La dapagliflozina en pacientes sin diabetes pero con enfermedad renal crónica. El estudio DIAMOND
El año pasado comentamos los resultados del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ensayo clínico aleatorizaddo (ECA) hasta ese momento diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En éste se incluyó una población con alto riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) y alto riesgo cardiovascular (RCV). En éste el 60% de los pacientes tenía un filtrado glomerular estimado (FGe) de 30 a 60 ml por minuto por 1,73 m2. El objetivo primario estaba compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días, trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml por minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC o cardiovascular (CV). Se concluyó (se interrumpió precozmente al alcanzar los objetivos) que en pacientes con DM2 y ERC el riesgo de evolución a insuficiencia renal (IRC) y el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) fue menor en el grupo de canagliflozina que en el grupo de placebo tras un seguimiento medio de 2,62 años. Con esto se avalaba que este iSGLT2 podría proteger de la evolución ulterior de la ERC (hasta un tercio) y de los EvCV en pacientes con DM2 con ERC.
En este sentido faltaba conocer cual era el comportamiento de este tipo de antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en pacientes con ERC pero sin DM2, con la que despejar la idea de que la mejora renal estuviera relacionada con el mejor control metabólico.
La hipótesis de partida es que los iSGLT2 al margen de reducir la HbA1c al inhibir la acción de la SGLT2 en el túbulo proximal de la nefrona aumentado la glucosuria, estas sustancias protegerían el riñón al producir cambios hemodinámicos intrarrenales y sistémicos al fomentar la natridiuresis (al actuar sobre la mácula densa) y una vasoconstricción arteriolar aferente que reduciría la presión intraglomerular en pacientes con hiperfiltración o no.
El estudio DIAMOND intenta evaluar los efectos de un iSGLT2 sobre los resultados intermedios de protección renal como son la proteinuria y la FGe en pacientes sin DM pero con riesgo de desarrollo de ERC progresivo. Se trata de un ECA realizado entre 2017-19 en 6 hospitales de Canadá, Malasia, y Holanda sobre 58 pacientes sin DM (edad media 51 años, 32% mujeres) entre 18-75 años con ERC y una proteinuria a las 24 horas mayor de 500 mg y menos o igual a 3.500 mg y un FGe de al menos 25 ml/min/1,75 m2 que estaban utilizando inhibidores del sistema renina-angiotensina. Se les aleatorizó 1/1 a recibir dapagliflocina (27) 10 mg o placebo (26) diariamente. Hubo un período de lavado de 6 semanas y el tratamiento duró 6 semanas.
El objetivo primario fue el cambio de porcentaje desde el inicio de la proteinuria de 24 horas en el grupo de la dapagliflozina frente al placebo. Y el secundario los cambios en las medidas medias de FGe (FGm) (según aclaramiento de iohexol), peso corporal, presión arterial (PA), y concentración de marcadores neurohormonales.
El FGm al inicio fue de 58,3 ml/min/1,75 m2 y la proteinuria de 1110 mg/24 horas (730-1560) con una HbA1c 5,6% (Desviación estandard -DE- 0,4).
En dicho período los cambios en la proteinuria media desde en el grupo de dapagliflozina frente a placebo fueron de 0,9% (IC 95% –16,6 a 22,1; p=0,93) a las seis semanas. Con lo que no se cumplió el objetivo. Y con respecto al FGm los cambios en el grupo de la dapagliflozina fueron de -6,6 ml/min/1,75 m2 (-0,9 a -4,2, p inferior a 0,001). Una reducción que fue reversible tras la semana 6 al suspender la dapagliflozina.
En cuanto a los objetivos secundarios, el peso se redujo 1,5 Kg (0,03 a 3,0; p=0,046), los cambios en la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), y los cambios en las concentraciones de biomarcadores neurohormonales no se modificaron significativamente en ambos grupos. Los efectos adversos entre ambos grupos fueron parecidos. No se detectaron hipoglucemias ni muertes.
Concluyen que el tratamiento con dapagliflozina en pacientes sin DM y con ERC y proteinuria no afectaría a ésta a las 6 semanas de tratamiento, si bien es cierto reduciría leve pero significativamente el FGm, que sería reversible tras la retirada del fármaco. Este sería el primer ECA en este sentido.
Faltarían datos a largo plazo para confirmar estos resultados, sean tanto en su falta de acción sobre la proteinuria como su mejoría en FGm.
Hay que decir con todo, que los resultados a más largo plazo de los iSGLT2 en pacientes con ERC y sin DM se evaluaran en otros como el DAPA-CKD y el EMPA-KIDNEY.
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