miércoles, 30 de septiembre de 2020

EASD 2020: VERTIS CV y los objetivos renales

EASD 2020: VERTIS CV y los objetivos renales

Sobre el último de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), la ertugliflozina (en adelante ertu), hemos hablado en alguna ocasión. Al ser la última comercializada, después de la dapagliflozina (dapa), la empagliflozina (empa), y la canagliflozina (cana) (aunque existen otras como la sotagliflozina,  la tofogliflozina y la  ipragliflozina) tiene lógicamente menos estudios finalizados, pero no por ello le faltan evidencias sobre su eficacia y seguridad. 

Los estudios han mostrado que la ertu es capaz de reducir a la HbA1c entre un 0,8-1,2% según sea en solitario o asociada. Produce un descenso ponderal de unos  3 Kg, una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de 4-6 mmHg, y una reducción  transitoria de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe), ya habitual en todos  los iSGLT2.

Como vimos un análisis comparativo a principio de este año en forma de metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con resultados a las  24-26 semanas de tratamiento, mostró como en pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la ertu 5 mg en monoterapia tuvo una eficacia parecida en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertu fue  más efectiva que la dapa de 10 mg, diferencia media (MD) -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empa 25 mg MD  -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04). En cuanto a seguridad en dicho momento tampoco se encontraron diferencias entre los distintos iSGLT2.

Con todo, ya dijimos en su día que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los estudio realizados head-to-head entre las distintas moléculas en cuanto a eficacia. Y que esperábamos los resultados cardiovasculares (CV) y renales  del estudio puesto en marcha, y ahora finalizado, el  eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).

Los resultados de éste fueron presentados en junio en la reunión anual de American Diabetes Association (ADA) y fueron comentados en este blog.

El  VERTIS CV tuvo el objetivo primario de demostrar  la no inferioridad CV, en forma de eventos CV (EvCV) entre la ertu y el placebo. Evaluó, en el objetivo primario el tiempo transcurrido hasta la aparición del primer EvCV tipo infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), y muerte CV (MCV). Y un objetivo secundario con el que demostrar la superioridad de la ertu frente a placebo en un objetivo compuesto de MCV y hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC); la  MCV aislada y un compuesto de muerte de causa renal, enfermedad renal terminal (ERT) o tratamiento sustitutorio renal en forma de diálisis o trasplante, y/o doblar las cifras de creatinina sérica desde el inicio del estudio. 

Se introdujeron en éste a paciente mayores de 40 años con DM2 y una HbA1c entre 7-10,5% con enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) instaurada, definida en forma de enfermedad coronaria, cerebrovascular o arteriopatía periférica,  y fueron aleatorizados 1:1:1 a ertu 5 o 15 mg añadidos al tratamiento habitual frente a placebo.

En total se estudiaron a 8.246 pacientes aleatorizados a ertu 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) o placebo (n = 2.747), durante un tiempo medio de 3,5 años.  La edad media fue de 64,4 años, con una duración de la DM2 de 12,9 años, un índice de masa corporal (IMC) 32  y una HbA1c de 8,3%. Según la ECVa al inicio el 76,3% tenían enfermedad coronaria, 23,1% AVC, y un 18,8% enfermedad arterial periférica. La IC estuvo presenten en el 23,1%;  y el 21,6% de los pacientes se encontraban en el estadio 3º de ERC. 

Según este estudio de no inferioridad CV el objetivo compuesto primario de EvCV se cumplió al no demostrar la no inferioridad frente a placebo, o un hazard ratio (HR) de 0,97 (IC 95%, 0,85-1,11, p inferior a 0,001), no habiendo diferencias entre las dosis de los fármacos. Según cada EvCV los HR de cada uno de ellos fueron un HR 0,92 (0,77-1,11) en la MCV, un HR 1,0 (0,86 a 1,27)  en el IAM no fatal, y un HR 1,0 (0,76 a 1,32) el AVC no fatal, con lo que no se demostraba la superioridad de la molécula frente al placebo en cada uno de ellos.

En cuanto a los objetivos secundarios, la HR de MCV y hospitalización por IC fue de HR 0,88 (IC 95% CI, 0,75 - 1,03). La hospitalización por IC un HR de 0,70 (IC 95%, 0,54- 0,90); por MCV un HR de 0,92 (IC 95%, 0,77-1,11), y el objetivo compuesto renal un HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04 p 0,08) sin llegar a la significación estadística.

Se concluía que la ertu había demostrado su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los EvCV de pacientes con DM2 evolucionados con ECVa en evolución. Era capaz, como los otros iSGLT2 de reducir la hospitalización por IC, pero no el riesgo de IAM, AVC o MCV, y en ese momento los datos sobre sus efectos beneficiosos a nivel renal no llegaban a la significación estadística.

Es en este sentido, en el European Association for the Study of Diabetes (EASD) se han actualizado estos datos a nivel renal: en el desglose se pueden apreciar las diferencias entre  los casos de muerte de causa renal (ningún caso),   enfermedad renal terminal o tratamiento sustitutorio renal (ERT) en forma de diálisis o trasplante (3 -0,1%- frente a 7 -0,1%- casos de la ertu) , y/o doblar las cifras de creatinina sérica desde el inicio del estudio (105 -3,8%- frente a 168 -3,1%- de ertu).  De tal modo que si el HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04, p 0,08) del objetivo compuesto renal si lo comparamos con otro objetivo en donde se agrupe una reducción sostenida de al menos 40% de FGe, enfermedad renal terminal o muerte de causa renal el HR ( eventos 3,0% placebo frente a 2,0%) se posiciona en 0,66 (0,50-0,68) con una p de 0,01 llegando a la significación estadística y manteniéndose en los distintos estados de ERC.

En este sentido la curva de supervivencia de Kaplan-Meier para una exposición de 5 años en la regresión de la albuminuria muestra un HR 0,79 (IC 95% 0,72-0,86) con una p igualmente de 0,01. Reduce el índice albúmina/creatinina y preserva la función renal y protege al riñon en aquellos en rango de macroalbuminuria.

Estos datos respaldarían los aspectos preventivos que ya conocíamos de la molécula en la IC y según lo presentado en este posthoc a nivel renal.

Kevin Cowart, Nicholas W Carris. Evaluation of cardiovascular and renal outcomes with ertugliflozin: what is the VERdict from the VERTIS-CV trial? Expert Opin Pharmacother . 2020 Sep 23;1-3. doi: 10.1080/14656566.2020.1822327. Online ahead of print.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Cannon CP, McGuire DK, Cherney D, et al. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV). Presented at: 80th  American Diabetes Association Scientific Sessions; June 16, 2020.


martes, 29 de septiembre de 2020

EASD 2020: La Semaglutida para el tratamiento de la obesidad, el programa STEP.

EASD 2020: La Semaglutida para el tratamiento de la obesidad, el programa STEP.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El Programa STEP presenta excelentes resultados de pérdida de peso. 

La obesidad es un importante problema de salud a nivel mundial. Debido a que el desarrollo de nuevos medicamentos contra la obesidad está plagado de problemas de eficacia y seguridad las opciones terapéuticas son muy limitadas. Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) ofrecen una opción potencialmente segura y viable para el tratamiento de la obesidad. La utilidad de los aGLP-1 ha mejorado drásticamente con el desarrollo de análogos de acción más prolongada. 

Se ha demostrado que el aGLP-1 semaglutida (sema en adelante) 1,0 mg semanal subcutáneo (s.c.) semanal reduce el peso corporal al disminuir el apetito, el hambre, los antojos y la ingesta de energía, aumentando la saciedad y alterando las preferencias alimentarias. Parece ser que estos favorables efectos son dosis dependientes y por ello se está valorando la eficacia de sema a altas dosis para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad.
Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) es un programa realizado en varias fases a nivel mundial que investiga la eficacia de la sema 2,4 mg s.c. semanal en la reducción de peso en personas obesas o con sobrepeso. Los sujetos fueron asignados al azar a sema (dosis-escalada a 2,4 mg) o placebo. 

En STEP 1 se estudia el manejo del peso con sema en pacientes obesos o con sobrepeso sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2). En STEP 2 estudian el manejo del peso con sema en pacientes obesos o con sobrepeso con DM2. En STEP 3 se estudia el efecto de la sema más intervenciones en estilos de vida sobre el peso en pacientes obesos o con sobrepeso sin DM2. Y en STEP 4 se estudia si el efecto de sema sobre el peso en pacientes obesos o con sobrepeso sin DM2 se sostiene en el tiempo.
Los objetivos eran muy similares en las distintas fases del programa. Objetivos primarios: porcentaje de reducción de peso a la semana 68, proporción de sujetos que logran una pérdida de peso mayor del 5%; y los objetivos secundarios: proporción de sujetos que logran pérdidas de peso del 10% y del 15%, reducción en el perímetro de cintura, hemoglobina glucosilada (HbA1c), presión arterial sistólica (PAS), variación en el cuestionario de actividad física SF-36 y en el cuestionario de función física (IWQOL-Lite-CT).
Los resultados del STEP 1 muestran que la sema 2,4 mg proporciona una pérdida de peso sin precedentes después de 68 semanas. Además, casi todos los pacientes lograron una pérdida de peso de al menos un 5%. En el STEP 2 los resultados continúan refrendando la impresionante pérdida de peso ya referida en el STEP 1. El resultado del STEP 3 es muy interesante: la ingesta calórica y la actividad física fueron similares entre los dos grupos, pero en el grupo con sema tuvo una pérdida de peso 3 veces mayor que el grupo placebo por lo que se deduce que la reducción de la ingesta calórica no es la única explicación a los beneficios de sema.


Se sabe que es muy difícil lograr una pérdida de peso sostenida sin terapia médica, en ese sentido el STEP 4 muestra que las personas que mantienen el tratamiento con sema logran una pérdida de peso adicional mientras que las personas que cambian a placebo recuperan peso significativamente, esto resalta que la obesidad es una enfermedad crónica que requiere un tratamiento sostenido.

Los efectos adversos más comunes con sema 2,4 mg s.c. semanal fueron efectos secundarios gastrointestinales leves o moderados similares a los de otros aGLP-1.

Lo que ha demostrado el programa STEP es que la sema 2,4 mg semanal reduce el apetito, reduce la ingesta de energía y mejora el control de la alimentación en sujetos con obesidad.
Los resultados de este programa son muy alentadores, y auguran un futuro prometedor para la sema en el tratamiento de las personas con obesidad.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Kushner R F, CalannaS. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5.Obesity (Silver Spring). 2020 Jun;28(6):1050-1061. doi: 10.1002/oby.22794.


lunes, 28 de septiembre de 2020

EASD 2020: Simposio del PCDE: Documento de posicionamiento de Primary Care Diabetes Europe

EASD 2020. -Simposio del PCDE: El tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 en la atención primaria: documento de posicionamiento de Primary Care Diabetes Europe

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El Primary Care Diabetes Europe (PCDE), liderado por el Dr Xavier Cos, su propósito es la promoción en el ámbito de Atención Primaria (AP) de cuidados sanitarios de calidad para las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), así como la promoción de la educación y la investigación sobre la Diabetes (DM) en la AP. Es digno de premio disponer de un auditorio tan selecto en este congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD).  

Corresponde el inicio de la exposición al Dr. Samuel Seidu que argumenta la justificación y la metodología del documento. Son los médicos de AP quienes controlan y apoyan a los pacientes con DM2. El informe de consenso tiene como objetivo ayudar a los médicos a tratar en su globalidad el paciente con DM aportando todas las evidencia para la gestión de riesgos.  

Es nuestro compañero Dr. Xavier Cos que expone la generalización de las recomendaciones por riesgo y las implicaciones prácticas de la orientación en varios países de Europa. Exposición detallada de los diferentes algoritmos de tratamiento y mención especial al de la Fundación redGDPS. 

*Pacientes con muy alto riesgo cardiovascular (RCV): 

-Pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa)

Considerar iniciar metformian (MET) + análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)/ inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en lugar de paso a paso (E).
MET como primera línea de tratamiento (A) 
iSGLT2 o aGLP-1 con probado beneficio CV como segunda línea de tratamiento. (A) 
Uso con cuidado de Insulina basal (INSB) cuando otras opciones de tratamiento han fallado y los objetivos glucémicos no se logran (E) 

- Pacientes con insuficiencia cardíaca (IC):

Considerar iniciar MET + iSGLT2 en lugar de paso a paso (E).
MET como primera línea de tratamiento (A) 
iSGLT2 en segunda línea de tratamiento (A) 
Evitar Pioglitazona (A) y Saxagliptina (A) y usar INSB con precaución (B) 

-Pacientes con enfermedad renal crónica (ERC):

Considerar iniciar MET + iSGLT2 en lugar de paso a paso (E), respetando la indicación por filtrado glomerular estimado (FGe).
MET en primera línea de tratamiento si FGe superior a 30 ml/min (A) 
iSGLT2 en segunda línea de tratamiento con FGe  mayor de  45 ml/min (A) incluso cuando está bien controlado con MET.
aGLP-1 en tercera línea de tratamiento o si los tratamiento previos no son tolerados (A), seguido por Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) (A).
Reduce la dosis de las Glinidas y reduce dosis o discontinua el tratamiento con sulfonilureas (SU) si FGe< 45 ml/min para reducir el riesgo de hipoglucemias.

*Pacientes con alto RCV:

Considerar iniciar MET + iSGLT2/aGLP-1/Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) en lugar de paso a paso (E).
MET como primera línea de tratamiento (A) 
iSGLT2 o aGLP-1 o iDPP4 como segunda línea de tratamiento cuando el coste no es prohibitivo (A). De estos, iSGLT2 o aGLP-1con probado beneficio cardiovascular (E).
SU de nueva generación o Glinidas cuando interesa minimizar los costes (A)
Pioglitazona en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica y cuando predomina la resistencia a la insulina (A) 
INSB cuando se han explorado otras terapias y no se han logrado los objetivos (E) 
Insulina (INS) basal-bolo sólo como última opción (E) 

*Pacientes con obesidad/sobrepeso:

Considerar iniciar MET + aGLP1/iSGLT2 en lugar de paso a paso (E).
MET en primera línea de tratamiento (A) 
aGLP-1 o iSGLT2 en segunda línea de tratamiento (A) 
Evitar el tratamiento con ganancia de peso incluyendo SU, glinidas, Pioglitazona e INS (A).
Si requieren INS considerar dosis fijas de INS/aGLP-1 en combinación (A) 

*Anciano/fragilidad:

Evitar objetivos glucémicos estrictos que aumentan el riesgo de hipoglucemia (E)
MET en primera línea de tratamiento si es tolerado y no está contraindicada (A) 
Los iDPP4 son seguros y fáciles de usar (A)
Evaluar la adherencia y evitar múltiples medicamentos inyectables diarios cuando sea posible (E).

Revisión del documento ya comentado el junio de este año en nuestro blog. 

https://www.primary-care-diabetes.com/action/showPdf?pii=S1751-9918(20)30189-3


domingo, 27 de septiembre de 2020

EASD 2020: ¿Mejora la monitorización continua de la glucosa el tiempo en rango glucémico tras un síndrome coronario agudo?

EASD 2020: ¿Mejoran la monitorización continua  de la glucosa el tiempo en rango glucémico tras un síndrome coronario agudo?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El acercamiento de los monitores continuos de glucosa (SMG) a la diabetes tipo 2 (DM2) es una de las tareas pendientes que tenemos en cuanto a la parte tecnológica de la DM2 se refiere. Y es que los SMG, en especial los tipo flash, cada vez tienen un uso más extendido entre las personas con diabetes tipo 1 (DM1). Estos sensores ya han demostrado previamente sus ventajas en cuanto a coste-efectividad, mejora de HbA1c, mejora de calidad de vida y mejora de eventos hipoglucémicos, entre otras variables. De esta forma, hace escasos meses comentábamos en este mismo blog una comunicación oral del congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2020 en la que los SMG tipo Flash mejoraban los ingresos hospitalarios. 

El estudio que hoy trabajamos es un análisis presentado en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se ha celebrado recientemente de manera online y que desde hace una semana os venimos ofreciendo en el blog. Se trata del estudio LIBERATES (improving gLucose control in patIents with diaBEtes following myocaRdial infArction: The role of a novEl glycaemic monitoring Strategy). En él, se estudia la posible mejora del tiempo en rango (TER) glucémico en pacientes con DM2 tras un síndrome coronario agudo (SCA) frente a los autocontroles capilares (SMBG). 

Para ello, han analizado a 141 pacientes con DM2 y en tratamiento con insulina (INS) y/o sulfonilureas (SU) que han sufrido en los últimos 5 días un SCA. El  grupo de intervención fue monitorizado mediante el sensor flash FreeStyle Libre; y el grupo control mediante SMBG además del sensor LibrePro, que permitía a los investigadores valorar el TER sin que los pacientes modificaran sus pautas al ser un sensor ciego. Dado que el sensor FreeStyle Libre presenta una memoria de hasta 8h antes de sobrescribir la información, los pacientes precisaban de al menos un escaneo cada 8h. El número de escaneos medio de los pacientes fue de 6 por día, manteniéndose constante durante todo el estudio. Además, para que los datos de los pacientes fueran analizables, los investigadores pedían un mínimo del 80% de los datos del día. 

El paciente tipo era un hombre de 63 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 31 Kg/m2 que presentaba un tiempo de evolución de la DM2 de 13 años. El 55% de los individuos se encontraban en tratamiento con alguna pauta INS y el 45% tenía SU entre sus fármacos. El 86% además presentaba otro antidiabético. 

El objetivo primario del estudio fue una mejora del TER entre los días 76 y 90 de seguimiento (buscando estar entre 70 y 180 mg/dl). Los resultados arrojaros demostraron que el grupo con el SMG presentaba 17 minutos más en rango que el grupo control. Estos datos aumentaban hasta 28 minutos diarios si se incluían en el análisis los pacientes que habían escaneado, al menos, el 65% en vez del 80% del día. Ninguno de los dos resultados fue estadísticamente significativo. 

Además, se estudiaron como objetivos secundarios los eventos hipoglucémicos, la mejora de la HbA1c, mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV, “MACE”). En el grupo de intervención los eventos hipoglucémicos (70 mg/dl) e hipoglucémicos nivel 2º  (54 mg /dl) disminuían. Esta disminución fue estadísticamente significativa entre los días 76 y 90 y estuvo en el límite de la significación entre los días 16 y 30 de seguimiento. Además se objetivó una marcada reducción del tiempo TER de hipoglucemia (hasta 80min) en las dos últimas semanas de seguimiento. En cuanto a la variación en la HbA1c, ambos grupos redujeron sus valores, pero no hubo diferencias significativas entre uno y otro.

Con respecto a la mortalidad y los EvCV se produjeron tan pocos eventos que no pudieron sacar conclusiones aunque parece que los resultados no eran del todo favorables para el grupo de intervención. El Dr. Ajjam comentaba durante la presentación que serían necesarios estudios posteriores para alcanzar datos en firme sobre esto.

En conclusión, el uso de SMG tipo flash durante los 3 primeros meses tras un SCA mejoran modestamente el TER de los pacientes, mejoran las hipoglucemias y acompañaron a la mejora de la HbA1c tanto como el grupo de control. 

Durante la discusión con el resto de ponentes, el Dr. Ajjam insistía que estos son resultados intermedios alentadores y que demuestran una mejora en la hipoglucemia; pero bromeaba con la necesidad de conseguir los datos en cuanto a los EvCV y la mortalidad para que "los cardiólogos estuvieran conformes".

Este estudio acerca los SMG a la DM2 y es uno de los primeros pasos para extender su uso. Aunque los resultados no son del todo satisfactorios para lo esperado, da la impresión de que al menos son igual de útiles que el autocontrol capilar.  Serán necesarios estudios posteriores para averiguarlo. 

Ajjam RA. The LIBERATES Trial - improving gLucose control in patIents with diaBEtes following myocaRdial infArction: The role of a novEl glycaemic monitoring Strategy. OP EASD 2020.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf


 

sábado, 26 de septiembre de 2020

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

La evolución de las insulinas (INS) no tiene límite. Ya hablamos de la insulina degludec en alguna ocasión y de su comparación con análogos lentos de la INS, como  la INS glargina U100, sin embargo, hoy comentamos una INS que va más allá, que se emparenta con la duración de los últimos análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los que, tiempo al tiempo, es probable que pudieran llegar a existir asociaciones en la misma presentación.

Se trata de una presentación en el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 y que salía publicada el mismo día en el N Engl J Med.

Realmente son bienvenidos todos aquellos avances farmacológico que mejoran el cumplimiento terapéutico mediante la simplificación de las dosis de administración, y de ahí la evolución de los análogos de INS o de los aGLP-1, a los que hemos hecho referencia. Son maneras  con las que afianzar el cumplimiento, de aumentar la adherencia terapéutica,  reduciendo en este caso el número de inyecciones que el paciente con diabetes (DM) se autoadministra.

Sin embargo, la alternativa tiene que ser como mínimo de la misma eficacia y seguridad que lo ya existente hasta este momento, para ello se necesitan estudios en fase 2 comparativos entre moléculas que midan la no inferioridad entre lo propuesto y lo existente.
La INS icodec es un análogo de INS con una farmacocinética y farmacodinámica específica que permite con un máximo de concentración de 16 horas tener una vida media de 7 días, y por tanto poder  administrarse una sola vez a la semana.

Comentamos la fase 2 de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) de 26 semanas, por objetivos (“treat-to-target”), con simulación (INS semanal o diaria placebo ) entre la INS glargina U100  y la INS icodec en pacientes entre 18-75 años con DM2 en mal control metabólico (HbA1c entre 7 y 9.5%) en tratamiento con metformina (MET)  con o sin inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDDP4) y  sin el antecedente de prescripción previa de INS. La aleatorización se hizo 1/1    siendo el período de exposición al tratamiento aquel entre la primera dosis de una u otra molécula y la última del ECA, más 5 (INS glargina) o 6  semanas (INS icodec) suplementarias de seguimiento.

El objetivo primario de efectividad fue el cambio de los niveles de HbA1c desde el inicio a la semana 26, y de seguridad los episodios de hipoglucemias y aquellos efectos secundarios relacionados con la INS 

 Se estudiaron un total de 247 individuos aleatorizados de parecidas características a recibir 1/1 o INS icodec o INS glargina U100, con una HbA1c media de 8,09% en el grupo de INS icodec y de 7,06% en el grupo de INS glargina U100. 

Los cambios en los niveles medios de HbA1c según los grupos fue de -1,33 puntos en el grupo de INS icodec y de -1,15% en el grupo de INS glargina 100, siendo la HbA1c media final de 6,69% en el grupo de INS icodec  y de 6,87% en el de la INS glargina U100 en la semana 26. La diferencia estimada entre los grupos desde el inicio fue de -0,18% puntos (IC 95% -038 a 0,02, p 0,08). 
Dos tercios de los pacientes alcanzaron niveles de HbA1c inferiores al 7%.
En cuanto a las tasas de hipoglucemia en nivel 2º ( glucemia inferior a 54 mg/dl) o grave (3º nivel, o alteración del nivel de conciencia) fue bajo, en el grupo de la INS icodec de 0,53 eventos por paciente y año y en el de la INS glargina U100 de 0,46 eventos por paciente y año, una tasa de riesgo estimada de 1,09 (IC 95% 0,45-2,65). No hubo diferencias en cuanto a los efectos adversos secundarios al uso de las INS, y básicamente leves.
Si bien las dosis necesarias para alcanzar los objetivos fueron mayores en la INS glargina U100 no se generaron cambios en el peso corporal entre ambas INS.

Concluyen que esta nueva INS semanal icodec tiene una eficacia y seguridad parecidas a la INS glargina U100 diaria en pacientes con DM2 en mal control metabólico y utilizando MET con o sin iDPP4.  

Este ECA tiene la importancia de tratarse a doble ciego y con un diseño con presentaciones simuladas sin embargo, el hecho de tratarse una fase 2º (número de pacientes y 26 semanas), impide conocer el alcance real de la molécula.
Una INS interesante que probablemente modificará las pautas de tratamiento del paciente con DM2 en mal control, y mejorará la satisfacción de los pacientes.

Julio Rosenstock , Harpreet S Bajaj , Andrej Janež , Robert Silver , Kamilla Begtrup , Melissa V Hansen , Ting Jia 1, Ronald Goldenberg 1, NN1436-4383 Investigators Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med . 2020 Sep 22. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Online ahead of print.

22-09-2020  2.OP 10 Developing better insulins. Once-weekly basal insulin icodec offers comparable efficacy and safety vs once-daily insulin glargine U100 in insulin naive patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs. Exposición de Rosenstock y publicación trial 
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf


viernes, 25 de septiembre de 2020

EASD 2020: Nuevos subanálisis del estudio EMPEROR

EASD 2020: Nuevos subanálisis del estudio EMPEROR

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace escasas semanas presentamos en este blog el estudio EMPEROR  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure), realizado con pacientes con diabetes mellitus (DM) y sin DM, que  indicaba que los pacientes que recibieron empagliflozina (en adelante empa) respecto a los que recibieron placebo presentaban una reducción del riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) o una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) del 25%, una diferencia que estaba principalmente relacionada con una reducción del riesgo de HIC del 31%. Además, la empa también influyó favorablemente en los dos resultados secundarios: se asoció con un menor número de HIC y con una ralentización del deterioro de la función renal, acompañado de un menor riesgo de eventos renales graves independientemente de la presencia o ausencia de DM.

En el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 han sido presentados los datos de los subanálisis realizados sobre el estudio EMPEROR, la información obtenida para realizar este comentario se basa en las comunicaciones orales expuestas virtualmente.

En los nuevos subanálisis varios aspectos a destacar:
Por una parte, se ha detectado que con empa se reduce un 33% la HIC que precise de la utilización tratamientos inotrópicos o vasopresores. Además se reducen 37% con empa el número de visitas a servicios de urgencias que precisen tratamientos intravenosos por insuficiencia cardíaca (IC) y también se reducen en un 33% los ingresos por IC que precisan atención en unidades de cuidados críticos.

Parece que la empa presenta un comportamiento bidireccional favorable respecto a la clase funcional de IC según la New York Heart Association (NYHA): por una parte enlentece aproximadamente un 30% el empeoramiento de clase funcional y a la vez proporciona una probabilidad del 30% de mejorar de clase funcional.
Respecto a los análisis de resultados de los grupos con DM y sin DM. Empa reduce el tiempo de aparición de HIC o MCV de forma similar en pacientes DM y no DM, p de interacción del 0,57. Para DM se presenta una Hazard Ratio(HR) 0,72 (IC  95%: 0,6-0,87, p 0,0006) y para no DM una HR 0,78 (IC 95% 0,64-0,97; p: 0,022)

Otro dato interesante es que los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) no influyen en el efecto de la empag en el objetivo compuesto primario (MCV+HIC), es decir se obtienen beneficios independientemente del grado de control glucémico.
Si individualizamos cada uno de los componentes del compuesto primario, el efecto es idéntico en la población con DM respecto a la población sin DM tanto en MCV (p de interacción entre DM/no DM: 0,98) como en primera HIC (p de interacción entre DM/no DM: 0,66).

Respecto al compuesto secundario (HIC totales) se reduce de forma análoga en DM y en no DM, p de interacción 0,44, es decir el efecto es similar en ambos grupos. Para DM se presenta un RR 0,65 (IC 95%: 0,5-0,85) y para no DM una RR 0,76(IC 95%: 0,57-1,01).

En cuanto a los resultados renales, es conocido que en los pacientes DM existe un aumento de la tasa de deterioro de la función renal, con empa se enlentece este deterioro renal de forma similar en DM y no DM. En DM se produce un aumento de la tasa de filtración glomerular (FGe) de 2,21 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal por año mientras que en no DM el aumento es de 1,27 ml por minuto por 1,73 m2. Este beneficio renal no está relacionado con el estado basal glucémico.
En el compuesto renal (enfermedad renal terminal+disminución de la función renal) se observa un beneficio renal consistente tanto en DM como en no DM. En DM la HR fue de 0,53 (IC 95% 0,31-0,9) y la HR en no DM fue de 0,42(IC  95% 0,19-0.97).
El último tema a mencionar es que empa reduce un 0,16 % los niveles de HbA1c en pacientes con DM pero no reduce la HbA1c en no DM.

En cuanto a seguridad, en consonancia a los estudios ya publicados, no se detectan diferencias significativas respecto a cetoacidosis, ni hipoglucemias graves en no DM, ni depleción de volumen, ni en amputaciones.
Las conclusiones fundamentales: 

*Los pacientes con DM e IC y fracción de eyección reducida (ICFER) presentan más riesgo de IC y de evento renal grave, esto no se ve en prediabetes.
*Empa reduce el riesgo de HIC y retrasa la tasa de deterioro de la función renal de forma similar en DM y en no DM.
*En no DM empa no reduce la HbA1c y no aumenta el riesgo de hipoglucemias.
*Las decisiones relativas al uso de empa para el manejo de la ICFER no deben ser influidas por el estado glucémico del paciente.

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

Packer M, Anker SD, Butler J,et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Aug 29. doi: DOI: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 29 Aug 2020.


jueves, 24 de septiembre de 2020

EASD 2020. - Riesgo cardiovascular en la diabetes: nuevos conocimientos a partir de estudios observacionales.

EASD 2020. - Riesgo cardiovascular en la diabetes: nuevos conocimientos a partir de estudios observacionales.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Sabemos que los pacientes con diabetes (DM) tienen un mayor riesgo de muerte y de eventos  cardiovasculares (EvCV) que la población general. El exceso de riesgo podría reducirse o eliminarse al controlar los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) clásicos conocidos y un diagnóstico precoz de la DM ( Rawshani  NEJM 2018). 

El Dr. Naveed Sattar de la Universidad de Glasgow que ha generado múltiples artículos relevantes, y registros de DM en Escocia, Inglaterra y Suecia se le recompensa como orador en el premio CAMILLO GOLGI en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD). La comunicación desgrana el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con DM.

El paciente sin DM la glucemia en ayunas no tiene una relación lineal con el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). La prediabetes (PRED) determina un incremento de riesgo (el 80% del incremento explicado por los FRCV clásicos). La DM aumenta el riesgo de ECV en alrededor del doble y este riesgo es menor en los recién diagnosticados y mayor en aquellos con ECV, proteinuria o enfermedad renal. La disminución del riesgo es mayor tratando los lípidos, la presión arterial (PA) que la glucemia. 

El peso y la grasa ectópica (grasa hepática, incremento de los triglicéridos y una mayor capacidad de almacenamiento de grasa subcutánea) produce un daño metabólico ( resistencia a la insulina y la hiperglucemia por fallo de la célula beta) y puede estar relacionado con un incremento de RCV y de algunas neoplasias.

Otra vía corresponde a alteraciones hemodinámicas (exceso de fluido) en la DM. La relevancia de la obesidad concomitante a los FRCV tradicionales son los causantes de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa). Otras vías de riesgo menos definida ( hiperinsulinemia, hiperfiltración glomerular, el incremento renal del cotransportador de sodio-glucosa 2 -SGLT2- y el incremento de la toma de sal) producen un incremento de volumen intravascular, retención de sodio y glucosa produciendo estas alteraciones hemodinámicas que favorecen la enfermedad cardiorenal. (Sattar , Circulation. 2018;138:7–9).

En el estudio DIRECT más de un tercio de los pacientes del grupo de intervención mantenían la remisión de su DM2, una remisión que estaba directamente relacionada con su pérdida ponderal (64% de los individuos con pérdidas de más de 10 Kg). El problema es la dificultad de mantenerlo. 

Existe una heterogeneidad clara en el riesgo CV (edad, étnia, género y tipo de DM). Los jóvenes con DM2 asociado a factores genéticos, bajo nivel socioeconómico, FRCV, mayor índice de masa corporal (IMC) presentan un mayor RCV  y mayor pérdida de años de vida o años de esperanza de vida.  Los asiáticos del sur (mayor grasa hepática y alta proporción de grasa visceral y subcutánea, menor masa muscular, mayor resistencia a la insulina y experimentan el agotamiento de las células beta a una edad más temprana) presentan una mayor prevalencia de DM, desarrollan la enfermedad entre 5 y 10 años antes y con un índice de masa corporal (IMC) más bajo provocando el deterioro rápido de la glucemia y predominando las  complicaciones microvasculares . El hombre tiene un mayor RCV que la mujer, desarrollando su primer EvCV unos 5-10 años más joven. Se considera que la DM2 aumenta el RCV más en mujeres que en los hombres. Teniendo en cuenta los resultados de un estudio danés, se puede concluir razonablemente que la DM2 impone un mayor aumento relativo del RCV en las mujeres en comparación con los hombres, las diferencias son mayores en edades más jóvenes y menores o insignificantes en edades mayores.

Uno de los estudios publicados en la pandemia del Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)  examina  el vínculo entre la obesidad, el riesgo de una prueba positiva para el (Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus-2) SARS-CoV-2 y el riesgo de muerte relacionada con COVID-19 entre los participantes del Reino Unido. El IMC se asoció fuertemente con la prueba positiva siendo mas pronunciado en los menores de 70 años y el riesgo de muerte relacionado con la COVID-19. Las intervenciones en el estilo de vida para mejorar el estado de adiposidad pueden ser importantes para reducir el riesgo de COVID-19. 

El futuro es la prevención en la ganancia de peso. Sabias palabras. 

N. Sattar. Cardiovascular risks in diabetes: new insightsfrom simple observations. 35th Camillo Golgi Lecture. S04 EASD 2020

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

Sattar N, Gill JM. Type 2 diabetes in migrant south Asians: mechanisms, mitigation, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Dec;3(12):1004-16. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00326-5. Epub 2015 Oct 18. PMID: 26489808.

Sattar N. Type 2 diabetes-related sex differences in cardiovascular risk: reasons, ramifications, and clinical realities. EurHeart J. 2020 Apr 1;41(13):1354-1356. doi: 10.1093/eurheartj/ehz914. PMID: 31860071.

Sattar N, Ho FK, Gill JM, Ghouri N, Gray SR, Celis-Morales CA, Katikireddi SV, Berry C, Pell JP, McMurray JJ, Welsh P. BMI and future risk for COVID-19 infection and death across sex, age and ethnicity: Preliminary findings from UK biobank. Diabetes Metab Syndr. 2020 Sep-Oct;14(5):1149-1151. doi: 10.1016/j.dsx.2020.06.060. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32668401; PMCID: PMC7326434.


miércoles, 23 de septiembre de 2020

EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2.

EASD 2020.- Relación entre la HbA1c y la demencia en pacientes con DM2. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi


Es lógico pensar que a medida que un paciente aumenta su esperanza de vida sea más proclive a padecer comorbilidades relacionadas con la edad. Y es que el caso de la demencia y sus diferentes subgrupos, no se escapa de este axioma. Además hay estudios recientes que sugieren que un tercio de los casos de demencia se relacionan de forma directa con los estilos de vida (EV), y particularmente los relacionados en pacientes con la diabetes tipo 2 (DM2) suponen el 3,2% de estos casos. Sin embargo, la evidencia es limitada en cuanto a qué influencia tiene cada factor en la asociación entre DM2 y demencia. 

Sobre esta cuestión, el Dr. Celis-Morales ha presentado un interesante estudio en la 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se está celebrando actualmente de manera online. 

El objetivo principal del estudio presentado era saber en qué medida la DM2 se asocia con la incidencia de los diferentes subtipos de demencia, así como conocer si esta asociación difiere en relación con la HbA1c. Igualmente estudiaron qué factores de riesgo pueden servir para explicar esta relación. Para ello, analizado el National Diabetes Registry de Suecia en el que se encuentran 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años; lo que supone el 90% de las personas diagnosticadas de DM2 de Suecia. Además, han incluido en el estudio un grupo control de más de 1,8 millones de personas sin DM2. El seguimiento medio fue de 7,03 años. 

El hazard ratio (HR) para la demencia en la población con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer, HR 1,35 (IC 95) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares. No disponemos de los límites del intervalo de confianza, sin embargo, en la gráfica expuesta parece que los resultados son estadísticamente significativos al no cruzar el valor de referencia.  

Es interesante la relación que evidencian los autores entre la HbA1c y las incidencias de los diferentes subtipos de demencia. Para la enfermedad de Alzheimer, HbA1c superiores al 10% y al 9% (intervalo 9-10%) suponen un aumento de 35% y 32% respetivamente en la incidencia de la misma. En demencias no vasculares estos mismos intervalos de HbA1c acarrean un incremento del 67 y 46% respectivamente. Y en cuanto a demencias vasculares HbA1c superiores al 10% suponen un aumento de incidencia de hasta el 97%. Aunque todos estos resultados fueron estadísticamente significativos, la relación entre los valores glucémicos y la enfermedad de Alzheimer no lo fue para valores HbA1c inferiores al 8%.

En cuanto al peso relativo de los factores de riesgo para el desarrollo de demencia, el estudio concluye que los factores relacionados con las enfermedades cardiovasculares (ECV) suponen el 40% de la incidencia de demencia vascular en los pacientes con DM2. La presión arterial diastólica (PAD) (10%), la presencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos (7%), los años de evolución de la DM2 (6,4%), la presión arterial sistólica (PAS) (5,36%) y el índice de masa corporal (IMC) (4,35%) son los principales factores -junto con la edad- que explican el efecto de la DM2 sobre la demencia vascular.  El ponente enfatizó en varias ocasiones que varios de estos factores pueden ser modificados desde nuestras consultas y que por tanto, debemos incidir en ellos de forma activa. Por el contrario, estos factores representaron solo alrededor del 10% del efecto de la diabetes sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y el 20% de su asociación con el riesgo de demencia no vascular, anotó el presentador.

En conclusión, los pacientes con DM2 presentan un mayor riesgo de demencia que la población general, pero el riesgo objetivado fue mayor para la demencia de tipo vascular que para el Alzheimer o las demencias no vasculares. Además valores de HbA1c elevados se relacionaron con un gran aumento en la incidencia de demencia vascular y no vascular; sin embargo esta relación no es del todo clara en la enfermedad de Alzheimer. 

Los autores han sido conscientes en todo momento de las limitaciones del estudio (escaso tiempo de duración para una población con una edad media de 64 años, dificultades en el diagnóstico de las demencias, fallos en la inclusión de datos…) sin embargo, a este redactor le hubiese gustado conocer la distribución de los fármacos prescritos, así como su posible relación con la demencia (ya hemos comentado en otras ocasiones la posible relación entre MET y demencia)  .

Este estudio, por tanto, parece poner en evidencia la relación entre la DM2 y las demencias vasculares y lo aleja de la idea que lo asociaba con el Alzheimer. Pero quizá lo más interesante sea la importancia relativa que se atribuye a cada factor de riesgo. Y es que "pesar" ciertos factores y relacionarlos de forma activa con el desarrollo de la demencia, nos permitirá saber dónde debemos incidir desde nuestras consultas para ser más eficientes a la hora de prevenir esta enfermedad.


Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020. 

https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf


 

martes, 22 de septiembre de 2020

EASD 2020: Empezó el primer European Association for the Study of Diabetes (EASD) enteramente virtual


Como cada año por estas fechas la European Association for the Study of Diabetes (EASD) celebra su  encuentro anual, en esta ocasión el 56º. Un Congreso multitudinario que aglutina las comunicaciones sobre los últimos cambios acaecidos en el campo de la diabetología. Y digo multitudinario por que aún siendo un Congreso Europeo se dan cita los expertos más destacados en este campo a nivel mundial. De tal modo, que junto la reunión del American Diabetes Association (ADA) cada junio, son los dos hitos más importantes a nivel mundial en los que se aglutinan los últimos avances en el campo de la diabetes (DM).
Como adelantamos con el Congreso del ADA, este también ha empezado hoy (22 de septiembre) como una reunión telemática, virtual, pero  el EASD en este sentido, ha tenido la ventaja de más tiempo para prepararse más concienzudamente y el hecho que desde el 2013 este organismo ya contaba con un Congreso en paralelo virtual de tal modo que dicho evento estaba disponible en formato “streaming”. En este sentido, nos informa medscape, que el año pasado el Congreso celebrado en Barcelona fue el primero en el que el número de asistentes virtuales se igualó al de aquellos asistentes de presencia física, alrededor de 15.000 cada uno, lo que es un hito de convocatoria para un evento científico.
Un aspecto al margen, que por destacable no es novedoso, pues lo comparte con la reunión del ADA o el último de la European Society of Cardiology (ESC), del que hemos hecho algunos post, es  la repercusión en el mismo de los fármacos antidiabéticos los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a nivel cardiovascular (CV) y renal, un aspecto que como leemos, es preponderante en la agenda de esta reunión anual.
 También los datos acumulados tras  5 años del que fue el primer y más espectacular ensayo clínico de la familia de lo iSGLT2 el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) (presentado en el EASD en el 2015).
En cuanto a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) esperamos comentar los datos del semaglutide en la obesidad STEP program (Semaglutide for the Treatment of Obesity).
O temas tan novedosos como  la monitorización continua de la glucosa (MCG) tras un infarto agudo de miocardio (IAM), el estudio LIBERATES (Improving Glucose Control in Patients With Diabetes Following Myocardial Infarction: The Role of a Novel Glycaemic Monitoring), que compara  el dispositivo Abbott FreeStyle Libre con el autocontrol glucémico durante 90 días tras un IAM.
Otro tema de actualidad, que hemos tratado en este blog, y que da pie a una sesión es el de la clasificación de la DM, la subclasificación de ésta y su valoración genotípica. Una importancia no solo académica si no útil a la hora del tratamiento personalizado del paciente con DM.
En fin, en formato diferente, más accesible a todo el mundo, podremos estos días disfrutar de los últimos conocimientos  en el campo de  la diabetología impartidos por los principales “popes” de la especialidad.



domingo, 20 de septiembre de 2020

Los diuréticos no varían los resultados de la dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca. Nueva entrega del DAPA HF

Los diuréticos no varían los resultados de la dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca. Nueva entrega del DAPA HF

Sobre  la Dapagliflozina (en adelante dapa) en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida ((ICFER), hemos hablado en diversas ocasiones a raíz del  estudio DAPA HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure trial).

Los diversos ensayos clínicos (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) han mostrado como un efecto de clase que son capaces de reducir la  hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). 

El estudio DAPA HF evaluó la eficacia y la seguridad de la dapagliflozina en pacientes con ICFER y todo ello con independencia de que presentaran o no la diabetes mellitus (DM). Se trataban de pacientes (4744) con una IC clase II, III o IV de la clasificación de la New York Heart Association con una fracción de eyección (FEVI) igual o menor de 40% y elevación de los niveles de N-terminal B-type natriuretic peptide (NTproBNP).  .Se les aleatorizó a un tratamiento con dapa 10 mg o con placebo, al tiempo que mantenían su terapia habitual de su ICFER, consistente en  inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina –IECA-, antagonistas de los Receptores de la angiotensina II -ARA2-, beta-bloqueantes –BBs-, antagonistas de la aldosterona o sacubitrilo-valsartán, y si presentaban DM su fármacos antidiabéticos.

Según éste la dapa produjo una reducción estadísticamente significativa el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% Hazard Ratio (HR) 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001), específicamente se redujeron las hospitalizaciones por IC, de 237(10%) en el grupo de dapagliflozina a  326 pacientes (13,7%) del grupo placebo, o un HR 0,70; IC 95% 0,59- 0,83).  Y lo más importante el efecto de este iSGLT2 fue similar tanto los pacientes tuvieran DM como que no. Una reducción del 27% (HR 0,73; IC 95% 0,60-0,88) en los pacientes con DM2 y de 25% (HR 0,75; IC 95% 0,63-0,90) en los que no. 

*Hoy hablamos de una propiedad que tiene todos los iSGLT2 que es la propiedad natriurética, glucosúrica y diurética al bloquear el receptor SGLT2 del túbulo proximal. Una propiedad que en los pacientes con IC comparten con los diuréticos del asa y que es cree a priori que es beneficiosa en este tipo de pacientes con  ICFER. 

Sin embargo, se desconoce los efectos de los iSGLT2, en concreto de la dapa, en estos pacientes que a su vez están en tratamiento con este tipo de diuréticos, pudiéndose dar el caso que aumentaran el riesgo de depleción de volumen en éstos, o que tuvieran un efecto de “ahorrador” de diuréticos y más en aquellos que a su vez están siendo tratado con antagonistas de los receptores mineralcorticoides. Del mismo modo, los pacientes con ICFER suelen tener una afectación renal que pudiera empeorar por la depleción de volumen y la redución de la perfusión renal especialmente en aquellos que tuvieran bloqueado el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Por ello es especialmente importante conocer el comportamiento de éstos fármacos en paciente con ICFER en este tipo de escenarios farmacológicos. 

En concreto en el estudio DAPA-HF el 84% de los pacientes tenían prescrito diuréticos al inicio del estudio, el 94% tenían prescrito SRAA  y el 71% antagonistas de los receptores mineralcorticoides.  En este posthoc se examinó el efecto de la dapa frente a placebo en cuanto a su eficacia y seguridad según la utilización de diuréticos al inicio, el cambio en la necesidad de los mismos y marcadores de volumen durante el tiempo que duró el estudio.

Se examinó los efectos en diferentes subgrupos, aquel sin diuréticos, o con diuréticos del asa según la dosis de furosemida, inferior a 40 mg al día, 40 mg diarios y más de esta cantidad por día al inicio del estudio sobre un objetivo compuesto CV compuesto por muerte CV (MCV), empeoramiento de los eventos relacionados con la IC, mortalidad por cualquier causa (MCC) y la sintomatología en cada grupo.

De los 4616 pacientes analizados, 736 (15,9%) no utilizaban diuréticos, 1311 (28,4%) furosemida a dosis inferior a 40 mg, 1365 (29,6%) dosis de 40 mg y 1204 (26,1%) aquellos que tomaban más de 40 mg día. En comparación con el placebo la dapa redujo el riesgo del primer objetivo en cada uno de esos subgrupos, siendo el HR de 0,57 (IC 95% 0,36-0,92) en aquellos sin diurético, de HR 0,83 (IC 95% 0,63-1,10) en furosemida inferior a 40 mg, HR 0,77 (IC 95% 0,60-0,99) en 40 mg diarios, y un HR de 0,78 (IC 95% 0,63-0,97) (p de interacción de  0,61).  En general aquellos que tomaban algún diurético la HR fue de 0,78 (IC 0,68-0,90). 

En cuanto a los síntomas y la tolerancia la tratamiento fue consistente en los diversos subgrupos. Otros parámetros, como la presión arterial sistólica (PAS), peso, creatinina o hematocrito (aunque aumentó probablemente por hemoconcentración) tampoco variaron entre los grupos.

Se concluyen que la utilización o no de diuréticos y la dosis de éstos no influye sobre los resultados de la dapa en pacientes con ICFER. Da la sensación que  la utilización de la dapa sería segura en este tipo de paciente polimedicados y con diversos tipos de diuréticos. La utilización de la misma no  influiría en la dosis final de éstos, al parecer. Tampoco se demostraron efectos renales adversos entre los diversos grupos.

Alice M Jackson , Pooja Dewan , Inder S Anand , Jan Bělohlávek , Olof Bengtsson , Rudolf A de Boer , et al. Dapagliflozin and Diuretic Use in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction in DAPA-HF. Circulation . 2020 Sep 15;142(11):1040-1054. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047077. Epub 2020 Jul 16.

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.


miércoles, 16 de septiembre de 2020

ESC Congress 2020: Objetivo cardiovascular y renal de Empagliflozina en insuficiencia cardíaca

ESC Congress 2020: Objetivo cardiovascular y renal de Empagliflozina en insuficiencia cardíaca

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Hasta la fecha, una constante de los ensayos clínicos (ECA) de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado un efecto de clase con respecto a las reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC) y una tendencia para el efecto beneficioso sobre los resultados renales.

Hace unos meses comentamos  el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) que evalúa la eficacia y la seguridad de Dapagliflozina (en adelante Dapa) en pacientes con IC y fracción de  eyección reducida (ICFER) independientemente de la presencia o ausencia de diabetes tipo 2 (DM2). En los pacientes con IC y ICFER la dapagliflozina frente al placebo presentó una reducción en el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por IC, independientemente de la presencia o ausencia de DM2.

Hoy comentamos el estudio EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Hear tFailure and a Reduced Ejection Fraction ) cuyo objetivo ha sido evaluar la eficacia y seguridad de Empagliflozina (en adelante empa) en pacientes con IC y ICFER con o sin DM2. 

Se trata de un ensayo clínico doble ciego en el que 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association(NYHA) con una fracción de eyección (ICFER) igual o menor de 40% y los niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la fracción de eyección (FE). Los participantes fueron asignados a tratamiento con empa 10 mg o placebo. Además, continuaron recibiendo la terapia estándar para la IC (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA2), beta-bloqueantes (BBs), antagonistas de la aldosterona o sacubitrilo-valsartán y, cuando estuviera indicado, dispositivos cardíacos) y en el caso de los pacientes con DM2 (50%) continuaron su tratamiento antidiabético. Los criterios de exclusión fueron: Filtración glomerular estimada (FGe) inferior a 20 ml/min/1,73m2, hipotensión sintomática o presión arterial sistólica (PAS) inferior a 100 mm Hg.

El objetivo primario fue un compuesto de hospitalización por IC o muerte cardiovascular (MCV) analizada como el tiempo hasta el primer evento. Los objetivos secundarios fueron: el número total de hospitalizaciones por IC  incluidos los eventos iniciales y recurrentes, la mejoría clínica de la IC según el cuestionario Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire(KCCQ) y un compuesto de empeoramiento de la función renal (deterioro del FGe, diálisis, trasplante o muerte renal).

Los resultados mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario compuesto frente a placebo en un 25% (hazard ratio (HR) 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001). Los cocientes de riesgo para el efecto de la empa sobre la MCV y la primera hospitalización por IC fueron, HR 0,92 (IC 95%, 0,75 a 1,12) y HR 0,69 (IC 95%, 0,59 a 0,81), respectivamente. 

El número necesario a tratar (NNT) durante toda la duración del estudio fue de 19 (IC 95% 13- 37) para la variable principal. El efecto de la empagliflozina sobre el resultado primario fue consistente en los subgrupos: pacientes con DM o no DM, entre los pacientes que estaban recibiendo sacubitril-valsartán, HR 0,64 (IC 95%, 0,45 a 0,89), frente a los que no reciben el tratamiento, HR 0,77 (IC 95% , 0,66 a 0,90). 

Empa también influyó favorablemente en los dos resultados secundarios preespecificados que se incluyeron en el procedimiento de evaluación jerárquica. El número total de hospitalizaciones por IC fue menor en el grupo de empa, un HR, 0,70 (IC 95%, 0,58 a 0,85; p inferior a 0,001). 

La tasa de disminución de la FGe durante el período de tratamiento fue más lenta en el grupo de empa que en el grupo de placebo (–0,55 ml/minuto/1,73 m2 por año frente a –2,28 ml/min/1,73 m2 por año), con una diferencia entre grupos de 1,73 ml/minuto/1,73 m2 por año (IC 95%, 1,10 a 2,37; p inferior a 0,001). 

En consecuencia, la capacidad de empa para influir favorablemente en la función renal es evidente en pacientes con DM2, en aquellos con IC y en aquellos con ambas condiciones. 

El riesgo de MCV fue un 8% menor con empa que con placebo, un HR 0,92 (IC del 95%, 0,75 a 1,12), comparado con el   18% menor de la dapa en el ensayo DAPA-HF, un HR 0,82 (IC del 95%, 0,69 a 0,98).

Empa presenta un menor riesgo de MCV o hospitalización por IC independiente de la presencia o ausencia de DM2. 

Los hallazgos con empa se pueden comparar con los efectos de dapa en el ensayo DAPA-HF. Tanto en el ensayo actual como en el ensayo DAPA-HF, el beneficio del iSGLT2 sobre el resultado compuesto primario se debió principalmente a una reducción de las hospitalizaciones por IC. 

Los 3 tops de la última década en el terreno de la IC son en orden cronológico: la ivabradina, sacubritil/valsartan y los iSGLT2. 

Muchos autores recomiendan los iSGLT2 (Dapa o Empa) como el cuarto tratamiento de la IC con ICFER, tras los IECA/ARA II, los BBs y los antagonistas de la aldosterona.

Cabe reseñar que el estudio ha sido patrocinado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure [published online ahead of print, 2020 Aug 29]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022190. doi:10.1056/NEJMoa2022190

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.


domingo, 13 de septiembre de 2020

ESC CONGRES 2020: la Guía para el diagnóstico y manejo de la Fibrilación Auricular

ESC CONGRES 2020: la Guía para el diagnóstico y manejo de la Fibrilación Auricular 

Hoy comentamos una Guía de Práctica Clínica (GPC) para el diagnóstico y manejo de la fibrilación auricular (FA) de la European Society of Cardiology (ESC) en colaboración de la European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) y que ha sido presentada y publicada simultaneamente el 29 de agosto en el congreso de la ESC. La anterior fue del 2016. En ésta se resume y evalúa la evidencia disponible hasta el momento con el objetivo de dar unas recomendaciones a los clínicos que atendemos a estos pacientes. Esta GPC puede descargarse libremente desde la web de la ESC. 

Se trata de GPC muy bien diseñada con un formato muy atractivo (gráficos, tablas, recomendaciones) y útil: Se inicia al margen con el preámbulo e introducción, con dos capítulos muy prácticos: la relación de acrónimos (algo que se descuida en muchas GPC, y nos vuelve locos) y unas tablas de las principales recomendaciones y los cambios en las recomendaciones con respecto a la anterior, la del 2016. Al margen de la revisión sistematizada de la evidencia con una gradación ad hoc de las recomendaciones se incluye la información de la ESC con respecto a su registro de enfermedades cardiovasculares (ECV) e intervenciones sobre ellas, el “Eur Observational Research Programme of international registries of cardiovascular diseases and interventions”, que informa cual es la realidad del manejo de las ECV en Europa y en el mundo desde la práctica habitual.  Del mismo modo genera una serie de indicadores de calidad con las que evaluar la aplicación de esta GPC. Como no podía ser de otra forma los revisores y autores de la misma realizaron una declaración de conflictos de interés y la misma no ha sido sufragada por ningún laboratorio.

La definición del FA es la de una taquiarritmia supraventricular con una activación descoordinada de la aurícula que produce una contracción auricular inefectiva.

Las características del electrocardiograma (ECG)  deberían incluir:

-intervalos RR del ECG irregularmente irregulares (cuando la conducción auriculoventricular –AV- no está alterada)
- Ausencia de ondas P repetidas y distintas
- Activaciones auriculares irregulares

Clásicamente se ha distinguido, en este sentido:
-FA sintomática o asintomática documentada por el trazado del ECG
-La duración mínima del trazado del ECG para establecer el diagnóstico de FA clínica es de al menos 30 segundos en un ECG de superficie de 12 derivaciones ( recomendación I).

- El episodio auricular de frecuencia alta (AHRE) subclínico se refiere a individuos sin síntomas atribuibles a la FA en los que la FA no había sido detectada previamente. Los AHRE son detectados mediante catéteres intracavitarios que permiten monitorizar el ritmo auricular  

En cuanto a la FA no diagnosticada antes, independientemente de su duración y de la presencia y gravedad de los síntomas relacionados con la FA, pueden ser:

- FA paroxística, o aquella que termina espontáneamente o con una intervención dentro de los 7 días siguientes.
- FA persistente:- que es continua más allá de 7 días, incluidos episodios finalizados por cardioversión  (fármacos, o cardioversión eléctrica) después de ≥ 7 días.
-FA persistente de larga duración.- FA continua de más de 12 meses cuando se decide adoptar una estrategia de control del ritmo.
- FA permanente.- o aquella que es aceptada por el paciente y el médico y sobre la que no se intentará restaurar o mantener el ritmo sinusal. Se trata de una actitud terapéutica de ambos no un atributo fisiopatológico de la FA, señalan.

Si se adopta  la estrategia de control del ritmo, la FA debe ser reclasificada como FA persistente de larga duración. Dejan claro que la clasificación clínica de la FA no influye en la indicación de la tromboprofilaxis (III).
El esquema que se adopta en esta GPC con respecto a la clasificación de la FA tendrá en cuenta el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC), gravedad de los síntomas, gravedad de la carga de la FA y el sustrato de la misma. En este sentido plantea un camino de tres puntos (ABC Pathway) en el tratamiento integrado del paciente con FA: 
A
Anticoagulación /evitar el AVC.
B Control óptimo de los síntomas (Better) y
C optimización del los factores de riesgo cardiovascular (RCV) y la comorbilidad (Comorbidity/Cardiovascular).

Esta GPC se continúa apostando, dada su sensibilidad y especificidad, por el cribado oportunístico mediante la toma del pulso y la realización del ECG en aquellos pacientes de al menos 65 años de edad (I, nivel de evidencia B). Si bien es cierto que se recomienda practicar ECG de cribado en individuos de al menos 75 años y en aquellos con alto riesgo de AVC (IIa, B).

Se hace hincapié en la evaluación del riesgo de sangrado en todos los pacientes utilizando la puntuación del HAS-BLED (puntuación ≥3) con la que identificar y modificar aquellos factores que incrementan el riesgo de hemorragia y aquellos pacientes de alto riesgo sobre los que hacer un seguimiento más próximo. (IIa). El riesgo de hemorragia, en ausencia de una contraindicación absoluta de utilización de anticoagulantes, no condiciona la decisión de utilizar anticoagulantes en prevención  del AVC (III). Recalcan, algo que no se hace, como es la evaluación regular tanto de los factores de riesgo de AVC como los de hemorragia, habida cuenta que van cambiando con la edad y la comorbilidad añadida en el tiempo. (I)

El control de la presión arterial (PA) es fundamental habida cuenta influye tanto en el riesgo de AVC como en el de hemorragia (I, IIa).
La GPC no recomienda unos anticoagulantes ( NOAC-los no antagonistas de la vitamina K) frente a  otros (dicumarínicos),
si bien es cierto que recomiendan el cambio de éstos por aquellos en los pacientes con bajo rango terapéutico si son capaces de asegurar una buena adherencia y persistencia en el tiempo (I) con los que mejorar dicho rango terapéutico (IIa).

En cuanto a la cardioversión farmacológica solo se indicaría si el paciente está hemodinámicamente estable y tras considerar el riesgo tromboembólico (I). Y no en pacientes con enfermedad del seno, alteraciones auriculoventriculares, QT prolongado...(III)
La ablación mediante catéter se recomienda tras el fallo del tratamiento antiarrítmico  en la mejora de los síntomas por FA, la recurrencia de los mismos en pacientes con FA paroxística o FA persistente sin factores de riesgo de recurrencia. Sería la primera opción terapéutica en aquellos con FA con alta probabilidad de que taquicardia induzca cardiomiopatía y con ello se mejoraría la función ventricular izquierda. Sin embargo, la ablación tras el fallo de la terapia farmacológica solo estaría indicada si se han modificado factores concomitantes como el síndrome de apnea del sueño, la pérdida de peso, la PA, el consumo excesivo de alcohol, o la mala condición física. A su vez se recomienda la pérdida de peso en todos aquellos pacientes que se encuentren en período de evaluación para proceder a una ablación. (I, IIa). En el caso de la ablación mediante catéter se puede optar siempre que se tengan en cuenta los riesgos del procedimiento y los factores de riesgo de recurrencia de la FA, y una vez discutidos con el pacientes (I) Debe considerarse la ablación con aislamiento de las venas pulmonares para el control del ritmo cardíaco tras el fallo o intolerancia del tratamiento mediante betabloqueantes en el tratamiento de los  síntomas en pacientes con FA paroxística y persistente (IIa).

La flecainida, propafenona o el sotalol deberían considerarse para prevenir la FA si los fármacos bloqueadores del nodo auriculoventricular fallan (IIa).  La digoxina o el verapamilo deberían considerarse para el control de la frecuencia si los betabloqueantes fallan (IIa).  Recomiendan que la amiodarona no se utilice como de primera intención en control a largo plazo del ritmo en pacientes con FA, incluido aquellos con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER) habida cuenta su toxicidad sistémica (I, anteriormente IIa -2016).

Un documento interesante para consultar.

2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in  collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)

ESC website:  https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Guidelines-development/Writing-ESCGuidelines

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2020. Presented August 29, 2020.

miércoles, 9 de septiembre de 2020

ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

ESC CONGRES 2020: Uso de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica con y sin diabetes. Estudio DAPA-CKD

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace algunos años el estudio de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) nos brinda la posibilidad de afinar más en el tratamiento de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y obtener mejoras en cuanto a eventos cardiovasculares (EvCV) y renales. Sin embargo, como ya hemos comentado previamente en este blog, el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) permitió conocer ciertos beneficios de la dapagliflozina en pacientes sin DM2 . Este estudio ampliaba nuestras miras, del que hasta ahora había sido exclusivamente un antidiabético no insulínico (ADNI) y lo alzaba hasta los altares de la cardiología, incluyéndolo entre los fármacos para una mejora de la insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con fracción de eyección disminuida (ICFER).
Igualmente, el estudio CREDENCE (Canagliflozin and renal events in Diabetes with established nephropathy clinical evaluation) nos exponía, hace año y medio, que otro iSGLT2 como la empagliflozina podía disminuir la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) así como de EvCV en pacientes con DM2 y deterioro renal establecido. La pregunta derivada parece obvia. ¿Podremos obtener una mejoría en la incidencia de eventos renales en pacientes sin DM2? Como comentábamos la semana pasada, el estudio DIAMOND  planteaba los objetivos intermedios de esta cuestión. En él, se valoraba el uso de dapagliflozina frente a placebo en un grupo reducido de pacientes con ERC y proteinuria pero sin DM2. Los resultados arrojados demostraban que este iSGLT2 no afectaba de forma estadísticamente significativa a la proteinuria,  y el escaso descenso de la tasa de filtrado glomerular estimado FGe durante sus 6 semanas de seguimiento era reversible tras la retirada del fármaco. 
El estudio que hoy presentamos es el DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) el 30 de agosto pasado, y del que dimos cuenta el abril pasado a través de una nota de prensa, aun no habiéndose presentado ni publicado los resultados. El estudio compara el uso de dapagliflozina 10mg en dosis diaria frente a placebo en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y que recibieran tratamiento con la dosis máxima tolerada de un Antagonista de los Receptores de la angiotensina II
 (ARA-II) o un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) desde hacía al menos 4 semanas. Los investigadores definieron la ERC como la presencia de un FGe entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 y un coeficiente albúmina/creatinina (CAC) superior a 200 mg/g. El objetivo primario del estudio fue la disminución sostenida en al menos un 50% de la FGe, o el desarrollo en ERT, o la mortalidad derivada de la ERC, o la muerte cardiovascular (MCV).
Para ello, han realizado un ensayo aleatorizado, doble ciego (ECA) y con grupo paralelo en el que han incluido a 4.304 pacientes con ERC, tanto si ésta fuera derivada de DM2 como si no. El 68% de los participantes (2.906) presentaban el diagnóstico de DM2 al inicio del estudio, de los cuales 396 no presentaban ERC derivada de la misma.  El seguimiento medio fue de 2,4 años; y el paciente tipo fue un hombre de 62 años, con una HbA1c de 7,1%, una FGe de 43,1 ml/min/1,73m2 y un CAC de 949mg/g en el que la causa de ERC fue la nefropatía diabética (NDM) (58,3% de los participantes).
Se observó una reducción del objetivo primario conformado por el empeoramiento de la función renal, o la ERT, o la mortalidad renal o la MCV con un Hazard Ratio (HR) de 0,56 (IC 95% 0,45-0,68). Además, los datos arrojaron que el grupo de dapagliflozina 10 mg presentó una disminución de las hospitalizaciones por IC y de MCV , HR 0,71(IC 95% 0,55-0,92), así como un descenso de la mortalidad por cualquier causa (MCC) del 31%; HR 0,69 (IC 95% 0,53-0,88). Se estudió también la necesidad de dializar, de trasplante renal o la mortalidad por causa renal en un objetivo compuesto, demostrando mejora frente a placebo con un HR 0,66 (IC 95% 0,49-0,90).
Los investigadores realizaron (porque estaba especificado previamente) una comparativa entre los pacientes con y sin DM2, demostrando un beneficio similar en ambos sin importar los niveles glucémicos previos.
En conclusión, la dapagliflozina reduce los eventos renales, la mortalidad renal, MCV y MCC tanto en pacientes con DM2 como en pacientes sin ella; posicionando de esta forma al fármaco como una opción altamente recomendable para el tratamiento de la ERC. 
Así, el estudio DAPA-CKD viene a traer el beneficio renal al grupo de los iSLGT y acompaña a los resultados obtenidos por la cangliflozina y que presumiblemente culminará la empagliflozina en el EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin) (previsto para junio de 2022), añadiendo otro efecto clase a este grupo. Además, y sin hacer spoiler, estos datos van en consonancia con los obtenidos en el estudio EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt failure), que traeremos al blog en los próximos días.
Muy buenos datos para los iSGLT2.

domingo, 6 de septiembre de 2020

La dapagliflozina en pacientes sin diabetes pero con enfermedad renal crónica. El estudio DIAMOND

La dapagliflozina en pacientes sin diabetes pero con enfermedad renal crónica. El estudio DIAMOND

El año pasado comentamos los resultados del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ensayo clínico aleatorizaddo (ECA) hasta ese momento  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En éste se  incluyó una población con alto riesgo de enfermedad renal crónica (ERC)  y alto riesgo  cardiovascular (RCV). En éste el 60% de los pacientes tenía un filtrado glomerular estimado (FGe) de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2. El  objetivo primario estaba compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o  un FGe inferior a 15 ml  por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o cardiovascular (CV). Se concluyó (se interrumpió precozmente al alcanzar los objetivos) que en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución a insuficiencia renal (IRC) y el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Con esto se avalaba que este iSGLT2 podría proteger de la evolución ulterior de la ERC (hasta un tercio)  y de los EvCV en pacientes con DM2 con ERC.
En este sentido faltaba conocer cual era el comportamiento de este tipo de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en pacientes con ERC pero sin DM2, con la que despejar la idea de que la mejora renal estuviera relacionada con el mejor control metabólico.
La hipótesis de partida es que los iSGLT2 al margen de reducir la HbA1c al inhibir la acción de la SGLT2 en el túbulo proximal de la nefrona aumentado la glucosuria, estas sustancias protegerían el riñón al producir cambios hemodinámicos intrarrenales y sistémicos al fomentar la natridiuresis (al actuar sobre la mácula densa) y una vasoconstricción arteriolar aferente que reduciría la presión intraglomerular en pacientes con hiperfiltración o no.

El estudio   DIAMOND intenta evaluar los efectos de un iSGLT2 sobre los resultados intermedios de protección renal como son la proteinuria y la FGe en pacientes sin DM pero con riesgo de desarrollo de ERC progresivo. Se trata de un ECA realizado entre 2017-19 en 6 hospitales de Canadá, Malasia, y Holanda sobre 58  pacientes sin DM (edad media 51 años, 32% mujeres) entre 18-75 años con ERC y una proteinuria a las 24 horas mayor de 500 mg y menos o igual a 3.500 mg y un FGe de al menos 25 ml/min/1,75 m2 que estaban utilizando inhibidores del sistema renina-angiotensina.  Se les aleatorizó 1/1 a recibir dapagliflocina (27) 10 mg o placebo (26) diariamente. Hubo un período de lavado de 6 semanas y el tratamiento duró 6 semanas.
El objetivo primario fue el cambio de porcentaje desde el inicio de la proteinuria de 24 horas en el grupo de la dapagliflozina frente al placebo. Y el secundario los cambios en las medidas medias de FGe (FGm) (según aclaramiento de iohexol), peso corporal, presión arterial (PA), y concentración de marcadores neurohormonales.
El FGm al inicio fue de 58,3 ml/min/1,75 m2 y la proteinuria de 1110 mg/24 horas (730-1560) con una HbA1c 5,6% (Desviación estandard -DE- 0,4).
En dicho período los cambios en la proteinuria media desde en el grupo de dapagliflozina frente a placebo fueron de  0,9% (IC 95% –16,6 a 22,1; p=0,93) a las seis semanas. Con lo que no se cumplió el objetivo. Y con respecto al FGm los cambios en el grupo de la dapagliflozina fueron de -6,6 ml/min/1,75 m2 (-0,9 a -4,2, p inferior a 0,001). Una reducción que fue reversible tras la semana 6 al suspender la dapagliflozina.
En cuanto a los objetivos secundarios, el peso se redujo 1,5 Kg (0,03 a 3,0; p=0,046), los cambios en la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), y los cambios en las concentraciones de biomarcadores neurohormonales no se modificaron significativamente en ambos grupos. Los efectos adversos entre ambos grupos fueron parecidos. No se detectaron hipoglucemias ni muertes.

Concluyen que el tratamiento con dapagliflozina en pacientes sin DM y con ERC  y proteinuria  no afectaría a ésta a las 6 semanas de tratamiento, si bien es cierto reduciría leve pero significativamente el FGm, que sería reversible tras la retirada del fármaco.  Este sería el primer ECA en este sentido.
Faltarían datos a largo plazo para confirmar estos resultados, sean tanto en su falta de acción sobre la proteinuria como su mejoría en FGm. 
Hay que decir con todo, que los resultados a más largo plazo de los iSGLT2 en pacientes con ERC y sin DM  se evaluaran en otros como el DAPA-CKD y el  EMPA-KIDNEY.

David Z I Cherney , Claire C J Dekkers , Sean J Barbour , Daniel Cattran , Abdul Halim Abdul Gafor , Peter J Greasley , et al. Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2020 Jul;8(7):582-593. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30162-5.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.