOG con 75 gr de glucosa para reevaluarlas con los criterios de mujer no gestante (B). En el caso que se les detectara prediabetes recibirán consejos sobre modificación de los estilos de vida y/o metformina (MET) con lo que prevenir la DM (A).
En mujeres con antecedente de DG el cribado de prediabetes o DM deberá repetirse cada 3 años (B).

5.- Diabetes monogénicas.- (sección 2, s14).
  

Destacan que a todo lactante diagnosticado de DM antes de los 6 meses  debe realizarse un test genético (A).
Se debe considerar realizar pruebas genéticas para descartar MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) a aquellos  adolescentes o adultos jóvenes con una hiperglucemia estable sin características de DM1 o DM2 y antecedentes familiares de DM en diversas generaciones (sugestivo de autosómico dominante) (A) (Tabla 2.6)

6.-Prevención o retraso en la aparición de la DM2. (sección 3, s32)

Se recomienda monitorizar la glucosa anualmente en las personas con prediabetes con la que detectar nuevas apariciones de casos de DM. (E)
Se debe proponer a los pacientes con prediabetes un programa de intervención sobre los estilos de vida del tipo Diabetes Prevention Program (DPP) con lo que lograr y mantener una pérdida de 7% del peso  al tiempo que realizar una actividad física de intensidad moderada  (como caminar a paso ligero) por lo menos 150 min /semana (A). En este aspecto se apunta la posibilidad de utilizar nuevas tecnologías que ayuden a implementar las actividades preventivas en la DM2 (B). El documento de consenso del “Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report” (https://doi.org/10.2337/dci190014) publicado este año ha actualizado esta recomendación añadiendo más información proveniente del National Diabetes Prevention Program, del Medicare Diabetes Prevention Programs, y de los Centers for Disease Control (CDC) Diabetes Prevention Impact Tool Kit.
La terapia con metformina (MET, 2019) para la prevención de la DM2 es una alternativa en los pacientes con prediabetes, especialmente para aquellos con IMC ≥35 kg / m2, o con edad inferior a 60 años o en mujeres con antecedentes de DG (A).
Al igual que en el tratamiento se advierte que la MET puede asociarse con deficiencia de vitamina B12 por lo que se debe monitorizar esta especialmente si existe anemia o signos de neuropatía (B).
Se recomienda, a su vez,  la detección y el tratamiento de los factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular (ECV) en las personas con prediabetes. (B)
Por último, la aplicación de programas de educación en el autocontrol puede ser útil en estos pacientes a la hora de fijar comportamientos saludables con los que prevenir o retrasar el desarrollo de la DM2.

7.- Evaluación médica integral y evaluación de las comorbilidades (sección 4, s37)

Debe aplicarse un estilo comunicativo centrado en el paciente, reforzando el lenguaje y la escucha activa, valorando las preferencias y las creencias del mismo, evaluando las posibles  barreras para el autocuidado que optimicen los resultados en salud y la calidad de vida relacionada con éstos (B).
Se recalca la importancia del lenguaje, de cómo el profesional puede utilizarlo de una manera más informativa, con mayor capacidad educativa cuando se dirige al paciente, a otro profesional, a un foro …
Se mantiene el ciclo de decisión centrado en el paciente de la DM (figura 4.1) incidiendo sobre la necesidad de una evaluación continua con decisiones compartidas que permita alcanzar los objetivos de salud evitando la inercia clínica.
Recalcan que el abordaje de los estilos de vida (MEV) y los aspectos psicosociales son los puntales sobre los que pivota el manejo de la DM, de ahí que debe educar sobre el autocontrol, la nutrición y la utilización de la medicación.
El listado de la evaluación médica del paciente con DM  ha sido revisada y ampliada, se recomienda, es muy útil (tabla 4,1). Una evaluación médica completa debe ser realizada en la visita inicial al confirmar el diagnóstico y la clasificación de la DM. (B). Detectar complicaciones de la DM y condiciones comórbidas potenciales. (B). Control y tratamiento de los factores de riesgo en pacientes con DM establecida. (B). Desarrollar un plan para el cuidado continuo. (B)
Todos los pacientes deben recibir recomendaciones sobre las actividades de medicina preventiva que deben tener en cuenta, inmunizaciones, cribado del cáncer, controles oftalmológicos, dentales, del podólogo…
Existe una tabla en el que se destacan los factores que incrementan el riesgo del tratamiento asociado con la hipoglucemia (tabla 4.3).
Respecto a la inmunización,  se mantienen las recomendaciones de la vacunación antigripal anual desde los 6 meses de edad (C) y la hepatitis B (2-3 dosis en adultos no vacunados) y se mantiene la recomendación de aplicar la vacuna antineumocócica (VN) conjugada 13 valente (PCV13) en niños antes de los dos años. Entre los 2 y 64 años recibirán además la VN de polisacáridos 23 valente (PPSV23). A partir de los 65 años e independientemente de la historia de vacunación se aplicará la PPSV23. (C)
Se advierte que si el paciente con DM2 o prediabetes tiene elevación de las enzimas hepáticas o esteatosis hepática por ultrasonidos debe evaluarse la presencia de esteatohepatitis no alcohólica o fibrosis hepática (C)
Se hace hincapié en la erradicación del virus de la hepatitis C, pues éste está asociado con una gran prevalencia de DM2.
A su vez en los pacientes con DM1 se debería evaluarlos sobre la enfermedad tiroidea autoinmune tras el diagnóstico y periódicamente. Del mismo modo que en adultos con esta enfermedad deberían investigarse sobre la enfermedad celíaca sobre todo si existen síntomas gastrointestinales, o signos o alteraciones analiticas sugestivas de esta enfermedad (2020)

8.- Facilitar el cambio del comportamiento y del bienestar para mejorar los resultados de salud  (sección 5, s 48)

Se ha cambiado el título de “Gestión de los estilos de vida” por este otro más pomposo, pero que incluye justamente las recomendaciones de evaluar periódicamente, y como parte de la rutina del clínico, los objetivos clínicos, de salud, de bienestar y la educación sobre el autocontrol (C )
Han actualizado la sección de la terapia nutricional como hemos comentado en la sección de prevención de la DM2 con el  documento de consenso del “Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report” (https://doi.org/10.2337/dci190014) publicado el mayo pasado (2020).
La Tabla 5.1 da recomendaciones específicas de nutrición según niveles de evidencia (se recomienda consultarla). Se destaca este año que no existe un porcentaje ideal de calorías (sean de los hidratos de carbono, grasas o proteínas) en la población con DM, prescribiendo una dieta individualizada en cada paciente.
La actividad física de la mayoría de los adultos con DM deben comprometerse a realizar 150 minutos o más de actividad física de intensidad moderada a vigorosa por semana, repartidas en al menos 3 días / semana, con no más de 2 días consecutivos sin actividad, según evidencia en la  DM1 (C) y DM2 (B)  Duraciones más cortas (mínimo 75 min / semana) de intensidad vigorosa o entrenamiento a intervalos pueden ser suficientes para las personas jóvenes y con mejor aptitud física.
Aconsejan recomendar a todos los pacientes que no deben fumar (A), tampoco cigarrillos electrónicos (A, 2020), este aspecto se actualiza a raíz de las nuevas alertas sobre muertes al respecto.
Se debe evaluar los síntomas de la DM como angustia, depresión, ansiedad, trastornos de la alimentación, y las capacidades cognitivas utilizando herramientas estandarizadas y validadas en la visita inicial, a intervalos periódicos, y cuando hay un cambio en la enfermedad o en el tratamiento. Se recomienda incluir a cuidadores y familiares en esta evaluación. (B)

9.- Los objetivos glucémicos (sección 6, s66)

Según las últimas revisiones la HbA1C es la principal herramienta para medir la glucemia y el riesgo complicaciones de la diabetes, sin embargo el autocontrol glucémico (ACG) puede ayudar al autocontrol del ajuste de la medicación sobre todo en aquellos que utilizan INS. 
En la actualidad, además,  los dispositivos de monitorización continua de la glucosa ( MCG) proporcionan información más efectiva y segura en los pacientes con DM1 y existen datos de que afirman que pueden ser útiles en ciertos pacientes seleccionados con DM2 (básicamente los que utilizan INS) (2020):


Se mantiene la recomendación de realizar una determinación de HbA1c al menos dos veces al año en los pacientes que han alcanzado los objetivos del tratamiento y tienen un control glucémico estable (E) y cada tres meses en aquellos que se les ha modificado el tratamiento o que no han alcanzado los objetivos (E ). A su vez se recalca que la HbA1c no da información sobre la variabilidad glucémica ni sobre las hipoglucemias, para ello en pacientes con INS sería necesario la utilización de la ACG o la MCG en combinación con la HbA1c
La MCG ha evolucionado rápidamente es más precisa y más asequible. Actualmente muchos pacientes tienen acceso a estos dispositivos  que facilitan la autogestión y aportan al sanitario datos más concretos como el tiempo en rango glucémico (TER), las hipoglucemias, las hiperglucemias y la variabilidad glicémica. Datos publicados en dos estudios sugieren una fuerte correlación entre el tiempo en rango glucémico (TER) y HbA1c. (2020)
Como novedad aportan el consenso internacional  sobre la MCG que podemos consultar en la Tabla 6.2. (2020)
Se recomienda generar informes de los perfiles de glucosa ambulatoria con formato como se muestra en la Fig. 6.1, porque pueden ayudar al paciente y al sanitario a interpretar los datos y orientar las decisiones de tratamiento. (2020)
Para la prevención de la de la DM y de las complicaciones micro y macrovasculares, hay un llamamiento a superar la inercia terapéutica y tratar al paciente de forma personalizada. (2020)

Cada control de HbA1c ofrece la oportunidad de realizar un ajuste de tratamiento (E).

En adultos no gestantes el objetivo metabólico razonable se encuentra por  debajo del 7% (53 mmol/mol) de HbA1c (A), siendo más estricto, inferior a 6,5% (48 mmol/mol) en individuos  seleccionados sin riesgo de hipoglucemia y habitualmente con una DM de reciente aparición, en tratamiento con modificación de los estilos de vida o MET y sin riesgo cardiovascular (RCV) (C). Y, objetivos menos estrictos, inferior a 8% (64 mmol/mol) en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida reducida, y alteraciones microvasculares o macrovasculares avanzadas, comorbilidad, o en aquellos en los que es difícil alcanzar a pesar de la educación sanitaria, monitorización glucémica adecuada o múltiples dosis de INS o u otros fármacos no insulínicos (ADNI) (B). 

Reevaluar los objetivos glucémicos basándose en los criterios de la Figura 6.2 o, en adultos mayores, Tabla 12.1. (E).

Recalcan que los beneficios CV de fármacos como los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) o de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP) no dependen de la reducción de la HbA1c, por lo que pueden ser considerados en pacientes DM2 con ECV independientemente del objetivo de HbA1c.
 
Basado en estas consideraciones, se ofrecen dos estrategias:
1. Si el paciente ya está en terapia con varios hipoglucemiantes pero no con iSGLT-2 o aGLP-1, considerar cambiar a uno de estos agentes con el fin de obtener el beneficio CV.
2. Introducir el iSGLT2 o el aGLP-1 en los pacientes con ECV aunque estén en cifras objetivo de  HbA1c para obtener un beneficio Cardiovascular. (2020).
Y han sido introducidas dos nuevas recomendaciones en la evaluación de la glucosa:
Se recomienda que todos los dispositivos de MCG generen informes glucémicos siguiendo un modelo estándar similar a los perfiles glucémicos ambulatorios. (E) (2020)
 El tiempo en rango glucémico (TER) está asociado con el riesgo de complicaciones microvasculares y debería ser un objetivo para ensayos clínicos y puede  servir para evaluar el control glucémico.
Además, el tiempo por debajo del objetivo (70 y 54 mg/dL) y el tiempo por encima del objetivo (180 mg/dL) son parámetros útiles para valorar el tratamiento. (E) (2020)

*En cuanto a la hipoglucemia, recordar que los niveles cambiaron hace dos años, definiendo al nivel 1 de hipoglucemia cuando la concentración de glucosa es inferior a 70mg/dL (3,9mmol/L) pero mayor 54mg/dL (3,0 mmol/L).  El nivel 2 cuando la concentración es inferior a 54 mg/dL [3,0 mmol/L], situación en la que se pueden manifiestar los síntomas neuroglucopenicos  y requiere una acción inmediata con lo que revertir el evento hipoglucémico . Y el nivel 3 cuando en el evento hipoglucémico existe una alteración mental o funcional que requiere la asistencia con una tercera persona para solucionar el problema hipoglucémico
Por todo ello se recomienda preguntar activamente al paciente sobre eventos sintomáticos o asintomáticos de hipoglucemia en cada  visita (C ). En el ámbito de la hipoglucemia han añadido una recomendación: 6.11 En pacientes que toman fármacos que produzcan hipoglucemia se debe investigar, examinar y evaluar el riesgo de que se produzcan hipoglucemias no diagnosticadas, considerando que estos pacientes pueden estar padeciendo hipoglucemias que pasen inadvertidas. (C) (2020)
En individuos conscientes la ingesta de 15-20 gr de glucosa sería el tratamiento cuando la glucemia se encuentra por debajo de 70 mg/dL [3,9 mmol/L]. Si tras 15 minutos persiste la situación debe repetirse la ingesta. Tras la normalidad el individuo debe comer para prevenir la recurrencia de la hipoglucemia (B) El glucagón debe prescribirse en todo individuo con riesgo de encontrarse en un nivel 2 ( inferior a 54 mg/dL (3,0 mmol/L)). La utilización del glucagón no se limita a personal sanitario si no a todo individuo con relación estrecha con el paciente. (E )

Además del glucagón tradicional, en polvo que requiere reconstitución antes de la inyección, recientemente han sido aprobados por la FDA el glucagón intranasal y el subcutáneo. (2020)
Con la llegada de la MCG y la MCG con bomba de insulina, se han aumentado las esperanzas de mejorar la prevención de las hipoglucemias. En general, la MCG en tiempo real parece ser una herramienta útil para disminuir el tiempo en rango de hipoglucemia en personas con capacidades disminuidas.

10.- Tecnología y DM (sección 7, s 77)
Se trata de una nueva sección que apareció el año pasado (2019) a partir del apartado de autocontrol de glucemia que se incluía en el capítulo 6 (objetivos glucémicos), y que ha sido reorganizado este año (2020) y actualizada la evidencia;  en este se desarrollan los sistemas de administración de INS (jeringas, plumas, bombas de insulina -INS), monitores para autoanálisis glucémico, y sistemas de monitorización continua en tiempo real (MCG, flash) y sistemas de dispensación automática de INS, haciendo hincapié que no existe un enfoque único en la utilización de la tecnología en el paciente con DM2.
Se debe ser consciente que existen medicaciones y otros factores (tabla 7.1) pueden interferir en la fiabilidad de las mediciones (E), así por ejemplo con equipos con glucosa oxidasa se afectan por el ácido úrico, la galactosa, la xilosa, el paracetamol, el ácido ascórbico,…
Se recomienda impartir educación diabetológica, entrenamiento  y dar apoyo en el seguimiento cuando se prescriban equipos de MCG (E).
Señalan que aunque los equipos para el autocontrol glucémico no han demostrado reducciones significativas de la HbA1c en los pacientes sin tratamiento con INS, pueden ser útiles para modificar la dieta, la actividad física y la medicación, especialmente aquellas que producen hipoglucemias, todo ello dentro de un programa específico de tratamiento (E)
A su vez si se prescribe un sistema de monitorización continua de la glucemia recomiendan realizar previamente una educación diabetológica (calibrado…) con la que utilizar de manera fiable y segura este tipo tecnología

11.- Manejo de la obesidad en el tratamiento de la DM2 (sección 8, s 89)
En el manejo de la obesidad existen diversos abordajes terapéuticos, nutricionales, farmacológicos o quirúrgicos (tabla 8.1). Se recomienda el cálculo del índice de masa corporal (IMC) anualmente o más frecuentemente (E, 2020).
En cuanto al tratamiento farmacológico, los fármacos aprobados en EEUU (que no en España, salvo el liraglutide y el orlistat) se detallan en la tabla 8.2, siendo efectivos junto a la dieta, la actividad física y consejos sobre los estilos de vida en pacientes con DM2 e IMC ≥ 27. Se deben valorar los riesgos de estas medicaciones frente a los potenciales beneficios (A). Si en 3 meses no se llega a una pérdida ponderal de 5% o si existen problemas de seguridad o tolerabilidad deben ser retirados y cambiados por otra mediación (A).
A la hora de decantarse por un grupo terapéutico de ADNI habrá que tener en cuenta el comportamiento de los mismos respecto a la ganancia/ pérdida de peso. Así  por este motivo los aGLP-1 y los iSGLT2 adquieren mayor protagonismo, si bien es cierto que el único con esta indicación hasta el momento es el liraglutide.
Las recomendaciones para cirugía metabólica se amplían contemplando no solo la DM sino también las comorbilidades. La cirugía metabólica debería ser recomendada para el tratamiento de la DM2 en los candidatos quirúrgicos adecuados con IMC ≥40 kg/m2 independientemente del nivel de control o complejidad de los regímenes para bajar la glucemia, y en adultos con IMC entre  35,0 a 39,9 kg/m2 cuando la hiperglucemia no se controla de forma adecuada a pesar del estilo de vida y la terapia médica óptima. (A)
La cirugía metabólica se debe considerar para los adultos con DM2 con un  IMC entre 30,0-34,9 kg/m2 si no se alcanza una pérdida de peso o mejoría de las comorbilidades (incluida la hiperglucemia) con métodos no quirúrgicos (A)
Se precisa un seguimiento a largo plazo tras la cirugía metabólica en el  estilo de vida, el control rutinario de micronutrientes y del estado nutricional. (C)
Las personas que se someten a cirugía metabólica deben ser evaluados por salud mental para  ayudarles a adaptarse a los cambios médicos y psicosociales después de la cirugía.(C)

 12.- Tratamiento farmacológico del control glucémico (sección 9, s98)
**La sección sobre el tratamiento farmacológico de la DM1;
La INS sería el tratamiento de la DM1, la utilización de análogos de la INS se ha asociado con menos riesgo de hipoglucemia, menor ganancia ponderal y reducciones de la HbA1c que las INS humanas
Recientemente se han introducido, dos nuevos análogos de INS de acción rápida: La INS humana inhalada tiene un rápido pico y duración de la acción reducida, causa menos hipoglucemias y menor  aumento de peso. La otra es la INS aspart de acción rápida que reduce las hiperglucemias postprandiales. (2020)
Los nuevos análogos de acción prolongada (U-300 glargina o degludec) presentan menor riesgo de hipoglucemia comparado con la glargina U-100 en pacientes con DM1. (2020)
A pesar de las ventajas de los análogos de la INS, para algunos pacientes el gasto y/o intensificación del tratamiento es económicamente prohibitivo. La Tabla 9.3 nos aporta información sobre el coste de las ins en EEUU. (2020)
El precepto central en el manejo de la INS en el paciente con DM1 es que sea administrada en
un régimen planificado y adaptado a la personapara alcanzar el objetivo glucémico y, al mismo tiempo, evitar complicaciones como la cetoacidosis diabética y  la hipoglucemia.(2020)
La evidencia sugiere que una bomba en circuito cerrado híbrida es superior al sistema de las infusiones continuas de INS en la reducción de la hipoglucemia en niños y adultos con DM1.(2020)
En la mayoría de los pacientes en tratamiento con INS debiera considerarse el uso de los dispositivos de infusión de INS subcutánea y los MCG. Ver la sección 7 "Tecnología para la diabetes". (2020)
Se mantiene y se insiste en educar a los pacientes sobre cómo ajustar la INS prandial en función de la ingesta de carbohidratos, glucemia preprandial y la actividad física. (2020)
Con la llegada de los dispositivos MCG, sistemas de sensores de bomba de circuito cerrado, y
dispositivos que ofrecen enfoques alternativos para los pacientes con hipoglucemia inadvertida, el papel del trasplante de páncreas , así como el trasplante de islotes, deberá ser reconsiderado.

**La sección sobre el tratamiento farmacológico de la DM2:
En este se introducen las recomendaciones del consenso de la  American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes  “Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, del 2018” y su actualización reciente del 2019 con el objetivo de plantear un tratamiento centrado en el paciente
La MET si no está contraindicada y no presenta intolerancia continua sigue siendo la primera opción en el tratamiento (A). 
En base al algoritmo publicado el año pasado cuando fracase la MET en monoterapia tras tres meses de tratamiento  la elección de la medicación de segunda línea se basa en las características clínicas y preferencias del paciente. Para ello pueden utilizarse 6 familias farmacológicas las sulfonilureas (SU), las glitazonas (GTZ), los iDDP-4, los iSGLT-2, los aGLP-1 y la INS basal (tabla 9.1). En su elección se tendrá en cuenta  los antecedentes CV y renales así como  los efectos secundarios tales como la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el coste económico y las preferencias del paciente.
El tratamiento combinado al inicio puede considerarse  si el valor de la HbA1c%  es superior a 1,5% (12.5 mmol/mol) del objetivo determinado.
Sin embargo, Se puede considerar la terapia combinada temprana al inicio del tratamiento en algunos pacientes para retrasar el fracaso terapéutico (A) (2020), como han mostrado los resultados del estudio Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes (VERIFY- 2020)
Está comúnmente aceptado iniciar la terapia con INS en pacientes que presenten niveles de GB superiores 300 mg/dL (16.7mmol/L) o HBA1c  superior a 10%(86mmol/mol) o que presenten síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia) o de catabolismo (pérdida de peso).
Los ECA que han estudiado las diferencias en eficacia en redución de HbA1c en pacientes en tratamiento con ADNI que precisan un inyectable no muestran diferencias entre las INS y los aGLP-1 más que en los niveles de hipoglucemias, incremento ponderal y coste.
Aunque ambas familias son inyectables ya existen presentaciones orales de los aGLP-1 como es el semaglutide.
El alto coste y la tolerabilidad de los aGLP-1 son dos importantes barreras de estos fármacos.
Los SMC destacan que el coste de los fármacos antidiabéticos es la principal causa de mala adherencia a la utilización de los fármacos antidiabéticos.

Los cambios más significativos del tratamiento se encuentran en el algoritmo de la figura 9.1 que mantiene la estructura de la última edición: (2020)

En la parte de la izquierda donde existan indicadores de enfermedad cardiovascular arterioesclerótica establecida (ECVa), enfermedad renal crónica (ERC), insuficiencia cardiaca (ICC) establecidas o alto riesgo independientemente de la HbA1c  basal y del objetivo de control de HbA1c: 
*a.  Si predomina la ECVa establecida:
-ECVa o indicadores de alto RCV (edad mayor de 55 años con hipertrofia ventrículo izquierdo, o estenosis coronaria, o  carotidea o de arterias de extremidad inferior mayor del 50%): Usar preferentemente arGLP-1 con demostrado beneficio CV o iSGLT-2 con demostrado beneficio CV (si lo permite el FGe). Estas recomendaciones vienen respaldadas por los resultados de ECA realizados con ambos grupos terapéuticos (Tabla 10.3B, Tabla 10.3C) (A). (2020)

*b. Si predomina ERC o ICC:
-Particularmente ICC con fracción de eyección reducida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 45%).
-ERC: específicamente FGe 30-60 ml/min/ o Cociente albumina-creatinina (CAC) en orina mayor de 30 mg/g (particularmente si es mayor de 300 mg/g)
Usar preferentemente iSGLT-2 con evidencia sobre reducción de IC y de progresión de ERC (si lo permite el FGe).
Si los iSGLT-2 no son tolerados o están contraindicados o el FGe no lo permite se aconseja aGLP-1 con demostrado beneficio CV. (2020)
En la Figura 9.2—Intensificación de las terapias inyectables. A la hora de decantarse por una terapia inyectable se remarca la recomendación de los aGLP-1 sobre las INS (2020):
En pacientes con DM2 que necesitan una mayor reducción de la glucosa que no puede obtenerse con agentes orales, son preferibles los aGLP-1 a la INS cuando sea posible (B) (2020).
Dados los incrementos en los costes de la medicación se mantiene la tabla 9.2 sobre las diferentes familias de ADNI, y 9.3 de INS en dosis y costes. Por lo tanto, el coste puede ser un componente importante a tener en cuenta en la toma de decisiones. (2020)
Varios ECA informan de reducciones estadísticamente significativas de EvCV  en pacientes DM2 tratados con tres  iSGLT2 (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) o aGLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida),consultar el apartado 10. (2020)
En estos ECA la empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, liraglutida, semaglutida y dulaglutida, todos tuvieron efectos beneficiosos ralentizando la progresión de ERC. (2020)

En cuanto a la utilización de la INS en el paciente con DM2, destacan que los análogos prolongados, sean la INS glargina-100 como la INS detemir han demostrado reducir el riesgo de hipoglucemia sintomática y nocturna en comparación con la INS humana, aunque estas ventajas son modestas y pueden no persistir. A su vez los últimos análogos prolongados de la INS (INS glargina-300 y la INS degludec) pueden reducir el riesgo de hipoglucemia en relación con la INS glargina-100 cuando se utilizan en combinación con ADNI.
Con todo, destacan si bien estas acciones mostradas en los ECA de análogos prolongados tienen un efecto modesto en la vida real en comparación con la INS NPH; no sin embargo,  el coste económico de los mismos que no ha parado de crecer en las dos últimas décadas.

De la misma forma los metaanálisis que comparan INS de análogos rápidos frente a INS regular o rápida en pacientes con DM2 no han encontrado diferencias en la  HbA1c o la hipoglucemia.


13.- Enfermedad cardiovascular y manejo del  riesgo CV . (sección 10, s111).

**En la hipertensión arterial (HTA)  el umbral a partir del cual la presión arterial (PA) en el paciente con DM es considerado tributario de tratamiento farmacológico es de ≥ 140/90 mmHg (A). Esto se basa en los resultados de ECA como el ACCORD-BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes- Blood Pressure), del ADVANCE BP (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation  Blood Pressure), del HOT (Hypertension Optimal Treatment) e incluso del SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), aunque en éste no incluyó pacientes con DM. El tratamiento intensivo ( PAS < 120 mmHg) no reduce los EvCVA, pero reduce el riesgo de enfermedad cerebrovascular (AVC) a expensas de incremento de los efectos adversos (2020).
En la pág S113, Tabla 10.1 se ilustran los ECA con los objetivos conseguidos.
En la pág S116, Figura 10.1, no se modifica el algoritmo de tratamiento en el que se proponen añadir los antagonistas de los receptores mineralcorticoides en los pacientes con HTA resistente (no se consigue el control con tres fármacos incluido un diurético) (B). Si la PA de inicio es ≥ 160/100 mmHg además de la modificación de los estilos de vida se puede iniciar el tratamiento con dos fármacos juntos en un mismo comprimido (A) .
Los inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina a dosis máxima es el fármaco de primera línea en HTA si el paciente con DM presenta un CAC- ≥ 300 mg/g (A) o 30-299 mg/g (B).
Los objetivos de control deben individualizarse. Para las personas con DM y HTA con alto RCV (ECV previa o riesgo de ECVa a 10 años *, superior o igual a 15% -2020), un objetivo de PA inferior a 130/80 mmHg puede ser apropiado, si se consigue con seguridad (C).
Para las personas con DM y HTA con un bajo riesgo de ECV (riesgo de ECVa a 10 años, inferior a 15%), un objetivo de PA inferior a 140/90 mmHg (A).
*Calculador (ACC/AHA)  para estimar riesgo de ECVA.(http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus).
En mujeres embarazadas con DM y HTA previa el objetivo es ≤ 135/85 mmHg, en interés de  reducir el riesgo de una HTA materna acelerada (A) y minimizar el retraso de crecimiento fetal (E) (ver apartado al efecto) (2020).
Se aconseja nuevamente a todos los pacientes con DM2 y HTA controlar y monitorizar su PA  (Automedida domiciliaria de la Presión Arterial -AMPA-y Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial –MAPA-2020) con la intención de desenmascarar la HTA de bata blanca, HTA enmascarada y mejorar la adherencia a la medicación (B).

**En cuanto al control lipídico, al margen de la modificación de los estilos de vida, focalizado en la pérdida de peso, recomiendan la Dieta Mediterránea, reduciendo las grasas saturadas y trans; incrementando la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3, fibra, ingesta de estanoles/esteroles  e incrementar la actividad física para mejorar el perfil lipídico en los pacientes con DM (A).
Del mismo modo se debe optimizar el control glucémico si los niveles de triglicéridos están elevados (≥ 150 mg/dl [1,7 mmol/l]) y/o las lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) estan bajas (inferior a 40 mg/dl [1,0 mmol/L] en varones e inferior a 50 mg/dl [1,3 mmol/L] en mujeres) (C).

Ante pacientes de cualquier edad con DM y antecedente de ECVa previa se debe añadir una estatina de alta intensidad a la modificación de los estilos de vida (A). 
En los pacientes con DM entre 40-75 años (A) y los mayores de 75 años sin ECVa previa (B) utilizar estatinas de moderada intensidad. 
La Tabla 10.2 detalla la potencia de las diferentes estatinas.
Si existe una ECVa previa y el LDL-c es ≥ a 70 mg/dl  utilizando una dosis máxima de estatinas  se puede añadir otro fármaco hipolipemiante no estatínico como  ezetimibe o un inhibidor del Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) tras la evaluación de la reducción del RCV, los efectos adversos de estos fármacos y  las preferencias del paciente.
El ezetimibe es preferible al ser más barato (A). Hay que recordar que las estatinas están contraindicadas en la gestación (B).
En pacientes con DM mayores de 75 años podría ser adecuado iniciar el tratamiento con estatinas después de valorar el riesgo/beneficio (C) y continuar con el tratamiento en los tratados con estatinas (B) (2020).
Otras combinaciones como estatinas más fibratos no han demostrado reducir el RCV arteriosclerótico, y generalmente no se recomiendan (A) ni tampoco las estatinas más niacina (A).En pacientes con ECVa u otros factores de riesgo (FRCV) en tratamiento con estatinas con un buen control de LDL-c pero triglicéridos elevados (superior a 500 mg/dl) añadir el etil icosapent  (éster de ácido graso omega-3) puede reducir el RCV (A) (2020).
**La terapia antiagregante se mantiene como en años anteriores, con alguna puntualización. Se mantiene la aspirina (75–162 mg/d) en prevención secundaria en pacientes con DM y ECVa previa (A). 
Si alergia a la aspirina, utilizar clopidogrel (75 mg/d) (B). 
Doble terapia antiagregante (bajas dosis de aspirina junto con inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 durante un año tras un síndrome coronario agudo (A), y más allá de este período (B).
 En prevención primaria se puede utilizar la aspirina (75–162 mg/d) en las personas con DM que tienen un alto RCV, después de discutir con el paciente sobre los beneficios CV frente al hecho de aumentar el riesgo de sangrado, pero generalmente no en ancianos(C) (2020).
Con la evidencia actual (ARRIVE, ASPREE y ASCEND) en prevención primaria, el uso de la aspirina en general, puede no recomendarse.

** Enfermedad cardiovascular (ECV)
En pacientes con una ECV conocida, considerar la terapia con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina para reducir el riesgo de EvCV (B). 
En pacientes con infarto de miocardio (IAM), los Betabloqueantes (BBs) deberían continuar su tratamiento al menos 2 años posterior al evento (B) (2020).
En pacientes con DM2 e ICC estable, se puede usar MET si la  eFG es mayor de 30 ml / min, pero debe evitarse en pacientes inestables o hospitalizados con IC (B).
Entre los pacientes que tienen ECVa o enfermedad renal establecida, se recomiendan iSGLT2 o aGLP-1 con beneficio demostrado de ECV (A) (2020). 
En los pacientes con ECVa, múltiples FRCV de ECVa o enfermedad renal diabética (ERC),  se recomienda un iSGLT2 con beneficio demostrado en la ECV para reducir el riesgo de EvCV y hospitalización por ICC (A) (2020).
En los pacientes con ECVa o múltiples FRCV de ECVa, se recomienda un aGLP-1 con beneficio demostrado en ECV para reducir el riesgo de EvCV (A (2020). 
Entre los pacientes con ICC, considerar un iSGLT2 para reducir el riesgo de hospitalización por ICC (C). (2020)
Se desarrollan con más profundidad las conclusiones de los grandes ensayos clínicos de no inferioridad CV (ENICV) ( Tabla 10.3A, 10.3B, 10.3C) partir de los cuales se ha variado la recomendación de utilizar aquellos fármacos antidiabéticos con mayor impacto en la prevención CV.

14. Complicaciones microvasculares y pie diabético. (sección 11, s135)
**En cuanto a la ERC se mantienen las recomendaciones anteriores aconsejando evaluar una vez al año la albuminuria urinaria (en forma de cociente albúmina/creatinina-CAC-) y la FGe  en los pacientes con DM1, con una duración ≥ a 5 años, y en todos los pacientes con DM2, y en aquellos que a su vez padezcan HTA (B).
Los pacientes con un CAC superior a 30 mg/g y/o la FGe inferior a 60 ml/min se debería monitorizar 2 veces al año (C).(2020)
Los inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina no se recomiendan para la prevención primaria de ERC en pacientes con PA normal, CAC inferior a 30 mg/g y FGe normal (A). (2020).
Se constata el debate en el umbral de la FGe ( inferior a 60 mL/min) sobretodo en los ancianos.
La optimización de la glucemia y de la PA  reduce o atenúa el riesgo de progresión de  ERC (A para ambas).
En los pacientes con ERC, se podría considerar el uso de los iSGLT2 con una FGe ≥ 30 mL/min , particularmente en aquellos con CAC superior a 300 mg/g  para reducir la progresión de la  ERC, EvCV o ambas (A) (2020). 
En pacientes con ERC con riesgo elevado de EvCV, los aGLP-1 podrían reducir la progresión de la albuminuria, EvCV, o ambos (C) (2020).
En esta sección se ha añadido una nueva Tabla (11.1) que combina la información de los estadios de la ERC y los cuidados precisos en cada estadio. Se añade una sección sobre la enfermedad renal aguda (ERA).
Se abordan con detalle los principales estudios (EMPA-REG, CANVAS, LEADER, CREDENCE, SUSTAIN-6) en pacientes DM2 y la descripción de los beneficios renales y CV con limitaciones de los análisis (poblaciones de estudio no seleccionadas principalmente para la ERC y el examen de los efectos renales como resultados secundarios).(2020)

**En cuanto a la retinopatía diabética (RD) se insiste en la recomendación de que la optimización glucémica, los lípidos y  la PA reducen o atenúan la progresión de la RD (A). 
La evaluación de la retinografía se debe hacer dentro los 5 años del inicio del DM1 y al diagnóstico en la DM2 (B para ambas).
Señalan si la glucemia está bien controlada y no existe RD el examen oftalmológico puede ser anual o bienal (B).
 La FDA ha autorizado sistemas de inteligencia artificial (IA) para la lectura de las retinografías que representan una alternativa a los enfoques de detección tradicionales.(2020)
Sigue la recomendación de no inferioridad en la pérdida de visión  en pacientes con RD proliferativa de los factores de inhibición del crecimiento vasculo-endotelial (VEGF) como el ranibizumab cuando se comparaba con el tratamiento tradicional habitual como la terapia de panfotocoagulación mediante láser (A).
Los VEGF están indicados (bevacizumab, ranibizumab, y aflibercept ) en Edema Macular Diabético (A).(2020)

**En cuanto a la neuropatía periférica se mantiene la evaluación de la misma al diagnóstico de la DM2 y a los 5 años de la DM1 y con un seguimiento anual (B).
La optimización glucémica previene o retrasa el desarrollo de la neuropatía en los pacientes con DM1 (A) y atenúa la progresión en los pacientes con DM2 (B). Recomendación de pregabalina,  duloxetina o gabapentina para el tratamiento del dolor neuropático en la DM (A).

**En cuanto al pie diabético, se debe realizar una evaluación integral de los pies al menos una vez al año para identificar los factores de riesgo de úlceras y amputaciones (B). 
Los pacientes con evidencia de pérdida de sensibilidad, úlcera previa o amputación se debería hacer una exploración del pie en cada visita (B) (2020). 
Los pacientes con síntomas de claudicación o con pulsos disminuidos o ausentes deben realizarse el índice tobillo-brazo (ITB) para una evaluación vascular (B).
Se recomienda un enfoque multidisciplinar para personas con úlceras en los pies y pies de alto riesgo (B).  Una revisión reciente concluyó que la evidencia hasta la fecha sigue sin ser concluyente con la relación coste-efectividad de la terapia con oxígeno hiperbárico (TOHB) como tratamiento complementario para el cuidado estándar de heridas para las úlceras del pie diabético.(2020)

15.- Adultos mayores (sección 12, S152) 
En esta sección destacan:
La evaluación integral del adulto mayor con DM.
Detección de los principales “síndromes geriátricos”.
Recomendaciones sobre la función neurocognitiva.
Interés especial en Adultos mayores con DM1
La atención a la DM en cuidados paliativos y al final de la vida.
Las principales recomendaciones sobre la evaluación de los condicionantes médicos, psicológicos, funcionales (habilidades de autogestión) y sociales así como la detección de síndromes geriátricos (es decir, polifarmacia, deterioro cognitivo, depresión, incontinencia urinaria, caídas y dolor persistente) en adultos mayores cambian el nivel de recomendación a (B) 2020.  Para ello nos remiten a la sección de “Evaluación médica integral y evaluación de las comorbilidades”.
En esta sección han remarcado un apartado de “Función Neurocognitiva”, habiendo modificado el nivel de recomendación a (B) de la detección temprana de la deficiencia cognitiva leve o demencia que debe realizarse en adultos de 65 años de edad o mayores en la visita inicial y anualmente, según corresponda. Se recomiendan herramientas de evaluación simples disponibles para detectar el deterioro cognitivo, como el Mini-Mental State Examination, Mini-Cog y la Evaluación Cognitiva de Montreal.
No hay cambio en el nivel de recomendación respecto a
Evitar, evaluar, y el manejo de la hipoglucemia en adultos mayores con DM (B).
Lo objetivos de control glucémico con HbA1c (C)
En cuanto a los objetivos metabólicos en ancianos sanos con pocas comorbilidades, una función cognitiva y funcional correcta se pueden plantear objetivos más ambiciosos como HbA1c ≤  7,5% [58 mmol/mol]), al tiempo que aquellos con múltiples enfermedades crónicas concomitantes, alteraciones cognitivas o funcionales los objetivos serán menos estrictos encontrándose entre ≤8,0–8,5% [64–69 mmol/mol]). C
Evitar la hiperglucemia sintomática y el riesgo de complicaciones agudas de la hiperglucemia (C).
La individualización de los objetivos y el tratamiento de la HTA (C).
Individualizar el tratamiento de otros FRCV, como con la terapia hipolipemiante y con aspirina (E)
La recomendación sobre prestar atención a las complicaciones de la DM que conducirían a un deterioro funcional, cambia a nivel C.
A la heterogeneidad clínica, cognitiva y funcional de los adultos mayores con DM se añaden otras afecciones crónicas subyacentes, comorbilidad sustancial relacionada con la DM, funcionamiento cognitivo o físico limitado o fragilidad que se deben considerar al establecer y priorizar los objetivos de la terapia para la glucemia , la PA y la dislipemia , como se recoge en la Tabla  12.1.
En los pacientes que reciben cuidados paliativos y cuidados al final de la vida, el objetivo debe ser reducir las cargas y evitar los efectos secundarios del tratamiento glucémico. En el paciente moribundo, la mayoría de los fármacos para la DM se pueden eliminar.
Se mantiene el nivel de recomendación (B) en la gestión de estilos de vida , recomendaciones nutricionales, así como una ingesta optima de proteínas, realizar ejercicio físico regular, incluida la actividad aeróbica y el entrenamiento de resistencia para todos los adultos mayores con DM que puedan participar de manera segura en estas actividades.
Las recomendaciones respecto a la terapia farmacológica mantienen el nivel de recomendación (B). Recomendando los medicamentos con bajo riesgo de hipoglucemia, evitar el sobretratamiento, desintensificar (o simplificar) las terapias complejas sin perder el objetivo individualizado de HbA1c. También se deben considerar los costes de la atención y de las terapias para evitar el incumplimiento relacionado con los costes.
Mantiene el algoritmo para simplificar el régimen de INS (Figura 12.1) en adultos mayores.
En los diferentes ADNI e INS establece las recomendaciones específicas en adultos mayores con DM.
Contemplan recomendaciones en los pacientes con DM1 que superan los 65 años de edad (nuevo, 2020)  en los que resulta esencial la terapia insulínica intensiva, administrada bien en bombas o inyecciones, la MCG para evitar la cetoacidosis, en la mejora de HbA1C, la reducción de la variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia.
Mantiene los niveles de recomendación (C) en el plan de cuidados y enfermería considerando esencial la educación sobre la DM para los cuidadores y el personal de los centros de atención a largo plazo (LTC) (hogares de ancianos y centros especializados) para mejorar el tratamiento de los adultos mayores con DM.
En el contexto de los cuidados paliativos y del final de la vida se recomienda relajar la intensidad del manejo de los lípidos e incluso considerar la retirada de la terapia hipolipemiante (A). Los objetivos principales para el control de la DM al final de la vida son la comodidad general, la prevención de síntomas angustiantes y la preservación de la calidad de vida y la dignidad (C).

16. Niños y adolescentes. (Sección 13; s163)
En esta sección se mantienen la Figura 13.1  con orientación sobre  el manejo de la DM de nueva aparición en jóvenes con sobrepeso u obesidad, antes del diagnóstico de la DM1 o DM2.
Habida cuenta que el sobrepeso y la obesidad son comunes en los niños con DM1 y con DM2 ante niños con obesidad y DM debe descartarse siempre la DM1 (autoanticuerpos).
Las recomendaciones, se fundamentan en la declaración de posición de la ADA "Evaluación y manejo de la diabetes tipo 2 de inicio juvenil” de 2018
No hay modificaciones respecto al cribado y diagnóstico de la prediabetes o DM2 en niños y adolescentes.
Se hacen recomendaciones específicas sobre estilos de vida en los jóvenes con sobrepeso/obesidad y DM2 y sus familias.
Aunque los datos que apoyen la utilización de la HbA1C en la infancia son limitados se recomienda
la utilización de este parámetro en el control metabólico. En esta ocasión el objetivo general de 7,5% se ha cambiado por 7,0% , aunque debe individualizarse
según las necesidades y la situación del paciente y su familia. La determinación de HbA1c  debe hacerse cada 3 meses (E)
La utilización de la SMC debe ser contemplado en los niños con DM1 si utilizan múltiples dosis de INS o sistemas subcutáneos de infusión de INS con lo que mejorar el control glucémico y mejorar la adherencia al tratamiento (B)
Los tres medicamentos aprobados por la FDA para la DM2 de inicio en la juventud son la INS, la MET y el liraglutide. No se recomienda el uso de fármacos no aprobados por la FDA para jóvenes con DM2, fuera de los ensayos de investigación (B)
Lo más novedoso (2020) es la recomendación de utilizar liraglutida en niños de 10 años de edad o mayores con DM2 si los objetivos glucémicos no se cumplen con MET (con o sin insulina basal)  si no existen antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple 2 (A)
No hay modificaciones en el nivel de evidencia (A) sobre la cirugía metabólica en el tratamiento de adolescentes con DM2.
Se establecen recomendaciones en la prevención y manejo de complicaciones de la diabetes para la nefropatía, neuropatía, retinopatía, esteatosis hepática no alcohólica, apnea obstructiva del sueño, síndrome de ovario poliquístico, la ECV y la dislipemia.
Se incluye una nueva recomendación sobre el tratamiento farmacológico de la HTA en la DM2 que debe iniciarse tan pronto como la HTA sea confirmada (E). Como terapias iniciales se incluyen los IECA o los ARA 2, especialmente en pacientes no embarazadas con DM e HTA con una proporción de albúmina-creatinina en orina moderadamente elevada (30-299 mg / g de creatinina) y se recomienda encarecidamente para aquellos con albúmina urinaria - relación de creatinina mayor de  300 mg / g de creatinina y / o un FGe  menor de 60 ml / min / 1,73 m 2  (E). Si es necesario se puede agregar otros antihipertensivos (C).

17. Manejo de la diabetes en el embarazo (DMG) (sección 14: s183 )
(ver apartado 4)
En esta sección se enfatiza sobre el consejo preconcepción en las mujeres que ya tiene DM1 ó DM2. (A), aconsejando alcanzar niveles de glucemia de manera segura cercanos a lo normal, idealmente con HbA1c menor de 6,5% (B).
Las evidencias muestran que HbA1c ≤ 6.5% (48 mmol/mol) estarían asociado con el menor riesgo de anomalías congénitas en el recién nacido
No hay modificaciones en las recomendaciones sobre el cuidado previo al embarazo. Esta atención se debe centrar en el objetivo glucémico (A) y aumentar con un enfoque nutricional, educación sobre DM y detección de comorbilidades y complicaciones de la DM. (E). En este sentido aparece una nueva tabla (Tabla 14.1) con una lista sobre los contenidos de la atención previa a la concepción en mujeres con DM haciendo referencia a la educación previa en nutrición, estilos de vida, autocontrol, a la evaluación médica integral, vacunación y medicación para la DM y la potencialmente dañina.

Se recomienda en aquellas mujeres con DM1 o DM2 que deseen quedarse embarazadas que consulten sobre el riesgo de desarrollo o progresión de la RD. Recomiendan un control retinográfico antes del embarazo y/o en el primer trimestre, siendo controlados trimestralmente y hasta un año tras el parto (B)
Se deben poner especial atención en aquella medicación ingerida para el tratamiento de FRCV, como  las estatinas, IECA o ARA2 que estarían contraindicados en el embarazo.
La gestación al ser una situación en el que el recambio sanguíneo esta acelerado la HbA1c sería más bajo en las mujeres en gestación que en la mujer no gestante. Niveles ≤ 6%(42mmol/mol) podrían alcanzarse sin hipoglucemias significativas, si bien es cierto que ante el riesgo de estas se recomiendan objetivos más laxos como ≤7%(53mmol/mol) (B)
Respecto a los “Objetivos glucémicos en el embarazo” no hay cambios  y se aconseja incorporar el uso de MCG para ayudar a alcanzar los objetivos de HbA1c en DM y embarazo (B), sin sustituir  al autocontrol de glucosa para lograr los objetivos glucémicos pre y postprandiales óptimos (E)
En la DMG los cambios de estilos de vida es el elemento esencial del tratamiento y el uso de la INS como el medicamento preferido para tratar la hiperglucemia en la DMG (A). La MET y glibenclamida (gliburide) no se recomiendan en primera línea (A). 
La MET no debe usarse en mujeres con HTA, preeclampsia o en riesgo de retardo del crecimiento intrauterino.
La INS sigue siendo el agente preferido para el tratamiento de la DM1 preexistente y la DM2 en el embarazo (E), y en esta sección se añaden recomendaciones sobre el uso de la INS en estas situaciones.
El uso de aspirina en dosis bajas 60-150 mg / día (dosis habitual de 81 mg/día) durante toda la gestación para reducir el riesgo de preeclampsia, cambia el nivel de recomendación a (A) 2020.
En pacientes embarazadas con DM e HTA, o proteinuria significativa, si se detecta una PA mayor de 135/85 mmHg de manera consistente, debe tratarse intentando tener objetivos no inferiores a 120/80 mmHg pues PA inferiores pueden empeorar el crecimiento fetal (C).
Los únicos antihipertensivos seguros serían la alfametildopa, el nifedipino, el labetalol, el diltiazem, la clonidina y el prazosín. Los IECA o ARA2 estarían contraindicados pues producen displasia renal, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar y alteración del crecimiento uterino.
Se amplían las recomendaciones en la “Atención posparto” respecto a los requisitos de insulina posparto, el manejo de mujeres con antecedentes de DMG y riesgos de DM2.  Se recomienda realizar intervenciones intensivas de estilo de vida y / o prescribir MET en las mujeres con antecedentes de DMG con prediabetes para prevenir la DM2.(A).
La atención posparto debe incluir evaluación psicosocial y apoyo para el autocuidado (E).
Se aconseja la lactancia materna por los beneficios metabólicos a largo plazo tanto en la madre como en la descendencia, considerando que en DM1 la lactancia puede aumentar el riesgo de hipoglucemia nocturna y es posible que sea necesario ajustar la dosis de INS.
Por último, se considera ideal la anticoncepción reversible de acción prolongada ya que la mujer con DM tiene las mismas opciones y recomendaciones de anticoncepción que aquellas sin DM y el riesgo de un embarazo no deseado supera el riesgo de cualquier opción anticonceptiva.

18. Cuidado de la DM en el hospital. (Sección 15, s193)
La atención a la DM en el hospital ha demostrado que tiene beneficios directos e inmediatos pues tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia están asociados con efectos adversos, incluida la muerte. Es de mucho interés para la AP la transición adecuada fuera del hospital que evite las complicaciones agudas y la readmisión, tanto que en esta edición de los estándares se agrega nueva evidencia a la sección "Prevención de admisiones y readmisiones".
Se mantienen los estándares previos y los nuevos estudios respaldan el uso de la administración con dispositivos de bomba de insulina / sensor vinculados para controlar la glucosa en sangre en pacientes con DM1 con "Transición de INS intravenosa a subcutánea".
Se recomienda realizar una prueba de HbA1c en todos los pacientes con DM e hiperglucemia (GB mayor de 140 mg/dl) ingresados en el hospital si no se realizó en los 3 meses previos (B).
Cambia de nivel de evidencia la recomendación de atención de la DM en el hospital, para consultar con un equipo especializado en el manejo de la DM o la glucosa cuando sea posible (C), estos pueden mejorar las tasas de reingresos y reducir los costes de atención.
Se recomienda el uso hospitalario de plumas de INS, considerando la advertencia de la FDA “solo para uso en un solo paciente”.
Respecto a la terapia de INS en pacientes hospitalizados se recomiendan los regímenes más adecuados en “unidades de cuidados críticos”, en las unidades de “atención no crítica” y para los pacientes con DM1.
En los pacientes hospitalizados con DM1 o DM2 que se encuentran en el proceso de transición de INS intravenosa a régimen subcutáneo ambulatorio, la principal recomendación debe recibir una dosis de INS basal subcutánea 2–4 h antes de que se suspenda la infusión intravenosa. Se recomienda la conversión a INS basal al 60–80% de la dosis de INS en infusión diaria.
Las terapias con ADNI en el entorno hospitalario se encuentran en investigación activa. Recordando que según la FDA se deben suspender la saxagliptina y la alogliptina en personas que desarrollan ICC. No se recomiendan los iSGLT2 para el uso habitual en el hospital hasta establecer la seguridad y eficacia, y debe evitarse en la enfermedad grave, cuando hay cetonemia o cetonuria y durante la cirugía y ayuno prolongado.
Se hacen recomendaciones sobre el manejo de la hipoglucemia para lo que es aconsejable que cada hospital adapte o implemente un protocolo estandarizado de prevención y manejo de la hipoglucemia.
En esta sección también se establecen normas para situaciones especiales en el entorno hospitalario como son la alimentación enteral/parenteral, la terapia con glucocorticoides, los cuidados perioperatorios, en cetoacidosis diabética y estado hiperglucémicos hiperosmolar.
No cambia el nivel de evidencia (B) en la recomendación sobre la transición del hospital al entorno ambulatorio.
Debe haber un plan estructurado de alta adaptado al paciente con DM (B). En esta edición incorpora lo que debe incluir los planes de alta de la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica (AHRQ), actualizada en octubre de 2019 y que se refiere a:
Asegurar el mantenimiento de los medicamentos durante la estancia en el hospital y al alta.
Comunicación estructurada al alta que incluya la información sobre cambios en medicación, estudios pendientes, y necesidad de seguimiento con informe a AP y programación de citas
Antes del alta hospitalaria se deben revisar y abordar ciertas áreas de conocimiento: atención médica al alta, diagnóstico de DM y autocontrol , híper e hipoglucemia, alimentación saludable, medicación hipoglucemiante, manejo de días de enfermedad, uso y eliminación de material inyectable,...
Prevención de admisiones y readmisiones, con los factores que contribuyen al reingreso y estrategias para prevenirlos.



*Nota importante.- este resumen razonado de  cara a la práctica asistencial del profesional sanitario de primer nivel ha sido realizado en tiempo récord por el equipo de la redGDPS (Mateu Seguí Díaz, Joan Barrot de la Puente, Francisco Carramiñana Barrera y Enrique Carretero Anibarro) para con ello llegar lo más rápidamente posible al personal sanitario del primer nivel. Por esto mismo pudieran existir errores de traducción o del sentido original del artículo, que hace que no sustituya al mismo. Recomendamos su lectura atenta. El artículo es accesible libremente desde el enlace que adjuntamos.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2020, Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020: 1-207
https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2019/12/20/43.Supplement_1.DC1/DC_43_S1_2020.pdf